![Page 1: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/1.jpg)
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО
Х И Р К О В С Т Е Ф А Н В А Н Е В
УДК: 615.012.1 : 547.789] : 615.359
СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ
15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія
Дисертаціяна здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наукНауковий керівник
ЛЕСИК РОМАН БОГДАНОВИЧдоктор фармацевтичних наук,
професор
Львів – 2014
![Page 2: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/2.jpg)
4-ТІАЗОЛІДИНОНИ ТА ПОХІДНІ ІЗАТИНУ ЯК ПОТЕНЦІЙНІ ПРОТИПУХЛИННІ АГЕНТИ
2
S
NH
O
OH
O
Me
NN
S
OHO
NS
O
SBr
NH
S
N
O
SR
SN
N
Me
CF3
S
NO
NH
SN
NNH
F
NH
NH
Me
Me
ONH
N NH
O
Ar
NH
N
SS NH
NH
O
N
NHO
N+
O O
Інгібітор немембранноїпротеїнтирозинфосфатазиІнгібітор звя зуванняя антиапоптичних
білків Bcl-XL та BH3
TNFa-TNFRc-1 інгібітори
Інгібітор некроптозу
Інгібіторциклінзалежної кінази
Інгібітор тирозинкінази Інгібітор ізоензиму карбонангідрази
![Page 3: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/3.jpg)
NH
S
N
O Cl
O
Ph
NHO
S
N
OEtOOC
OMeMeO
MeO
F
NH
N
O
NN
SO
OH
Br
S
NO
NN
NH O
Br
MeO
N
Br
O
O
N
ON
Cl
MeO
Цитостатична дія в концентрації ІC50 = 0,016 мкМ (HT-29) та 0,0037 мкМ (H460)
Потенційний інгібітор TAK1 з показниками ефективноїконцентрації ІС50 = 8,9*10-9 М
Селективний вплив на лінії лейкемії із діапазоном ефективної концентрації GI50 = 0,69 - 3,35 мкM
Сполука-лідер із середніми показникамиефективності GI50 та TGI 0,071 мкM та 0,76 мкM
Виражений цитостатичнийефект на лінії лейкемії(діапазон значень pGI50 = 5,64 -5,90)
4-ТІАЗОЛІДИНОНИ З ІНДОЛІНОВИМ ФРАГМЕНТОМ ЯК ПОТЕНЦІЙНІ ПРОТИПУХЛИННІ АГЕНТИ
3
![Page 4: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/4.jpg)
ОБҐРУНТУВАННЯ СИНТЕЗУ N-ЗАМІЩЕНИХ ІЗАТИНІВ ТА 4-ТІАЗОЛІДИНОН-ІНДОЛІНІВ ЯК ПОТЕНЦІЙНИХ БІОЛОГІЧНО
АКТИВНИХ СПОЛУК
NN
Ar1
Ar2
O
S
NH
O
X
X
S
NH
O
N
OR
1
R2
N
OR1
NH
O
Ar
NH
O
Het
NH
O
R1
SNH
O
O
O
O
R2
H, Cl, Br
O, S, NH
лінкерна група
напря мки хімічноїмодиф ікації
4
Фармакологічний скринінг протипухлинної, противірусної та антиоксидантної активностей
SAR-аналіз, COMPARE-аналіз та докінгові дослідження високоактивних сполук
![Page 5: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/5.jpg)
Cl
NHO
R2
N
O
ONH
OR
2
R1
Cl
NH
OX
YN
NH
O
O
R
N
O
O
NHO
X
YN
RN
N
MeMe
O
NH
OCl
NN Me
Me
O NH
O
N
O
O
2.1 R1 = H, R2 = 3-Me-C6H4,2.2 R1 = H, R2 = 4-Cl-C6H4,2.3 R1 = H, R2 = 4-COOEt-C6H4,2.4 R1 = H, R2 = 2-CF3-C6H4,2.5 R1 = H, R2 = 3-CF3-C6H4,2.6 R1 = Cl, R2 = 2-CF3-C6H4,2.7 R1 = Cl, R2 = 3-CF3-C6H4K2CO3, DMF
2.8 R = H, X = S, Y = CH,2.9 R = Br, X = S, Y = CH,2.10 R = Cl, X = S, Y = CH,2.11 R = H, X = Y = N
K2CO3, DMF
2.12
K2CO3, DMF
СИНТЕЗ N-ЗАМІЩЕНИХ ІЗАТИНІВ З АРИЛЬНИМИ ТА ГЕТЕРИЛЬНИМИ ФРАГМЕНТАМИ
5
![Page 6: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/6.jpg)
NH
O
O
R1
NN
NO
O
O
R1
Ar
NN
Ar
Cl
O
N
N
N
O
O
O
R1
R2
R3
N NCl
O
R2
R3
K2CO3, DMF2.13 R1 = H, Ar = 4-Cl-C6H4
2.14 R1 = Br, Ar = 4-Cl-C6H4
2.15 R1 = Cl, Ar = 4-OMe-C6H4
2.16 R1 = Cl, Ar = 4-Cl-C6H4
2.17 R1 = H, R2 = OMe, R3 = H,
2.18 R1 = H, R2 = Cl, R3 = H,
2.19 R1 = H, R2 = Cl, R3 = OMe,
2.20 R1 = Br, R2 = Cl, R3 = OMe
K2CO3, DMF
СИНТЕЗ ПОХІДНИХ ІЗАТИНУ З 3,5-ДІАРИЛПІРАЗОЛІНОВИМИ ФРАГМЕНТАМИ
6
![Page 7: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/7.jpg)
СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 4-ТІАЗОЛІДИНОНУ З ФРАГМЕНТАМИ N-ЗАМІЩЕНИХ ІЗАТИНІВ В 5 ПОЛОЖЕННІ ТІАЗОЛІДИНОВОГО ЦИКЛУ
N
O
O
NH
O
R
S
NHO
XS
NO
NH2
N
NHO
R
S
NH
O
X
ON
NH
O
R
S
NO
NH2
O
2.21 X = O, R = 3-Me-C6H4,2.22 X = S, R = 3-Me-C6H4,2.23 X = O, R = 2-CF3-C6H4,2.24 X = S, R = 2-CF3-C6H4,2.25 X = S, R = 4-Cl-C6H4,2.26 X = O, R = тіазол-2-іл,2.27 X = S, R = тіазол-2-іл,2.28 X = S, R = тріазол-2-іл
2.29 R= 2-CF3-C6H4,2.30 R = 4-Cl-C6H4,2.31 R = тіазол-2-іл
AcONa, AcOH AcONa, AcOH
NN
NO O
R3
R1
R2
S
NH
X
O
NN
N
O
O
O
R3
R1
R2
S
NH
X
O
S
NO
NH2
NN
N
O
OR3
R1
R2
S
NO
NH2
2.32 R1 = OMe, R2 = R3 = H, X = S
2.33 R1 = Cl, R2 = R3 = H, X = O
2.34 R1 = Cl, R2 = R3 = H, X =S2.35 R1 = Cl, R2
= OMe, R3 = H, X = O2.36 R1 = Cl, R2 = OMe, R3 = H, X = S2.37 R1 = Cl, R2 = OMe, R3 = Br, X = O2.38 R1 = Cl, R2 = OMe, R3 = Br, X = S
AcONa,AcOH
AcONa,AcOH
2.39 R1 = OMe, R2 = R3 = H2.40 R1 = Cl, R2 = R3 = H2.41 R1 = Cl, R2 = OMe, R3 = H2.42 R1 = Cl, R2 = OMe, R3 = Br 7
![Page 8: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/8.jpg)
СИНТЕЗ 2-[3-(3-АЛІЛ-4-ОКСО-2-АРИЛІМІНОТІАЗОЛІДИН-5-ІЛІДЕН)-2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛ-1-ІЛ]-N-АРИЛАЦЕТАМІДІВ
N
O
O
NH
O
R2
R1
NH
NHS
CH2
R3
S
NO
NO
O
NH
R2
R1
CH2
N
R3
S
NO
CH2
N
R3
AcONa, AcOH
2.43 R1 = H, R2 = 4-Cl-C6H4, R3 = Cl,
2.44 R1 = H, R2 = 4-Cl-C6H4, R3 = F,
2.45 R1 = H, R2 = 4-COOEt-C6H4, R3 = Cl,
2.46 R1 = H, R2 = 4-COOEt-C6H4, R3 = F,
2.47 R1 = H, R2 = 3-CF3-C6H4, R3 = F
ClCH2COOH
8
![Page 9: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/9.jpg)
СИНТЕЗ 4-(2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛ-3-ІЛІДЕНМЕТИЛ)-АРИЛ-(2,4-ДІОКСОТІАЗОЛІДИН-5-ІЛ)-АЦЕТАТІВ
NH
O
OR
1
NH
O
R1
S
NHO
O
Cl O
O H
R2
OH
SNH
O
O
O
O
O
H
R2
NH
O
R1
SNH
O
O
O
O
R2
S
NHO
O
OH O
NH2 NH2
S
OO O
2.48 R1 = H, R2 = H,2.49 R1 = Cl, R2 = H,2.50 R1 = Br, R2 = H,2.51 R1 = H, R2 = OMe,2.52 R1 = Cl, R2 = OMe
NH2NH2*H2O
AcONaAcOH
SOCl2
HCl
pyridine
9
![Page 10: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/10.jpg)
ІНТЕРПРЕТАЦІЯ СПЕКТРІВ ПМР N-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)ЗАМІЩЕНИХ ІЗАТИНІВ
N
O
ONH
OAr(Het)
9,48-12,48c
4,52-5,02c
6,91-7,12д
7,14-7,29т
7,38-7,49т
7,58-7,63д
Спектр ПМР сполуки 2.2.
10
![Page 11: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/11.jpg)
ІНТЕРПРЕТАЦІЯ ПМР ТА ІЧ СПЕКТРІВ ТІАЗОЛІДИНОН-ІНДОЛІНІВ
Спектр ПМР сполуки 2.25.
S
N
O
N
OR
3
R1
X
R2
H
S
N
O
X
R2
N
OR
3
R2Z-ізомер E-ізомер
8.86-9.93 м.ч.
Обґрунтування Z-конфігурації 5-ізатиніліден-4-тіазолідинонів на основі даних спектроскопії ПМР.
11
В ІЧ-спектрах ключових сполук характерними є смуги поглинання груп νC=O 1590-1690 см-1, νC=C 1530-1540 см-1 та νC=S 1170-1190 см-1.
![Page 12: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/12.jpg)
ОБҐРУНТУВАННЯ ТА ДИЗАЙН НОВИХ ПОХІДНИХ 1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛУ
N
N
N
NN
N
CH3
CH3
N
N
N
NN
N
CH3
CH3
CH3
NN
NN
CH3
NH
OH
NH
N
NN
NR
2
R1
S
N
MeS N
NN
NH
O
R2
NH
N
NNR1
NH
O
O
R1 N
H
N
NN
RNH
N
S
O
S
S
NH
SO
Протигрибкові агенти
Противірусний агент
Антигіпертензивна дія Протипухлинний агент Inauhzin
Хімічна модиф ікація
Гібридизація
12
![Page 13: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/13.jpg)
СИНТЕЗ 3-МЕРКАПТОПОХІДНИХ 5H-1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛУ
NH
N
NNR1
SH
NH
R1
O
O
NH2
NH
NH2
S
R1 = H (3.1), Br (3.2), Cl (3.3)
K2CO3
NH
NN
N
R1
SH
NH
NN
N
R1
SK
NH
N
NNS
OO
Et
ClNH
O
R2
NH
N
NN
R1
S
NHO
R2
ClO
O
Et
3.1-3.3
3.4
KOH
EtOH
R1 = H, R2 = Ph (3.5), 2-CF3-C6H4 (3.6), 4-MeC(O)-C6H4 (3.7), 4-SO2NH2-C6H4 (3.8),R1 = Br, R2 = H (3.9), 2-OMe-C6H4 (3.10), 3-Me-C6H4 (3.11), 4-Cl-C6H4 (3.12), 2-Cl-5-CF3-C6H3 (3.13),R1 = Cl, R2 = 2-OMe-C6H4 (3.14), 3-Me-C6H4 (3.15), 4-Cl-C6H4 (3.16), 4-SO2NH2-C6H4 (3.17)
13
![Page 14: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/14.jpg)
СИНТЕЗ 3-МЕРКАПТОПОХІДНИХ 5H-1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛУ З ПІРАЗОЛІНОВИМ
ФРАГМЕНТОМ
NH
NN
N
R
SH
NH
NN
N
R
SK
NH
N
NN
R
SN
O
NAr
2
Ar1
N
O
NAr
2
Ar1
Cl
3.1-3.3
KOH
EtOH
3.18 R = H, Ar1 = 4-Cl-C6H4, Ar2 = Ph3.19 R = Br, Ar1 = 4-Cl-C6H4, Ar2 = Ph3.20 R = H, Ar1 = 4-F-C6H4, Ar2 = нафтален-2-іл3.21 R = Br, Ar1 = 4-F-C6H4, Ar2 = нафтален-2-іл3.22 R = Cl, Ar1 = 4-F-C6H4, Ar2 = нафтален-2-іл
EtOH
14
![Page 15: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/15.jpg)
СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 4-ТІАЗОЛІДИНОНУ З 1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ В ПОЛОЖЕННІ 3
ТІАЗОЛІДИНОВОГО ЦИКЛУ
NH
N
NNR
SHNH
N
NNR
NH
NH2
S
SCH2COONa
SCH2COONa
S
SCH2COOH
SCH2COOH
R = H (3.23), Cl (3.24)
NH2NH2
3.1, 3.3
CS2 + Na2S Na2CS3
ClCH2COONa HCl
NH
NN
N
R
NHNH2
NH
NN
N
R
NHN S
O
S
S
S
S
OH
O
OH
O
R = H (3.23), Cl (3.24)
EtOH
R = H (3.25), Cl (3.26)
+ HSCH2COOH + H2O+
15
![Page 16: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/16.jpg)
СИНТЕЗ 5-АРИЛІДЕНПОХІДНИХ 3-(1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛ-3-ІЛАМІНО-2-ТІОКСОТІАЗОЛІДИН-4-ОНІВ
NH
NN
N
R
NHN S
O
S
NH
NN
N
R
NHN S
O
S
Ar
ArCHO
AcONa,AcOH
R = H, Ar = 3-Br-C6H4 (3.27), 4-Br-C6H4 (3.28), 4-Cl-C6H4 (3.29), 4-F-C6H4 (3.30), 4-OMe-C6H4 (3.31), 4-NMe2-C6H4 (3.32), 2,6-Cl2-C6H3 (3.33),R = Cl, Ar = 4-Br-C6H4 (3.34), 4-Cl-C6H4 (3.35), 4-NO2-C6H4 (3.36)3.25, 3.26
NH
N
N NNH
N
S
O
S NH
N
N NNH
N
S
O
S
NH O
R1
O
NH
O
R1
AcONa,AcOH
3.25R1 = H (3.37), Br (3.38), Cl (3.39), Me (3.40)
16
![Page 17: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/17.jpg)
СИНТЕЗ ТА ПЕРЕТВОРЕННЯ ПОХІДНИХ 4-ТІАЗОЛІДИНОНУ З 1,3,4-ТІАДІАЗИНОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ В 2 ПОЛОЖЕННІ
ТІАЗОЛІДИНОВОГО ЦИКЛУ
NH
O
O
R1
N
R1
S
NN
NH2
NH2
NH
NH2
S
N
R1
S
NNNH
O ClEtOH,H2SO4
ClCH2COCl
R1 = H, ClEt3N,діоксан
N
R1
SN
N
NH O
Cl
N
R1
SN
N
NH O
SN
N
R1
SN
N
S
NNH
O
N
R1
S
N
N
SNH
N
O
N
R1
SN
N
S
NH N
O
R2
NH4SCN
ацетон
3.41 R1 = H,3.42 R1 = Cl
ArCHO
3.43 R1 = H, R2 = OMe3.44 R1 = H, R2 = Cl3.45 R1 = H, R2 = NO2
3.46 R1 = Cl, R2 = Cl3.47 R1 = Cl, R2 = NO2
AcONa, AcOH
17
![Page 18: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/18.jpg)
ІНТЕРПРЕТАЦІЯ КЛЮЧОВИХ СИГНАЛІВ В СПЕКТРАХ ПМР 3-МЕРКАПТОЗАМІЩЕНИХ 5H-1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛІВ
NH
NN
N
R
S
NO
N
Ar2H
HH
Ar1
H
H
NH
NN
N
R1
SNH
O
R2
4,57-4,63 д
4,85-4,91 д
3,23-3,38 дд 3,93-4,04 дд
5,63-5,70 дд
12,64-12,78шс
12,48-12,85 с
9,66-10,77 c
4,10-4,34 c
7,53-7,58 д
7,71-7,82 д
8,33-8,45 с
Спектр ПМР сполуки 3.11
18
![Page 19: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/19.jpg)
ІНТЕРПРЕТАЦІЯ КЛЮЧОВИХ СИГНАЛІВ В СПЕКТРАХ ПМР ПОХІДНИХ 4-ТІАЗОЛІДИНОНУ З 1,2,4-ТРІАЗИНО[5,6-b]ІНДОЛЬНИМ
ФРАГМЕНТОМ 3.28-3.36
NH
NN
N
NHN
S
O
S
Ar
12,25-12,53 с
11,16-12,24 с
8,21-8,43 с
Спектр ПМР сполуки 3.30.
19
В ІЧ-спектрах ключових сполук характерними є смуги поглинання груп νC=O 1650-1710 см-1, νC=S 1080-1180 см-1 та νC=N 1570-1630 см-1.
![Page 20: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/20.jpg)
ІНТЕРПРЕТАЦІЯ КЛЮЧОВИХ СИГНАЛІВ В СПЕКТРАХ ПМР СПОЛУКИ 3.41
N
SN
N
N S
NH
O
N
SN
N
NH S
N
O
10,74 с
12,45 с
6,87 д
7,01 т
8,23 д
7,35 т
4,02 с
іміно-форма
аміно-форма
20
![Page 21: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/21.jpg)
СИСТЕМАТИЗОВАНІ РЕЗУЛЬТАТИ ФАРМАКОЛОГІЧНОГО СКРИНІНГУ
Протипухлинна та противірусна активності синтезованих сполук вивчались методом високоефективного біологічного скринінгу згідно міжнародних наукових програм Національного інституту здоров’я США - DTP (Developmental Therapeutic Program) Національного інституту раку та AACF (Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility) Національного інституту алергічних та інфекційних хвороб.Антиоксидантну активність in vitro синтезованих сполук досліджено на кафедрі загальної, біонеорганічної та фізколоїдної хімії під керівництвом доцента В.В. Огурцова.
21
Протипухлинна Антиоксидантна Противірусна 02468
101214161820
20
1315
4 3
6
Сполуки-кандидати
Сполуки з високим рівнем активності
![Page 22: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/22.jpg)
ЦИТОТОКСИЧНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК В КОНЦЕНТРАЦІЇ 10-5 М НА 60 ЛІНІЯХ РАКОВИХ КЛІТИН
Середня мітотична активність 60 ліній, % росту
2.2 2.4 2.8 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 2.16 2.24 2.28 2.29 2.3 3.5 3.7 3.8 3.9 3.1 3.11 3.120
20
40
60
80
100
120
48.7
70.09
58.6355.41
N
O
O
NH
O
N
S
N
O
O
N
O
N
OCH3
Cl
NO
NH
O
S
NO
NH2
FF
F NH
NN
N
S
NH
O
CH3
2.8 2.15 2.29 3.11
22
ЗахворюванняЛейкеміяРак легеньЕпітеліальний рак Рак ЦНС Меланома Рак яєчників Рак нирок Рак простатиРак молочної залози
![Page 23: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/23.jpg)
ВСТАНОВЛЕННЯ ВЗАЄМОЗВ’ЯЗКУ “СТРУКТУРА – ПРОТИПУХЛИННА АКТИВНІСТЬ” ДЛЯ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ ПОХІДНИХ З ІНДОЛІНОВИМ
ТА ТРІАЗИНОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТАМИ
N
OO
NH
O Ar(Het)R
NN
NH
N
S
N
OO
NO
RN
Ar1
Ar2
NNH
O
S
N
O
NH2OF FF
NH
N
NN
R
SN
O
N
Ar2
Ar1
Ar < <
Поя ва антилейкемічної активності
Введення атома галогену має вирішальний вплив на реалізацію активності:Cl > Br > H
Потенціювання дії на прикладі:Ar = 2-CF3-C6H4
Заміна групи NH2 на тіоксо-групу зумовлює втрату активності
Втрата активності
2.1 - 2.11
2.9
2.13 - 2.20
3.18 - 3.22
23
![Page 24: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/24.jpg)
ПОКАЗНИКИ СЕРЕДНІХ ЗНАЧЕНЬ РЕЗУЛЬТАТІВ ҐРУНТОВНОГО IN VITRO СКРИНІНГУ СПОЛУК В
ПОРІВНЯННІ З ТАМОКСIФЕНОМ
N
O
O
NH
O
N
S
NO
NH
O
S
NO
NH2
FF
F NH
NN
N
S
NH
O
CH3
N
O
O
N
O
N
OCH3
Cl
2.8 2.15 2.29 3.11
24
![Page 25: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/25.jpg)
Результати протипухлинного ефекту високоактивної сполуки 2.15 на лініях лейкемії (SI = 13,83) (залежність відсотків росту клітин від концентрації діючої речовини в діапазоні 10-4 ÷ 10-8 М).
Результати ґрунтовного in vitro скринінгу сполуки-лідера 2.29Cелективний вплив на лінії простати SI = 8,7
N O
O
N
O
N
O
CH3
Cl
2.15
N
ONH
O
S
N
O
NH2
FF F
2.29
25
![Page 26: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/26.jpg)
PCCa Стандартний агент NSC Механізм дії стандартного агентуb
TGI 0,790 Майтазин S153858 Інгібітор полімеризації мікротубуліну0,576 L-цистеїну аналог S303861 Інгібітор Eg5 кінази0,565 Естер флавонацетатної кислоти S293015 Судинноспрямований агент шляхом
впливу на судинний ентотеліальний фактор росту
0,541 6-Діазо-5-оксо-L-норлейцин S7365 Інігібітор глутамінутилізуючих ферментів0,535 Даунорубіцин (дауноміцин) S82151 Інгібітор топоізомерази II 0,534 Фазарабін (ARA AC) S281272 Інгібітор деоксицитидинкінази
РЕЗУЛЬТАТИ COMPARE АНАЛІЗУ ТА ДОКІНГОВИХ ДОСЛІДЖЕНЬ СПОЛУКИ 2.15
Найвигідніша докована позиція сполуки 2.15 у гідрофобній щілині, сформованій LEU:245,252, ALA:69, VAL:135 та TYR:133 фрагменту тубуліну.
N O
O
N
O
N
O
CH3
Cl
2.15
26
![Page 27: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/27.jpg)
Сполука РПА, %
2.2 5,4
2.3 15,9
2.9 6,1
2.10 5,4
2.23 4,4
2.25 5,4
2.29 25,7
2.43 7,1
2.45 26.4
2.46 5,4
2.47 5,4
2.51 9,5
2.52 6,0
АНТИОКСИДАНТНА АКТИВНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК
N
O
NH
O
S
N
O
FF F NH2
2.29
N
ONH
O
S
N
O
N
C2H5OOC
Cl
CH2
2.45
N
O
ONH
OC2H5OOC
2.3
27
![Page 28: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/28.jpg)
N
N
N
O
O
O
Cl
N
N
N
O
O
O
Cl
MeO
2.18 2.19
ПРОТИВІРУСНА АКТИВНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК
ДО ВІРУСІВ ГРИПУ, БІОЛОГІЧНОЇ ЗБРОЇ ТА SARS
28
NN N
O
O
Cl
S
NH
O
OMeO
NN N
O
O
Cl
S
NH
O
OMeO
Br
2.372.35
N
NN
O
O
Cl
S
N
O
NH2
N
NN
O
O
Cl
S
N
O
NH2
MeO
N
NN
O
O S
N
O
NH2
OMe2.39
2.40 2.41
Вірус грипу A H3N2 EC50 / SI = 5,3 µM / 19
Вірус грипу A H5N1 EC50 / SI = 3,2 / 31Respiratory Syncytial Virus EC50 / SI = 3,5 µM / 18
Вірус грипу В EC50 / SI = 10 µM / 10 Вірус грипу В EC50 / SI = 3,2 µM / 10
Вірус грипу A H5N1 EC50 / SI = 2,8 / 17
Вірус грипу A H5N1 EC50 / SI = 2,8 / 36Вірус грипу A H3N2 EC50 / SI = 6,8 / 15
Вірус грипу A H5N1 EC50 / SI = 3,7 / 27 Вірус грипу A H5N1 EC50 / SI = 3,2 / 31
Вірус грипу В EC50 / SI = 6,1 µM / 16
Сполука 2.18 в області зв’язування нейрамінідази N2 (кристалографічна модель 1INH)
![Page 29: СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ З 2-ОКСО-1,3-ДИГІДРОІНДОЛЬНИМ ФРАГМЕНТОМ У МОЛЕКУЛАХ](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/55b632f7bb61ebe25d8b45ce/html5/thumbnails/29.jpg)
За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових робіт, з яких6 статтей у наукових фахових виданнях:
Pharmacia. – 2013. – Vol. 1. – P. 8-18.Chemistry & Сhemical Technology. – 2013. – Vol. 7, № 4. – Р. 381-389.Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та
практики. – 2012. – № 2(9). – С. 74-78 та № 3(10). – С. 32-41.Фармацевтичний часопис. – 2013. – № 2. – С. 7-11.Клінічна фармація, фармакотерапія та медична стандартизація.
– 2012. – №. 3-4. –С. 98-112.10 тез доповідей на вітчизняних та закордонних наукових форумах різного
рівня та 1 патент на корисну модель (Пат. 69856, заявл. 01.12.2011; опубл. 10.05.2012, Бюл. №19. )
ПУБЛІКАЦІЇ ЗА МАТЕРІАЛАМИ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ