dott.ssa katia cannita u.o.c. oncologia medica università degli studi l'aquila il carcinoma...
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Dott.ssa Katia Cannita
U.O.C. Oncologia Medica
Università degli StudiL'Aquila
Il Carcinoma del Colon-Retto Metastatico
Ruolo degli inibitori del Recettore EGF
www.cinbo.org
O n c o l oTogether for y
L’Oncologia
insieme per
L*Aquila
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2
Epidermal Growth Factor: 1962
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3
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4
EGFR
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5
Family of Type I Receptors Tyrosine Kinases
BTCHB-EGF
NGR3NGR4
EGFTGFa
AR
NRG1NRG2
PP P P P
P P P P
P
P
P P
P
P
P
HER2EGFR/HER1 HER2 HER3 HER1 HER4 HER1HER1
Survival Cell cycle progression Cell proliferation
Cyclin D1,E
PI3K
PIP2PIP2
PDK
Akt
p27
BAD
NFkB
PKC
mTOR
Raf
Ras
MAPK
P
P
PpTEN
Ligands
VEGF
HIF1A
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6
Il Panitumumab IgG1 MAb, completamente umano, antagonista competitivo dell’EGF che blocca
specificamente le interazioni EGFR-ligando, inibendo la proliferazione e sopravvivenza cellulare, la motilità cellulare, l’invasione e metastatizzazione e l’angiogenesi tumorale.
Razionale di utilizzo Il Cetuximab
Il Cetuximab IgG1 MAb, chimerico, umano-murino, antagonista competitivo dell’EGF che blocca
specificamente le interazioni EGFR-ligando, inibendo la proliferazione e sopravvivenza cellulare, la motilità cellulare, l’invasione e metastatizzazione e l’angiogenesi tumorale.
Anti-EGFR
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7
Cetuximab Studi Preclinici in vitro: l’aggiunta del Cetuximab ad agenti
citotossici o alla radioterapia induce un effetto aggiuntivo all’inibizione della crescita cellulare o all’induzione della morte cellulare nelle linee cellulari di vari tumori umani.
Modelli di xenotrapianti di vari tumori umani hanno mostrato effetti antitumorali incrementati anche in vivo, quando il Cetuximab era associato a chemioterapia o a radioterapia.
L’aggiunta del Cetuximab all’Irinotecan ha incrementato l’inibizione della crescita tumorale e l’efficacia in xenotrapianti di CRC umani, refrattari all’Irinotecan.
Vantaggio nell’inibizione della crescita tumorale con l’aggiunta del Cetuximab all’Oxaliplatino, in xenotrapianti di CRC umani, sia sensibili che resistenti all’Oxaliplatino.
Razionale di utilizzo Il Cetuximab
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8
Studi clinici non randomizzatiCetuximab + Irinotecan/5-FU/FA: Efficacia
Parametri Raoul et al, BMC Cancer 2009 (N. 42)
Folprecht et al, Ann Oncol 2006 (N. 21)
Overall response (%)CRPRSD
n.v.n.v.39
105729
ORR (%) (C.I.95%) 48 (34-62) 67 (47-87)
DCR (%) 87 95
Resection rate (R0) of initially unresectable metastases (%)
19 19
Median TTP (months)(C.I. 95%)
7.9 (5.3-12.2) 9.9 (7.9-NR)
Median OS (months)(C.I. 95%)
22.4 (16.5-24.9) 33 (20-NR)
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9
Studi clinici non randomizzatiCetuximab + Oxaliplatino/5-FU/FA: Efficacia
Parametri Tabernero et al, JCO 2007 (N. 43)
Arnold et al, Ann Oncol 2008 (N. 49)
Overall response (%)CRPRSD
96323
25520
ORR (%) (C.I.95%) 72 (56-85) 57 (42-71)
DCR (%) 95 (84-99) 78 (63-88)
Resection rate (R0) of initially unresectable metastases (%)
21 19
Median PFS (months)(C.I. 95%)
12.3 (7.7-15.8) 8.1 (6.0-9.7)
Median OS (months)(C.I. 95%)
30 (17.8-33.8) 28.2 (14.7-NR)
Razionale di utilizzo Il Cetuximab
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10
Cetuximab: Ricerca di predittori di risposta
Chung KY et al. JCO 2005
Liévre et al. Cancer Res 2006
Di Fiore et al. Br J Cancer 2007
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11
Terapia anti EGFR e KRAS KRAS: proteina normalmente attivata transitoriamente in risposta all’attivazione
dipendente dal ligando dell’EGFR. L’attivazione di KRAS, attraverso la cascata del segnale comprendente la pathway RAF-1/MEK/MAPK, stimola la crescita cellulare e la proliferazione. Mutazioni nel gene KRAS inducono la proteina KRAS in uno stato attivato, che conduce alla proliferazione cellulare incontrollata, alla differenziazione e alla perdita dell’apoptosi, portando alla crescita, invasione e metastatizzazione tumorale.
Il più frequente sito di mutazione KRAS (90%) è nel codone 12 e 13 del gene, che codifica per residui del dominio di legame del nucleotide guaninico della proteina KRAS. Tali mutazioni stabilizzano KRAS in uno stato attivo legato al GTP, impedendo l’intrinseca attività GTPasica della proteina
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12
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Il genotipo KRAS nel Carcinoma del Colon-retto metastatico
Implicazioni cliniche
Predittivo
Prognostico
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14
Panitumumab vs Best Supportive Care, pretreated patients (Phase III trial), Amado et al, JCO 2008
KRAS wild-type KRAS mutant
Panitumumab
N. 208
BSCN. 219
PanitumumabN. 208
BSCN. 219
ORR (%) 17 - - -
p-value - -
Median PFS(weeks)
12.3 7.3 7.4 7.3
HR 0.45 (0.34-0.59) 0.99 (0.73-1.36)
p-value < 0.0001 n.s.
Median OS(months)
8.1 7.6 4.9 4.4
HR 0.99 (0.75-1.29) 1.02 (0.75-1.39)
p-value n.s. n.s.
Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras
Amado et al, JCO 2008
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15
Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-rasCetuximab + Irinotecan/5-FU/FA: Efficacia (Van Cutsem et al, NEJM 2009)
ITT KRAS wt KRAS mtParameters FOLFIRI
N. 599
Cetuximab+FOLFIRIN. 599
FOLFIRIN. 176
Cetuximab+FOLFIRIN. 172
FOLFIRIN. 87
Cetuximab+FOLFIRIN. 105
Overall response (%)CRPRSD
0.33847
0.54637
04344
15831
04046
03647
ORR (%) (C.I. 95%)
39 (35-43) 47 (43-51) 43 (36-51) 59 (52-67) 40 (30-51) 36 (27-46)
p-value 0.004 0.003 0.46
DCR (%) 85 84 87 90 86 83
Median PFS, months(C.I. 95%)
8.0(7.6-9.0)
8.9(8.0-9.5)
8.7(7.4-9.9)
9.9(8.7-14.6)
8.1(7.5-9.4)
7.6(6.7-9.4)
HR (C.I. 95%)p-value
0.85 (0.72-0.99)0.048
0.68 (0.50-0.94)0.02
1.07 (0.71-1.61)0.75
Median OS, months(C.I. 95%)
18.6(16.6-19.8)
19.9(18.5-21.3)
21 (19.2-25.7)
24.9 (22.2-27.8)
17.7(14.4-20.6)
17.5(15.6-20.2)
HR (C.I. 95%)p-value
0.93 (0.81-1.07)0.31
0.84 (0.64-1.11)0.22
1.03 (0.74-1.44)0.85
Van Cutsem et al, NEJM 2009
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16 16
Cetuximab + Oxaliplatino/5-FU/FA: Efficacia (Bokemeyer et al, JCO 2009)
ITT KRAS wt KRAS mtParameters FOLFOX-4
N. 168
Cetuximab+FOLFOX-4N. 169
FOLFOX-4N. 73
Cetuximab+FOLFOx-4N. 61
FOLFOX-4N. 47
Cetuximab+FOLFOX-4N. 52
Overall response (%)CRPRSD
0.63545
14440
13641
35731
44536
03352
ORR (%) 36 46 37 61 49 33
p-value 0.064 0.011 0.106
DCR (%) 81 85 78 92 85 85
Median PFS, months(C.I. 95%)
7.2(6.0-7.8)
7.2(5.6-7.7)
7.2(5.6-7.4)
7.7(7.1-12)
8.6(5.5-9.5)
5.5(4-7.4)
HR (C.I. 95%) 0.93 (0.71-1.23) 0.57 (0.36-0.91) 1.83 (1.10-3.06)
p-value 0.617 0.016 0.019
Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras
Bokemeyer et al, JCO 2009
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17
Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras
Van Cutsem et al, ASCO 2010, Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010
Efficacia in I linea in pazienti KRAS wt
CRYSTAL (Van Cutsem et al, ASCO 2010)
OPUS(Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010)
FOLFIRIN.176
Cetuximab+FOLFIRIN. 172
FOLFOX-4N. 97
Cetuximab+FOLFOX-4N. 82
ORR (%) 39.7 57.3 34 57
p-value < 0.0001 0.0027
Median PFS(months)
8.4 9.9 7.2 8.3
HR 0.696 0.567
p-value 0.0012 0.0064
Median OS(months)
20.0 23.5 18.5 22.8
HR 0.796 0.855
p-value 0.0093 0.39
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18
Altri predittori di risposta :….BRAF
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19
Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo KRAS e BRAF(CRYSTAL/OPUS)
Bokemeyer et al, ASCO 2010
KRAS wt(N. 845)
KRAS wt/BRAF wt(N. 730)
KRAS wt/BRAF mt(N.70)
CT(N.447)
Cet+CT(N.398)
CT(N.381)
Cet+CT(N.349)
CT(N.38)
Cet+CT(N.32)
Median OS, Months (95% C.I.)
19.5(17.8-21.1)
23.5(20.7-25.7)
21.1(19.5-23.6)
24.8(22.1-27.0)
9.9(5.7-13.6)
14.1(8.8-18.5)
Hazard ratio(95% C.I.)
0.81(0.69-0.94)
0.84(0.71-1.00)
0.62(0.36-1.06)
p 0.0062 0.0479 0.0764
Median PFS, Months (95% C.I.)
7.6(7.4-8.4)
9.6(8.9-11.3)
7.7(7.4-9.0)
10.9(9.2-11.9)
3.7(2.1-7.9)
7.13.7-9.1)
Hazard ratio(95% C.I.)
0.66(0.54-0.80)
0.64(0.52-0.79)
0.67(0.34-1.29)
p < 0.0001 < 0.0001 0.2301
ORR, % 38.5 57.3 40.9 60.7 13.2 21.9
Odd ratio(95% C.I.)
2.16(1.64-2.86)
2.27(1.68-3.07)
1.60(0.45-5.67)
p < 0.0001 < 0.001 0.4606
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20
Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo KRAS e BRAF
Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010
KRAS wt(N. 179)
KRAS wt/BRAF wt(N. 164)
KRAS mt(N.136)
FOLFOX4(N. 97)
Cet+FOLFOX4
(N. 82)
FOLFOX4(N. 92)
Cet+FOLFOX4
(N. 72)
FOLFOX4
(N. 59)
Cet+FOLFOX4
(N. 77)
Median OS, Months (95% C.I.)
18.5(16.4-22.6)
22.8(19.3-25.9)
19.5(17.0-23.8)
22.8(19.3-25.8)
17.5(14.7-24.8)
13.4(10.5-17.7)
Hazard ratio(95% C.I.)
0.855(0.599-1.219)
0.894(0.615-1.301)
1.290(0.873-1.906)
p 0.39 0.56 0.20
Median PFS, Months (95% C.I.)
7.2(5.6-7.4)
8.3(7.2-12.0)
7.2(5.6-7.4)
8.3(7.3-12.7)
8.6(6.5-9.4)
5.5(4.0-7.3)
Hazard ratio(95% C.I.)
0.567(0.375-0.856)
0.556(0.358-0.864)
1.720(1.104-2.679)
p 0.0064 0.0083 0.0153
ORR, %(95% C.I.)
34(25-44)
57(46-68)
36(26-47)
60(48-71)
53(39-66)
34(23-46)
Odd ratio(95% C.I.)
2.551(1.380-4.717)
2.649(1.390-5.048)
0.459(0.228-0.924)
p 0.0027 0.0029 0.0290
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21
Panitumumab + FOLFIRI, II linea (Phase III trial)Peeters et al, JCO 2010
KRAS wild-type KRAS mutant
FOLFIRIN. 294
Panitumumab+FOLFIRIN. 303
FOLFIRIN. 238
Panitumumab+FOLFIRIN. 248
ORR (%) 10 35 14 13
p-value < 0.0001 1.0
Median PFS(months)
3.9 5.9 4.9 5.0
HR 0.73 (0.59-0.90) 0.85 (0.68-1.06)
p-value 0.004 0.14
Median OS(months)
12.5 14.5 11.1 11.8
HR 0.85 (0.70-1.04) 0.94 (0.76-1.15)
p-value 0.12 n.v.
Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras
Peeters et al, JCO 2010
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22
PRIME Trial: Panitumumab + FOLFOX4, I linea (Phase III trial), Douillard et al, JCO 2010
KRAS wild-type KRAS mutant
FOLFOX-4N.331
Panitumumab+FOLFOX-4
N. 325
FOLFOX4N. 219
Panitumumab+FOLFOX4
N. 221
ORR (%) 48 55 40 40
p-value 0.0068 1.0
Median PFS(months)
8.0 9.6 8.8 7.3
HR 0.80 (0.66-0.97) 1.29 (1.04-1.62)
p-value 0.0234 0.02
Median OS(months)
19.7 23.9 19.3 15.5
HR 0.83 (0.67-1.02) 1.24 (0.98-1.57)
p-value 0.07 0.068
Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras
Douillard et al, JCO 2010
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23
MCRC: I line treatmentEvolution of activity and efficacy over 15 years
ORR(%)
PFS(months)
OS(months)
Mono ≤ 20 5 ≤ 14
Doublet 20.0-47.0 5.9-9.0 15.1-21.5
Triplet 39.0-66.0 8.3-10.6 20.3-26.1
Bruera and Ricevuto, December ’10
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24
Kras wt MCRC: Intensive 3-drugs chemotherapyphase II studies: activity and efficacy
ORR(%)
PFS(months)
OS(months)
IFL+Bev (Hurwitz, The Oncologist 2009)
60 13.5 27.7
FOLFOX4 + Cet(Bokemeyer, Ann Oncol 2010)
61 7.7 n.r.
FOLFIRI + Cet(Van Cutsem, NEJM 2009)
59 9.9 24.9
FOLFOX4 + Pan(Douillard, JCO 2010)
55 9.6 23.9
CT + Bev (+ Pan) (Hecht, JCO 2008)
50 (56) 9.8 (11.5) 20.7 (24.5)
XelOx + Bev (+Cet)(Tol, NEJM 2009)
61.4 (50) 10.5 (10.6) 21.8 (22.4)
Abbreviation: Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab; Pan, Panitumumab; CT, chemotherapy; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival; n.r., not reported.
Bruera and Ricevuto, December ’10
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25
Poker Schedule (FIr-B/FOx)
5-Fluorouracil (5-FU), time flat infusion of 12h, Irinotecan (CPT-11) / Bevacizumab (BEV), Oxaliplatin (l-OHP), as I line treatment of MCRC: a fase II study.
Patients and methods Poker Schedule (FIr-B/FOx)
Bev 5 mg/kg Bev 5 mg/kg
Bruera G et al, BMC Cancer 2010
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26
Activity and efficacy data
Results Activity and efficacy
Intent-to-treatAnalysis
As-treatedAnalysis
No % No %
Enrolled patients 50 100 50 100
Evaluable patients 49 98 43 86
Objective Response Partial Response Complete Response
40364
82 (CI±11)738
36324
84 (CI±11)759
Stable Disease 2 4 2 5
Progressive Disease 7 14 5 12
Median Progressio-free survival, months Range Progression events
123-46+
38 76
Median Overall Survival, months Range Deaths
283-4728 56
Liver metastasectomies No/Overall patients (50) No/Patients with liver metastases (33) No/Patients with liver-only metastases (22)
13263955
Bruera G et al, BMC Cancer 2010
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27 27
Kras wt MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapyphase II studies: activity and efficacy
ORR(%)
PFS(months)
OS(months)
Triplet+Bev(Masi, Lancet Oncol 2010; Bruera et al submitted 2011)
82-88 13.6-14 31
Triplet+Cet(Garufi, BJC 2010)
79 14 37
Abbreviation: Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival.
Bruera and Ricevuto, December ’10
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28
MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapy,pathologic complete responses
Bruera and Ricevuto, December ’10
Pathologic complete response (%)
FOLFOXIRI-Bev(Masi, Lancet Oncol 2010)
17
FIr-B/FOx(Bruera, BMC Cancer 2010)
15
Chrono/IFLO-Cet(Garufi, BJC 2010)
8
Abbreviation: Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab.
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29
MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapy,liver metastasectomies
Overall(%)
Liver metastases
(%)
Liver only(%)
100 66 44-53
Triplet FOLFOXIRI(Falcone, JCO 2007)
15 - 36
Cet-FOLFOX6(Folprecht, Lancet Oncol 2010)
- - 38
Cet-FOLFIRI(Folprecht, Lancet Oncol 2010)
- - 30
4-Drugs FOLFOXIRI-Bevacizumab(Masi, Lancet Oncol 2010)
32 - 40
FIr-B/FOx(Bruera, BMC Cancer 2010)
26 39 54
Chrono/IFLO-Cetuximab(Garufi, BJC 2010)
- 60 -
Bruera and Ricevuto, December ’10
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30Bruera G et al, Submitted 2011
FIr-B/FOx in MCRCKaplan-Meier survival estimate: Liver-only versus multiple metastatic sites
Median PFS
Liver-only 17 months
Multiple metastatic sites 11 months
Median OS
Liver-only 44 months
Multiple metastatic sites 15 months
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31
Schedula di associazione Poker (FIr-C/FOx-C)
Chemioterapia con Cetuximab (Cet), Irinotecano (CPT-11), Oxaliplatino (l-OHP), 5-Fluorouracile in infusione continua di 12 ore, nel carcinoma del colon-retto metastatico.
Pazienti e metodi Schedula di associazione Poker (FIr-C/FOx-C)
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32
Il Carcinoma del Colon-retto in fase avanzataProblematiche aperte
Identificazione di fattori genetici prognostici e predittivi BRAF (5-9%) PI3K-CA (17%) p53 (40%) MLH1 loss e MSI (10-15%)
Integrazione trattamenti intensivi medico e chirurgia delle metastasi Epatiche Polmonari Peritonectomia
Standardizzazione di percorsi terapeutici in pazienti anziani e/o con comorbidità (55% dei pazienti)
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33
L’Aquila…06.04.09
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34
L’Aquila....Giulianova
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35
The Mechanisms of Cetuximab action
Binds to HER1 and Increase p27 level promoting cell cycle arrest and apoptosis;
Induces internalization and degradation of HER1 receptor protein;
Induces HER1 down-regulation; Increase pTEN and decrease
phosphorilated Akt level; Reduces angiogenesis (reduces level
of VEGF); Inhibits DNA repair; Immune effects: stimulation of NK
and activation of ADCC.
P
P P P P
P P P P
P
P
P P
P
P
P
HER2HER1 HER2 HER3 HER1 HER4 HER1HER2
Survival Cell cycle progression Cell proliferation
Cyclin D1,E
PI3K
PIP2PIP2
PDK
Akt
p27
BAD
NFkB
PKC
mTOR
Raf
Ras
MAPK
P
P
PpTEN
cetuximabcetuximab
VEGF
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36Patients and methods Study design
Resectability categories
Non resectable > 70-80% of liver involvement; < 25% of remnant after liver resection; 6 segments involved.
Potentially resectable high risk, with advanced surgery > 1 hepatic vein involved; portal vein embolization; two-stage hepatectomy necessary; intraoperative ablation necessary.
Resectable high risk, with conventional surgery multiple metastases; involvement of < 4 segments.
Resectable low risk, with conventional surgery single metastasis ≤ 5 cm; metastatic disease metachronous.
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37
Distribution of pts with liver-only metastases according to resectability categories, prior and after treatment
Results Liver resectablility
Prior treatment After treatment
No. of patients(%)
No. of patients(%)
Non resectable 6(27)
2(9)
Potentially resectable high riskAdvanced surgery
4(18)
4(18)
Resectable high riskConventional surgery
7(32)
8 (36)
Resectable low riskConventional surgery
5(23)
7(32)
Not evaluable - 1(5)
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38
Cumulative toxicity
Results Toxicity
Patients Cycles
Number 50 247
NCI-CTC Grade 1 2 3 4 1 2 3 4
Nausea (%) 23 (46) 15 (30) 3 (6) - 81 (33) 23 (9) 4 (2) -
Vomiting (%) 10 (20) 6 (12) 2 (4) - 19 (8) 9 (4) 2 (1) -
Diarrhea (%) 20 (40) 12(24) 14 (28) - 76 (30) 28 (11) 15 (6) -
Hypoalbuminemia (%) 2 (4) 1 (2) - - 2 (1) 1 (0.5) - -
Constipation (%) 17 (34) 1 (2) - - 22 (9) 1 (0.5) - -
Stomatitis/mucositis (%) 16 (32) 2 (4) 3 (6) - 29 (12) 3 (1) 3 (1) -
Erythema (%) 1 (2) - 1 (2) - 3 (1) - 1 (0.5) -
Asthenia (%) 13 (26) 20 (40) 3 (6) - 48 (19) 38 (15) 3 (1) -
Neurotoxicity (%) 36(72) 5 (10) - - 126(51) 6 (2) - -
Hypertension (%) 15 (30) 4 (8) 1 (2) - 27 (11) 4 (2) 1 (0.5) -
Hypotension (%) 1 (2) - - - 1 (0.5) - - -
Hematuria (%) 2 (4) 1 (2) - - 3 (1) 1 (0.5) - -
Gengival recession/gengivitis (%) 7 (14) - - - 10 (4) - - -
Rhinitis (%) 38 (76) - - - 110(44.5) - - -
Epistaxis (%) 31 (62) 2 (4) - - 68 (27.5) 2 (1) - -
HFS (%) 2 (4) - - - 2 (1) - - -
Headache (%) 6 (12) - - - 9 (4) - - -
Hypokalemia (%) 3 (6) - 1 (2) - 3 (1) - 1 (0.5) -
Hypertransaminasemy (%) 3 (6) 2 (4) 1 (2) 1 (2) 9 (4) 6 (2) 1 (0.5) 1 (0.5)
Hyperpigmentation (%) 6 (12) 2 (4) - - 14 (6) 5 (2) - -
Fever without infection (%) 10 (20) - - - 10 (4) - - -
Alopecia (%) 5 (10) 9 (18) 3 (6) - 11 (4) 17 (7) 7 (3) -
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39
Cumulative toxicity
Results Toxicity
Patients Cycles
Number 50 247
NCI-CTC Grade 1 2 3 4 1 2 3 4
Anemia (%) 7 (14) 4 (8) - - 16 (6) 4 (2) - -
Leucopenia (%) 13 (26) 17 (34) - - 49 (20) 26(10.5) - -
Neutropenia (%) 9 (18) 14 (28) 5 (10) - 35 (14) 32 (13) 8 (3) -
Trhombocitopeny (%) 7 (14) 1 (2) - - 16 (6) 1 (0.5) - -
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40
MCRC: Intensive triplet chemotherapyphase III studies: activity and efficacy
ORR(%)
PFS(months)
OS(months)
Triplet CT 43-66 8.4-9.8 21.5-23.4
Doublet+Bev
39.0-52.0 8.3-10.6 20.4-26.1
Doublet+Cet 46-68 7.2-8.9 19.9
Abbreviation: CT, chemotherapy; Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival.
Bruera and Ricevuto, December ’10