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en oncologíade la INNOVACIÓNTodas las claves
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Grupo académico de investigación de referencia en cáncer de mama
Una trayectoria consolidada en cáncer de mama
Más de 160 oncólogos unidos con un mismo objetivo
Más de 50 centros hospitalarios en 4 países líderes
Desarrollando estudios de vanguardia de principio a fin
Descifrando la complejidad del cáncer de mama
Más de una veintena de ensayos clínicos innovadores en 2013
Abriendo nuevas vías de investigación
Creando y divulgando ciencia
Apostando por el futuro de los jóvenes investigadores
Dando a las pacientes el protagonismo que se merecen
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Aclarando conceptos
Para entender los ensayos clínicos
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Grupo académico de investigación de referencia en cáncer de mamaSOLTI es un grupo académico de investigación que desarrolla ensayos clínicos de excelencia en Oncología.
SOLTI es una asociación sin ánimo de lucro, fundada en 1995, dedicada a la investigación clínica en cáncer de mama. SOLTI desarrolla ensayos clínicos que responden a preguntas biológicas sobre los diversos subtipos tumorales y sus respuestas a tratamientos novedosos.
Actualmente cuenta con más de 160 socios investigadores y más de 50 centros hospitalarios distribuidos en España, Portugal, Francia e Italia.
Los principales objetivos de SOLTI son:
• Desarrollar estudios de vanguardia en investigación clínica que conduzcan a la reducción de la morbilidad y la mortalidad en el cáncer de mama.
• Desarrollar ensayos clínicos con agentes contra diana novedosos e incorporar la investigación traslacional innovadora.
• Impulsar la participación de investigación en el cáncer de mama en las redes internacionales.
• Promover la excelencia en el manejo del cáncer de mama entre nuestros miembros.
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Una trayectoria consolidada en cáncer de mama1992
SOLTI es creado por un Comité Constitutivo con el objetivo de promover el desarrollo de programas específicos de estudio e investigación en tumores sólidos.
1995
SOLTI se constituye como una asociación sin ánimo de lucro, de acuerdo a la legislación española, y centra sus estudios en el cáncer de mama.
2002
Inicia su participación en estudios multinacionales de grupos cooperativos internacionales, así como de la industria farmacéutica.
2003
Refuerza su oficina de operaciones con el objetivo de coordinar el diseño y, por lo tanto, consolidar su liderazgo en la realización de ensayos clínicos.
Actualmente
SOLTI colabora con diversas redes cooperativas internacionales como:
• Breast International Group (BIG).
• European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC).
• International Breast Cancer Study Group (IBCSG).
• Fondazione Michelangelo.
• Otros grupos de investigación de Suiza, Austria, Estados Unidos, Brasil, Perú, Reino Unido y Alemania.
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Más de 160 oncólogos unidos con un mismo objetivoÓrganos de representación de SOLTI
Los órganos de representación del grupo son:
a. La Asamblea General de Socios.
b. La Junta Directiva.
c. El Comité Científico.
d. El Comité de Relaciones Institucionales.
Asamblea General
Formada por más de 160 miembros asociados de una red formada por 54 centros hospitalarios de España, Portugal, Francia e Italia.
Junta Directiva
El gobierno de la asociación recae en la Junta Directiva que está formada de la siguiente manera:
Presidente y Tesorero
Dr. Antonio Llombart. Hospital Arnau de Vilanova de Valencia, Valencia.
Secretario Dr. Josep Vázquez. Gerente de SOLTI.
Vocales Dr. José Baselga Torres. VHIO, Barcelona - Memorial Sloan Kettering, Nueva York.
Dra. Begoña Bermejo. Hospital Clínico Universitario de Valencia, Valencia.
Dra. Ana Casas. Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla
Dra. Eva Ciruelos Gil. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.
Dr. Hernán Cortés-Funes. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.
Dra. Isabel Garau. Hospital Son Llàtzer, Palma de Mallorca.
Dr. Rafael López. Hospital Clínico Universitario Santiago de Compostela, La Coruña.
Dra. Ana Lluch Hernández. Hospital Clínico Universitario de Valencia, Valencia.
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Comité Científico
Se encarga de la generación de nuevas propuestas de ensayos clínicos, así como de estudiar, modificar, aprobar y adjudicar proyectos científicos dentro del grupo.
Miembros:
Dr. José Baselga Torres – VHIO, Barcelona - Memorial Sloan Kettering, Nueva York.
Dra. Begoña Bermejo – Hospital Clínico Universitario de Valencia, Valencia.
Dra. Eva Ciruelos Gil – Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.
Dra. Serena Di Cosimo – Istituto Nazionale dei Tumori, Milán.
Dr. Joaquín Gavilá – Instituto Valenciano de Oncología, Valencia.
Dr. Antonio González – Centro Oncológico MD Anderson, Madrid.
Dr. Antonio Llombart-Cussac – Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.
Dra. Ana Lluch Hernández – Hospital Clínico Universitario de Valencia, Valencia.
Dra. Mafalda Oliveira – Hospital General Vall d’Hebron, Barcelona.
Dra. Cristina Saura Manich – Hospital General Vall d’Hebron, Barcelona.
Comité de Relaciones Institucionales
Responsable, en coordinación con el Departamento de Comunicación, de:
• Impulsar actividades que fomenten el sentido de pertenencia al grupo por parte de los asociados.
• Dar visibilidad al grupo entre la comunidad médica, científica y la sociedad en general.
Coordinadora:
Dra. Ana Casas.
Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla.
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Oficina Central de SOLTI
La Gerencia General coordina el trabajo de los departamentos:
• Operaciones: responsable de la gestión inicial y la coordinación diaria de los ensayos clínicos.
• Científico: en coordinación con el Comité Científico, su principal responsabilidad es promover la creación de propuestas que desemboquen en la realización de los ensayos clínicos.
• Administración y Finanzas: responsable del funcionamiento general de la oficina y la gestión del presupuesto anual del grupo.
• Comunicación: responsable de fortalecer las relaciones entre el grupo y sus diferentes públicos.
La Oficina de Operaciones de SOLTI es la responsable de poner en marcha el desarrollo de los ensayos clínicos: desde gestionar los trámites legales que conllevan el inicio del ensayo, a las actividades de monitorización, la recogida de datos, así como coordinar los proyectos con los investigadores principales y con los miembros del grupo que estén llevando a cabo los ensayos en sus respectivos centros hospitalarios.
En la Oficina Central de SOLTI ubicada en Barcelona trabajan más de 25 profesionales, entre los que se incluyen Project Managers, Clinical Research Associates o Clinical Trial Administrators, entre otros.
Departamento de Comunicación
Departamento de Administración
y Finanzas
Departamento Científico
Gerencia
Departamento de Operaciones
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Más de 50 centros hospitalarios en 4 países líderesPara poder llevar a cabo los ensayos clínicos es necesario contar no solo con el trabajo de los investigadores asociados, sino también con una red organizada de centros hospitalarios.
En la actualidad, los centros que forman parte de SOLTI están distribuidos de la siguiente manera:
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• Centro Oncológico MD Anderson, Madrid.
• Centro Integral Oncológico Clara Campal, Madrid.
• Clínica Universitaria de Navarra, Navarra.
• CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), Madrid.
• Complejo Hospitalario de Jaén, Jaén.
• Complejo Hospitalario de Santiago de Compostela, La Coruña.
• Complejo Hospitalario San Pedro de Alcántara, Cáceres.
• Consorcio Hospitalario Provincial de Castellón, Castellón.
• Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, Barcelona.
• Hospital Clínico Universitario de Valencia, Valencia.
• Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.
• Hospital Costa del Sol, Málaga.
• Hospital da Luz, Portugal.
• Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona.
• Hospital de Torrevieja, Alicante.
• ICO-Girona (H. Doctor Josep Trueta), Girona.
• Hospital General de Asturias, Asturias.
• Hospital General Universitario de Valencia, Valencia.
• Hospital Morales Meseguer, Murcia.
• Hospital Mútua de Terrassa, Barcelona.
• Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.
• Hospital General Vall d’Hebron, Barcelona.
• Hospital Marina Salud de Dénia, Alicante.
• Hospital S.A.S. de Jerez, Cádiz.
• Hospital Sagrado Corazón USP de Sevilla, Sevilla.
• Hospital Sant Pau i Santa Tecla de Tarragona, Tarragona.
• Hospital Universitari Son Espases, Islas Baleares.
• Hospital Son Llàtzer, Islas Baleares.
• Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia.
• Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander.
• Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid.
• Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida, Lleida.
• Hospital Universitari Sant Joan de Reus, Tarragona.
• Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.
• Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid.
• Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca.
• Hospital Universitario Doctor Negrín, Las Palmas.
• Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba.
• Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid.
• Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga.
• Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla.
• Hospital Universitario Virgen de la Macarena, Sevilla.
• Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia.
• ICO-Badalona (H. Germans Tries i Pujol), Barcelona.
• ICO-L’Hospitalet (H. Duran i Reinals i HU de Bellvitge), Barcelona.
• Instituto de Oncología Corachan, Barcelona.
• Instituto Oncológico Dr. Rosell, Barcelona.
• Instituto Português de Oncologia de Coimbra, Portugal.
• Instituto Português de Oncologia de Lisboa, Portugal.
• Instituto Português de Oncologia de Porto, Portugal.
• Instituto Valenciano de Oncología, Valencia.
• Hospital CHU Jean Minjoz, Besançon, Francia.
• Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milán, Italia.
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Desarrollando estudios de vanguardia de principio a finSOLTI interviene en todas las fases de desarrollo en investigación
SOLTI, como Organización Académica de Investigación, es una organización independiente que cuenta con una gran plataforma científica y con la capacidad de gestión de estudios y demás actividades relacionadas con la planificación y logística de los ensayos clínicos.
SOLTI tiene la capacidad de generar y gestionar todas las etapas del estudio, desde la idea inicial del desarrollo del concepto hasta su puesta en marcha, gestión posterior del ensayo clínico y su divulgación.
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Desarrollo de concepto
• Generación de ideas innovadoras
• Diseño de ensayo clínico• Bioestadística• Desarrollo de protocolo
Gestión del ensayo clínico
• Gestión local y global• Monitorización• Procesos reguladores• Gestión de muestras
biológicas
Puesta en marcha
• Medical writing• Feasibility, selección y
contrato de centros• Regulatory
Comunicación científica
• Manuscritos• Abstracts/presentaciones
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Referencia en investigación puntera
Las principales características que hacen de SOLTI un grupo de investigación referente en cáncer de mama tanto a nivel internacional como nacional son:
1. Búsqueda de terapias personalizadas
La ardua investigación en Oncología, y en concreto en cáncer de mama, ha facilitado un conocimiento más profundo de la enfermedad y la certeza de la existencia de varios subtipos de cáncer. Esta estratificación, antiguamente desconocida, ha dado paso a una necesidad inminente de clasificar los tumores según sus características y centrarse en la búsqueda de aquellas terapias adaptadas a las particularidades de cada tumor.
Por tanto, SOLTI considera prioritario:
• La búsqueda de biomarcadores predictores de respuesta y toxicidad que optimicen el uso de las terapias dirigidas.
• El desarrollo de tratamientos personalizados, que resulten más eficaces al permitir no solo una mayor supervivencia sino también una mejor calidad de vida para las pacientes.
2. El modelo neoadyuvante
Durante los últimos años, SOLTI se ha caracterizado por ser un grupo experto en la gestión y desarrollo de ensayos clínicos neoadyuvantes, así como por contar con un experimentado soporte en el manejo de bioespecímenes.
Los ensayos clínicos neoadyuvantes presentan ventajas significativas de cara al manejo del cáncer ya que permiten:
• Proporcionar una estrategia para la rápida evaluación de la actividad clínica de fármacos nuevos, ya que la respuesta clínica, usualmente dada por la respuesta patológica completa, es medible en el lapso de meses.
• La posibilidad de obtener biopsias y evaluaciones del tumor primario antes, durante y después del tratamiento, lo que ofrece una oportunidad única para el estudio de la biología del tumor y el descubrimiento de biomarcadores de respuesta a terapias.
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En línea con los argumentos de la FDA
Históricamente, el tratamiento sistémico adyuvante se ha administrado después de la cirugía de la mama, mientras que el tratamiento neoadyuvante se reservaba para aquellos casos de cáncer de mama localmente avanzado que requerían un mayor control del tumor para hacerlo operable.
Sin embargo, según indicaciones recientes de la FDA (Food and Drug Administration), existen varias razones potenciales para considerar el uso de tratamiento sistémico neoadyuvante desde la fase temprana del cáncer de mama ya que:
• Administrar quimioterapia preoperatoria permite la conservación de la mama en aquellas pacientes que, de otra forma, requerirían una mastectomía y podría mejorar la cosmética en aquellas que inicialmente la conservarían.
• A través de la terapia preoperativa se puede evaluar la respuesta tumoral y discontinuar la terapia ineficaz o sustituirla por una terapia sistémica alternativa.
• La respuesta a la quimioterapia neoadyuvante puede proporcionar información pronóstica adicional a los datos convencionales de diagnóstico tales como estadio inicial, grado tumoral y estado de lo receptores.
• El tratamiento neoadyuvante ofrece la oportunidad de analizar la modulación de los biomarcadores tisulares desde el momento de la biopsia hasta la cirugía definitiva como consecuencia del tratamiento sistémico preoperatorio administrado.
Guidance for Industry Pathologic Complete Response in Neoadjuvant Treatment of High-Risk Early-Stage Breast Cancer: Use as an Endpoint to Support Accelerated Approval. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration (FDA). Center for Drug Evaluation and Research (CDER). May 2012
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Descifrando la complejidad del cáncer de mamaEl cáncer de mama es el más común entre las mujeres de todo el mundo, situación que se repite también en el continente europeo. Cada año, se diagnostican en Europa aproximadamente unos 370.000 casos y en España unos 22.000.
El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea lo que provoca una respuesta diferenciada a los tratamientos así como a los fármacos. Las recientes líneas de investigación dan un papel cada vez más importante a la genómica para detectar diferentes subtipos de cáncer y su sensibilidad o resistencia hacia ciertas terapias. Esto está generando el poder desarrollar fármacos diana que permiten un mayor control de la enfermedad, una mayor eficacia en el tratamiento unida a una menor aparición de efectos secundarios.
La clasificación del cáncer de mama
Durante la última década, se ha establecido un sistema de clasificación basado en las características biológicas de los tumores.
La clasificación distingue cinco subtipos tumorales:
• Luminal A
• Luminal B (negativo para HER2)
• Luminal B (positivo para HER2)
• HER2+
• Triple Negativo
Se prevé que surjan más subtipos según avance el desarrollo de la farmacogenómica, es decir, el estudio de las variaciones de los genes y sus diferentes respuestas a determinados fármacos.
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Características tumorales
En 2011, el Consenso Internacional de Expertos reunidos en Saint Gallen (Suiza) propuso que este sistema intrínseco de clasificación estuviera basado en las siguientes características de los tumores:
• ER: expresión del receptor de estrógeno.
• PgR: expresión del receptor de progesterona.
• HER2: expresión del gen receptor 2 positivo de factor de crecimiento epidérmico humano.
• Proteína Ki-67: detectada en las células tumorales.
Subtipos intrínsecos de cáncer de mama
Luminal A
Los tumores clasificados como Luminal A presentan:
• Expresión de estrógenos y/o progesterona positivos
• Expresión negativa del HER2/neu
• Ki-67 de <14% (la cantidad de proteína que se detecta en las células tumorales)
Este tipo de tumores responden positivamente a la terapia hormonal, no así a la administración de quimioterapia.
Luminal B (negativo para HER2)
Los tumores clasificados como Luminal B presentan:
• Expresión de estrógenos y/o progesterona positivos
• Expresión negativa del HER2/neu
• Ki-67 de >14%
Este subtipo de tumores B tienen un pronóstico desfavorable y en su mayoría requieren quimioterapia.
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Luminal B (positivo para HER2)
Sus características principales son:
• Expresión de estrógenos y/o progesterona positivos
• Expresión positiva del HER2/neu
• Cualquier valor de Ki-67
El tratamiento indicado para este tipo de tumores incluye tanto las terapias endocrinas como las dirigidas a los tumores HER2 positivos.
HER2+
Se calcula que aproximadamente entre un 15 y un 20%1,2 de las mujeres con cáncer de mama presentan el receptor positivo del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2+) lo que se asocia a una enfermedad más agresiva y con mal pronóstico3.
Los receptores transmembrana son una familia de 4 factores de crecimiento epidérmico (familia ErbB: HER1, HER2, HER3 y HER4) de tipo 1 con actividad tirosincinasa y repercusión en las funciones de división celular.
Precisamente, las sobreexpresiones de HER1, HER2 y HER3 se vinculan a un aumento de la proliferación celular y al desarrollo de cánceres epiteliales como el colorrectal, gástrico, de mama, cabeza y cuello.
Actualmente, para el tratamiento del HER2+ se ha confirmado el éxito de los llamados agentes anti-diana, en concreto de trastuzumab, el primer agente aprobado para el tratamiento de este tipo de cáncer.
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une a la porción yuxtamembrosa del receptor HER2/neu inhibiendo así la proliferación tumoral4. Se ha demostrado que trastuzumab mejoraba la supervivencia global en un 33% al administrarse de forma secuencial o concurrente (es decir posterior o simultánea) en el entorno adyuvante a mujeres con HER2+5,6.
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Sin embargo, trastuzumab en monoterapia solo es eficaz en el 26% de pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER27, lo que implica que es necesario una mayor investigación para poder alcanzar desarrollos terapéuticos adaptados a las necesidades y particularidades de cada tumor concreto.
Triple negativo
Son llamados triple negativo por la ausencia de:
• Expresión del receptor de estrógeno (ER)
• Expresión del receptor de progesterona (PR)
• Amplificación del receptor HER2
Los tumores triple negativo representan el 15% de los tumores de mama8, tienen un fenotipo agresivo y un mal pronóstico9. Además, suelen presentar unas tasas más elevadas de metástasis viscerales así como del sistema nervioso central. La enfermedad suele aparecer a edades más tempranas y presentar mayores tasas de recaída local.
Su tratamiento se basa principalmente en la quimioterapia clásica aunque recientemente se están explorando otras vías y agentes terapéuticos.
Una de ellas es la de la vía PI3K que regula funciones celulares claves como el crecimiento, proliferación, y supervivencia celular. La aparición de mutaciones en los miembros principales de la vía parecen contribuir al desarrollo de ciertos tipos de cáncer femeninos, como el de mama, ovario, útero y endometrio. Estas alteraciones también se relacionan con mecanismos de resistencia a diversos tratamientos convencionales (quimioterapia, tratamiento hormonal o trastuzumab).
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Más de una veintena de ensayos clínicos innovadores en 2013Actualmente, SOLTI desarrolla más de una veintena de ensayos clínicos en los diferentes subtipos de tumores en todos los escenarios, con mayor énfasis en el subtipo HER2+ en neoadyuvancia.
La mitad de estos estudios son desarrollados siguiendo el ciclo de trabajo íntegro de SOLTI (diseño, puesta en marcha, gestión y difusión).
1 En trámites
2 Reclutamiento
3 Seguimiento
4 Cerrado
ENSAYOS SOLTI
Receptores
Triple Negativo HER2+RRHH+
(LUMINAL A)
HER2–
RRHH+/–
(LUMINAL B)
OTROS
Escenario
Neoadyuvancia
• CAPRICE3
• SOLTINEOPARP3
• GDC-00681
• NeoALTTO3
• NOAH4
• Opti-HER HEART2
• NeoPHOEBE1
• PAMELA1
• GDC-00321 • NeoEribulin2 • ECTO II3
Adyuvancia
• APHINITY2
• ALTTO3
• HERA3
• SOFT3
• +SOFT-EST3
• SOLE3
• AZURE3
• MINDACT3
Localmente avanzado o metastásico
• SU2C (BKM120)4• T-DMI1
• NALA2
• RESILIENCE3
• SNAP1
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Abriendo nuevas vías de investigación Los ensayos clínicos desarrollados por SOLTI pretenden ofrecer respuestas relevantes que propicien mejoras significativas en la práctica clínica y, en consecuencia, alcancen una reducción de la morbilidad y mortalidad de la enfermedad.
Estas respuestas relevantes se ven traducidas en ensayos clínicos con diseños innovadores que combinan fármacos y terapias punteras.
SOLE: definiendo la duración y el modo de administración óptimos del tratamiento hormonal adyuvante con letrozol
• Promovido por el International Breast Cancer Study Group (IBCSG).
• Objetivo: evaluar si el mantenimiento del tratamiento con letrozol por 5 años adicionales, de modo continuo o intermitente, aumenta el beneficio del tratamiento hormonal estándar.
• Incluirá, en todo el mundo, a más de 4.500 mujeres post-menopáusicas con cáncer de mama precoz y ganglios positivos.
• Los centros SOLTI han incluido 273 pacientes.
SOFT/SOFT-EST: optimizando el tratamiento hormonal en mujeres pre-menopáusicas con cáncer de mama precoz
• Patrocinado por el IBCSG.
• Ensayo internacional de fase III.
• Con más de 3.000 pacientes.
• Petende contestar a una pregunta frecuente en la práctica clínica diaria: cuál es el régimen ideal para la supresión de la función estrogénica en el cáncer de mama hormonodependiente, además de averiguar si el tratamiento hormonal con tamoxifeno (standard of care) es más eficaz que el tratamiento con exemestano (actualmente solo indicado en pacientes post-menopáusicas).
SOFT-EST
• Iniciativa de SOLTI.
• Sub-estudio traslacional.
• Objetivo: buscar una correlación entre los niveles de supresión estrogénica logrados con el tratamiento hormonal y la respuesta clínica.
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RESILIENCE: consolidando el papel de sorafenib en el manejo del cáncer de mama metastásico
• Ensayo internacional fase III de registro.
• Basado en los resultados positivos del ensayo SOLTI 0701, que demostró el beneficio de la adición de sorafenib (terapia biológica antiangiogénica) a la capecitabina (quimioterapia) en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 negativo. El valor añadido de esta combinación es que se trata de un tratamiento oral, lo que evita a las pacientes el desplazamiento a los centros hospitalarios para recibirlo.
• Objetivo: confirmar estos hallazgos en enfermedad metastásica recién diagnosticada.
• Más de 165 centros reclutando a nivel mundial.
• SOLTI coordina activamente los centros españoles de este estudio.
NeoEribulin: un paso hacia la medicina personalizada en el tratamiento del cáncer de mama HER2 negativo
• Iniciado y liderado por SOLTI.
• Estudio internacional.
• Alto valor científico.
• Objetivo: identificar biomarcadores y firmas de expresión capaces de predecir la respuesta a eribulina (inhibidor natural antineoplásico), con el propósito de, en un futuro, seleccionar a las pacientes que se puedan beneficiar del tratamiento.
APHINITY: el bloqueo dual del receptor HER2 para mejorar el pronóstico del cáncer de mama precoz HER2 positivo
• Ensayo fase III de registro de pertuzumab en combinación con trastuzumab.
• Objetivo: consolidar el concepto del doble bloqueo anti-HER2 con trastuzumab y pertuzumab en el contexto adyuvante.
• De obtener resultados positivos, esta combinación permitiría prolongar la supervivencia libre de enfermedad.
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NeoALTTO/ALTTO: la integración de la investigación traslacional en la búsqueda de mejores regímenes para el cáncer de mama HER2 positivo
Ambos ensayos investigan el beneficio del bloqueo dual anti-HER2 en cáncer de mama precoz con lapatinib y trastuzumab.
NeoALTTO
• Resultados presentados en diciembre de 2010.
• Han demostrado una respuesta patológica completa que implicó la desaparición del tumor antes de la cirugía en la mitad de los casos estudiados.
ALTTO
• Estudio fase III de registro.
• Gran componente traslacional.
• Más de 8.000 pacientes.
• Objetivo: afianzar el beneficio de este régimen en adyuvancia.
• Diseñado para responder preguntas sobre la biología del cáncer de mama HER2 positivo así como la predicción temprana de las respuestas al tratamiento.
• SOLTI coordina los centros españoles.
• SOLTI lidera el manejo de las muestras biológicas a nivel mundial, aproximadamente un total de 12.000 muestras.
HERA: trastuzumab en adyuvancia aumenta la supervivencia global
• Primer ensayo en establecer el gran beneficio de incluir trastuzumab como parte de la terapia adyuvante.
• Sus resultados han demostrado que un año de trastuzumab después de la quimioterapia adyuvante mejora significativamente la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.
• Seguimientos posteriores de dos y cuatro años confirman el beneficio clínico, el cual se extiende a un aumento en la supervivencia global de las pacientes.
• Este estudio ha modificado la práctica médica, convirtiendo a trastuzumab en parte de la terapia adyuvante estándar para las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.
• Los datos de este estudio han sido utilizados para la aprobación de trastuzumab en adyuvancia.
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NOAH: trastuzumab en neoadyuvancia mejora la respuesta clínica y patológica
• Ha demostrado que trastuzumab neoadyuvante más quimioterapia mejora:
Significativamente la tasa de respuesta patológica completa.
La supervivencia libre de eventos de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo localmente avanzado.
• El uso de trastuzumab disminuyó significativamente la necesidad de realizar mastectomías.
• Los datos han sido utilizados para la aprobación de esta indicación, mejorando la práctica médica y la calidad de vida de las pacientes.
CAPRICE: valorando la seguridad de la antraciclina liposomal en poblaciones de riesgo cardiovascular
• Patrocinado por SOLTI.
• Diseñado para evaluar la seguridad del tratamiento con doxorrubicina liposomal pegilada (nueva formulación de este agente quimioterapéutico) de pacientes con factores de riesgo cardiovasculares con doxorrubicina.
• Objetivo: que esta población también se pueda beneficiar de quimioterapia altamente efectiva.
MINDACT: testando nuevas tecnologías para reducir el sobretratamiento con quimioterapia en adyuvancia
• Iniciado por el grupo académico de investigación internacional Breast International Group (BIG) a través de su consorcio TRANSBIG apoyado por la Unión Europea.
• Coordinado por la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC).
• Utiliza la tecnología de microarrays (chips de ADN) para determinar qué tipo de pacientes realmente se benefician del tratamiento con quimioterapia adyuvante.
• La compleja logística del ensayo, incluyendo la recogida de tejido tumoral, se ha realizado en un contexto multinacional y multicéntrico.
• El reclutamiento se ha completado con 6.600 pacientes en todo el mundo.
• SOLTI coordina los centros españoles, habiendo logrado la inclusión de 546 pacientes.
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PAMELA: analizando el doble bloqueo para evitar la quimioterapia
• Diseñado para contrastar la hipótesis de que PAM50 (test genómico que permite predecir el riesgo de recurrencia) podría determinarse mucho mejor que con la clasificación tradicional aquellos tumores HER2+ que son susceptibles de presentar una mejor respuesta al doble bloqueo, en neoadyuvancia con lapatinib y trastuzumab, con o sin terapia hormonal, y sin administrar quimioterapia.
• El estudio PAMELA es fundamental para indagar qué pacientes podrían, por tanto, librarse de la quimioterapia y sus toxicidades asociadas mediante la aplicación del doble bloqueo en estadios tempranos del tumor.
SOLO: diseñado para evitar la extirpación total de los ganglios axilares
• Diseñado en su totalidad por investigadores de SOLTI analizó a través de la técnica OSNA (one-step nucleic acid amplification) la presencia de células tumorales en los ganglios de manera automatizada, objetiva y rápida.
• Esto evitaría someter a cirugía mucho más invasiva a pacientes con cáncer de mama, con la consecuente extirpación completa de los ganglios axilares que en muchas ocasiones pueden acarrear serias secuelas tales como el linfoedema, propiciando una recuperación más rápida de las pacientes.
• La técnica OSNA detecta y amplifica el ARN mensajero de la citoqueratina 19, un biomarcador molecular epitelial. Este análisis molecular es capaz de detectar micrometástasis que escaparían a la evaluación microscópica.
TEDEUM: explorando las posibilidades del trastuzumab emtansine (TDM1)
• Estudio para comparar la eficacia del tratamiento con trastuzumab emtansine (TDM1) más docetaxel versus la utilización únicamente del TDM1 en tumores metastásicos HER2+ de reciente diagnóstico y que no hubiesen recibido quimioterapia previamente.
• Pretende comprobar que un periodo corto de inducción de docetaxel más TDM1 es más eficaz que la aplicación sola del TDM1.
• Participación prevista de un total de 192 pacientes en 30 centros de Europa.
• El TDM1 es un anticuerpo monoclonal conjugado compuesto por el anticuerpo trastuzumab (T) y el citotóxico emtansine (DM1). Ha demostrado efectos terapéuticos significativos en ensayos fase III y podría establecer un nuevo tratamiento estándar con una mínima toxicidad y eficacia significativa en pacientes HER2+ con tratamientos previos.
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Creando y divulgando ciencia Programa SOLTI de Cribado Genómico
SOLTI pone en marcha el Programa SOLTI de Cribado Genómico con el objetivo de proporcionar un proceso sistematizado de caracterización molecular de tumores mamarios dentro de la red SOLTI lo que permitirá llevar a cabo más y mejores ensayos clínicos con terapias contra diana.
El Programa, además, contribuirá al mejor conocimiento de la biología de la enfermedad y facilitará el acceso por parte de las pacientes con cáncer de mama avanzado a las terapias de última generación.
Un proyecto de tres años de duración cuyos objetivos principales son:
• Explorar la viabilidad de reclutar a pacientes en ensayos con terapias dirigidas de acuerdo a sus perfiles moleculares mediante el cribado prospectivo.
• Establecer y optimizar procedimientos científicos, clínicos, técnicos, regulatorios y logísticos para implementar un programa de cribado genómico a nivel nacional.
En total participan 200 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama metastásico de las que se recoge una muestra de tumor primario en archivo, así como de la metástasis. Esta muestra es analizada genéticamente y, posteriormente, con base a las alteraciones accionables identificadas, los investigadores efectúan recomendaciones sobre los posibles ensayos clínicos en los que la paciente pueda participar.
Un proyecto de colaboración multidisciplinar
En el desarrollo del Programa participan especialistas de múltiples áreas, principalmente oncólogos, patólogos y biólogos moleculares. Los oncólogos de los centros hospitalarios involucrados en el proyecto son los responsables de incluir a pacientes cuyas muestras son procesadas por laboratorios centrales que llevan a cabo la caracterización genética. En este programa, la participación del personal de la oficina central de SOLTI es fundamental para coordinar las labores de logística, supervisión del manejo de las muestras, así como otros aspectos legales y administrativos intrínsecos al proyecto.
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Reunión Científica SOLTI
La Reunión Científica de SOLTI es un evento científico que se lleva a cabo anualmente y cuenta, desde su primera edición, con el auspicio de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), el Breast International Group (BIG), la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) y la European Society for Medical Oncology (ESMO).
Estructurada en sesiones temáticas, la Reunión Científica SOLTI pretende ofrecer a los asistentes los últimos enfoques y tendencias en la investigación clínica del cáncer de mama.
Con la asistencia de destacados ponentes nacionales e internacionales, el evento convoca no solo a investigadores de SOLTI sino también a personal de centros hospitalarios y representantes de la industria farmacéutica.
Los contenidos de las reuniones están pensados para que puedan ser útiles a todos aquellos profesionales que intervienen en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama.
Desde 2010, la Reunión Científica hace incidencia en un tema específico que pretende aglutinar las temáticas de las sesiones desarrolladas. Esta temática marca no solo el contenido, sino también la estética de las reuniones, pretendiendo dotarla de una imagen propia.
Las cuatro ediciones celebradas hasta el momento han sido:
• I Reunión Científica SOLTI (2009)
• II Reunión Científica SOLTI (2010) – “Trazando las vías del futuro”
• III Reunión Científica SOLTI (2011) – “Innovative Breast Cancer Research: Integrating Pathways, Platforms and Partners”
• IV Reunión Científica SOLTI (2012) – “Addressing Complexity in Breast Cancer Targeted Therapy Trials”
• V Reunión Científica SOLTI (2013) - “Genomics-Driven Oncology in Breast Cancer”
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Apostando por el futuro de los jóvenes investigadores Programa Jóvenes Investigadores
Nace en 2010 con el objetivo de incentivar entre los jóvenes oncólogos el interés por profundizar en el campo de la investigación clínica, en concreto en cáncer de mama.
Inicialmente fue pensado para incluir a jóvenes oncólogos de centros SOLTI. Sin embargo, debido al interés creado, se ha ampliado a todos aquellos especialistas que desarrollen su trabajo en centros hospitalarios en los países en los que SOLTI cuenta con entidades asociadas.
Actualmente el programa cuenta con un taller de formación, que promueve la interacción y el intercambio de conocimiento entre los jóvenes. Desde el punto de vista pedagógico, los participantes del taller aprenden:
• El proceso de transformar una idea de investigación en un ensayo clínico en cáncer de mama.
• La importancia del trabajo multidisciplinar al diseñar un ensayo clínico en cáncer de mama.
• Los aspectos prácticos del diseño de un ensayo clínico en cáncer de mama basado en la observación de los biomarcadores.
• La realidad de las consideraciones estadísticas para alcanzar los endpoints.
• El rol de los mentores en el desarrollo profesional de los jóvenes oncólogos.
El Dr. Javier Cortés, miembro de SOLTI, durante una de las sesiones.
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Dando a las pacientes el protagonismo que se merecenUna participación activa de las pacientes: el próximo reto
La investigación llevada a cabo por SOLTI ha repercutido de manera determinante en el desarrollo de nuevas terapias o protocolos de actuación para abordar y tratar la patología. Estos cambios de actuación tienen como última y principal meta ofrecer a las pacientes muchas más opciones de tratamiento.
Es por esto que es una prioridad para SOLTI que las pacientes conozcan en profundidad la enfermedad y las nuevas terapias a las que pueden tener acceso a través de los ensayos clínicos, por ejemplo.
Programa ACTIVAS
ACTIVAS es el Programa de Información Integral para la Participación Activa de Pacientes con Cáncer de mama en Ensayos Clínicos.
Creado en 2013, este programa tiene como objetivo principal el ofrecer a las pacientes información veraz y completa sobre la patología y los ensayos clínicos para que éstas se conviertan en sujetos activos, tanto en la toma de decisiones sobre sus propios tratamientos como a la hora de plantear sugerencias de mejora a los actores que intervienen en la investigación clínica del cáncer de mama.
Es por esto que las acciones que integran el Programa no solo permiten interactuar con las pacientes como receptoras de información sino como interlocutoras que puedan expresar sus opiniones sobre la investigación clínica llevada a cabo y, en concreto, sobre los ensayos clínicos.
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Las iniciativas que forman parte del Programa son:
1. Estudio “Necesidades y experiencias de mujeres afectadas por cáncer de mama y su participación en ensayos clínicos”
El primero de esta naturaleza realizado en el territorio español. Tiene como objetivo principal conocer las experiencias y necesidades de mujeres afectadas por cáncer de mama que participan en ensayos clínicos, en relación a su percepción respecto a:
• Mitos y barreras.
• Necesidades de información y métodos de reclutamiento.
• Características de las hojas de consentimiento informado: adaptación del lenguaje, nivel de comprensión, etc.
El estudio involucrará a los diversos actores que participan en la investigación clínica, como sociedades científicas y líderes de organizaciones de pacientes.
Dos fases:
a. Fase cualitativa:
• Durante la fase cualitativa se identifican a informadores claves a los cuales se les entrevistará sobre los aspectos que son objetivo del estudio.
• Se desarrollarán cuatro grupos focales con pacientes en Madrid, Barcelona, Sevilla y Valencia.
• Los resultados de esta fase:
– Arrojarán información sobre cuáles son las percepciones en torno a los ensayos clínicos.
– Permitirá estructurar y servir de modelo, con la información recogida, para crear el cuestionario a desarrollar en la segunda fase.
b. Fase cuantitativa:
• Se aplicará un cuestionario a una muestra de 1.200 pacientes sobre los aspectos remarcados durante la primera fase.
• La participación de las pacientes se llevará a cabo gracias a la activa colaboración de los investigadores socios de SOLTI.
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2. Charlas Informativas Pacientes
SOLTI, como grupo de investigación en cáncer de mama, tiene el deber de facilitar información fiable, útil y rigurosa a las pacientes tanto sobre la naturaleza de la patología, sus características y tratamientos como sobre los beneficios de participar en un ensayo clínico.
Por ello, una de las acciones prioritarias es realizar charlas informativas en coordinación con las asociaciones de pacientes que abordan temáticas como:
• Visión global del cáncer de mama.
• Abordaje terapéutico. Secuencia de los tratamientos (ABC) y ¿para qué sirven?
• Nuevos tratamientos.
• ¿Es posible aminorar los efectos secundarios de los tratamientos oncológicos?
• ¿Qué son los ensayos clínicos y cuáles son sus beneficios?
3. Adaptación de Materiales para Pacientes
A primera vista puede considerarse que comprender la terminología y procesos relacionados con los ensayos clínicos está restringido a los especialistas que trabajan con la materia o que desarrollan su trabajo en torno a esta temática.
Sin embargo, desde SOLTI se considera que las pacientes no solo deben entender la información que se les suministra cuando participan en un determinado ensayo clínico, sino que deben entender todo el proceso: desde el nacimiento de la idea hasta su puesta en marcha, así como todos las normativas legales, médicas y científicas a las que debe ser sometido para que se lleve a cabo.
Proporcionar a las pacientes material informativo sobre los ensayos clínicos permite a SOLTI:
• Educar a las pacientes sobre qué son los ensayos clínicos y cuál es su importancia.
• Crear un estado de opinión sobre la importancia de la Investigación Clínica y la necesidad de que cuente con un apoyo continuo.
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Aclarando conceptos ¿Qué son los grupos cooperativos?
Entidades jurídicas sin ánimo de lucro formadas por oncólogos u otros especialistas en cáncer que se unen con el fin de promover la investigación en cáncer en sus diferentes especialidades (pulmón, mama, colon, etc.). Cuentan con el apoyo de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)10.
“El papel fundamental de los grupos cooperativos en investigación oncológica es evaluar la eficacia de nuevos tratamientos mediante ensayos aleatorizados a gran escala. Así, se desarrollan y coordinan estudios, en colaboración con distintos centros y especialistas, lo que en ocasiones implica la puesta a punto de técnicas de investigación genética y molecular, así como el desarrollo de nuevos fármacos”11.
“La principal herramienta de los grupos cooperativos es el ensayo clínico aleatorizado, estudios en los que se comparan varios tratamientos y los pacientes se asignan a uno u otro tratamiento al azar”12.
¿Qué es un ensayo clínico?
Según lo dispuesto en el Real Decreto 223/2004 del 6 de febrero, un ensayo clínico es “toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos fármacodinámicos, y/o detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia”.
¿Qué es la investigación traslacional?
“La investigación traslacional actúa de puente para el traslado de conocimientos básicos acerca del desarrollo y tratamiento de distintas patologías hacia la práctica médica. Es socialmente reclamado que el desarrollo del conocimiento que se genera en los laboratorios de investigación básica tenga una rápida repercusión biosanitaria”13.
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Para entender los ensayos clínicos* A continuación hacemos un repaso sobre los términos más frecuentes en torno a los ensayos clínicos.
Adyuvante: Tratamiento oncológico que acompaña a uno previo considerado principal, con el fin de disminuir la probabilidad de recaída. También llamado coadyuvante.
Antiangiogénico: Terapia contra el cáncer basada en el empleo de sustancias que impiden o dificultan el suministro de sangre que alimenta al tumor deteniendo su crecimiento.
Biomarcador: Característica bioquímica que se puede medir objetivamente y que se utiliza, fundamentalmente, para detectar una enfermedad (marcador diagnóstico), seguir su evolución (marcador pronóstico) o elegir un tratamiento (marcador predictivo) y monitorizarlo.
Cáncer: Conjunto de síntomas de pronóstico y tratamiento diferentes, que se caracteriza por la proliferación acelerada, desordenada y descontrolada de las células de un tejido que invaden, desplazan y destruyen, localmente y a distancia, otros tejidos sanos del organismo.
Carcinoma: Tumor maligno que se origina en la capa que recubre los órganos.
Ensayo clínico fase I: Primeros estudios que se realizan en seres humanos, que pretenden demostrar la seguridad de un fármaco o tratamiento y orientar hacia la pauta de administración más adecuada para estudios posteriores.
Ensayo clínico fase II: Estudio que tiene como objetivo proporcionar información preliminar sobre la eficacia del producto y establecer la relación dosis/respuesta; son estudios terapéuticos exploratorios.
Ensayo clínico fase III: Estudio que evalúa la eficacia y seguridad del tratamiento experimental en las condiciones de uso habituales con respecto a las alternativas terapéuticas disponibles para indicación estudiada. Se trata de estudios terapéuticos de confirmación.
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HER2/neu: Oncogén que produce una proteína que constituye un receptor en la membrana de la célula, al que se unen sustancias que favorecen el crecimiento de la célula (factor de crecimiento). Se da en ciertos cánceres de mama que pueden ser tratados con anticuerpos monoclonales.
Ki-67: Proteína asociada y necesaria para la proliferación tumoral. Indica la cantidad de proteína que se detecta en las células tumorales. Es determinante para definir si un tumor puede subclasificarse en Luminal A o Luminal B.
Hormonodependiente: Tipo de cáncer de mama invasor, en el que las células tumorales expresan receptores de estrógenos, de progesterona o de ambos. Los tumores hormonodependientes se pueden tratar con antiestrógenos.
Metástasis: Diseminación a órganos distantes de una infección o de un tumor primario maligno o cáncer, que ocurre generalmente por vía sanguínea o linfática. En muchos casos, la existencia de metástasis establece el límite entre lo que es curable y lo que no. Sin embargo, hay tipos de cáncer que resultan curables incluso con metástasis muy extensas.
Monoterapia: Terapia con solo un tipo de tratamiento.
Neoadyuvante: Tratamiento oncológico de radioterapia o quimioterapia administrado antes de la intervención quirúrgica del cáncer con el fin de que disminuya el tamaño del tumor.
Oncogén: Gen anormal o activado que procede de la mutación o activación de un gen normal llamado protooncogén. Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer.
Quimioterapia: Tratamiento médico basado en la administración de sustancias químicas (fármacos).
Respuesta patológica completa: La respuesta patológica completa (CPR) se define como la ausencia total de carcinoma infiltrante.
Terapia biológica: Tratamiento que se vale del sistema inmunológico del organismo para combatir el cáncer.
Triple negativo: El tumor mamario cuyas células malignas carecen de receptores para estrógenos, progesterona y la proteína HER2 en su superficie.
*Fuente: Glosario del Cáncer, AO, AECC 2007 y otros.
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Referencias1 Cockcroft DW and Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron
1976;16:31-41.
2 Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999;130(6):461-70.
3 Ahn ER, Vogel CL et al. Dual HER-2 targeted approaches in HER-2 positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012; 131: 371-83.
4 Rosen LS, Ashurst HL, Chap L. Targeting signal transduction pathways in metastatic breast cancer: a comprehensive review. Oncologist. 2010;15:216-35.
5 Romond, E. H., Perez, E. A., Bryant, J., Suman, V. J., Geyer, C. E., JR., Davidson, N. E., Tan-Chiu, E., Martino, S., Paik, S., Kaufman, P. A., Swain, S. M., Pisansky, T. M., Fehrenbacher, L., Kutteh, L. A., Vogel, V. G., Visscher, D. W., Yothers, G., Jenkins, R. B., Brown, A. M., Dakhil, S. R., Mamounas, E. P., Lingle, W. L., Klein, P. M., Ingle, J. N. & Wolmark, N. (2005) Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 353, 1673-84.
6 Smith, I. & Al., E. (2006) Trastuzumab following adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer (HERA trial): disease-free and overall survival after 2 year median follow-up. Proceedings American Society of Clinical Oncology. Late-breaking Abstract - Scientific Special Session. Atlanta, Georgia.
7 Vogel, C. L., Cobleigh, M. A., Tripathy, D., Gutheil, J. C., Harris, L. N., Fehrenbacher, L., Slamon, D. J., Murphy, M., Novotny, W. F., Burchmore, M., Shak, S., Stewart, S. J. & Press, M. (2002) Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 20, 719-26.
8 Anders CK, Carey LA. Biology, metastatic patterns, and treatment of patients with triple- negative breast cancer. Clin Breast Cancer. 2009 Jun;9 Suppl 2:S73-81. Review.
9 Anders C, Carey LA. Understanding and treating triple-negative breast cancer. Oncology (Williston Park). 2008 Oct;22(11):1233-9; discussion 1239-40, 1243. Review.
10 Definición de la Sociedad Española de Oncología Médica. SEOM.
11 Colección Oncovida. SEOM.
12 Colección Oncovida. SEOM.
13 Pandiella, Atanasio. Investigación traslacional en Oncología. Centro de Investigación del Cáncer. Universidad de Salamanca-CSIC.
Para más información:Departamento de Comunicación SOLTI
Adriana Herrera / Marta Fabián Móvil: 678 833 439
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