بیماریهای عضالنی

دیستروفینوپاتی ها

دکتر غالمرضا زمانی فوق تخصص مغز و اعصاب کودکان دانشگاه علوم پزشکی تهران

دیستروفینوپاتی ها بیماریهای وابسته به جنس از نوع مغلوب ناشی از نقصان پروتئینی موسوم به دیستروفین می باشند. دو نوع عمده این اختالالت دیستروفی عضالنی دوشن و

دیگری نوع بکر است. دیستروفی عضالنی دوشن شایعترین نوع دیستروفی عضالنی است که انسیدانس آن

متولد زنده پسر است. میزان موتاسیون نزدیک به یک سوم انسیدانس بیماری در3300/1 است. 10.000/1افراد مذکر را تشکیل می دهد که حدود

دیستروفی نوع بکر تظاهرات بالینی مشابه ولی سیر بالینی مالیم تر دارد. انسیدانس تولد مذکر متفاوت ذکر می گردد. 31000/1 تا 18000/1دیستروفی عضالنی بکر از

عالوه بر اشکال تیپیک دوشن و بکر، یک گروه حد واسط نیز وجود دارد که به دوشن خفیف یا نامیده می شود. outlierبکر شدید معروف است و فرم

سایر دیستروفینوپاتی ها که با انسیدانس کمتر رخ می دهند عبارتند از: •X linked Dilated cardiomyopathy (XLDCM)•Isolated Quadriceps Myopathy •Musle cramps with myoglubiuria •asymptomatic elevation of muscle enzyme •Manifesting DMD or BMD carrier females (Female DMD/BMD)

تاریخچه: در کتابی تحت عنوان "تحریکات الکتریکی عضله" عالئم بیماری دوشن1861دوشن در سال

سال قبل از او این بیماری را گزارش داده بودند.9 و مریون Littleرا توضیح داده است. اما دوشن در کتاب خود این بیماری را پاراپلژی هیپرتروفیک شیرخواران نامگذاری نمود و علت

به عضالنی بودن1868 سال بعد یعنی در سال 7آن را اشکال در مغز ذکر کرده بود ولی منشاء بیماری پی برد. او اولین کسی بود که معیارهای تشخیصی این بیماری را عنوان کرد. ضمنا او با استفاده از چاقوی نیزه ای بیوپسی عضالنی تهیه و متوجه جایگزین نسج چربی و

بافت هم بند بجای عضله گردید در عین حال او بر این باور بود که در مراحل اولیه بیماری تحریکات الکتریکی همراه با هیدروتراپی و ماساژ می تواند مفید واقع شود ولی در مراحل

بلند شدن این بیماران از وضعیتۀi گاورز نحو1886پیشرفته بیماری مؤثر نیست در سال نشسته تا ایستاده را توصیف می کند در عین حال او متوجه می شود که موارد اسپورادیک

بیماری کمتر از موارد فامیلیال آن بوده و دیگر اینکه بیماری از سمت مادر منتقل می شود و گزارشاتی از موارد ابتال در بیمارانی که از یک مادر ولی پدرهای مختلف داشته اند ارائه می

دهد. مورد آن مربوط به29 مورد دیستروفی عضالنی پیشرونده که 89 ارب 1891در سال

بیماران خودش بود را گزارش می دهد و جزئیات بیشتری را در مورد هیستوپاتولوژی بیماریتوصیف می کند.

متوجه شدند و موارد20 در این بیماری را در نیمه دوم قرن cpkدانشمندان افزایش آنزیم توسط بکر و کینرو و سپس1953خوش خیم این بیماری وابسته به جنس اول بار در سال

توسط والتون توصیف گردید و پس از گزارش چندین خانواده با عالیم مشابه،1955در سال بیماری به نام بکر نامگذاری شد، در آن زمان هنوز مشخص نبود که بیماری دوشن و بکر دواختالل ژنتیک مجزا از هم هستند یا اینکه فرم های آللی یک عنوان ژنتیک مشابه می باشند.

پیشرفت های سیتوژنتیک و ملکولی منجر به شناسایی نقش ژن مسئول1980در اوایل سال ( گردید.در حد فاصلXp21 بازوی کوتاه کروموزوم ایکس )21بیماری دوشن در ناحیه باند

توسط تیم کونکل کلون وDMD ژن DNA سکانس زنجیره کامل 1987-1988سالهای سکانس گردید و محصول پروتئینی آن دیستروفین نامگذاری شد.

موقعیت دیستروفین درسارکولم فیبرهای عضالنی شناسایی گردید و مشخص شد در بیماران دوشن این پروتئین بطور کامل وجود ندارد و میزان آن در بیماران بکر کاهش یا تغییر شکل یافته است.امروزه پیشرفت های علمی امکان تشخیص و مشاوره ژنتیک بصورت دقیقتر را

امکان پذیر نموده و انجام تست های تشخیصی قبل تولد را مقدور ساخته است و در عینحال راه را برای کشف درمان های مؤثر هموار ساخته است.

دیستروفی عضالنی دوشن : (cpkدر کودکان مبتال به دوشن علی رغم شواهد بافتی و آزمایشگاهی میوپاتی )باال بودن

معموال نشانه ای از عالئم بالینی در شیرخواران دیده نمی شود. ولی ممکن است کوتاهی قد در کودکان قبل از عالمت دار شدن جلب توجه کند. قد و وزن در هنگام تولد در این کودکان طبیعی است ولی منحنی رشد ایشان در طول دوران کودکی به زیر منحنی طبیعی سقوط

می کند. برخی کودکان طی همان دو سال اول از نظر تکامل حرکتی تأخیر نشان می دهند و نشستن، ایستادن و راه رفتن ایشان با تأخیر روبروست. والدین کودکان مبتال به دوشن عالئم

%،20 درصد موارد گزارش می کنند تأخیر در راه افتادن 42تأخیر تکامل حرکتی را در %(،30اشکال در نحوه راه رفتن مشتمل بر نوک پایی راه رفتن و یا کف پای صاف )

درصد موارد ذکر می شود. 3 درصد( و تأخیر در تکلم در5مشکالت یادگیری ) ( می شوند.calfبسیاری از والدین متوجه زمین خوردن مکرر و بزرگی عضالت ساق پا )

سالگی در این کودکان هست، در برخی موارد عالیم ضعف3 تا 2ضعف عضالنی معموال در سالگی هم به تأخیر افتد. 3عضالنی ممکن است تا سن

ضعف عضالنی معموال عضالت پروگزیمال را قبل از عضالت دیستال و اندام تحتانی را قبل از اندام فوقانی گرفتار می کند و به صورت اشکال در دویدن، پریدن و باال رفتن از پله ها

( و تغییرwide base سالگی، راه رفتن اردکی و گشاد )6 تا 3خودنمایی می کند. در حد فاصل لوردوز کمری و بزرگی عضالت ساق پا مشاهده می شود.

در اوایل بیماری ممکن است بیمار از درد عضالت ساق شکایت داشته باشند و وقتی بیمارعالمت گاورز را نشان می دهند حاکی از ضعف عضالت کمربند لگن است.

ضعف عضالت فلکسور گردن در همه مراحل بیماری هست ولی اغلب جلب توجه نمی کند ولی بیماران مبتال به دوشن وقتی به پشت دراز کشیده باشند در هیچ مرحله ای قادر به باال

آوردن سر علیه جاذبه )گراویتی( نیستند. این نشانه می تواند مبتالیان به دوشن را از فرم

( که این توانایی را حداقل در اوایلoutlierهای خفیف تر همچون بکر و یا شکل بینابینی )بیماری دارند افتراق دهد.

معاینه فیزیکی معموال بزرگی عضالت پشت ساق پا را نشان می دهد ولی در مواردی هیپرتروفی در عضالت گلوتئال، دلتوئید، انفرااسپیناتوس و ندرتا در عضالت ماستر به چشم

می خورد. عضالت پشت ساق پا ممکن است قوام الستیکی در لمس داشته باشند. در اوایل بیماری این هیپرتروفی واقعی است و لی با پیشرفت سیر بیماری و جایگزینی چربی و نسج

)استرنوکلیدوماستوئید(،SCMهم بند به پسودوهیپرتروفی تبدیل می گردد. بجز عضالت عضالتی که عصب دهی آنها توسط اعصاب کرانیال هستند، عضالت اسفنکتر خارجی و باال

برنده آنوس و سایر عضالت بدن نیز درگیر می شوند. عضالت خارجی چشم همواره سالم باقی می مانند و اما اغلب عضله زبان هیپرتروفیک می گردند. عضالت فلکسور کف پایی )گاستروکنمیوس و سولئوس( و همچنین عضله تیبیالیس

خلفی قدرت خود را تا اواخر بیماری حفظ می کنند ولی عضالت تیبیال قدامی و پرونئال تدریجا ضعیف شده و منجر به کوتاهی تاندون آشیل و راه رفتن روی پنجه پا یا نوک انگشتان می گردد عضالت فلکسور گردن ضعیف تر از اکستانسورها، عضله دوسر و سه سر بازویی

ضعیف تر از دلتوئید، اکستانسورهای مچ ضعیف تر از فلکسورها و عضله چهار سر رانضعیف تر از هامستوینگ هستند.

سالگی بعضا ممکن است یک مرحله موقت بهبود دیده شود که به آن6 الی 3حد فاصل بین فاز ماه عسل دیستروفی گفته می شود این بهبود موقت در این مقطع سنی ناشی از آن

است که سرعت تکامل طبیعی در این مرحله سنی سریعتر از سیر دژنرسانس عضالنی در سالگی تدریجا ولی بصورت پیشرونده توانایی های6 -11بیمار است ولی درحد فاصل بین

حرکتی بیماران افت می کنند لذا از دست رفتن توانایی های حرکتی بیماران متناسب با از دست رفتن قدرت عضالنی در ایشان نیست به نحوی که اغلب این بیماران مدتها توانایی

سال به سرعت توانایی های خود را از3 الی 2حرکت خود را حفظ می کنند تا اینکه ظرف ( عضالت کم می شود وstretchingدست می دهد. با پیشرفت بیماری توانایی کشیده شدن )

درصد بیماران رفلکس دوسر و سه سر بازویی و رتول از بین می 50 سالگی در 10قبل از رود ولی رفلکس براکیورادیالیس مدت طوالنی تری فعال می ماند و رفلکس پاشنه پا

بیماران حتی تا آخرین مراحل بیماری باقی خواهد ماند. 3/1)آشیل( در کنتراکچر )خشکی ( مفصل از دیگر ویژگی هایی است که در این بیماران اغلب رخ می دهد

درصد این بیماران دچار عارضه در70 سال نزدیک به 6-10بطوری که در حد فاصل سن ( وFlexionنواحی پاشنه پا و لگن شده به نحوی که محدودیت حرکت لگن )محدودیت سالگی این8همچنین راه رفتن روی پنجه پا در این بیماران مشاهده می شود و تا سن

تغییرات در زانو و مفاصل اندام فوقانی نیز رخ می دهد کنتراکچر در ناحیه شانه بیمار دیرتر سالگی بیماران متکی به بریس بلند جهت ایستادن10از سایر نواحی رخ می دهد در حدود

سال زمین گیر می شوند. آتروفی تدریجی عضالت تنه و12 الی 10هستند و در حد فاصل اندامها با کاهش تحرک پیشرفت می کند، اسکلیوز ناشی از ضعف عضالت پا رااسپینال

تدریجا رخ می دهد و تدریجا وضعیت ریه بیمار بدتر می شود. نارسایی تنفس بیمار با شدت کیفواسکلیوزیس رابطه دارد. کاهش ظرفیت حیاتی و ظرفیت

در ریه بیماران از سردردCO2 سالگی رخ می دهد با احتباس 8-9توتال ریه در محدوده سنی 20صبحگاهی شکایت می کنند و اغلب این بیماران در اواخر دهه دوم )حول و حوش

% موارد نارسایی تنفسی است که با یا40سالگی( فوت می کنند. علت مرگ ایشان در درصد10-40بدون عفونت ریوی رخ می دهد. نارسایی قلبی نیز ثانویه به کاردیومیوپاتی در

موارد از دیگر علل شایع مرگ ایشان است. در برخی موارد نیز علت مرگ آنی مشخص نیست. گر چه حمایت ریوی طول عمر ایشان را بیشتر می کند ولی از حیث فعالیت های

روزمره وابسته به دیگران خواهند بود. درگیری سایر ارگانها در بیماران دوشن :

قلب، مغز و عضالت صاف نیز در این بیماران گرفتار می شوند که احتماال ناشی ازفقدانعملکرد دیستروفین در این ارگانها است.

، اختالالت هدایتEKG% این بیماران تغییرات 90-قلب: به دنبال کاردیومیوپاتی در بیش از 1 درون دهلیزی همچون آریتمی سینوسی با شیوع بیشتر نسبت به اختالالت هدایت دهلیزی

بیماران تا3/1بطن دیده می شود. با افزایش سن انسیدانس کاردیومیوپاتی زیادتر می شود سالگی دچار عارضه می شوند. 18 سالگی و تقریبا همگی بعد از 18 سالگی و نیمی تا 14

اغلب بیماران دوشن تا اواخر بیماری نشانه ای از مشکالت قلبی ندارند این مسئله احتماال ناشی از عدم فعالیت بدنی در ایشان است که باعث مخفی ماندن عالئم قلبی می گردد ولی در مراحل انتهایی نارسایی قلب و آریتمی خصوصا در جریان عفونت ها خود را نشان میدهد.

در موارد نادری تابلوی نارسایی قلبی نسبت به عالیم نارسایی تنفسی غالب بوده و علتمرگ آنی است.

- مغز: اغلب بیماران سیر غیر پیشرونده افت عملکرد ذهنی را نشان می د هند. متوسط2 بهره هوشی این بیماران یک استاندارد زیر منحنی متوسط طبيعي جامعه است. گر چه در

موارد استثنایی کودکان با بهره های هوشی حتی باالتر از حدطبيعي نیز دیده می شود صرفادرصدی از این افراد ممکن است عقب ماندگی ذهنی داشته باشند.

- عضالت صاف: دژنرسانس عضالت صاف در بیماران دوشن می تواند منجر به عوارض3 مهم و تهدید کننده همچون کاهش حرکات روده ها و انسداد کاذب گردد. در عین حال

مشکالتی همچون نفخ شکم، استفراغ، دل درد و گشاد شدن معده رخ دهد. این مشکالتناشی از فقدان دیستروفین در عضالت صاف جدار معده است.

استخوانها: بررسی ها نشان می دهد که پسران مبتال به دوشن دچار استئوپوروز زودرس می شوندو این مسئله حتی در مقطعی که هنوز بیمار قادر به راه رفتن هست نیز دیده می شود استئوپوروز

در اندام تحتانی از شدت بیشتر برخوردار بوده و در این کودکان می تواند باعث شکستگیهای مکرر و تسریع در زمان زمین گیر شدن این افراد گردد.

واکنش نامطلوب به داروهای بیهوشی : این بیماران در صورت استفاده از ترکیبات هالوتان و سوکسینل کولین ممکن است واکنش

CPKمنفی نشان داده دچار هیپرترمی بدخیم، هیپرکالمی حاد بدون هیپرترمی، افزایش آنزیم فراتر از حد پایه و عالیم نارسایی حاد قلبی ثانویه به کاردیومیوپاتی مزمن شوند.

برخالف هیپرترمی بدخیم کالسیک در بیماران دیستروفی عضالنی دوشن هیپرترمی و رژیدیتی از شیوع کمتر برخوردار است در حالی که میوگلوبینوری بیشتر دیده می شود به نظر می

رسد که وجود کلسیم بیشتر در غشاء سلول های عضالنی این بیماران، با استفاده از داروهای بیهوشی این افراد دچار تغییرات یونی در جدار غشاء سلولی می شوند. با استفاده از

ترکیبات بیهوشی کننده استنشاقی و شل کننده های عضالنی غیر دپالریزان بجای سوکسینلکولین می توان ریسک این عوارض را کاهش داد%

تشخیص های افتراقی دیستروفی عضالنی دوشن:(outlier-دیستروفی عضالنی بکر و فرم حد واسطه ای )1

در بیماران مبتال به دیستروفی عضالنی بکر شروع عالیم معموال دیررس تر بوده و در حد ممکن است رخ دهد در مواردی که4 الی 3 سالگی و یا حتی دیررس و در دهه 15-5فاصل

سالگی رخ دهد تشخیص افتراقی آن با دوشن مطرح می گردد در8عالیم بالینی بکر قبل از عین حال شدت عالیم بالینی در بیماران مبتال به دوشن خفیف تر است.

( کمک می outlierیک نکته بالینی مهم که در افتراق موارد دوشن از بکر و فرم حد واسط ) کند، باقی ماندن نسبی قدرت عضالت فلکسورهای گردن است که دیررس تر نسبت به

سال قادر به خم کردن5دوشن رخ می دهد حال آنکه بیماران مبتال به دوشن حتی قبل از گردن در برابر نیرو و یا علیه مقاومت نیستند.

(limb – Girdle-دیستروفی عضالنی کمربند شانه و لگن )2 این نوع دیستروفی عضالنی که دارای زیر گروه های مختلف و تظاهر با انواع ارث اتوزوم غالب و مغلوب و تظاهر در سنین مختلف است ناشی از نقصان در پروتئین های دیگری به

جز دیستروفین است. ( مجموعه ای پروتئینDAP= Dystrophin Associated Proteinsکمپلکس مرتبط به دیستروفین )

های موجود در سارکولم هستند که می توانند عالیم شبیه دوشن و یا بکر را تقلید کنند و به لحاظ افزایش مقادیر متفاوت آنزیم عضالنی در این انواع دیستروفی و همچنین

پسودوهیپرتروفی عضالت پشت ساق پا در ایشان باید آنرا از دوشن افتراق داد. در مواردی

که انتقال ارث آن بصورت اتوزوم غالب باشد.می توان بصورت قطعی دوشن را کنار گذاشتولی در موارد ارث مغلوب قضاوت دشوار می شود.

)پروتئین متصل بهDAPضمنا باید توجه داشت در موارد رنگ آمیزی نمونه بیوپسی و بررسی دیستروفین( باید ابتدا از طبيعي بودن میزان دیستروفین اطمینان خاطر یافت چرا که کمبود

را نشانDAPدیستروفین می تواند بصورت کاذب کاهش ثانویه سارکوکلیگان و سایر انواع دهد و تشخیص غلط دیستروفی کمربند شانه و لگن را سبب گردد.

3(-AMD )Acid Maltase Deficiencyیا کمبود اسیدمالتاز نوعی میوپاتی ثانویه به ذخیره گلیکوژن است که تابلو میوپاتی و پسودوهیپرتروفی ساق پا می دهد لیکن بیوپسی عضالنی

در این مورد تجمع گلیکوژن را نشان میدهد. 4-Spinal Muscular Atrophy ( SMA ) آن ممکن است به لحاظ ضعف پروگزیمال و3و2تیپ

پسودوهیپرتروفی ساق در تشخیص افتراق قرار گیرند معاینه دقیق عصبی از جمله توجه بهرفلکس های وتری، اطالعات الکترودیاگنوزیس و همچنین تست ژنتیک افتراق دهنده است.

-دیستروفی عضالنی مادرزادی: در موارد نادری دیستروفینوپاتی ها می توانند تظاهرات5 مشابه با دیستروفی های عضالنی داشته باشند و در دوره نوزادی باضعف، هیپوتونی و تأخیر

تکاملی خود را نشان دهند لیکن در دیستروفی های عضالنی مادرزاد کنتراکچر و درگیری عضالنی صورت هست که در دیستروفی عضالنی دوشن معموال نیست و در مواردی نیز

هست که بیماران مبتال به دوشن موتاسیون توأم دیستروفی مادرزادی فوکویاما را نیز دارند. پاره ای مطالعات اظهار می کند نقصان ژنتیک در فوکویاما مستعد کننده بیان نقصان ژنتیک

در دیستروفی عضالنی دوشن است. -درماتومیوزیت:قبل از بروز راش پوستی، درماتومیوزیت ممکن است با دیستروفینوپاتی6

اشتباه شود ولی سیر حاد یا تحت حاد درماتومیوزیت ها و بیوپسی عضله تشخیص آنرا احرازمی کند.

عالوه بر کبد در سلولهای عضالنیAST , ALT-افزایش آنزیم های کبدی:آنزیم های کبدی 7 نیز وجود دارند لذا در مورد افزایش بدون توجیه این آنزیم ها باید احتمال دیستروفی های

عضالنی را لحاظ نمود حتی در مواردی که این مسئله در جنس مونث دیده شود باید به آن توجه نمود چرا که موارد خانم های ناقل ژن دوشن با عالمت و یا بدون عالمت و همچنین

و یا مواردی ازXموارد ابتال دوشن یا بکر مونث، ناشی از پدیده غیر فعال شدن کروموزوم ترنر را باید مدنظر قرار داد و سایر آنزیم های عضالنی را کنترل نمود.

: ارزیابی و تشخیص کلون نمودن نقصان ژنتیک در دیستروفی عضالنی دوشن و بکر و بررسی وجود مقادیر

دیستروفین در عضله امکان تشخیص دقیق آنرا فراهم می سازد. ، بیوپسی عضالنی و رنگ آمیزیCPKشاخص های تشخیص در دوشن و بکر بر مبنای میزان

دیستروفین، نوار عضله و تشخیص ملکولی است. الف( آنزیم عضالنی :

برابر حد باالی طبیعی در بیماران200 الی 20 معموال بین CPX سال مقدار 5قبل از سن الی000/10 برابر در بیماران مبتال به دوشن است و مقادیر در حدود 200-50بکر و بین واحد در لیتر در این بیماران غیر معمول نیست. در کودکان مبتال به دوشن طی سه000/50

برابر حد طبیعی باال می رود و اگر کمتر از این مقدار بود باید تشخیص10 تا CPKسال اول در سال اول نیز وقتی کودک هیچ عالمتی ندارد و درCPKمورد سوال قرار گیرد. آنزیم

مبتالیان به دوشن باالست ولی در سال دوم و سوم عمر به حد باالی خود می رسد. سطحCPK درصد کاهش20 با افزایش سن تدریجا کم می شود. به نحوی که مقدار آن هر سال

می یابد که متناسب با تغییرات دیستروفی در عضله است. میزان آلدوالز که یک آنزیم گلیکولیتیک است گر چه در اغلب نسوج وجود دارد ولی در عضالت مخطط، کبد، مغز و

درCPKاریتروسیت ها نیز دیده می شود لذا حساسیت و اختصاصی بودن آن همچون بدون وجود بیماریCPKعضالت نیست شایعترین علت افزایش آلدوالز با سطح طبیعی

کبدی، همولیز است. LDHاز سایر آنزیم هایی است که در اغلب آزمایشگاه ها چک می شودولی ازآنجاکه

تقریبادرکلیه نسوج بدن وجودداردودربسیاری ازبیماریها باال می رود،لذاازنظراختصاصی بودن

که صرفا در نسوج اسکلتی، قلب و مغز دیده می CPKوکاربرداهمیت آن کم است.ازاین رو شود مفیدترین و اقتصادی ترین آنزیم قابل کنترل در بیماری های نوروموسکوالر است.

برابر طبیعی ممکن است باشد و در2-10 در افراد ناقل بین CPKمیزان افزایش آنزیم ناقلهای عالمت دار و بدون عالمت تفاوت بین مقدار این آنزیم ها چندان زیاد نیست.

- مییوگلوبینوری: 2 میوگلوبینوری در بیماران دوشن وبکر شایع است و این پدیده به صورت شدید در کودکانی که

آنزیم های عضالنی باال و فعالیت فیزیکی زیادتری دارند بیشتر دیده می شود. یا سطح میوگلوبین نمی شود.CPKدر افراد طبیعی، فعالیت بدنی مختصر باعث افزایش

راCPK ساعت سطح 10-18 ساعت سطح میوگلوبین و پس از 2ولی فعالیت شدید پس از به حداکثر می رسد، میزان میوگلوبین به مقدارCPKبه حداکثر می رساند. وقتی که سطح

طبیعی نزول می کند. ساعت4 ظرف CPKدر بیماران مبتال به دوشن حتی پس از یک فعالیت مالیم فیزیکی میزان

برابر طبیعی افزایش می یابد و میوگلوبین زودتر از آن به میزان متناسب باال می رود. 4تا بیماران مبتال به دوشن ممکن است هنگامی که در معرض بیهوشی با ترکیبات هالوتان و یا

سوکسینیل کولین قرار گیرند دچار را بدومیولیز شوند. بروز میوگلوبینوری ماکروسکوپی دراین کودکان نادر است ولی بعضا دیده می شود.

- نوار عضله )الکترومیوگرافی(: 3 میلی ثانیه( و کاهش3-7میوگرافی تغییرات میوپاتی را به صورت پتانسیل های کوتاه مدت )

درصد از پتانسیل50 میلی وات( و پتانسیل پلی فاز یک زودرس در بیش از 4/0-8/1آمپلیتود ) های عضالنی را نشان می دهد. ضمنا فیبریالسیون و افزایش پتانسیل مربوط به ورود سوزن نیز در این بیماران دیده می شود اما میزان فیبریالسیون ناشی از دژنرسانس و رژنره شدن

سلولهای عضالنی در این بیماران نسبت به پدیده های التهابی کمتر است. -بیوپسی عضله: 4

بررسی بیوپسی عضالنی بطریق میکروسکوپ نوری، دژنرسانس و رژنره شدن ایزوله فیبرهای عضالنی هیپرتروفیک را نشان می دهد که سلولهای چربی و بافت هم بند جایگزین

آن شده است )روش رنگ آمیزی تری کروم( در میکروسکوپ الکترونی نقصان غشاء سلول عضالنی در فیبرهایی که هنوز نکروزه نشده اند و سالم ماندن المینابازال بر روی قسمت

معیوب قابل شناسایی است امروزه روش ایمونولوژیک رنگ آمیزی دیستروفین و همچنینرنگ آمیزی وسترن بالت جایگزین روش معمولی شده است.

بیوپسی عضله با رنگ آمیز ایمونولوژیک و دیستروفین فقدان رنگ گیری سارکولم را در تقریبا همه فیبرهای عضالنی نشان می دهد این بررسی با استفاده از آنتی دیستروفین آنتی بادی

انجام می گردد. آنالیز به روش ایمونوبالست و یا وسترن بالت امکان اندازه گیری دیستروفین و دسترسی به مقادیر باقی مانده آنرا فراهم می سازد. در بیماران مبتال به دوشن کاهش شدید و یا فقدان

درصد نشان داده می شود.0-3دیستروفین بین - تست های ژنتیک ملکولی :5

( بر روی یک تا تعداد بیشتری ازDeletionدرصد بیماران مذکر مبتال به دوشن حذف )65 درصد6( را نشان می دهند. در حدود Xp21.3-p21.2اگزون های ژن دیستروفین در موقعیت )

درصد موارد شامل30 نشان می دهند و in frame(یا )out frameدوشن مذکر دوپلیکاسیون کوچک هستند . در حال حاضر درinsertionموتاسیون نقطه ای بصورت دلسیون و یا

non deletionآزمایشگاه های داخل کشور دلسیون مورد بررسی قرار می گیرد و موارد ( در آزمایشگاه های خاص در خارج کشور قابل انجام است. point mutation)دوپلیکاسیون و

در خصوص بررسی موارد کاریر چنانچه دلسیون و یا دوپلیکاسیون در فردی از افراد خانواده می توان این مسئله را بررسی کردPCRو یا southern blotشناسایی شده باشد با روش

لیکن از آنجا که آنالیز دوزاژ ژن به روش کمی نیاز است انجام و تفسیر آن مشکل است. در مواردی که دلسیون و یا دوپلیکاسیون درخانواده نباشد انجام این روش مقدور نخواهد بود و

استفاده می شود که الزمه آن تشخیص صحیح اولیهlinkage analysisبه جای آن از روش بیماری در خانواده و تمایل ایشان به بررسی و دسترسی به این افراد جهت انجام این

بررسی هاست.

تشخیص موارد اسپورادیک دوشن : در مواردی که سابقه فامیلی در بیمار منفی است و تظاهرات بالینی بیماری مطرح است

( و یا رنگ آمیزی ایمونولوژیک و یا هر دو انجامDNAاحراز تشخیص به روش ژنتیک )بررسی می شود در مواردی که فنوتیپ بیماری از نظر دوشن یا بکر مشخص نباشد علی رغم ژنتیک

مثبت جهت احراز الزم است بیوپسی عضالنی و رنگ آمیزی مخصوص هر دو انجام شود. تشخیص در موارد فامیلیال :

در مواردی که سابقه مثبت فامیلی مورد دوشن در خانواده باشد که با روش ژنتیک یا بیوپسی عضله و آنالیز کمی دیستروفین احراز شده باشد انجام این بررسی ها در سایر افراد مبتال در فامیل ضروری نیست مگر آنکه این بررسی ها قبال انجام نشده باشد یا ابهام تشخیصی وجود

داشته باشد. تشخیص پره ناتال:

در مواردی که مادر دارای ریسک باال و یا ناقل ژن دیستروفین باشد با نمونه برداری به روشCVS 16-18 هفتگی بارداری و یا آمینوسنتز در حد فاصل 9-11) از جفت( در حد فاصل

از نظر احتمال ابتال موردDNAهفتگی جنس جنین مشخص می گردد و در صورت پسر بودن بررسی قرار می گیرد.

درصد25 درصد شانس انتقال موتاسیون به فرزند خود را دارد که این شانس 50مادر ناقل درصد ابتال در فرزند پسر است. 25احتمال کاریر در فرزند دختر و

درمان و اقدامات حمایتی : اقدامات درمانی در این بیماران شامل پیشگیری از کنتراکچر، حفظ عملکرد و فراهم نمودن

حمایت های مکانیکی با استفاده از اوروتز و یا اقدامات جراحی در مقاطع مختلف سیربیماری است. لذا نیاز به رویکرد تیمی در اداره درمان این بیماران هست.

در اوایل بیماری تمرینات کششی به صورت پاسیو می تواند از کوتاهی تاندونها و کنتراکچر جلوگیری نماید و این حرکات محور اصلی کار فیزیوتراپی قرار می گیرد. در عین حال

اورتزسیک پالستیکی جهت جلوگیری از کنتراکچر آشیل شبها استفاده می شود. با استفاده از اوروتز مچ دست و انگشتان در هنگام شب و حرکات پاسیو در طول روز می توان از

کنتراکچر آنها پیشگیری نمود. میزان حرکات فیزیوتراپی و حرکات نرمشی باید در حدی باشد که فرد را خسته نکند و

چنانچه ادامه این حرکات باعث درد عضالنی می گردد باید متوقف شوند. همراه با واکر و در صورت کوتاهی تاندون ها اقدامات جراحی واLong-Leg Braceاستفاده از

بیماران راambulationصالح کوتاهی و کنتراکچر به روش جراحی می تواند مدت زمان تحرک سال افزایش دهد. 1-5/3بین

اسکلیوز در این بیماران غیر قابل اجتناب بوده و با زمین گیر شدن ایشان روی ویل چر رخ می دهد به منظور به حداقل رساندن وضعیت عدم تقارن)آسیمتری( اسکلتی در این بیماران

( باشد به نحوی که پشت وFitالزم است ویل چر آنها متناسب با اندازه بدن ) اکستانسورگردن و دیواره قفسه سینه تکیه گاه داشته باشند متأسفانه اوروتزهای

توراکولومبوساکرال )ژاکت( در پیشگیری از اسکلیوز مفید واقع نمی شوند هدف اصلی از اصالح جراحی اسکلیوز با فیوژن مهره ها آن است که بیمار بتواند راحت بر روی ویل چر

بنشیند. تثبیت مهره ها گر چه نقشی در پیشگیری از پس رفت فونکسیون ریه که ناشی ازضعف عضالنی است ندارد ولی میزان حمالت پنومونی و آتلکتازی را کم می کند.

هر گاه بیمار کامال متکی به ویلچر گردد، اصالح اسکولیوز با شروع دفرمیتی توجیه پذیر است، درجه گردید بهتر است این کار انجام شود تا10-20و وقتی انحراف ستون فقرات در حد

اینکه منتظر ماند. اسکلیوز به مراحل پیشرفته تر برسد. عمل جراحی زودرس امکان اصالح کامل اسکلیوز و از آن مهمتر کاهش عوارض تنفسی پس از عمل را می دهد. عمل جراحی باید در مرحله ای انجام شود که ظرفیت حیاتی تنفس بیمار

درصد باشد تا بیمار پس از عمل جراحی مستعد پنومونی نشده و وابستگی به30بیش از دستگاه تنفسی پیدا نکند.

تغذیه : این بیماران باید تعادل غذایی خود را حفظ نموده و از چاقی که باعث کاهش تحرک و در

نتیجه نقصان تهویه تنفسی و حرکات فیزیکی بیمار می شود، اجتناب ورزند در معرض اشعه

در حد ضرورت دریافت نمایند تا استئوپوروزDخورشید قرار گیرند و مکمل کلسیم و ویتامین و ریسک شکستگی استخوان در ایشان کم شود.

واکسیناسیون: واکسیناسیون در برابر آنفلوآنزا و عفونت های پنوموکوکی باید به صورت منظم هنگامی که

بیمار وابسته به ویلچر شد انجام پذیرد. و مراقبتCX-Ray سالگی به صورت ساالنه اکو، 11-12بیماران الزم است پس از سن

قلبی و تنفسی داشته باشند. میزان ظرفیت حیاتی بیماران یکی از فاکتورهای مهم پیش لیتر برسد این1گویی سورویرال در این بیماران است. ظرفیت تنفسی هر گاه به کمتر از

سال قابل پیش بینی است3افراد چنانچه با ونتیالتور کمک تنفسی نگیرند مرگ ایشان ظرف سالگی اغلب به این مرحله می رسند.22-16و بیماران برحسب شرایط در حد فاصل

بیماران با محدودیت ظرفیت تنفسی الزم است اکسیمتری و کاپنوگرافی شبانه داشته باشندو در صورت هیپوونتیالسیون هنگام خواب بصورت منقطع کمک تنفس بگیرند.

دارو درمانی: - استروئیدها: 1

وDeflazacortمطالعات اخیر نشان می دهد پردنیزولون و سایر مشتقات استروئیدی از جمله Oxandrolone.می توانند قدرت عضالنی و فونکسیون بیماران مبتال به دوشن را بهتر کنند

دوزها و روش های مختلف در استفاده از استروئیدها تجربه شده است ولی به طور کل )تحرک(ambulation سال که توان حرکتی دارند تا زمان 5 الی 4استروئیدها در کودکان باالی

و قبل از آنکه وابسته به ویل چر شود توصیه می گردد. استفاده از استروئیدها بعد از زمین گیر شدن بیمار ممکن است در بهتر نمودن قدرت عضالت بازو و وضعیت ریه بیماران کمک

کند ولی در تحرک ایشان اثر چندانی ندارد. مکانیسم اثر استروئیدها تثبیت غشاء سلول عضالنی و احتماال اثرات ایمونوسوپرسیو است.

تفاوت چندانی در اثر بخشی آنها راDeflazcortمطالعات مقایسه ای بر روی پردنیزولون و کمتر از پردنیزولون است، اینDeflazcortنشان نداده است. ولی از آنجا که افزایش وزن در

نیز اثر بخشیOxandroloneدارو نسبت به پردنیزولون ترجیح داده می شود. مطالعات روی مشابه با پردنیزولون را با عوارض جانبی کمتر نشان داده است.

سال می باشند. 5-15در مجموع کورتیکواستروئیدها درمان انتخابی دوشن در محدوده سنی - سایر درمانها: 2

الف( سیکلوسپورین ها: استفاده از این ترکیبات گر چه عملکرد بالینی بیماران را تا حدودی بهتر نموده است لیکن به لحاظ گزارش مواردی از میوپاتی ثانویه به استفاده از این داروها

( است. Controversyکاربرد آنها در بیماران دوشن مورد اختالف) ب( آمینوگلیکوزیدها )جنتامایسین(:در بیمارانی که موتاسیون نقطه ای دارند )در حقیقت در

درصد موارد( موتاسیون باعث وقفه کد شدن ژن دیستروفین می گردد گفته می شود15 ( به این بیماران کمک کند لیکنstop codonجنتامایسین می تواند با توقف این مکانیسم )

کاربری این نظریه در مطالعات انجام شده هنوز به اثبات نرسیده است. ج( میوبالست ترانسفر: از سایر اقدامات انجام شده در این بیماران است که در مطالعات

انجام شده تا این مقطع نتوانسته اثر بخشی عملی و پایدار داشته باشد و از طرفی با لحاظ نیاز به تزریقات متعدد و مکرر و محدودیت دسترسی به برخی عضالت از جمله دیافراگم و

قلب با موانعی عملی روبروست. د( درمان با سلولهای بنیادی: تزریق سلول های بنیادی و یا انجام پیوند مغز استخوان با

مکانیسم مهاجرت سلول های بنیادی به ارگانهای مختلف از جمله عضالت در مرحله تحقیق است و این روش درمانی از چشم اندازهای تحقیق در خصوص بیماران دیستروفی محسوب

می گردد. را برای نقصان های ژنتیک باFDA: این داروی تحقیقاتی که تأیید PTC124ه( درمان با

کسب نموده است این دارو نسخه برداریNonsense mutation (Stop Codon)مکانیسم امکانtranslationریبوزومال را افزایش و نقطه موتاسیون را دور میزند و لذا ادامه پدیده

پذیر می گردد و پروتئین کاربردی تولید می گردد. این دارو در آن گروه بیماران دوشن کهnonsenseموتاسیون دارند در مرحله تحقیق نهایی است و از جمله داروهای امیدوار کننده

برای این بیماران می باشد.

و( داروهای متفرقه: داروهای دیگری همچون والپورات سدیم، فنیل بوتیرات و تریکواستاتینAاز مهار کننده های دی استیالز هستند که تمایز سلول عضالنی را تشدید می کنند و در

مرحله بررسی حیوانی و تحقیقات آزمایشگاهی هستند. پیش آگهی:

سال عملکرد ایشان6 الی 3اقدامات درمانی و حمایتی که از بیماران دوشن انجام گردد بین را بهبود می بخشد اما با زمین گر شدن و وابستگی ایشان به ویلچر تدریجا مشکالت ستون

فقرات، کنتراکچر و نارسایی در عملکرد تنفسی و قلبی ایشان را تهدید می نماید و اغلب بیماران در اواخر دهه دوم به علت مشکالت تنفسی و آریتمی قلبی ثانویه به کاردیومیوپاتی

فوت می شوند. سورویوال این بیماران را می توان با مراقبت تنفسی پیشرفته و استفاده ازکمک تهویه تنفسی افزایش داد.

References:

1- Diana M, Escolar and Robert T. Leshner, Muscular Dystrophies, Smaiman Textbook of Pediatric Neurology, Philadelphia, Elsevier, 2006, pp; 1969-2004.

2- Emery AEH: Duchenne Muscular Dystrophy. 2nd ed. New York, Oxford University Press, 1993.

3- Basil T. Darras, Carioline C. Menache and et al; Dystrophinopathies, Textbook of Neuromuscular Disorders, Philadelphia, Elsevier, 2003, PP: 649-690

4- Dubowitz V. ENMC International Workshop: Treatment of Muscular Dystrophy. Neuromuscul Disorders. 7:261-267,1997

5- Fenichel GM, Griggs RC and et al: A Randomized Efficacy and Safety trial of Oxandrolone in the Treatment of Duchenne Ddystrophy. Neurology 56: 1075-79,2001.

6- Mendell JR, Kissel JT and et al. Myoblast Transfer in the Treatment of Duchenne's Muscular Dystrophy. N Engl J Med333:832-8, 1995

7- Tawil R: Outlook for therapy in the Muscular Dystrophies. Semin Neurol 19; 81-86,1999.8- Wagner KR, Hamed S and et al: Gentamicin Treatment of Duchenne and Becker Muscular

Dystrophy Due to Nonsense Mutations. Ann Neurol. 49; 706-11, 2001.

دیستروفی عضالنی بکر

دکترعلیرضامویدیفوق تخصص مغزو اعصاب کودکانعضو هئیت علمی دانشگاه علوم پزشکی بندرعباس

با شروعX بیماری عضالنی وابسته به Becker Muscular Dystrophyدیستروفی عضالنی بکر شرح دادهKienerو Becker میالدی توسط 1955دیررس بوده که برای اولین بار در سال

مغلوب بوده و موتاسیون در ژنX( همچون دیستروفی عضالنی دوشن وابسته به 2و1شد.)XP21( می باشد X- Chrosome, Short arm P, region 2,bandiدر صورتیکه این شکست. )

باشد باعث تجمع دیستروفین با سطوح باالتر و با شدتDistal rodکروموزومی در ناحیه باعث تجمع دیستروفین درN-terminusعالئم بالینی کمتر می شود و شکست در ناحیه

سطوح پایین تر شده که شدت عالئم بالینی بیشتر می باشد. در انواع شدید بیماری بکر که بوده حداقل تجمع دیستروفینCarboxy terminusناشی از شکست کروموزومی در ناحیه

وجود دارد و از نظر عالئم بالینی شباهت زیادی به بیماری دوشن دارد. سطح دیستروفین در % طبیعی می باشد. ولی معموال در بیماران مبتال به30-80بیماری بکر عموما حدود

( .1% طبيعي است)5دیستروفی عضالنی دوشن کمتر از شیوع :

میزان شیوع آن از بیماری دوشن کمتر بوده ، در ایاالت متحده میزان شیوع بیماری بکر در بیماری دوشن می باشد شیوع آن در3500/1تولد پسر در مقایسه با 1/ 30000

بیماری دوشن می باشد. سایر منابع نیز شیوع5618/1 در مقایسه 1 /18450انگلستان -27( Prevalenceتولد زنده پسر گزارش نموده اند میزان بروز آن در جامعه )6-3 / 100000

( .3و2 مورد در یک میلیون جمعیت می باشد )17 سن شروع عالئم بالینی در بیماری بکر در نسبت به دیستروفی عضالنی دوشن باالتر بوده و

سالگی با محدوده11 سالگی دیده می شود. متوسط سن شروع را 7-8معموال بعد از سن سال می دانند. متوسط سنی بیمارانی که تشخیص داده شده اند ولی هنوز زمین2-21سنی

12-30 سال و با محدوده سنی 27گیر نشده اند سال می باشد. توقف در راه رفتن معموال 16 سالگی اتفاق می افتد . وضعیت زمین گیر شدن معموال باالی سن 13-16در سنین باالی

سال می23-63 سال، محدوده سنی 42سالگی اتفاق می افتد. میانگین سنی مرگ حدود ( .6-1باشد)

تظاهرات بالینی: تظاهرات بالینی بیماری دارای طیف وسیعی بوده و در تعداد کمی از بیماران با دیستروفی عضالنی بکر با شروع زودرس مشابه دوشن خود را نشان داده که با بررسی های ملکولی

ژنتیک قابل افتراق است. از طرفی در انواعی دیگر از بیماری قدرت عضالنی می تواند

نزدیک به طبیعی باشد و در هنگام فعالیت های شدید عضالنی می تواند منجر به کرامپ های عضالنی و یا رابدومیولیز شود. تعدادی از کودکان و بزرگساالن با دیستروفی عضالنی بکر

تجربه دردهای ساق پا و کرامپ های عضالنی بعد از فعالیت دارند که می تواند از عالئم اولیه بیماری باشد. در تعدادی نیز قبل از اینکه ضعف عضالنی شروع شود عالئمی از نارسایی قلبی

یا کاردیومیوپاتی دیالته می تواند از عالئم اولیه باشد. نارسایی حاد قلبی به علت بلوک قلبی( .1،3،7می تواند اتفاق افتد)

در اخذ تاریخچه این بیماران ممکن است نکات زیر وجود داشته باشد : تاخیر در معیارهای تکاملی حرکتی مانند تاخیر در راه رفتن و دویدن، سابقه افتادن های مکرر حین راه رفتن، راه رفتن با نوک پنجه ها ، ضعف در عضالت پروکسیمال در هنگام معاینه ،اگر

یک یافته اختصاصی نمی باشد ضعف عضالت پروکسیمال در ناحیهGower singچه ( .7اکستنسورهای هیپ اهمیت بیشتری دارد)

از عالئم دیگر ضعف عضالنی قرنیه و پیشرونده همراه آتروفی عضالنی که با پسودوهیپرتروفی عضالت ساق همراه است. در برخی از موارد ضعف ایزوله در عضله

کوادری سپس فمور می تواند تنها عالمت باشد. وجود فاسیکوالسیون و اختالالت حسی معموال رد کننده تشخیص دیستروفی ها می باشد. در

بیماری بکر معموال عضالت فلکسور گردنی خوب است و می تواند در افتراق با بیماری دوشن استفاده شود.پسودوهیپرتروفی عضالت ساق نسبت به دوشن کمتر اتفاق می افتد و

( .3،7 دیده می شود)Pescavusرفلکس های زانو اغلب کاهش می یابد در درصدی از بیماران شیوع مشکالت آموزشی و یادگیری و عقب ماندگی های ذهنی و همچنین درگیریهای قلبی

(.1،3،5نسبت به دوشن کمتر است )( .1آنهایی که ضعف عضالنی ندارند معموال از نظر هوشی طبیعی هستند)

در مجموع عالئم بالینی شباهت نزدیکی با بیماری دوشن داشته ولی از آن خوش خیم تر ( و در افتراق آن می توان از دو خصوصیت زیر استفاده نمود ،اول زمان شروع2است )

بیماری که در بیماری بکر معموال دیرتر می باشد. دوم که شدت و پیشرفت بیماری کندتر می( .4باشد)

با توجه به اینکه بیماری وابسته به جنس مغلوب می باشد سابقه ابتال در مردان خانوده از (1طرف مادری می تواند پزشک را در جهت یافتن علت بیماری ضعف عضالنی راهنمایی کند)

.تشخیص:

از نظر تشخیصی پس از اخذ تاریخچه و معابنه بالینی در آزمایشات انجام شده سطح سرمی ( بعضی منابع7و1 برابر مقدار طبیعی است.)5-100کراتین کیناز باال می باشد که معموال

(، معموال سطح آن در2 برابر طبیعی گزارش نمودند)25-250سطح ان را باالتر و بین واحد در لیتر می باشد ولی می تواند در بیماران با درگیری خفیف در20000تا 2000محدوده

( .1محدوده طبیعی باشد) در بررسی کروموزومی شکست ژن دیستروفین وجود دارد و شکست اختصاصی اکسون در

( .6و1% موارد دیده می شود )98حدود یافته های هیستولوژیک در بیوپسی عضله شامل فیبرهای عضالنی تخریب شده ، تغییر در

اندازه فیبرهای عضالنی ،نکروزهای فوکال ،رژنراسیون، پرولیفراسیون نسج همبند، جایگزین نسج چربی در محل عضالت تخریب شده می باشد.هم چنین افزایش سطح سرمی ترانس

( دیده می شود . که درALT و آالنین آمینوترانسفراز ASTآمینازها)آسپارتات آمینوترانسفراز بعضی بیماران بدون عالمت ، باعث اشتباه تشخیص شده درمواردی این کودکان به اشتباه

چندین بار بیوپسی کبد می شوند که نتیجه این بیوپسی ها طبیعی است و درواقع افراد مبتال به بیماری بکر هستند که تشخیص آن مشکل بوده و الزم است سایر آزمایشات و بررسی ها

( .7و1برای یافتن بیماری انجام شود) از رادیوگرافی ستون فقرات می توان در تشخیص اسکولیوز و کنترل دوره ای برای جلوگیری

از پیشرفت کسالت بخصوص در دوره بزرگسالی استفاده نمود. در الکترومیوگرافی علیرغم طبیعی بودن زمان هدایت عصبی ،پاسخ فیبرهای عضالنی در حد بینابینی یا کاهش یافته

و در بعضی موارد دیس شارژیPolyphasic motor unit potentialاست، آمپلی تودکاهش یافته ،

ها با دامنه باال دیده می شود. در الکتروکاردیوگرافی می تواند عالئمی از کاردیومیوپاتی یا( .6و1آریتمی های قلبی دیده شود)

سالگی دیده می شود. اختالل درعملکرد20عالئم کاردیومیوپاتی دیالته معموال پس از سن تست های تنفسی به علت ضعف عضالنی پیشرونده و همراهی اسکولیوز و بیماریهای

restrictive(9و8و1 ریوی دیده می شود. )برنامه های درمانی و بازتوانی:

الف- درمانهای فیزیکی شامل پیشگیری از پیشرفت بیماری، مداخله زودرس در حفظ قدرت عضالت ، تحرک مناسب، عدم وابستگی در فعالیت های روزمره زندگی ،آموزش تکنیک های

الزم برای استفاده مناسب از انرژی بدنی و حفاظت از مفاصل و پیشگیری از ضعف بیش ازحد بدنی می باشد.

ب- آموزش هایی مربوط به فعالیت روزانه شامل فعالیت روزمره زندگی اجابت مزاج ،استحمام ، لباس پوشیدن و در موارد شدت بیماری استفاده از ویلچر و وسایل الکتریکی

ج- گفتار درمانی: ارزیابی گفتار درمانان در ارزیابی وضعیت عضالنی نواحی مربوط به گفتار و بلع اهمیت دارد. دیس فاژی در مراحل انتهایی بیماری منجر به اسپیراسیون و پنومونی

ناشی از آن می شود. پس از ارزیابی کلینیکی می توان غذاهای نرم و مایع را پیشنهاد نمود. توسط روش ویدیو

فلوروسکوپی می توان ریسک اسپیراسیون را تعیین نمود. د- اقدامات تفریحی : برنامه های اختصاصی تفریحی مثل استفاده از پارک های محلی و

نزدیک منزل و کلوپ های تفریحی در برنامه زندگی قرار گیرد. و- مداخالت جراحی : در موارد اسکولیوز پیشرفته، کنتراکچرهای مفاصل از جمله زانو ممکن

است نیاز به مداخله جراحی باشد.عوارض :

عوارض بالقوه آن ناشی از ضعف عضالنی و دفرمیتی های ارتوپدیک و اورژانس های آن شامل مشکالت قلبی و تنفسی می باشد. مشکل در بلع ، آسپیراسیون مکرر ریوی از جمله

این موارد هستند .در برخی موارد که اشکال پیشرونده در بلع وجود دارد نیاز به گاستروستومی پیدا می کنند. یبوست یکی از عوارض همراه می باشد که به علت مصرف

غذاهای نرم و مایع است.مشاورات:

مشاوره بیهوشی : در هنگام بیهوشی خطر هیپرترمی بدخیم وجود دارد که در این موارد جهت استفاده شود.Dantrolen Sodiumدرمان آن باید از

مشاوره قلب : نیاز به معاینات و مراقبت های دوره ای قلبی دارند ،در مواردی کهکاردیومیوپاتی پیشرفته وجود داردکاندید پیوند قلب هستند.

دیده میrestrivtiveمشاوره ریوی: مشکالت بدخیم ریوی همراه ضعف عضالت و بیماریهای شود. انجام تست های عملکرد ریوی به طور دوره ای می تواند در جهت نیاز به اقدامات

حمایتی تنفسی کمک کننده باشد. مشاوره ارتوپدی : در مواردی که نیاز به درمان اسکولیوز یا اصالح انجماد مفصلی وجود دارد

.مشاوره ژنتیک : بخصوص در مادران ناقل ژن و خواهران و برادران بیمار مهم می باشد.

: سایر درمانها چون درمان اختصاصی برای بیماری وجود ندارد . اقدامات درمانی متمرکز بر کنترل عالئم بیماری می باشد.جلوگیری از پیشرفت ضعف عضالنی و اورژانس های وابسته به مشکالت

قلبی و تنفسی از مواردی است کهباید اقدامات مناسب در مورد آن انجام شود. و اصالح اختالالت ژن در عضالت هدف معطوف شدهGene therapyامروزه توجه زیادی به

می باشد. اگر چه گزارشاتیStem cell و استفاده از Myoblastاست. از موارد دیگر درمان با در مورد مفید بودن مصرف استروئید در بیماری دوشن وجود دارد شواهدی از موثر بودن آن

(. درمان دارویی وجود ندارد و استفاده از دارو در1در بیماری بکر گزارش نشده است)بیماریهای همراه مثال در بیماری قلبی می باشد.

پیگیری بیماران:

شامل اقدامات بازتوانی و فیزیوتراپی دوره ای است.باید واکسن ساالنه آنفلونزا و واکسن ( .بایستی مشاورات روانپزشکی و امید به زندگی را در بیماران8پنوموکوک تزریق شود)

تقویت نمود. نیاز به بررسی های قلبی و ریوی دوره ای دارند. حمایت های تنفسی شبانهدادن اکسیژن با ماسک یا از طریق بینی اهمیت دارد.

اقدامات پیشگیرانه: امروزه امکان تشخیص قبل از تولد وجود دارد. با تعیین شکست ژن دیستروفین در جنین

های پسر می توان مبتالیان را شناسایی و به حاملگی خاتمه داد.عوارض : از عوارض اصلی و مهم آن

- ناتوانی پیشرونده جسمی و عضالنی1کاردیو میوپاتی دیالته-2مشکالت تنفسی و نیاز حمایت های تنفسی-3کنتراکچرهای مفاصل -4اسکولیوز-5دیس فاژی-6یبوست-7

از نظر مسایل قانونی بایدبه والدین و وابستگان احتمال تشخیص قبل از تولد را یادآور شد. در هنگام اقدامات بیهوشی بایداحتمال هیپرترمی بدخیم را متذکر شد. در برخی موارد کاردیومیوپاتی دیالته می تواند اولین تظاهر بیماری باشد.در این موارد احتمال خطای

تشخیصی وجود داشته و پزشک باید متوجه این معنی باشد. ضد التهاب های غیر استروئیدی می تواند عملکرد قلبی را بدتر کند و در مورد مصرف این داروها باید پزشک دقت نظر داشته

باشد.

Reference:1-Escolar DM.Leshner RT.Muscular Dystrophies.In Swiman KF. Ferriero DM.Pediatric Neurology.4th ed.Philadelphia : Mosby :2006.PP : 1967-20132-Victor M.Ropper A.H.The Muscular Dystrophies in : Victro M. Ropper A.H, Ada مولتیپل :and victors,principles of Neurology,7th ed.New York Mc Graw- Hill,2001 pp اسکلروزیس1493-15113-Sarant Hb,Menkes JH.Diseases of the motor unit .In Menkes JH, Sarant HB.Child Neurology. 4th ed.Philadelphia:Lippincott Williaمولتیپل اسکلروزیس & Wilkins : 2006.PP : 969-10244-Lewis P.Rowland . Progressive Muscular dystrophies. In: Lewis P. Rowland. Merrit s Neurology,10th ed.Philadelphia : Lippincott Williaمولتیپل اسکلروزیس & Wilkins, 2000 PP: 737-7485-Harvy B.Sarnat . Neuromuscular disorder,in : Behrman RE, Kligman Rm,Jenson HB; Nelson textbook of pediatric 17th ed.Phiadelphia: W.B Saun ders,2004. PP: 2053-20826- Ashton Ej,Yan Sc, Deans ZC,etal.Simultaneous Mutation Scanning for gross delations,duplications and point mutations in the DMD gene.Eur J Hum Genet. Jan 2008; 16(1): 53-617- Schwartz M,Hertz JM,Sveen ML. LGMD21 Presenting with a characterisitic Duchnne or Becer Muscular dystrophy phenotype. Neurology.May 10,2005;64(9):1635-78- Cardiovascular heat supervision for individuals affected by Duchenne or Becer muscular dystrophy.Pediatrics,Dec 2005; 116(6): 1569-739- Hollowuy SM.Wilcox A.Life expectancy and death from Cardiomyopathy amongst Carriers of Duchenne and Becer muscular dystrophy in Scotland.Heart.Oct 11,2007

ديستروفي عضالني فاسيو اسكپوال هومورالFacioscapulahumeral Muscular Dystrophy

دكتر محمدرضا صالحي عمرانفوق تخصص مغز و اعصاب كودكانمركز تحقيقات بيماري هاي كودكاندانشگاه علوم پزشکی بابل

بلكه( احتماال يك موجوديت منفرد نيستFSHديستروفي عضالني فاسيو اسكپوال هومورال) گروهی از بيماري ها با تظاهرات كلينيكي مشابهی است كه موجب آسيب عضالت صورت،

توسط دو دانشمند1885شانه و قسمت فوقاني بازو مي گردند. شكل كالسيك آن در سال توصيف گرديد. اين بيماري ارثي و به صورت اتوزوم غالب باDejerine و Landouzyبه نام های

(2و1)نفوذ زياد و نمايش متغير انتقال مي يابد. فركانس آن يك مورد در بيست هزار است

سيمپتومهاي اوليه به شكلي تمايل به ظهور در سنين باالتري نسبت به ديستروفي عضالني %30 تا 10 حدود (3) سالگي مشخص می گردد. 14% تا سن 50دوشن دارند با نفوذ تقريبي

(4)موارد به صورت موتاسيون جديد ظاهر مي گردد.

شيوع آن يك در بيست هزار تخمين زده مي شود. پیشگویی ژنتيك غالبا در چندين نسل از يك خانواده ديده مي شود. در اين توالي، اختالل در نسل قديمي تر با شدت كمتري نسبت به

افراد جديدتر ديده مي شود. گرچه از نظر طبقه بندي ضعف عضالنی پيشرونده و ژنتيكFSHبعنوان يك ماسكوالر ديستروفي در نظر گرفته مي شود ولي اين بيماران ممكن است

FSHاز نظر هيستولوژي گواهي از ميوپاتي، نوروپاتي و يا انفالماسيون داشته باشند. سندرم همراه است كه نقشه بر رويD4DZ به نام DNA Repeat Motifبا حذف در داخل يك

(5،6) دارد. 4q35كروموزوم میزان حذف مطابقت با شدت بيماري دارد هتروژنيسيتي قابل مالحظه اي در بين خانواده هاو

داخل خانواده دیده می شود. ممكن است سابقه فاميلي منفي به دليل نا آگاهي افراد مبتال بازويSubtelomericفاميل از بيماري خود، وجود داشته باشد. ژن اين بيماري بر روي قسمت

که از يكkb 3.3 های اينتگرال كوپي ها از واحد Deletion قرار دارد. و 4q35بلند كروموزوم Tandem Repeatقرار گرفته نزديك ژن می باشند با تظاهرات كلينيكي بيماري همراه مي

قرار گرفته اند به طور غيرDeletion نسبت به اين نواحي Upstreamگردند. ژن هائي كه (7 و 2.) مي باشندOver expressمتناسب

كه(8) و همكارانش، هتروژنيستي "ژنتيك" اندكي وجود داشت WijMengaبر طبق مطالعات اين برخالف هتروژنيستي قابل مالحظه "تظاهرات كلينيكي"، تا حدي دلگرم كننده است.

پيش بینی پديده ژنتيك در خانواده هاي با اين بيماري غالبا بصورت ابتالء پدربزرگ فقط در حد خفيفي از اوائل دوره زندگي بالغين،مشخص می گردد. در صورتی که والدين با شدت بيشتر از دوره كودكي يا بلوغ و شيرخواران يا كودكان جوان، ابتال شديد را از زمان تولد نشان مي

دهند. متشکالز يك گروه هتروژنز با تابلوي كلينيكي مشابهی است كه نهFSHDاز نظر پاتولوژيك،

تنها به وسیله ماسكوالر ديستروفي بلكه توسط نوروژنيك ماسكوالر آتروفي، پلي ميوزيت، ( نیز ايجاد ميInfantile FSHDمياستني گراويس، ميوتوبوالر ميوپاتي و سندرم موبيوس )

(9)شود.

لنفوسيتيك آنفلوماتواري ميوپاتي بخصوص در كودكان مبتال به نوع سريعا پيشرونده غير اما اشخاص داراي اين تابلوي پاتولوژيك، مبتال به يك اختالل اتوايميون نبوده(9)معمول نيست

و همچنين عكس العملي نسبت به درمان به كورتيكواستروئيدها نشان نمي دهند.ژنتيك مولكولي:

FSH 4 ماسكوالر ديستروفي نقشه بر روي كروموزومq35 .دارد دارند.Kilo base Tandem Repeat Sequences 3.3% از اين بيماران كاهش تعداد 95بيش از

در داخل یک منطقهD4Z4 Repeat Region ناميده مي شود. منطقه D4Z4كه اصطالحا ( قرار دارد. هيچ ژن شناخته شده اي درTelomeric Heterochromatinتلومریک هتروکروماتین)

وجود ندارد. لذا مولكولر بيولوژي عضالتD4Z4 Repeatداخل و يا تلومريك نسبت به منطقه اسكلتي و ابنورماليتي هاي سيستميك زمينه اي بر اساس حدس و گمان باقي مي ماند. يك

(.4) و شدت بيماري وجود دارد D4Z4ارتباط معكوسي بين اندازه

يا كوچكتر هستند. ) يعنيKilobases-34 حدود EcoRI Fragments آنزيم Restrictionابنورمال Repeats .) (10)كمتر از ده

* Largest Deletions معموال موجب FSHماسكوالر ديستروفي شديد با آغاز كونژنيتال مي (12 و 11)گردد.

Large Deletion 13-10 با يك Kilobase Remainig –DNA-Fragmentمعموال موجب بروز عالئم سالگي مي شود كه ممكن است شديد باشد و یا در بعضي موارد با موتاسيون16تا سن

جديد همراه باشد.* Intermediate Deletions با يك Remainig DNA Fragment 16 بيش از Kilobaseغالبا موجب

سالگي شروع مي شود.8-22تظاهرات خانوادگي به صورت ارثي مي گردد كه در سنين بين Small Deletionsغالبا در بين خويشاوندان ديده مي شود و اغلب به صورت آغاز ديررس *

متظاهر مي گردد. در اين خانواده ها عده قليلي حامل حذف کوچک هستند و از نظر فنوتيپينيز طبیعی به نظر ميرسند. كه پيشنهاد كننده عدم نافذ بودن آن مي باشد.

اسپسفيك و حساس ترين تست های4q35تست هاي تجارتي در دسترس براي كروموزوم ماسكوالر ديستروفي مي باشند. ترانس لوكاسيون ساب تلومريك بينFSHتشخيصي براي به صورت نسبتا شايع در جمعيت عمومي رخ مي دهد كه10q26 و 4q35كروموزوم هاي

هنگامي موجب بيماري مي شود كهD4Z4موجب مشکالت تشخيص مولكولي مي گردد. مشخصه10 متظاهر می گردد. اما حذف در سطح كروموزوم 4حذف در سطح كروموزوم

بايستي با10 و 4كلينيكي خاصي ندارد. آشكار نمودن حذف در يك فرد با ترانس لوكاسيون(13. )احتياط تفسير شود

حذف شناسائي مي گردد لذا4q35 ماسكوالر ديستروفي FSHدر پنج درصد بيماران مبتال به ماسكوالرFSHچنين پيشنهاد مي گردد كه حداقل يك اختالل ژنتيكي ديگري نیز در طراحی

(14)ديستروفي دخالت دارد.

اشکال بالینی: ماسكوالر ديستروفي بدین شکلFSHمعیارهای تشخيص كلينيكي تدوین شده توسط اعضای

مشخص نموده اند: انتقال ارثي اتوزومال غالب، ضعف دو طرفه فاسيال، ضعف عضالت نگهدارنده كتف، ضعف عضالت دورسي فلكسور مچ پاها و يا هر دو.

FSHمعیارهای حمایتی شامل: آسيمتري اختالل حركتي )يافته اي كه كمتر شايع است در ( عضله دلتوئيد،Sparingماسكوالر ديسترفي نسبت به ديستروفي هاي عضالني ديگر(، تجزي )

، گرفتاري اكستانسورهاي مچ دست و عضالت شكم میCalfفلكسور گردن و عضالت باشند.همچنین از دست رفتن حس شنوائي كه موجب اختالل فركانس باال مي گردد و

(15 )( نیز يافته هاي حمايت كننده اضافي هستند.Coats Diseaseواسكولوپاتي رتينال )

Exclusion Criteria،شامل: پتوزيس پلك، ضعف عضالت اكسترا اوكوالر، راش پوستي : كنتراكچرهاي آرنج ، كارديوميوپاتي، از دست رفتن حس. تغييرات نورولوژيك احراز شده توسط بيوپسي هاي عضالني و ميوتوني يا نوروژنيك پتانسيل واحدحرکتی اثبات شده به

وسيله الكتروميوگرافي سوزني می باشند.معموال ضعف، ابتدا در عضالت صورت ارزيابي مي شود. بيماران در غنچه نمودن لب ها )

Puckering( سوت زدن ،)Whistling( خرد خرد آشاميدن ،)Sipping( از طريق ني )Strawو يا ) باد كردن بادکنک، به دليل ضعف عضالت مدور لب دچار اشكال هستند. اغلب بيماران به

دلیل ضعف عضالت زیگوماتیک يك لبخند عرضي کاراکتریستیک و محدوديت در حالت چهره دارند. ضعف عضله مدور چشم، معموال آسيمپتوماتيك است اما امتحان كننده مي تواند آن را

(، به آساني جدا نمودنBuryingاز طريق بسته شدن ناكامل پلك ها هنگام بستن قدرتمند آن) پلكهاي بسته شده از يكديگر و يا خوابيدن با چشمان باز كه توسط والدين يا همسر توصيف

مي گردد ارزيابي نمايد. ضعف عضالت فاسيال ممكن است سيستميك نباشد. ضعف فيكساتور كتف موجب بالدار شدن كتف هنگام حركت بازو به باال و جلو مي گردد. اسكپوال بر

روي پشت به باال مي رود و موجب نمايش عضله تراپز هيپرتروفيك مي گردد. ابدوکسیون بازو در شرايطي كه حجم و قدرت عضله دلتوئيد در حد طبیعی است، اختالل دارد. زوال

( موجبForearm( عضله دلتوئيد و ساعد )Preservationعضله دوسر و سه سر و سالمت ) بازو مي شود.Popeyeشكل

زوال سر كالويكوالر عضله هاي سينه اي، موجب معكوس شدن چين زير بغلي با يك شيب )Slopeعمقي به سمت باال مي گردد. ضعف عضالت تحتاني شكم ممكن است موجب شكم )

نافCephalad مثبت )حركت Beevor sign( هنگام ايستادن و يك عالمت Potbellyبرآمده ) هنگام فلكسیون گردن( زماني كه شخص خوابيده به پشت است، گردد.

ضعف اندام هاي تحتاني معموال در ابتدا در ناحيه دورسي فلكسورهاي مچ پاها مشاهده مي Tibialisشود که با اختالل راه رفتن روي پاشنه و يا افتادگی پا شديد. آتروفي بيشتر در عضله

Anterior مشخص می گردد. حفظ و يا هيپرتروفي عضله اكستانسور Digitorun Brevisبه نوروژنيك رارد مي نمايد.Foot dropطور بالینی علت شناسی

ضعف عضالت اكسيال پارا اسپينال ممكن است موجب لومبار لوردوزيس قابل مالحظه ماسكوالر ديستروفي از سنين كودكي آغاز مي شود.FSHگردد. بخصوص در بيماراني كه

نقصهاي حركتي به آهستگي پيشرونده هستند. بعضي از بيماران دوره طوالني ثبات كلينيكي دارند و بدنبال آن به صورت ناگهاني از دست رفتن قدرت در گروه محدودي از عضالت را نشان مي دهند. آسيمتري، ضعف و آتروفي عضالت از قواعد محسوب می گردد و ممكن

است شديد باشد.هیپرتروفی عضالت،کنتراکچرها و اسکلتال دفرمیتی نادر هستند.گرفتاری عضالت تمایل به سیمتریک بودن دارد اما ضعف آسیمتریک عضالت در این شکل از

دیستروفی عضالنی نسبت به هر نوع دیگری از دیستروفی ها شایع تر می باشد. گرچه اختالل ماسکوالر دیستروفیFSHقلبی به اثبات رسیده است، اما به ندرت اتفاق می افتد.پیشرفت

به اندازه کافی آهسته می باشد و با دوره هایی که به نظر می رسد رمیسیون باشد، محدود می گردد. در نتیجه طول عمر طبیعی را در قسمت بزرگی از بیماران میتوان انتظار داشت.

اغلب بيماران از نظر فانكشنال در سراسر عمر غیر وابسته مي باشند. بيست درصد ازFSHبيماران ماسكوالر ديستروفي )معموال آناني كه شروع زودرس بيماري را دارند( الزاما

نيازمند صندلي چرخ دار می گردند. اميد به زندگي طبیعی است. به نظر مي رسد مردان نسبت به زنان با شدت بيشتري گرفتار مي شوند. همچنين نفوذ بيشتري از اختالل، در

اختالل شنوائي حسي، عصبي غالبا وجود دارد.(16)بيماران مذكر به اثبات رسيده است. (18 و 17) بخصوص در كودكاني كه در سنين كمتر از ده سال عالئم را نشان مي دهند. اما غالبا

Detachment (Coatsمي تواند آسيمپتوماتيك باشد. رتينال واسكولوپاتي با تالنژكتازي و رتينال Disease) (21و 20 و 19) ممكن است توسعه يابد

لذا ارزيابي منظم افتالمولوژي ضروري است. درنوع مادرزادی یا اینفنتایل فاسيو اسكپوال Largestهومورال ماسكوالر ديستروفي با عقب ماندگي ذهني و اپي لپسي در كودكان با

D4Z4 Deletion (Ecori Fragment size of 10 kilo base i.e. fewer than 10 repeat)همراه می يا اينفانتيل فنوتيپ به سرعت پيشرونده و شديد است و همراه با ازOnsetگردد. كونژنيتال

(22و 19) می باشد. Coatsدست دادن شنوائي حسي عصبي و بيماري سالگي وجود دارد. همچنين از دست6ضعف قابل مالحظه كمربند شانه و لگن قبل از سن

Moebius سالگي دیده می شود. اين شرايط مي تواند با سندرم 15دادن راه رفتن قبل از اشتباه شود. ضعف عميق صورت، از جمله عضالت صورت از جمله عضالت اكسترا اوكولر

واضح است.

عالئم پاراکلینیکی: 5 باالتر از CK( سرم طبیعی و يا جزئي افزايش يافته است. سطح CKسطح كراتينين كيناز )

برابر ميزان طبیعی ، پيشنهاد دهنده تشخيصهاي آلترناتيو است. تست هاي ژنتيك به طور FSHوسيعي جانشين الكترودياگنوزيس و ارزيابي بيوپسي عضالني در اشخاص مظنون به

ماسكوالر ديستروفي گرديده است. مطالعات الكتروميوگرافيك عضالت با ضعف متوسط، Low( بصورت ضعف جزئي و با ولتاژ پائین )MUPنشان دهنده اختالل پتانسيل واحدحرکتی )

Amplitude motor unit potential.مي باشد ) همچنين فيبريالسيون هاي پراكنده كه نشان دهنده نكروز رشته هاي عضالني مي باشد نيز

ديده مي شود. به هر صورت امتحان الكتروميوگرافي سوزني ممكن است در عضالتي كه از نظر كلينيكي قدرتمند هستند طبیعی باشد. ولی حقيقتا نورژنيك واحدحرکتی ، هرگز ديده نمي

شود. و اگر وجود داشته باشد امكان وجود اختالل ديگري نظير اسپينال و یا بولبار ماسكوالرديستروفي وابسته به جنس را افزايش مي دهد.

به طورSmall angular يافته هاي بيوپسي عضالني غالبا غيراختصاصی هستند با رشته هاي . يك افزايش متوسط در درصد رشته هايRegeneratingاتفاقي و یا رشته هاي نكروتيك و

ممكن است ديده شود. كانون سلولهاي انفالماتوري در ناحیهIIماهيچه اي هيپرتروفيه تيپ

پري واسكوالر با توزيع آندومزيال به طور شايع اتفاق مي افتد. که در نتیجه گاهي ممكن(23. )است به تشخيص اشتباهي پاتولوژيك پلي ميوزيت منتهي شود

تشخيص: ماسكوالر ديستروفي بر اساس شكل مشخص زوال عضالني آن مي باشد.FSHتشخيص

عالئم اوليه معموال شامل ضعف عضالني كمربند شانه اي و قسمت فوقاني بازو است. كه نتيجه آن اشكال در باال بردن بازو مي باشد. بيماران از تغييرات پيش رونده ظاهر صورت

آگاه هستند كه در نتيجه ضعف عضالني خاص صورت حاصل مي شود. آسيب عضالت ديگر حقيقتا در سنين باالتري اتفاق مي افتد. اما يك تنوع قابل مالحظه اي در نما و شدت بيماري در بين افراد حتي در همان خانواده ها وجود دارد. بنابراين چندين ساب تايپ كلينيكي نظير

يا اسكپوال پرونئال سندرم مخفی گرديده است.Jumpشكل ماسكوالر ديستروفي را مشخص مي نمايد كه شاملFSHبيوپسي عضالني بيش از يك نوع

ماسكوالر ديستروفيFSHشواهد كلينيكي چندين بيماري مشخص می باشد كه در افتراق قرار مي گيرند. بيوپسي عضالني و الکترومیوگرافی همچنين موجب تمایز ميوپاتي اوليه از

بيماري هاي نوروژنيك با توزيع زمینه مشابه از گرفتاري هاي عضالني می گردد. يافته هاي هيستوپاتولوژيك عمومي در موارد بيوپسي عضالني شامل: پروليفراسيون وسيع

بافت همبند بين رشته هاي ماهيچه اي می باشد. اين تغييرات وسيع در اندازه رشته های ماهیچه ای همراه با بسياري از رشته های هيپرتروفيك و آتروفيك بطور پراكنده، و رشته هاي

دژنره و رژنره مي باشد. ماسكوالر ديستروفي متمايز گرديده كه با انفالماسيون لنفوسيتيكFSHنوعی از انفالماتوري

وسيع در داخل فاسيكل هاي ماهيچه اي مشخص می گردد. برخالف تشابه اين شكل از ميوپاتي هاي انفالماتوري نظير پلي ميوزيت ها، هيچ گواهي از بيماري اتوايميون وجود ندارد.همچنین استروئيدها و داروهاي ايمونوساپروسيو نيز موجب تغيير دوره كلينيكي نمي گردند.

انفالماسيون سلولهاي مونو نوكلوئر در يك نمونه بيوپسي عضالني در شيرخواران جوان تر از ماسكوالر ديستروفي است. بيوپسي عضالني در دورهFSHدو سال، معموال نشان دهنده

نوزادي و يا بعد از آن ارزش تشخيصي دارد. يك پروليفراسيون وسيع از آندومزيال كالژن، رشته هاي ماهيچه اي را حتي در زمان تولد در بر مي گيرد كه موجب مدور شدن مقطع

عرضي عضله در اثر اعمال فشار در حين انقباض عضله مي گردد. همچنين بافت همبند پري مزيال و چربي افزايش مي يابد. اورگانيزاسيون فاسيكوالر ماهيچه

ممكن است در اثر فيبروزيس مختل شود. كشت بافتي فيبروبالست هاي داخل ماهيچه اي افزايش سنتز كالژن را نشان مي دهد. اما سطح كالژن طبیعی است. رشته هاي ماهيچه اي

از نظر قطر متغيير مي باشند بسياري از آنها نشان دهنده وجود هسته مركزي، سالمت ميوفيبريالر و ديگر تغييرات ساختمان سلولي می باشند. همچنين دژنرسانس پراكنده و رژنراسيون رشته هاي عضالني ديده مي شود، هيچ گونه انفالماسيون يا انكلوزيون غير

بر روي مروزين درImmunocytochemical reactivity طبيعي تشخیص داده نمی شود. منطقه ساركولم غايب است. مروزين يك پروتئيني است كه به غشاء ساركولمال ميوفيبرين

درLAMA2بازال دومينا و يا غشاء بازال چسبندگي مي يابد. نقص آن بصورت موتاسيون ژن می باشد. مروزين همبند در سلول هاي مغز و شوآن نیز حضور دارد. وجود وq23-6q22محل

يا عدم وجود مروزين همبند با شدت ميوپاتي و يا پيشگوئي دوره آن مطابقت ندارد. اما موارد با كمبود مروزين، تمايل به گرفتاري شديد مغزي و ميوپاتي دارند. در بعضي موارد به طور

آلفا ديستروگليكان ممكن است كاهش يابد. در بعضي مواردAdhalen (α-Dystroglican)ثانويه به صورت انتخابي در بيماري كاهش یافته و يا غايب مي باشد.6كالژن

درمان: ماسکوالر دیستروفی وجود ندارد. نتایج مطالعات درمانیFSHهیچ گونه درمان قطعی برای

مأیوس کننده بوده است.(25)( Albuterol و بتا آدرنرژیک آگونیست )(24)با کورتیکواستروئیدها مطالعات وسیع تری از آلبوترول در دست اجرا است. بهترین وسیله کمک جهت افتادگی پا

( ankle foot orthosesاورتزها می باشند. ) فیکساسیون ارتوپدیک اسکپوالر ممکن است موجب بهبودی فانکشن اندام فوقانی گردد اما

( 27 و 26)دستاورد آن کوتاه مدت می باشد.

تمرینات ورزشی تقویت کننده عضالت ممکن است برای نگه داری قدرت عضالنی در گروهیاز عضالت که هنوز آسیب ندیده اند، تا حدی مفید باشد.

ضعف شدید عضله مدور چشم موجب آزردگی قرنیه می گردد. لذا درمان با اشک مصنوعی ضروری است. همچنین انعقاد رتینالCoat'sمفید می باشد. امتحان رتین از نظر بیماری

تالنژکتازی می تواند موجب جلوگیری از نابینایی گردد.

References:1- Landouzy L, Dejerine J. De la myopathie atrophique progressive Rev MedFrance1885; 5:811-817, 253-366; 6: 977-1027.2- Tupler R, Perini G, Pellegrino MA, et al. profound misregulation of muscle – specific gene expression in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12650- 12654.3- Lunt PW, Harper PS. Genetic counseling in facioscapulohumeral muscular dystrophy. J Med Genet 1991;28:655-664.4- Zatz M, Marie SK, Passos-Bueno MR, et al. high proportion of new mutations and possible anticipation in Brazilian facioscapulohumeral muscular dystrophy families. Am J Hum Gent 1995;56:99.5- Wijmenga C, Frants RR, Hewitt JE, et al. Molecular genetics of facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neuromuscul Disord1993;3:487.6- Figlewicz DA, Tawil R.(18 March 2003) facioscapulohumeral dystrophy. In: GeneClinics: Medical Genetic Knowledge Base. [database online]University of Washington, searrle. Available at www.geneclinics.org7- Gbellini D, Green MR, Tupler R. Inappropriate gene activation in FSHD: a repressor complex binds a chromosomal repeal deleted in dystrophy muscle. Cell 2002;110:339-348.8- Wijmenga C, Padberg GW, Mperer P, etal. Mapping of facioscapulohumeral muscular dystrophy gene to chromosom 4q35-qter by multipoint linkage analysis and in situ hybridization. Genomics 1991;9:570-575.9- Rothstein TL, Carlos CB,Sumi SM. Polymyositis with facioscapulohumeral distribution. Arch Neurol 1971;25:313-319.10- Upadhyaya M, MaynardJ, Rogers MT, et al. Improved molecular diagnosis of facioscapulohumeral muscular dystrophy( FSHD): Validation of the differential double digestion for FSHD. J Med Genet 1997;34:476.

11- Brouwer OF, Padberg GW, Bakker E, et al. Early onset facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve 1995;2: S67.12- Brouwer OF, Padberg GW, Wijmenga C, et al. facioscapulohumeral muscular dystrophy in early childhood. Arch Neural 1994;51:387.13- Van der Maarel SM, Deidda G, Lemmeres RJ, et al. A new dosage test for subcelomeric 4;10 translocations improves conventional diagnosis of facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). J Med Gent 1999; 36:823.14- Yamanaka G, Goto K, Ishihara T, et al. FSHD like patients without 4q35 deletion. J Neurol Sci 2004;219:89.15- Tawil R, Figlewicz DA, Griggs EC, et al. facioscapulohumeral dystrophy: A distinct regional myophaty with a novel molecular pathogenesis. FSH Conortium. Ann Neural 1998; 43:279.16- Zatz M, Marie SK, Passos-Bueno MR, et al. High proportion of new mutation and possible anticipation in Brazilian facioscapulohumeral muscular dystrophy families. AmJ Hum Gent 1995; 56 :99.17- Voit T, Lamprech A, Lenard HG, et al. Hearing loss in facioscapulohumeral dystrophy. Eur J Pediatr 1986; 145: 280.18- Takeya T, Hammano K, Kawashima K, et al. [facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) and Hearing loss] No To Hattatsu (in Japanese) 1990; 22: 24.19- Fitzsimons RB, Gurwin EB, Bird AC. Retinal Vascular abnormalities in facioscapulohumeral muscular dystrophy. A general association with geneticand therapeutic implications. Brain 1987; 110 (Pt 3): 631.20- Gurwin EB, Fitzsimons RB, Sehmi KS, et al.retinal telangiectasis in facioscapulohumeral muscular dystrophy with deafness. Arch Ophthalmol 1985; 103: 1695.21- Pedberg GW, Brouwer OF, de Keizer RJ, et al.on the significance of retinal vascular disease and hearing loss in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve 1995; 2: S73.22- Taylor DA, Carroll JE, Smith ME, et al. facioscapulohumeral dystrophy associated with hearing loss and Coats syndrome. Ann Neurol 1982; 12: 395.23- Rothstein TL, Carlson CB, Sumi SM. Polymyositis with facioscapulohumeral distribution. Arch Neurol 1971; 25: 313. 24- Rose MR, Tawil R. Drug treatment for fascioscapulohumeral muscular dystrophy. Cochrane

Database syst Rev 2004; (2): CD002276.25- Kissel JT, Mc Dermott MP, Mendell JR, et al. Randomized , double-blind placebo-control trial of Abuterol in fasciopulohumeral dystrophy. Neurology 2001;57:1434.26- Twyman RS, Harper GD, Edgar MA. Thoracoscapular fusion in fascioscapulohumeral

dystrophy: Clinical review of a new surgical method. J Shoulder Elbow Surg 1996;5:201.27- Bunch WH, Siegel IM. Scapulothoracic arthrodesis in fasciopulohumeral muscular dystrophy. Review of seventeen procedures with three to twenty-one-year follow-up. I Bone Joint Surg Am 1993;75:372.

*EDMD دریفوس –یستروفی عضالنی امری

دکتراحمد طالبیانفوق تخصص مغزو اعصاب کودکان دانشیاردانشگاه علوم پزشکی کاشان

تاریخچه: برای اولین بار امری و هوگان یک خانواده بزرگ با دیستروفی عضالنی1960در سال

توسط1966 را توصیف کردند. ارزیابی بعدی این خانواده در سال xوابسته به کروموزوم گردید متعاقبا در سالxامری و دریفوس منجر به ثبت این نوع دیستروفی عضالنی وابسته به

یک نوع اتوزوم غالب از بیماری توضیح داده شد.1980فیزیوپاتولوژی و اتیولوژی: دریفوس به علت جهش در– و اتوزوم غالب بیماری امری xهر دو نوع وابسته به کروموزوم

ژنهای کد کننده پروتئین های غشاء هسته سلولی ایجاد می شوند. گرچه وجود این ژنها در بدن بطور فراگیر نشان داده شده است ولی تظاهرات بالینی ناشی از جهش در آنها به علت

به علتEMD1 دریفوس نوع یک –نامشخصی، اختصاص به بعضی بافت ها دارد. امری ( ایجاد می شود. این ژنxq28 واقع شده است )x که روی کروموزوم EMDجهش در ژن

مسئول رمز پروتئینی از غشاء هسته به نام امرین است. این جهش ژنی موجب فقدان کامل یا جایگزینی نامناسب امرین می شود. البته در موارد نادر مقادیر کاهش یافته از این پروتئین را در عضله می توان یافت. امرین یک پروتئین غشای هسته است که تقریبا در همه سلولها

وجود دارد ولی عمده نمایش آن در عضالت اسکلتی و قلب است. امرین با بسیاری از دریفوس نوع دو )– و المین ها پیوند دارد. امری F-actinپروتئین های هسته از جمله نسپرین،

EMD2 به علت جهش درژن )LMNA ایجاد می شود.1 واقع در بازوی بلند کروموزوم شماره است. C و Aاین ژن کد کننده پروتئین های المین

این پروتئین ها فیالمانهای واسطه ای هستند که در غشای داخلی هسته و نوکلئوپالسم همه سلولها وجود داشته و اعمال متعددی از جمله فراهمی نیروی مکانیکی در هسته و کمک به

RNA و نسخه برداری DNAحفظ شکل هسته را بر عهده دارند. این پروتئین ها جهت تکثیر

نیز ضروری هستند. یک خانواده از بیماری امری - دریفوس با انتقال اتوزوم مغلوب نیز بوده که فنوتیپ شدیدتریLMNAگزارش شده است که این نوع نیز ناشی از جهش درژن

نامیده می شود. این که جهش در ژنEMD3 دریفوس نوع سه –داشته و تحت عنوان امری دریفوس می شود دقیقا مشخص– با چه مکانیزمی سبب بیماری امری LMNA و EMDهای

نیست. یک فرضیه این است که سلولهای عضالت و قلب که فاقد پروتئین های امرین و المین هستند به علت شکنندگی هسته در مواجهه با استرس های مکانیکی دچار آسیبC و Aهای

می شوند. فرضیه دیگر این است که تغییرات تنظیم یا نمایش ژنی در بعضی از سلولها )قلب عضله، غضروف( سبب تغییرات خاص در این سلولها و متعاقبا مرگ سلولی می شود.–

اپیدمیولوژی: وجود ندارد ولی بیشتر از هفتادEMD2 و EMD1اطالعات کافی در رابطه با فراوانی انواع

جهش مختلف

*EDMD: Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy گزارش شده است. موارد اسپورادیک ازLMNA و بالغ بر صد جهش در ژن EMDدر ژن

به طور افزایش یابنده گزارش شده است.LMNA ناشایع ولی در ژن EMDجهش در ژن مورد در صدهزار تخمین زده می شود.1-2فراوانی کلی دو نوع بیماری امری دریفوس حدود

% از خانم10-20 معموال در مردان وجود داشته گرچه xاز نظر جنسی نوع وابسته به های ناقل عالئمی از قبیل اختالل هدایت قلبی، ضعف عضالنی یا هر دو را دارند. فراوانی در

بیماری،xنوع اتوزوم غالب در هر دو جنس یکسان است. از نظر سنی در نوع وابسته به ضعف عضالنی و سفتی آن در هر زمانی از دوران نوزادی تا دهه سوم ممکن است بروز کند.

سالگی است. در نوع اتوزوم غالب بیماری شروع عالئم دیرتر5-15گرچه سن متوسط بروز است.xاز نوع وابسته به

عالئم بالینی: شروع عالئم بیماری معموال در سنین نوجوانی است گرچه می تواند در هر سنی از دوران

نوزادی تا دهه سوم بروز نماید. تنوع در عالئم بالینی بین خانواده ها و داخل خانواده ها حتی با یک جهش ژنی مشابه، موجود است. ضعف عضالنی و سفتی یا خشکی آنها از عالئم اولیه

بیماری است. سفتی اغلب قبل از ضعف عضالنی موجود و ممکن است ناتوان کننده باشد. این سفتی در آرنج، مچ پا، ستون فقرات گردن و قسمت تحتانی کمر دیده می شود. ضعف

عضالت پرونه آل سبب راه رفتن نوک انگشتی در اواخر دهه اول یا اوایل دهه دوم می شود. ضعف عضالنی به صورت قرینه در عضالت دو سر، سه سر و اسکاپوال دیده شده که منجر به

( می گردد. درگیری عضالت دست ها و رانهاScapular wingingبرجسته شدن استخوان کتف )ناشایع ولی ممکن است در مراحل دیررس دیده شود.

درگیری قلبی معموال بعد از ضعف عضالنی شروع و به صورت سنکوپ در دهه دوم و سوم سالگی ضرورت می یابد.30خود را نشان می دهد. قرار دادن پیس میکر اغلب تا سن

درگیری دیگر قلبی به صورت برادی کاردی، فلوتر و فیبریالسیون دهلیزی، اختالل هدایت % موارد دچار اریتمی10-20دهلیزی بطنی و فلج دهلیزی است. خانم های ناقل بیماری در

قلبی یا نقص هدایت می شوند و نیاز به پایش و ارزیابی سالیانه با انجام الکتروکاردیوگرافی نیست وx دریفوس تیپ دو قابل افتراق از نوع وابسته به –دارند. از نظر عالئم بالینی امری

تفاوت های جزئی بین آنها وجود دارد که عبارتند از: شروع ضعف عضالنی مقدم بر سفتی آن، شیوع بیشتر برجسته شدن کتف، زودرس تر بودن بی حرکتی و درگیری شدیدتر قلبی به

صورت اختالل هدایت یا کاردیومیوپاتی.بررسی های آزمایشگاهی:

دریفوس سطح کرآتین– در اکثر موارد دیستروفی عضالنی امری آنزیم های عضالنی: ( سرم افزایش یافته که از افزایش جزئی تا کمتر از ده برابر مقادیر طبیعی میCKکیناز )

تواند متغیر باشد. چنانچه سطح این آنزیم به طور برجسته باال باشد سایر بیماریهای عضالنی از جمله دیستروفی عضالنی دوشن، بکر یا دیستروفی عضالنی کمربندی شانه ای لگنی را

باید مد نظر قرار داد.

: انجام این تست جهت تأئیدالکترومیوگرافی و اندازه گیری سرعت هدایت عصبی تشخیص میوپاتی و نفی سایر بیماریهای عصبی عضالنی ضروری است. در الکترومیوگرافی

small دیوریشن Shortپتانسیل های واحد موتور به صورت امواج باریک و کوتاه دامنه، )Amplitude MUAP همراه با )Early Recruitment.که مشخصه میوپاتی هاست دیده می شود

فیبریالسیون و امواج شارپ مثبت نادر هستند. سرعت هدایت عصبی طبیعی است. P در همه بیماران باید انجام شود. تغییرات زودرس به صورت امواج الکتروکاردیوگرافی:

می باشد. در مراحل بعدی برادی کاردی، فقدان موجP-Rکوتاه دامنه و طوالنی شدن فاصله Pریتم نامنظم، فلوتروفیبریالسیون دهلیزی و اختالل هدایت دهلیزی بطنی مشاهده می ،

شود. دریفوس–: در همه بیماران با تشخیص احتمالی دیستروفی عضالنی امری بیوپسی عضله

بیوپسی عضله توصیه می شود. رنگ آمیزی معمول بافتی و مطالعات ایمونوهیستوکمیکال بابررسی آنتی بادیها جهت تأئید تشخیص کمک کننده است.

در رنگ آمیزی معمول تغییرات تیپیک میوپاتیک به صورت تنوع در اندازه فیبرهای عضالنی، فیبرهای نکروتیک و رژنره و گاهی افزایش خفیف بافت هم بند آندومزیال دیده می شود. رنگ

همراه با غلبه تعداد آنها راI(، کوچکی فیبرهای تیپ ATPaseآمیزی آدنوزین تری فسفاتاز )نشان می دهد.

،xرنگ آمیزی ایمونوهیستوکمیکال با به کارگیری آنتی بادی ضد مروزین در نوع وابسته به فقدان رنگ طبیعی در غشاء داخلی هسته را نشان می دهد. یک تصویر مشابه در بررسی

لکوسیت های محیطی، سلولهای بوکال و فیبروبالست های پوستی وجود دارد. تشخیص موارد ناقل بیماری نیز با بیوپسی عضله امکان پذیر است. رنگ آمیزی هیستوکمیکال برای پروتئین

طبیعی است و نمی تواند به عنوان یک معیار2 دریفوس نوع – در امری C و Aهای المین تشخیصی به کار گرفته شود.

اقدامات درمانی: درمان اختصاصی وجود ندارد. مانند سایر میوپاتی های ارثی جهت کارآئی بیشتر اقدامات

درمانی، نیاز به یک تیم مراقبت شامل متخصص اعصاب، قلب، ریه، جراح ارتوپد، روانپزشک و متخصصین طب فیزیکی است. مراقبت های حمایتی گسترده جهت حفظ فعالیت عضله و

برقراری حداکثر توانائی عملکردی آن و طوالنی کردن دوره زندگی ضروری است. اولین نگرانی جلوگیری از مرگ ناگهانی ناشی از درگیری قلبی است. در همه بیماران به محض

تشخیص، ارجاع زودرس و بررسی توسط متخصص قلب ضروری است. همه بیماران باید به ، اکوکاردیوگرافی و پایش با هولتر بشوند. در بیماران با برادی کاردی واضحECGطور سالیانه

یا اختالل هدایت باید پیس میکر گذاشته شود. ترمبوز داخل دهلیزی، آمبولی مغزی و کاردیومیوپاتی ممکن است حتی با قرار دادن پیس میکر حادث شود. در بیماران با

کاردیومیوپاتی پیشرونده غیرقابل درمان، پیوند قلب باید مد نظر قرار گیرد. اقدام اساسی دیگر جلوگیری و تصحیح سفتی و خشکی عضالنی و تغییر شکل های اسکلتی و حفظ متحرک بودن بیمار است. اقدامات وسیع توانبخشی، به کارگیری تهاجمی کشش های پاسیو، استفاده

و اقدامات ارتوپدیک موجب غیروابسته ماندن بیشتر بیماران می شود. مداخالتBraceاز جراحی از قبیل تنوتومی آشیل و اصالح تغییر شکل ستون فقرات کمک کننده است.

عوارض و پیش آگهی: دریفوس یک بیماری پیشرونده است. از علل عمده مورتالیته و–دیستروفی عضالنی امری

موربیدیته در این بیماران گرفتاری قلبی است که به صورت دیس ریتمی، اختالل هدایت و % از بیماران دچار40کاردیومیوپاتی خود را نشان می دهد. در بعضی از مطالعات بیشتر از

مرگ ناگهانی قلبی می شوند. تشخیص زودرس و قرار دادن پیس میکر کمک کننده است. مرگ در اغلب موارد در اواسط دوران بلوغ به علت نارسائی پیشرونده قلبی یا ریوی عارض می شود. عارضه دیگری که این بیماران را تهدید می کند سفتی و خشکی عضالت و مفاصل است که قبل از ضعف عضالنی بروز و سبب ناتوانی عملکردی وی می شوند. ارجاع زودرس

بیماران به فیزیوتراپیست، انجام اقدامات وسیع حمایتی و جراحی های ارتوپدیک در این رابطه کمک کننده است. انجام مشاوره ژنتیک و ارزیابی خانم های ناقل بدون عالمت باید انجام شود. چون می تواند باعث تشخیص زودرس و جلوگیری از بروز مرگ ناگهانی قلبی

بشود.

(LGMDدیستروفی عضالنی کمربند شانه ای لگنی )*

مقدمه: والتون و ناتراس اصطالح دیستروفی عضالنی کمربند شانه1954برای اولین بار در سال

ای لگنی را به عنوان یک بیماری جدید طرح کردند که شامل یک گروه متفاوت از بیماریهاست که به صورت ضعف یپشرونده عضالنی مشخص می گردند. این ضعف معموال عضالت بزرگ

اطراف کمربند شانه و لگن را در گیر می کند. البته در بعضی از موارد ضعف عضالنی در نواحی دیستال برجسته تر و با نوروپاتی های شایع اشتباه می شوند. علت این بیماریها جهش

در ژنهای کد کننده پروتئین هائی است که در وجوه مختلف بیولوژی سلول عضالنی نقش ( و اتوزوم مغلوبLGMD1دارند. از نظر انتقال ارثی این بیماریها به دو گروه اتوزوم غالب )

(LGMD2 تقسیم می شوند تاکنون )نوع از موارد مغلوب بیماری12 نوع از موارد غالب و 6 گزارش شده است. اکثر موارد بیماری از نوع اتوزوم مغلوب هستند.

فیزیوپاتولوژی: در دیستروفیهای عضالنی کمربند شانه ای لگنی چندین نقص پروتئینی وجود داشته که در

عملکرد بیولوژیک عضالت نقش دارند. این پروتئین ها براساس محل سلولی به چند گروه تقسیم می شوند که شامل: پروتئین های همراه با سارکولم، پروتئین های همراه با تشکیالت

انقباضی و آنزیم های دخیل که در عملکرد عضله دخیل می باشد. گرچه نقص اولیه در بسیاری از این دیستروفی ها شناخته شده ولی مکانیزم دقیقی که منجر به دیستروفی می شود مشخص نیست. در مورد میوپاتی های میوفیبریالر نیز مکانیزم دقیقی شناخته نشده و

گزارش شده است. Z-Diskچندین جهش در ژنهای کد کنند پروتئین های اپیدمیولوژی:

انواع اتوزوم مغلوب شایعتر از موارد اتوزوم غالب است. فراوانی کلی همه انواع میلیون1 مورد در 5-70دیستروفیهای عضالنی کمربند شانه ای لگنی در جوامع مختلف

گزارش شده است. از همه شایعترLGMD2Aاین فراوانی در اجتماعات مختلف متفاوت است. در بعضی جوامع

% موارد(.20 شایعتر است )LGMD2B% موارد(، در حالی که در جوامع دیگر 25بوده )حدود از نظر نژادی دیستروفی عضالنی کمربند شانه ای لگنی در همه نژادها گزارش شده است و شیوع بیماری در هر دو جنس مشابه است. سن شروع اواع مختلف بیماری حتی در افراد یک

سال گزارش شده است. در بعضی1-50خانواده متفاوت است بطوری که سن شروع بین از موارد بیماری، ممکن است کامال بدون عالمت بوده و فقط مقدار آنزیم های عضالنی باال

سالگی ممکن است شروع70 الی 60باشد. عالئم میوفیبریالر میوپاتی ها از دهه اول تا شود.

:LGMD2عالئم بالینی انواع مغلوب دیستروفی عضالنی کمربند شانه ای لگنی همه بیماران تاریخچه ای از ضعف پیشرونده عضالت پروگزیمال دارند. در اینجا بطور اختصار

تصویر بالینی مربوط به انواع مختلف بیماری توضیح داده می شود.

*Limb Girdle Muscular Dystrophy

LGMD2A یا Calpainopathy:

واقع در کروموزومCalpain3این بیماری ناشی از بروز جهش در ژن مربوط به پروتئین است. این پروتئین یک پروتئاز تعدیل کننده است و شکل فعال شده آن با پروتئین15شماره

های مهم ساختمان سلول ارتباط داشته و نقش مهمی در بلوغ سلولهای عضالنی دارد. این پروتئین همچنین نقش حفاظتی در برابر دژنرسانس فیبرهای عضالنی دارد. این بیماری

%30شایعترین نوع دیستروفی عضالنی با انتقال اتوزوم مغلوب است بطوری که حدود سالگی و در دو سوم موارد2-40موارد را شامل می شوند. محدوده سنی بروز عالئم بین

سالگی است. برجسته ترین تصویر بالینی ضعف عضالت کمربند شانه ای )8-15بین Scapular – humeralاست. در کمربند لگنی ضعف در عضالت سرینی و نزدیک کننده رانها )

برجسته و می تواند موجب راه رفتن لوردوتیک بشود. آتروفی عضالنی یک یافته قابل توجه سال بعد از شروع عالئم، بیمار زمین11-28است. پیشرفت عالئم آهسته است بطوری که

گیر می شود. از تظاهرات غیرمعمول آن سیر بالینی شدید مشابه بیماری دوشن، سفتی و دریفوس–درد عضالنی متعاقب فعالیت فیزیکی و بروز زودرس سفتی مشابه بیماری امری

است. درگیری عضالت صورت، خارج چشمی و قلب گزارش نشده است. هوش طبیعی بر رویWestern Blotاست. تشخیص بیماری باتوجه به فنوتیپ تیپیک بیماری بوده انجام تست

نمون بیوپسی کمک کننده است. همچنین در بیوپسی عضله نکروز، دژنرسانس، تغییرات دیده می شود. ایمونورآکتیویتی جهتIساختار میوفیبریل ها، فیبروز و غلبه فیبرهای تیپ

دیستروفین و سارکوگلیکان طبیعی است.LGMD2B یا Dysferlinopathy:

است. این2این بیماری ناشی از جهش در ژن دیس فرلین واقع در کروموزوم شماره پروتئین در مامبران پالسمائی سلولهای عضالنی واقع شده است و نقص آن موجب

غیرطبیعی شدن مکانیزم ترمیم مامبران سلولی می شود. این بیماری از نظر بروز بالینی دو سالگی است. در نوع کمربندی15-25فنوتیپ اصلی دارد که در هر دو نوع شروع عالئم بین

در مراحل ابتدائی عضالت لگن و ران و در مراحل بعدی عضالت قدامی بازو مبتال می گردد. ضعف و الغری عضالت گاسترکنمیوس برجسته است. در نوع میوپاتی میوشی درگیری

عضالت گاسترکنمیوس و اختالل در راه رفتن روی انگشتان پا پیدا می کنند. پیشرفت بیماری سالگی زمین گیر می شوند. تشخیص بیماری با بیوپسی10-30آهسته و بیماران معموال بین

عضله است که با تست ایمونوهیستوکمیکال فقدان دیسفرلین نشان داده می شود. ارزیابیژنتیک نیز کمک کننده است.

LGMD2 C-2F:یا سارکوگلیکانوپاتی ها این دسته از بیماریها به علت جهش در ژن مربوط به انواع سارکوگلیکانها ایجاد می شوند. این پروتئین ها در غشای سلول واقع و موجب ثبات ساختار مامبران پالسمائی و تسهیل در

ارتباط دیستروفین با دیستروگلیکانها می شوند. بطور معمول این بیماریها تصویر بالینی شدید مشابه بیماری دوشن دارند. گرچه مواردی مشابه فنوتیپ بکر هم گزارش شده است. بطور

% کل موارد دیستروفی عضالنی کمربند شانه ای لگنی را تشکیل می دهند.20-25کلی 2 سالگی است ولی شروع قبل از 6-8شروع عالئم در این دسته از بیماریها معموال بین

سالگی تا دوران نوجوانی و حتی بلوغ گزارش شده است. تأخیر در کسب بعضی مهارتهای حرکتی ناشایع نیست. ضعف در عضالت ران، شکم و شانه

( در این بیماران شایعتر ازScapular wingingدیده می شود. برجسته شدن استخواهای کتف ) دوشن است. هیپرتروفی عضالت خلف ساق شایع و عضله زبان نیز ممکن است بزرگ شود.

پیشرفت عالئم سریعتر از سایر انواع دیستروفی عضالنی کمربند شانه ای لگنی بوده و %30 سالگی(. کاردیومیوپاتی در 12-16بزودی سبب زمین گیر شدن بیماران می شود )

موارد گزارش شده ولی هوش آنها طبیعی است. پیشرفت ضعف عضالنی موجب اختالالتتنفسی و نیاز به تهویه مصنوعی می گردد. مرگ در اوایل دهه دوم حادث می شود.

LGMD2G یا Telethoninopathy: ایجاد می17 واقع در کروموزوم شماره Telethoninاین بیماری به علت جهش در ژن

9-15شود. این نوع دیستروفی عضالنی فقط در برزیل گزارش شده و سن شروع عالئم بین سالگی است. ضعف عضالنی در قسمت پروگزیمال اندامها برجسته تر است. گرچه نهایتا

% موارد هیپرتروفی عضالت ساق پا وجود50دچار ضعف عضالت دیستال هم می شوند. در

% موارد گزارش شده است. میزان آنزیم کره آتین کیناز50دارد. درگیری خفیف قلبی هم در (CK )30-3برابر طبیعی و بیوپسی عضله دژنرسانس و رژنرسانس فیبرهای عضالنی را

نشان می دهد. LGMD2H:

است. اکثر بیماران از نظر بالینی9 واقع در کروموزوم شماره Tri32ناشی از جهش در ژن یک فنوتیپ خفیف دارند که به صورت ضعف عضالت کمربند شانه ای و راه رفتن اردکی )

Waddling gaitخود را نشان می دهد. در مراحل بعدی عضالت پروگزیمال بازو و دیستال ) سالگی است. خستگی و کمردرد از8-27ساق گرفتار می شوند. سن شروع عالئم بین

سالگی قادر به راه50عالئم شایع هستند. پیشرفت بیماری آهسته و بیمار تا حوالی سن رفتن خواهد بود.

LGMD2I یا Fukutin Related Myopathy: ایجاد می شودFKRP (Fukutin Related Protein)این دیستروفی که به علت موتاسیون در ژن

یکی از انواع نسبتا شایع دیستروفی های عضالنی کمربند شانه ای لگنی نوع مغلوب است. تصویر بالینی بیماری متنوع است. گاهی عالئم شدید و مشابه بیماری دوشن بوده، با تأخیر در

کسب مهارتهای حرکتی، هیپوتونی و ضعف شدید عضالت پروگزیمال خود را نشان می دهد. پیشرفت عالئم سریع بوده بطوری که باعث بی حرکتی در نوجوانی می شود. تصویر بالینی شایعتر، مشابه بیماری بکر است. نهایتا یک نوع با شروع دیرتر و پیشرفت آهسته تر وجود دارد. در موارد هموزیگوت شروع عالئم دیرتر و پیشرفت آن نسبت به موارد هتروزیگوت آهسته تر خواهد بود. هیپرتروفی زبان، نارسائی شدید تنفسی و سفتی عضالنی در موارد

هتروزیگوت شایعتر است. LGMD2J یا Titinopathy:

است. این نوع دیستروفی عضالنی2 واقع در کروموزوم شماره Titinناشی از جهش در ژن سالگی و به صورت ضعف10-30فقط در فنالند گزارش شده است. شروع عالئم بین

20عضالت پروگزیمال خود را نشان می دهد. بیماری سیر آهسته داشته و اغلب حدود سالگی سرپا هستند. درگیری60سالگی زمین گیر می شوند. گرچه بعضی از بیماران تا

عضالت صورت و قلب وجود ندارد.LGMD2K:

بوجود می آید. این9 واقع در کروموزوم شماره POMT1این بیماری به علت جهش در ژن نوع دیستروفی عضالنی در خانواده های ترک و ایتالیائی گزارش شده است. سن شروع

سالگی و به صورت ضعف عضالت پروگزیمال با پیشرفت آهسته است. تغییر1-6عالئم در شکل صورت و عقب ماندگی ذهنی ممکن است وجود داشته باشد.

LGMD2L: است که اخیرا در چند9عامل بیماری موتاسیون در ژن فوکوتین واقع در کروموزوم شماره

سالگی است.1بیمار گزارش شده است. بروز بیماری به صورت هیپوتونی در سن قبل از درگیری در عضالت پروگزیمال و در اندام های تحتانی شدیدتر است. ضعف عضالنی همراه با

بیماری های تب دار افزایش یافته و مانند بیماران مبتال به دوشن با تجویز استروئید بهبودجزئی نشان می دهد.

LGMD1:یا دیستروفی های عضالنی با انتقال اتوزوم غالب % کل موارد را10این بیماریها شیوع کمتری از موارد اتوزوم مغلوب داشته بطوری که

شامل می شوند. عموما شروع عالئم در این بیماران دیرتر و پیشرفت آن آهسته تر از موارد با انتقال مغلوب است. افزایش میزان آنزیم کره آتین کیناز نیز در موارد غالب خفیف تر

است.

LGMD1A یا Myotilinopathy: واقع شده است. شروع عالئم بالینی از5ژن مربوط به این بیماری روی کروموزوم شماره

اوان کودکی تا اواسط دهه هفتاد متغیر است. ضعف عضالنی در مراحل اولیه ممکن است در عضالت پروگزیمال یا دیستال باشد ولی با پیشرفت بیماری هر دو قسمت درگیر می شود.

% موارد مالحظه شده است. دیزآرتری50پیشرفت بیماری آهسته است. کاردیومیوپاتی در

% موارد مشاهده شده و می تواند50ممکن است از عالئم برجسته باشد. نوروپاتی در عامل ضعف دیستال در این بیماران باشد.

LGMD1B یا Laminopathy: بروز می کند.1 واقع در کروموزوم شماره Lamin A/Cاین بیماری به علت جهش در ژن

سالگی( تا اواسط دهه سوم باشد که10شروع عالئم ممکن است از دوران کودکی )قبل از به صورت ضعف عضالت پروگزیمال با پیشرفت آهسته خود را نشان می دهد. ضعف عضالت

-50دیستال و صورت ممکن است از تظاهرات دیررس بیماری باشد. درگیری عضله قلب از سالگی شروع و در دو سوم بیماران دیده می شود. این درگیری به صورت انواع بلوک ها،30

کاردیومیوپاتی و اریتمی های بطنی خود را نشان می دهد.LGMD1C یا Caveolinopathy:

( است. شروع3p23 )3 واقع در کروموزوم شماره Caveolin-3عامل بیماری جهش در ژن عالئم معموال در دهه اول و دوم زندگی است ولی می تواند در سنین باالتر به صورت میوپاتی

خود را نشان دهد. بیماران دچار ضعف خفیف تا متوسطCKدیستال با سطوح باالی آنزیم عضالت پروگزیمال با پیشرفت آهسته و تدریجی هستند. کرامپ عضالنی به دنبال ورزش و

فعالیت شایع و هیپرتروفی عضالت ساق ممکن است دیده شود. بیماری ممکن است به صورت میالژی و کرامپ عضالنی و کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک بدون ضعف عضالنی خود را

افزایش یافته است.CKنشان دهد. در این موارد سطح آنزیم LGMD1D:

واقع شده است. دو خانواده تاکنون گزارش7ژن مربوطه روی بازوی بلند کروموزوم شماره شده است. شروع عالئم در دوران بلوغ و به صورت ضعف عضالت پروگزیمال است.

پیشرفت بیماری آهسته و دیزآرتری ممکن است وجود داشته باشد.LGMD1E:

( واقع شده است. شروع عالئم در اوایل دوران6q23 )6ژن مربوطه روی کروموزوم شماره بلوغ بوده که به صورت ضعف عضالت پروگزیمال با پیشرفت آهسته خود را نشان می دهد.

دهه بعد از ضعف عضالنی1-2آریتمی و کاردیومیوپاتی در همه بیماران مشاهده می شود که عارض و سبب مرگ ناگهانی در بیماران می شود.

بررسیهای آزمایشگاهی:(:CKاندازه گیری آنزیم کر آتین کیناز )

انواع اتوزوم مغلوب بیماری اغلب باعث ایجاد سطوح باالی سرمی آنزیم کره آتین کیناز می برابر طبیعی می رسد. در سایر10-150 مقادیر این آنزیم به 2C-2F و 2Bشوند. در انواع

LGMD1C برابر طبیعی برسد. در نوع اتوزوم غالب 3-80انواع سطح آنزیم ممکن است به برابر طبیعی افزایش می یابد. در سایر انواع اتوزوم غالب میزان5-25 به CKمیزان آنزیم

برابر آن متغیر است.15آنزیم فوق بین سطوح طبیعی تا مطالعات تصویربرداری:

MRIعضله می تواند در افتراق انواع مختلف دیستروفی عضالنی کمربند شانه ای لگنی کمک در عضالت مبتالT1کننده باشد. تغییرات ایجاد شده به صورت افزایش سیگنال در تصاویر

خود را نشان می دهد.

(:NCVالکترومیوگرافی )الکترومیوگرافی( و ارزیابی سرعت هدایت عصبی ) انجام این ارزیابی ها در همه بیماران با دیستروفی عضالنی جهت تأئید ماهیت میوپاتیک

بیماری ضروری است. در الکترومیوگرافی پتانسیل های واحد حرکتی به صورت امواج باریک، دیده می شود که مطرح کننده درگیریEarly Recruitmentکوتاه دامنه و پلی فازیک همراه با

عضالنی است. فعالیت های غیرطبیعی به صورت فیبریالسیون و امواج شارپ مثبت معموال دیده نمی شود ولی در تعدادی از بیماران ممکن است رویت شود. در صورت وجود این

امواج بیماری التهابی عضله نظیر پلی میوزیت مطرح است.(:ECGالکتروکاردیوگرافی )

%50-60 بطور شایع دیده می شود )LGMD1A و 1Bگرفتاری قلبی در انواع اتوزوم غالب نیزLGMD1Eموارد(. درگیری به صورت کاردیومیوپاتی و اریتمی قلبی است. در نوع

کاردیومیوپاتی و اریتمی تقریبا همیشه وجود دارد. در انواع اتوزوم مغلوب بیماری

% موارد همراه با30-50 که در LGMD2I و LGMD2Gکاردیومیوپاتی ناشایع است بجز در و در بیمارانECGکاردیومیوپاتی خفیف تا متوسط است. ارزیابی سالیانه بیماران با انجام

عالمت دار، بررسی اکوکاردیوگرافی، جهت تشخیص سریع و پیگیری بیماران الزم است.بیوپسی عضله:

بیوپسی عضله مهمترین تست تشخیصی در ارزیابی بیماران مشکوک به دیستروفی عضالنی کمربند شانه ای لگنی است. در اکثر موارد بیماری، با رنگ آمیزی معمول هیستوکمیکال یافته

های تیپیک دیستروفیک مشاهده می شود که به صورت درجات متفاوتی از دژنرسانس و رژنرسانس فیبرهای عضالنی، تنوع در اندازه فیبرها با فیبرهای کوچک گرد و فیبروز

آندومزیال دیده می شود. بررسی های ایمونوهیستوکمیکال که با به کارگیری آنتی بادیهای مختلف انجام می شود

عبارتند از: تست دیستروفین که معموال اولین قدم است. کاهش جزئی در رنگ آمیزی دیستروفین در

سارکوگلیکانوپاتی ها دیده می شود. بالعکس کاهش خفیف در رنگ آمیزی سارکوگلیکان در دیستروفینوپاتی ها، ممکن است دیده شود. در مرحله بعدی همه آنتی بادیهای سارکوگلیکان باید آزمایش شوند. در آلفاسارکوگلیکانوپاتی ها، آلفا-سارکوگلیکان کاهش یافته در حالی که

سارکوگلیکان– سارکوگلیکانوپاتی ها، گاما – سارکوگلیکان حفظ شده است. در گاما –گاما سارکوگلیکانوپاتی ها هیچیک از سارکوگلیکانها معموال وجود–کاهش یافته است. در بتا و دلتا

دیستروفین کاهش واضح– دیستروفین طبیعی ولی آلفا –ندارند. در سارکوگلیکانوپاتی ها بتا را نمی توان توسط مطالعات ایمونوهیستوکمیکال ارزیابیCalpain-3نشان می دهد. کمبود

را نشان می دهد. کمبود این ماده نهCalpain-3 کاهش سطوح Western-Blotنمود. آزمایش را می توان هم باDysferlin نیز دیده می شود. کمبود LGMD2B بلکه در LGMD2Aتنها در

مشخص نمود. سایر آنتی بادیهائی کهWestern Blotروش ایمونوهیستوکمیکال و هم با تست و امرین است. درCaveolin-3 (LGMD1C)می توان آزمایش نمود شامل آنتی بادی بر علیه

میوپاتی های میوفیبریالر، آنتی بادی بر علیه دسمین نشان داده شده است.اقدامات درمانی:

مراقبت های طبی: در هیچ یک از دیستروفی های عضالنی کمربند شانه ای لگنی، درمان دارویی خاصی وجود ندارد. البته مراقبت های حمایتی شدید جهت حفظ عملکرد ماهیچه ها، افزایش حداکثر توانائیهای عملکردی و افزایش طول عمر بیمار، ضروری است. اولین اقدام

جلوگیری و تصحیح اختالالت اسکلتی از جمله اسکلیوز و سفتی های عضالنی جهت حفظ و اقداماتBraceسرپا بودن بیماران است. به کارگیری تهاجمی کشش ها، استفاده از

ارتوپدیک در این راستا کمک کننده خواهد بود. مشکل دیگری که این بیماران را تهدید می کند درگیریهای قلبی ریوی هستند. مداخله زود جهت درمان نارسائی ریوی و قلبی با استفاده از

توصیه می شود. اریتمی قلبی می تواند**CPAP و یا *BiPAPتهویه مصنوعی با فشار مثبت با باشد. قرار دادن به موقع پیس میکر در اینLGMD1B و 1Eیک علت عمده مرگ و میر در

رابطه نجات دهنده است. در صورت وجود عالئم قلبی ریوی الزم است بیمار به طور مکرر توسط متخصصین مربوطه ویزیت شود. مثل همه میوپاتی های مادرزادی مدیریت صحیح این

بیماران نیاز به همکاری یک تیم درمانی شامل، متخصصین مغز و اعصاب، ریه، قلب، جراحارتوپد، روانپزشک، ارتوتیست، مشاورین و متخصصین طب فیزیکی دارد.

*BiPAP: Bilevel Positive Airway Pressure**CPAP: Continuous Positive Airway Pressure

ماسکولر دیستروفی مادرزادیCongenital Muscular Dystrophy/ CMD

دکترمحمد غفرانیفوق تخصص مغز و اعصاب کودکان استاد دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی

ماسکولر دیستروفی ها به گروهی از بیماریهای عضالنی اطالق میشود که پیشرونده بوده، مبنای ژنتیک داشته و درنهایت به دژنراسیون عضله و فقدان قدرت ماهیچه ای منجر

(. الزم به ذکر است که نقائص ساختمانی مغز با یا بدون عقب ماندگی ذهنی هم1میشوند) در انواعی از این بیماریها دیده میشود. ماسکولر دیستروفی مادرزادی از نظر عامل ایجاد

CMDسندرم کودک هیپوتون ، کمترین آمار را بخود اختصاص میدهدوهر چند برخی از مولفین را در رده میوپاتی مادرزادی قلمداد کرده اندولی این عنوان با عنایت باینکه میوپاتی مادرزادی

پدیده غیر پیشرونده بوده و در بیوپسی عضله نکروز مشاهده نمیشود با واقعیت امر تطبیقنمیکند.

بر مبنای1980 بروز عالئم این گروه غیر همگن از اختالالت اسکلتی عضالنی که در سال مشخصات بالینی و مولکولی تبیین گردیده اند در برهه های مختلف زمانی از نوزادی گرفته تا

اواخر بزرگسالی محتمل است و بر مبنای اینکه ، کدام دسته از عضالت بیشتر درگیرند آنان(.2را میتوان به شش گروه به شرح زیر تقسیم بندی کرد)

1-Like- Duchennکه عضالت شانه ، کمر بند لگن ، فلکسور گردن را مبتال نموده هیپرتروفی ساق پا را باعث میشوند.

که عضالت اسکاپولوهو مورال و پرونئال را درگیر می سازد.Emery – Dreifuss- نوع 2- نوعی که کمربند اندام ) لگن و شانه( را مبتال میکند.3- نوعی که عمدتا عضالت چهره ، کتف، بازو و پرونه را درگیر می نماید 4 -گروهی که در آن عمدتا عضالت دیستال مبتال یند.5

- دسته ای که در آن عضالت چشم و فارنکس گرفتارند نظیر ماسکولر دیستروفی6اکولوفارنژیال

گانه فوق ابتالی گروهی خاص از عضالت، مشخصه بیماری است در6هر چند در گروههای ماسکولر دیستروفی مادرزادی ابتالی عضالنی جنبه ژنرالیزه داشته و به دسته ویژه ای از

عضالت محدود نمی باشد. نحوه توارث ماسکولر دیستروفی ها ممکن است اتوزوم غالب یا مغلوب و یا وابسته به جنس

باشد نقص مولکولی که این اختالالت را باعث است بسیار متنوع بوده از تغییر در پروتئین های زیر حاصل میگردد : پروتئین ماتریکس خارج سلولی، پروتئین ترنس مامبران، پروتئین

( (، پروتئین پروتئازSarcoglycansهمراه سارکولم نظیر دیستروفین و سارکو گالیکن سیستوپالسماتیک، پروتئین سیتو پالسماتیک همراه ارگانل و سارکومر و پروتئین غشاء هسته.

باین طرف کمک شایانی به1990شناخت مولکولی انواع ماسکولر دیستروفی ها از سال درک بیشتر و بهتر از سازمان بندی سارکولما ) غشاء پالسمایی ظریفی که اساس هر رشته

عضله مخطط است ( و شناخت بیولوژی عضالنی کرده است. چگونگی ارتباط بین پروتئینها امری است که بر خالف آنچه قبال تصور میشد از پیچیدگی ویژه

ای برخوردار است ویژگیهای این ارتباطات و وجود محل های فسفورپالسیون اساسپاتوفیزیولوژی ماسکولر دیستروفی های مختلف را تشکیل میدهد.

با عنایت به تظاهرات بالینی متنوع و گوناگونی که در انواع دیستروفی های عضالنی ممکن است دیده شود و با توجه به درگیری ارگانهائی غیر از عضله که در جریان این نوع بیماریها

اتفاق میافتد و با علم به اینکه گروههای مختلف از پروتئین ها میتوانند عامل این اختالالت باشند به نظر می رسد تنها وجه مشترک بین دیستروفی های ماهیچه ای تغییرات مشخصی است که در عضله حادث گشته و این امکان را میدهد که آنها را تحت عنوان " دیستروفی "

طبقه بندی نمائیم ولو آنکه در مواردی این مشخصه ها بسیار خفیف می باشند.:CMDماسکولر دیستروفی مادرزادی

( ولی3 گزارش گردید.)1903 در سال Battern نخستین بار وسیله CMDهر چند پدیده در مجلهVoit و Muntoni وسیله 2004مشخصه های ژنتیک و هیستو پاتولوژی آن در سال

(.4بیماری های نروموسکوالر تبیین شد) این دسته از بیماریهای عضالنی که گروههای غیر همگنی را تشکیل میدهند از طریق اتوسوم

مغلوب منتقل و با هیپوتونی، و ضعف عضالت پروکسیمال که از بدو تولد موجود و بنحو آهسته ای پیشرفت کرده و با تغییرات ماهیچه ای که ماهیت دیستروفیک دارد همراه استمشخص میشوند. در این بیماریها درجات مختلفی از انقباض و سفتی عضله موجود است. باید دانست هرچند که تظاهرات بالینی ماسکولر دیستروفی مادرزادی همانند یک میوپاتی

با ناهنجاریهای مغز که کورتکس، مخچه و ساقه مغز را درگیرCMDاست ولی در مواردی عبارتنداز:CMDمیکند نیز همراه می باشد . انواع شاخص

، بیماریWalker-warburg(بیماری واکرواربرگFukuyama ماسکولر دیستروفی فوکویاما ) ( ، بیماریMuscle – eye- brain disease, SANTAVUORIعضله ، چشم و مغز سانتا وری )

از کمبود اولیهMerosin deficient 40 با کمبود مروزین CMD ( و Ullrich diseaseاولریچ)Laminin α 2 chain of merosin که از موتاسیون در ژن LAMA2( 5 ناشی میشود رنج میبرند)

بنحو ثانویه وجود دارد . Laminin α 2 نیز کمبود CMDمضافا باینکه در سندرم های دیگر ( در دوره نوزادی یا ماههای اولCMDعالئم و نشانه های ماسکولر دیستروفی مادرزادی )

زندگی بمنصه بروز میرسد. کراتین کیناز سرم معموال افزایش می یابد بیوپسی عضله تغییراتی از نوع میوپاتیک یا دیستروفیک، شامل تغییرات در اندازه رشته های عضالنی ، وجود الیاف نکروزه و رژنره و افزایش نسج هم بندی اندومزیال نشان میدهدکه وجود این قرائن

تشخیص ماسکولر دیستروفی مادرزادی را قویا بذهن متبادر میسازد . مبتنی است بر وجود قرائن زیر :CMDاحراز تشخیص

پروتئین هایwestern blotیافته های عضالنی و سیستمیک ، رنگ آمیزی ایمونولوژیک یا سندرم های ماسکولر دیستروفی مادرزادی به دو دسته قابلDNAاکستراسلولر و تست

(1تقسیم اند : ) آنانکه با ناهنجاریهای مغز و چشم همراهند ) ماسکولر دیستروفی مادرزادی سندرمیک (.

و دسته دیگر که مشکل منحصرا در عضله متمرکز بوده و تحت عنوان ماسکولر دیستروفیمادرزادی کالسیک یا غیر سندرمیک عنوان میشوند.

در این کالسیفیکاسیون فنوتیپ های متنوعی وجود دارد که هر کدام پایه ژنتیک خاص خود رادارند.

ماسکولر دیستروفی مادرزادی کالسیک ) غیر سندرمی(ماسکولر دیستروفی مادرزادی همراه با کمبود مروزین

در میان ماسکولر دیستروفی های مادرزادی کالسیک نوع فاقد مروزین آن از انواع دیگر شایع % موارد را تشکیل میدهد. کودکانی که بنحو کامل فاقد مروزین اند به50تر بوده و حدود

صورت شیرخوار شل خود را نشان میدهند. هرچند ضعف عضالت اندام ها معموال چشم گیر و بیشتر از ضعف عضالت بولبرو تنفسی است مع الوصف اشکاالت تغذیه و تنفس در این

(6بیماران نیاز به استفاده از ماشین های تهویه تنفسی را ایجاب می کند.) اکثر بیماران این گروه قادر به نشستن مستقل هستند ولی تنها عده محدودی از آنان قدرت ایستادن و راه رفتن را بدست میاورند. مفاصل متعددی در آنان دچار سفتی و خشکی است

که این امر ممکن است حتی در زمان تولد موجود بوده یا بعدها در دوره شیرخواری و سالهای اول کودکی ظاهر گردد. ضعف عضالنی در این بیماران ممکن است وضع ثابتی

داشته یا به آهستگی پیشرفت کند. اغلب این بیماران از نظر ساختمان مغزی و توان ذهنی و هوشی در وضع طبیعی بسر می برند هرچند در تعدادی از آنان دیس پالزی فوکال کورتکس

( ولی ناهنجاریهای وسیع که از7وجود دارد که همراه با نارسایی هوشی و عقلی است ) اختالالت مهاجرت نورونی ناشی میشود و از مشخصه های ماسکولردیستروفی مادرزادی

نوع سندرمی است در این بیماران وجود ندارد. بروز حمالت تشنجی در این دسته از بیماران امری است شایع، حتی در آنانکه از ضریب

(.8هوشی خوبی برخوردارند) ،T2 بافقدان مروزین ضایعات کاراکتریستیک ماده سفید مغز درCMD تقریباکلیه بیماران

MRIخود نشان میدهند این گونه یافته ها که ممکن است هنگام تولد موجود نبوده باشد تا Centrum Semiovale ماهگی ظاهر خواهد گشت. تغییرات ماده سفید مذکور در ناحیه 6سن

وجود دارد و نواحی کارپوس کالوزوم ، مخچه ، کپسول داخلی و ساقه مغزاین تغییرات(.9مرضی را در خود نشان نمیدهند)

مذکور از توزیع غیر طبیعی آب در ماده سفید ناشی میشود که آن خود ثانویMRI یافته های ( و معلول کمبود مروزین در عروقBlood Brain Barrierبه برهم خوردن سد خونی مغزی )

مغزی است. واحد در لیتر باالتر است وسپس با مرور زمان مقدار1000 در دوره نوزادی از CPKمیزان

آن کاهش می یابد. در مطالعات الکترودیاگنوستیک، الکترو میوگرافی میوپاتی غیر اختصاصی نشان داده و سرعت سیر عصبی کاهش یافته است که داللت بر پلی نوروپاتی است که آن

(.10نیز از پدیده دمیلینیزاسیون ناشی گردیده است) در بیوپسی عضله، تغییرات دیستروفیک مشهوداست که عبارتند از جانشینی نسج عضله

وسیله بافت چربی و افزایش نسج هم بند. ضمنا تغییرات التهابی گاهی آنچنان شدید است(.11که ممکن است تشخیص پولی میوزیت انفانتیل را تداعی کند)

( است که در ارتباط بینLaminin( )LAMA2مروزین خود زنجیره سنگین آلفای المینین ) سلولی ، رشد و مهاجرت سلول عضالنی نقش داشته در غشاء بازال الیاف عضله سلولهای

شوآن، اعصاب بین ماهیچه ای و در ملتقای عصبی عضالنی موجود است. استقرار یافته است .کمبود جزئی6q22 ( بر بازوی بلند کروموزوم LAMA2ژن مروزین یا )

ونیزLimb girdleمروزین در برخی کودکان مبتال به نوع خوش خیم ماسکولر دیستروفی بزرگساالن گرفتار این بیماری گزارش گردیده است .

هرچند تشخیص قبل از تولد ماسکولر دیستروفی مادرزادی که با کمبود مروزین همراه باشد با بیوپسی از ویلوس های کوریونیک و مطالعه موتاسیون در آنها میسر است ولی از آنجا که

راهLinkage analysisپیدا کردن محلی که در آن موتاسیون اتفاق افتاده همیشه عملی نیست عملی تری برای نیل به تشخیص است .

( ترفوبالست برگرفته از نمونه هایimmunostainingراه دیگر تشخیص، رنگ آمیزی ویژه ) می باشد.Laminin α 2اخذ شده از ویلوس کوریونیک با آنتی بادی های زنجیره

ماسکولردیستروفی مادرزادی بدون کمبودمروزین: که کمبود مروزین در آنان منتفی است خود گروههای چندی را تشکیلCMDنوعی از

در آنان اتفاق افتاده ممکنLAMA 2میدهند. درصد کمی از این بیماران که موتاسیون ژن یا ماسکولر دیستروفی مادرزادیLimb girdle( LGMDاست بصورت ماسکولر دیستروفی )

خفیف جلوه گر شوند ولی اکثریت آنانکه مروزین در آنان بحد طبیعی وجود داشته یا درجه کمبود در حد بسیار پائین است فنوتیپ هایی را شامل میشوند که اختالل ژنتیک آنان در رابطه

نمی باشد ولی تظاهرات بالینی آنها همانند بیماران با کمبود6با بازوی بلند کروموزوم مروزین ولی با شدت کمتر بوده از نظر انجماد مفاصل و ضعف عضالت مشابه هم می باشند

MRIنکته ای که این دو را از یکدیگر جدا میسازد فقدان ناهنجاریهای ماده سفید مغز در گروه اخیر است که وجود آن دربیماران با کمبود مروزین امر شایعی است.

ناشی ازکمبودفوکوتین:1Cماسکولر دیستروفی مادرزادی تیپ CMD 1 تیپCمعموال در بدوتولد یا هفته های اول زندگی بصورت هیپوتونی و هیپرتروفی

نشان10000 تا1000 میزان آنرا در حد CPKعضالت پا خود را نشان میدهد. اندازه گیری میدهد. سیر بیماری پیشرونده بوده ممکن است به کاردیومیوپاتی نیز منجر گردد. رنگ آمیزی

را نشان میدهدdystrogly-canαایمونوهیستوکمیکال کمبود جزئی مروزین ولی کاهش شدید استقرار دارد. طیفFukutin و ژن پروتئین فوکوتین 19ژن بیماری بر بازوی بلند کروموزوم و ماسکولر دیستروفی مادرزادی را در بر میLGMD 21کمبود این پروتئین، اشکال مالیم ،

گیرد .:Integrin α 7ماسکولر دیستروفی مادر زادی همراه با کمبود

است که هنگام مطالعه نمونه های بیوپسی عضالنیCMDاین بیماری نوع بسیار نادری از بیماری که به عنوان فنوتیپ های میوپاتی مادرزادی و ماسکولر دیستروفی117که از

مادرزادی معرفی شده بودند شناسایی شده است. به هنگام رنگ آمیزی ویژه در این بررسی، سه بیمارمتفاوت شناسایی شدند که منشاء مشکل آنان سه موتاسیون مختلف در

(.12 بوده است)12q13 مستقر در کروموزوم integrin 7ژن :Early Rigid spine syndromeماسکولردیستروفی مادرزادی همراه با

انجماد عضالت محوری ستون فقرات در جریان برخی میوپاتی های مادرزادی و باعث ایجاد سندرم ستون فقرات سفت میEmery-Dreifussماسکولردیستروفی ها نظیر

(.13شود) شناسایی شده، در1p35-p46ژن مربوط به سندرم ستون فقرات سفت که در کروموزوم

خانواده های ایرانی ، ترک و مراکشی که ازدواج خویشاوندی داشته اند مشاهده گردیدهاست .

همچنین سندرم ستون فقرات سفت در یک خانواده آمریکایی نیز گزارش شده است . مشخصات بالینی کودک مذکور عبارت بوده از هیپوتونی ، ضعف شدید عضالت گردنی و

رژیدیته زودرس ستون فقرات و اسکولیوز. در این سندرم که در نهایت بیماری های ریوی محدود شونده را نتیجه می دهد بیمار در

معرض ابتال به هیپوونتیالسیون شبانه بوده و باید از نظر تهویه و تنفس تحت اقدامات حمایتیونتیالسیون قرار گیرد.

:Bethlem و میوپاتی Ullrichماسکولر دیستروفی مادرزادی عبارتند از بروز ضعف عضالنی درUllrichمشخصات ماسکولردیستروفی مادرزادی

شیرخواری، هیپوتونی و بروز زود هنگام انجماد شدید مفاصل پروکسیمال همراه با شلی(.14مفرط مفاصل دیستال)

یافته های دیگر ارتوپدی شامل دررفتگی مادرزادی مفصل هیپ ، استخوان های پاشنهبرجسته و بزرگ و کیفوز گذرا، نیز ممکن است اتفاق افتد.

گاهی در این بیماران به جای شلی مفاصل دیستال انجماد مفاصل مچ دست ، پا و انگشتان بروز میکند. هرچند برخی از این کودکان بیمار از راه رفتن مستقل بهره مند میشوند ولی در غالب آنان ضعف عضالنی و تغییرات استخوانی نیاز به صندلی چرخدار را ضروری می نماید .

با درگیری عضالت سینه و بین دنده ای، استفاده از دستگاههای حمایتی تهویه هنگام شب اجتناب ناپذیر میگردد. آنزیم کراتین کیناز سرم معموال طبیعی یا در حد جزئی افزایش می یابد و بیوپسی عضله داللت بر تغییرات غیر اختصاصی میوپاتیک یا دیستروفیک می نماید.

ماسکولر دیستروفی مادرزادی " اولریچ " از طریق اتوزوم مغلوب منتقل میشوند . فنوتیپ باشد که ازBethlemماسکولر دیستروفی مادرزادی " اولریچ " ممکن است همانند میوپاتی

طریق اتوزوم غالب انتقال می یابد و قبال به عنوان میوپاتی خوش خیم تلقی میشده است)15.)

بمراتب متنوع تر از ماسکولر دیستروفی مادرزادیBethlemتظاهرات بالینی در میوپاتی اولریچ بوده نشانه های ضعف عضالت پروکسیمال از اوائل کودکی به صورت مشکل دویدن و

در آنان وجود دارد. در مواردی که بیماری ازGowerاز پله باال رفتن بروز می کند و عالمت شدت باالیی برخوردار باشد حتی در دوره نوزادی به صورت هیپوتونی، ناهنجاریهای پا،

تورتیکولی مادرزادی و یا آرتروگریپوز ظاهر می شود. برخالف انجماد مفصلی پیشرونده ای که در جریان بیماری اولریج بروز می کند این انجماد در

با مرور زمان تخفیف یافته و ضعف عضالنی جنبه غیر پیشرونده دارد درمانBethlemمیوپاتی عالمتی است. انجام عملیات جراحی جهت اصالحBethlemو مدیریت هر دو بیماری اولریچ و

انجماد های مفصلی و فیزیوتراپی بنحو فعال از جمله کمک هایی است که می تواند به بیمارعرضه شود.

در مورد کودکانی که به نوع شدید بیماری مبتال هستند، استفاده از دستگاههای حمایتی تهویه تنفس هنگام شب امری ضروری است. هر گاه بیماری محدود کننده تنفسی و تغییر شکل های پیشرونده ارتویدیک در فردی بنحو توام موجود باشد انجام زود هنگام کارهای جراحی

امری کامال ضروری است.ماسکولر دیستروفی مادرزادی سندرمیک:

از نظر کلینیکی الی حال سه نوع ماسکولر دیستروفی مادرزادی همراه با ناهنجاری های مغزی شناسایی شده است ژن ها و مواد پروتئینی که در پاتوژنز این سه نوع بیماری شناخته

پروتئین مغز و عضله اکستراسلولر ایفای نقش می نمایند .glycosylationشده اند همگی در هر سه این بیماریها ناشی میشوند از موتاسیون در ژن آنزیم های گلیکو ترانسفراز موثر در

عضالت استخوانها. شاخصه پاتولوژی مغزی این بیماری عبارت است از میگریشن آنومالی نورونی که در نهایت

میگردد.Cobbleston complexمنجر به ایجاد نوع خاصی از آنومالی تکاملی موسوم به ماسکولر دیستروفی مادرزادی فوکویاما:

ماسکولر دیستروفی مادرزادی فوکویاما از شایعترین انواع بیماریهایی است که از طریق اتوزوم مغلوب منتقل میشود و در ژاپن در بین ماسکولر دیستروفی ها از نظر شیوع پس از

ماسکولر دیستروفی دوشن مقام اول را دارد . تعداد حاملین ژن این بیماری در افراد آن ( در حالیکه در سایر ممالک، این16 نفر احصاء گردیده است)90 نفر در 1کشور بتعداد

ماهگی بروز میکند ودر9بیماری نادر است. هیپوتونی و ضعف عضالنی ژنرالیزه قبل از سن % شیرخواران مبتال ، صدای گریه ضعیف و قدرت مکیدن شدیدا کاهش یافته است. ضعف50

عضالت چهره و لب باال که حالت مثلثی بخود گرفته از یافته های شایع است. کودکان گرفتار بیماری فوکویاما هر چند قدرت نشستن را به دست می آورند ولی هرگز قادر

به راه رفتن نخواهند بود . این کودکان وقتی به سن یکسالگی می رسند انجماد مفصلی در مفاصل لگن ، زانو ، بازو و پاشنه پا قبال ایجاد شده است. عقب ماندگی ذهنی آنان شدید و

(.17 نوسان دارد)50 تا 30ضریب هوشی در حدود % و ناهنجاریهای چشمی از قبیل میوپی ، کاتارکت ، رنگ پریدگی40حمالت تشنجی در

دیسک عصب بینایی و دکولمان شبکیه در بیماران فوکویاما دیده میشود.وضع اغلب آنان بعد سالگی از نظر حرکتی سریعا به وخامت گرائیده و در اوائل سالهای بلوغ در می6از سن گذرند.

از نظر یافته های آزمایشگاهی افزایش آنزیم کراتین کیناز و وجود میوپاتی درالکترومیوگرافی قابل ذکر است.

تصویر نگاری مغز و نیز نکروپسی، ناهنجاریهای مغزی را بصورتPachygyria,Polymicrogyria , Agyriaمغز و مخچه نشان میدهد هر چند در نواحی اکسی پیتال

تامپورال مقدار کمی از بافت طبیعی مغز به چشم می خورد. و بر رویq33-9q31 ماسکولر دیستروفی مادرزادی فوکویاما بعلت موتاسیون کروموسوم

غشاء بازال را سنتز میکند. Fukutinژنی است که پروتئین فوکوتین

و مروزین ، در حالیکه کمپلکسdystroyly can αکمبود فوکوتین همراه است با کمبودمربوط به دیستروفین در حد طبیعی وجود دارد .

:Muscle- eye- Brain diseaseبیماری عضله چشم و مغز بیماری که الی حال با این بیماری گزارش شده اند از کشور فنالند بوده اند.30اکثریت

عالئم بالینی بیماری عبارتند از هیپوتونی نوزادی و تاخیر تکاملی شدید ذهنی جسمی، هر چند سالگی4معدودی از آنان از نظر تکلم پیشرفت محدودی را حائز میشوند. راه رفتن تا سن

بتاخیر میافتد و در دهه دوم حیات ، سفتی عضالنی، انجماد مفصلی و کاهش قدرت حرکت ظاهر می شود . اختالالت بینایی شامل میوپی شدیدو بدنبال آن دکولمان شبکیه وکاتاراکت از

مشخصات بالینی بیماری است . لــب آکــسیMicropoligyria و Pachygyria، 2 شامل لیسا نسفالی تیپ CNSدیــس ژنزی

(.18پیتال به گونه ای است که میوپاتی بیماران را تحت الشعاع قرار می دهد) کراتین کیناز یس از سال اول زندگی افزایش یافته و الکترمیوگرافی، میوپاتی را نشان می

مستقر می باشد.1p32-p34دهد ژن این بیماری در کروموسوم :walker- Warburgسندرم

این سندرمMuscle eye- brainبرخالف ماسکولر دیستروفی مادرزادی فوکویاما و بیماری محدود به نژاد خاصی نیست مهم ترین نشانه های این بیماری در زمینه ناهنجاریهای شدید

، انسفالوسل اکسی پیتال ، بهم2مغزی است که به صورت هیدروسفالی ، لیسانسفالی تیپ ( ، فقدان کورپوس کالوزوم و هیپوپالزی مغز و مخچه دیدهFusionچسبیدن دو نیمکره )

(.1میشود)ناهنجاریهای چشمی عبارتند از کاتاراکت مادرزادی ، میکرو فتالمی و بوفتالموس.

کودکان مبتال به هنگام تولد نابینا بوده شدیدا شل و هیپوتون می باشند. افزایش آنزیم کراتوکیناز و ناهنجاریهای متنوع یافته شده در بیوبسی عضله، خبر از میوپاتی در این کودکان میدهد. همه مبتالیان این بیماری از عقب ماندگی شدید ذهنی و جسمی رنج

مستقر9q34.1 ماه تجاوز نمی کند. ژن بیماری در کروموسوم 4برده ، دوره حیات آنان از -Muscleبوده که خود دلیلی است بر اینکه این سندرم پدیده مستقلی از فوکویاما و بیمــاری

eye-brainمی باشد

References :1. Diana M. Escolar and Robert T. Leshner. Muscular Dystrophies : Pediatric

Neurology, Kenneth F. Swaiman Stephen Ashwal Donna M. Ferriero principles &

practice Fourth Edition 2006 vol. two:1969-2004

2. Emery AE. The Muscular dystrophies. Lancet 2002;359:687

3. Batten F.Three cases of myopathy,infantil type. Brain 1903;26:147-148

4. Muntoni F, voit T. The congenital Muscular dystrophies in 2004: a century of

exciting progress. Neuromuscular Disord 2004;14:635-649

5. Dubowitz V. what is in a name? Muscular dystrophy revisited. Eur Pediatric Neurol

1998;2 :273-284

6. Philpot J, cowan F, pennock J et al. Merosin-deficient congenital muscular

dystrophy: The spectrum of brain involvement on magnetic resonance imaging.

Neuromuscular disord 1999;9:81

7. Taratuto AL et al merosin deficient congenital muscular dystrophy associated with

abnormal cerebral cortical gyration:An autopsy study. Neuromuscular disord

1999;9:86

8. Pegoraro E, marks H H et al laminin alpha2 muscular dystrophy :genotype

/phenotype studies of 22 patients. Neurology 1998; 51 :101

9. Caro PA, Scavina M. Hoffman E et al. MR imaging finding in children with merosin

deficient congenital muscular dystrophy. AJNR Am J Neuroradial 1999;20:324

10. Gilhuis HJ, ten Donkelaar HJ et al. Neuromuscular involvement in merosin-negative

congenital muscular atrophy. Pediatric Neurol 2002;26:30

11. Pegoraro E, mancias P. et al. Congenital muscular dystrophy with primary laminin

alpha 2 (merosin) deficiency presenting as inflammatory myopathy Ann Neurol

1996;40:782

12. Hayashi yk chou FL, Engvalle et al : mutation in the integrin alpha 7 gene cause

congenital myophathy. Nat Genet 1998;19:94.

13. Moghadaszadeh B, petit N et al. Mutation in SEPNI cause congenital Muscular

dystrophy with spinal rigidity and restrictive respiratory syndrome Nat Genet 2001:

29 :17

14. Furukawa T, Toyokura Y.. Congenital hypotonic-sclerotic muscular dystrophy. J Med

genet 1977;14:426

15. Bethlem J, Wijngaarden CK. Benign myopathy, with autosomal dominant

inheritance. A report on three pedigrees. Brain 1976;99:910.

16. Matsumura K, Nonaka I, Campbell KP. Abnormal expression of dystrophin-

associated protein in fukuyama –type congenital muscular dystrophy. Lancet 1993;

341:521-523

17. Fukuyama y, Osawa M, Suzuki H. Congenital progressive muscular dystrophy of the

fukuyama type- clinical, genetic and pathological consideration. Brain Dev 1981;3:1-

29.

18. Haltia M, Leivo I, Somer H et al. Muscle- eye- brain discase:

A neuropathologic study. Ann Neurolo 1997;41:173

میوپاتی ها

میوپاتی مادرزادی ساختمانیCongenital Structural Myopathy

دکتر زرین تاج کیهانی دوست فوق تخصص مغز و اعصاب کودکان دانشیار دانشگاه علوم پزشکی تهران

حرکت یکی از مظاهر وجود سیستم عصبی و به طور کلی وابسته به انقباض عضالت مخطط است. عضالت اسکلتی بعنوان یک مجموعه بزرگترین ساختمان بدن بوده و جدا از دیگر

(. 1فعالیتها حرکت ارادی و تولید نیرو را به عهده دارند ) میوپاتی های مادرزادی گروهی از بیماریها می باشد که با خصوصیات هیستوپاتولوژیک

با1950-60دربیوپسی عضله مشخص می شوند این دسته غیر یکنواخت بیماری در سالهای بررسی هیستوکمیکال عضله غیرطبیعی کشف گردید و با استفاده از میکروسکوپ الکترونی، ژنتیک مولکولی و بررسی آنزیمی پروتئینی، قدرت جداسازی و تقسیم بندی آنها بیشتر فراهم

(. 2گردید ) قسمت اعظم ایجاد بیماری در زمان و یا کمی بعد از تولد با هیپوتونی، ضعف عضالنی ثابت یا

پیشرونده و رفلکس و تری عمقی طبیعی یا کاهش یافته و تاخیر در بدست آوردن تکامل (. ممکن است بیماری در سنین باالتر و حتی بالغین مشخص2حرکتی مشخص می شود )

شود و ممکن است بیماری سیر پیشرونده کند داشته و یا حتی تا سن باال بدون عالمت باشد. سطح پروتئین کیناز ممکن است طبیعی یا کمی باال باشد و الکترومیوگرافی اغلب یک پدیده میوژنیک را نشان می دهد و بیوپسی عضله جهت تقسیم بندی و تعیین شرایط بیماری برای

خانواده بیمار و تعیین پیش آگهی بیماری ضروری است. درمان خاصی برای بیماری وجود نداشته و تنها مراقبت های حمایتی میتواند کیفیت زندگی بیمار را تا حدودی بهبود بخشد.

بیشترین موا رد شایع میوپاتی ، بیماری هسته مرکزی، میوپاتی نمالین و میوپاتی میوتوبولر است. قبل از بیان موارد بیماری بهتر است جهت روشن شدن میوپاتی ها در مورد تشکیل

عضله بحث شود.

در مزودرم پاراگزیال جنینی سلولهای اولیه که بنام پره میوبالست نامیده می شوند منشاء عضله محسوب می شوند. مزودرم منجر به سومیت های سگمانتر منظم می شود. عضالت جمجمه ای صورتی از اولین سومیت مشتق می شوند، تراکم سلولهای مزانشیمی که به نام

قرا رمی گیرد منجر بهdorsomedialدرماتومیوتوم می باشد و در سومیت خلفی میانی و تراکم سوماتیت های طرفی منجر به عضالت اندام ها می شود وaxialعضالت محوری

neural crestبافت هم بند و تاندونها از مزودرم سوماتوپلورال و سومیت ها و تاج عصبی -pax و transcription pax-3سرچشمه می گیرند. پره میلوبالست ها بوسیله فاکتورهای تبدیلی

تبدیلMyoD وMyf-5 و تحریک های بافت جنینی به ژنهای میوژنیک wnts و با جواب به 7 به میوبالست شده و به میوتوم مهاجرت می کنند. بعد از یک سیکل تعیین مرگ و زندگی

quantalتحت تاثیر عوامل رشدجنینی در چند هفته اول حاملگی، سلولهای عضالنی بسرعت تقسیم می شوند و سلول های اولیه به جلو رفته و بین اکتودرم و سوماتوپلورال نفوذ می

کنند. در این زمان سلولها تقسیم شده و بهم می پیوندند بطوریکه هر یک از عضالت از اتصال متعدد میوتوم های مجاور حاصل می شوند. در جوانه اندام ها سلولها بصرت توده های خلفی

و قدامی متراکم می شوند.

: فیبرعضالنیD: میوتیوب، C: فیوژن میوبالست، B: سلول پره میوبالست ، A- تکامل عضله طبیعی: 1شکل

در جوانه اندامها سلولها بصورت توده های خلفی و قدامی متراکم می شوند. تکامل پره شروع می شود پس از اتمام تقسیم سلولی،DNAمیلوبالست به میلوبالست با توقف تولید

جنینی( میوبالست های بعد از میتوز دراز شده و شروع به تماس و اتصال به دیگر8)هفته اولیه درازmyotubeمیوبالست ها اتنها به انتها شده و در نهایت منجر به تولید میوتوب

استوانه ای می شوند. و این جریان با ظهور مولکولهای اتصالی جنینی متعدد در سطح primaryمیوبالست تسهیل می شود. سپس با اتصال پهلو به پهلوی لوله اولیه عضله )

myotube لوله های ثانوی و ثالثیه تولید شده و آماده برای عصب گیری ) innervationsمی برای انتهای لوله های عضالنی هسته می سازند. عضالتsatelliteشود. سلولهای ضمیمه

خاص بعد از لوله عضالنی اولیه و ایجاد عصب در آنها. تشکیل می شوند. در صورت عدم عصب گیری، تکامل بعد از تشکیل لوله های اولیه عضالنی اتفاق نمی افتد در عضله رشد غیر

(. 2طبیعی خواهد داشت ) حاملگی ، پروتین های انقباضی ظاهر شده و پولی مریزه شده و به میوفیالمان4در هفته

انجام می شود. و در هفتهmyoptubeتبدیل می شوند که این امر در نواحی قطبی میوتوب پنجم با تراکم میوفیالمان ها ، میوفیبریل تشکیل می شود که همزمان خصوصیات پلکانی

striationسلول صورت می پذیرد. در مقطع عرضی عضله در این زمان، یک ساختمان لوله ای همراه با پروتین های انقباضی در اطراف محیط رشته و هسته مرکزی دیده می شود.

حاملگی دیده می شود و حرکت همزان با7شکل اصلی آناتومیک عضله تقریبا در هفته ظاهر می شود. در مراحل انتهایی رشد نورون شدید است. در ابتدا8عصب گیری در هفته

حاملگی و25 تا 16الیاف عضالت پستانداران مکرر عصب گیری می شوند و بین هفته همراه با تولید لوله عضالنی ثانویه ، تمام سیناپسها بجز یکی حذف می شوند. در زمان عصب

گیری فیزیولوژیک صفحه عصبی، عصب گیری و حذف آن بطور مکرر صورت می پذیرد و صفحه های عصبی متعدد با هم رقابت می کنند رقابت باعث ضعف یا تقویت بعضی سیناپسها

باقی می ماند این جریان حذف سیناپسیinputمی شود و سرانجام یک جریان ورودی synaptic eliminationبوسیله بعضی فاکتورهای موضعی عضله ایجاد می شود فاکتورهای

متعدد در رشد و تولید گیرنده ها در سطح سلول برای اتصال انتهای رشته عصبی به سلولعضله وجود دارند.

(e حاملگی موجود است و استیل کولین نوع بالغین )31( در هفته gاستیل کولین نوع جنینی ) دیده می شود. 31بعد از هفته

کمی بعد از عصب گیری دیده می شود. بسیاری ازspinallyحرکات ریتمیک بصورت طولی درHistocompabilityپروتین های غشایی جنینی شامل مواد ژنی بزرگ هیستوکمپابیلیتی

( 2عضله رسیده طبیعی دیده نمی شوند ) حاملگی هسته ها شروع به مهاجرت در محل زیر سارکولم )غشاء سلول16در هفته

حاملگی بسیاری از الیاف عضالنی خصوصیات عضله رسیده25عضالنی( می کنند و در هفته را دارند اگرچه کمی از آنها هنوز هسته مرکزی دارند. در این مرحله الیاف عضالنی در

مشخص به طور دورانی و شل قرار گرفته اند. endomyosiumاندومیزیوم عضله در زمان تولد دیده می شود. انواع الیاف عضالنی تی پیک بعد ازpolygonalخصوصیات

عصب گیری ایجاد می شوند. نامیده می شوند تمایز نیافته است. و به نظر می رسد کهIIcالیاف اولیه که به نام تیپ

از نظرtype IIc باشد. مروزین موجود در رشته IIb, IIa, Iمنشا الیاف بالغ شامل الیاف الیاف ظاهر شده و کوچکتر از18 در حدود هفته Iایمونولوژیک با دیگر الیاف فرق میکند. نوع

قبل از تولد است و بعد از آن کمی بزرگتر میشود. بیشتر الیاف عضالنی جنینIIالیاف نوع ظاهر می شوند وIIb, IIa می باشد و در ماه آخر حاملگی الیاف IIc از نوع 20-26در هفته

در زمان تولد وجود دارد. IIcتنها تعداد کمی از الیاف تمایز انواع الیاف عضالنی ناشی از اثرات عصبی بوده و باعث خصوصیات بیوکمیکال و

فیزیولوژیک الیاف بالغ می شود. Calcineurin یک فسفاتاز تنظیم شده کالمودولین کلسیم Ca++ Calmodulin- regulated phosphataseاست که رل اساسی در تمایز خصوصیات الیاف عضالنی دارد جریان مداوم

موتونورون ها باعث افزایش کلسیم داخل سلول می شود و باعث فعال شدن کالسینورین می شود. کالسینورین فعال شده به عوامل تبدیل هسته ای وصل شده و آن ها را

slowدفسفوریزه می کند. که باعث انتقال به هسته سلول و اثر روی ژن برای فیبرعضالنی twitch می شود عدم وجود این عوامل تبدیلی منجر به تولید الیاف fast- twitchمی شود بدون

عصب گیری الیاف عضالنی آتروفی شده و می میرند. مشابه آنها، سلول حرکتی نخاعی بدون عضله عصب گیری شده زنده نمی مانند بنابراین تکامل عصب و عضله بهم وابسته

یکی از انواع سلولهای مختلف است که در عضله یافتsatelliteاست. سلولهای ضمیمه ای شده و بسیاری از خصوصیات سلول عضالنی پره میلوبالست را دارد اگرچه منشا واقعی آنها معلوم نیست این سلولهای عضالنی تک هسته ای در زیر غشاء پایه الیاف عضالنی بالغ قرار

می گیرند. رشد و دراز شدن الیاف عضالنی جنینی وابسته به اتصال سلولهای ضمیمه ای برای هسته

% تمام1-5های جدید سلولی است سلولهای ضمیمه ای در عضله جنین فراوان بوده و هسته های عضله بالغ راتشکیل داده و با ازدیاد سن کمتر می شوند.

سلولهای اولیه برای رژنرسانس عضله صدمه دیده وجود دارد وآنها نه تنها قدرت تبدیل به(.2الیاف عضالنی خاصی دارند بلکه با دستجات عضالنی رقابت می کنند )

انواع الیاف عضالنی: قابلیت عمل عصب باعث انقباض گذرای الیاف عضالنی یک واحدaction potentialیک

گفته می شو د. این حالت درmuscle twitchعضالنی می شود که به آن انقباض عضالنی هزارم ثانیه بعد از شروع2 هزارم ثانیه طول می کشد و شروع انقباض در حدود 5حدود

قابلیت عمل غشاء سلول عضالنی است. به هرحال طول مدت انقباض برحسب نوع الیاف

هزارم ثانیه عمل کرده و به5-10عضالنی متفاوت است. بعضی از الیاف سریع حدود خستگی و به تحریکات مکرر حساس هستند و ظاهر این الیاف به دلیل میوگلوبین و

میfast twitch fiber یا II و به آنهاالیاف نوع white muscleمیتوکندری کمتر رنگ پریده است هزارم ثانیه )100-50گویند در دیگر الیاف عضالنی زمان انقباض بیشتر و کندتری دارند .

slow twitch channelیا الیاف کند ( این الیاف به خستگی و انقباضات تکراری مقاوم بوده و به دلیل وجود میتوکندری و میوگلوبین بیشتر ظاهر پررنگ تری دارند که با آنها عضله قرمز

red muscle(2 گفته می شود. ) I( نوع Dubowitz, brook 1973 تقسیم می شوند )I,IIاز نظر بالینی الیاف عضالنی به دو گروه

که حاوی میتوکندری فراوان و مواد برای متابولیسم هوازی )slow twitchالیاف کند Oxidativeبوده و کوچکتر از الیاف نوع دو می باشد و سیستم رتیکولوم سارکوپالسمیک و )

راfast twitch خصوصات الیاف تند II در آنها کمتراست. الیاف نوع T-tubuleسیستم های داشته و سرشار از گلیکوژن و دیگر مواد و آنزیم های الزم برای متابولیسم بی هوازی )

Glycolytic می باشند الیاف نوع )II به دو گروه IIb,IIa تقسیم می شوند گروه IIbاز نظر IIa در ارجحیت می باشد و گروه IIaخصوصیات متابولیسم هوازی و بیهوازی نسبت به گروه

حالت بینابینی دارند. در عضالنی که درآنها انقباض پایدار تونیک الزم است مثل عضالت مقابله کننده باIالیاف II (تنه و اندام ها بیشتر است و شبکه عروقی انبوه تری دارد. الیاف نوع antigravityوزن)

معموال در عضالتی که حرکات سریع و قوی نیاز دارند موجود است. تقسسیم بندی الیاف عضالنی احتماال جهت ساده سازی است تداوم خصوصیات فیزیولوژیک بر حسب عصب گیری نورون حرکتی می باشد که موجب انعطاف پذیری عضله جهت تطبیق

با یک سری انتظارات می شود. با استفاده از راکسیون های هیستوکمیكال می توان خصوصیات بیوکمیکال الیاف عضالنی را

بررسی کرد. راکسیون قوی باآنزیم های میتوکندریال مثل سوکسنیک دهیدروژناز و نیکوتینIالیاف نوع

( ایجاد می کنند. نیکوتین آمید آدنینreducedآمید آدنین نوکلئوتید ترانس ردوکتاز )فرم ( به مقدار زیاد در رتیکولوم سارکوپالسمیک وجودreducedنوکلئوتید ترانس ردوکتاز )نوع

دارد. میوزین آدنوزین تری فسفاتاز نیز می تواند نیز جدا کننده الیاف دوگانه باشد زیرا به مقدار

یک حالت بازی ثابت و حالت اسیدی حساسII دیده می شود. الیاف نوع IIزیاد در الیاف نوع ضد آن است. تمام الیاف عضالنیIبه آدنوزین تری فسفاتاز دارند که خصوصیات الیاف نوع

یک واحد موتور از یک نوع هستند. بسیاری از خصوصیات فیزیولوژیک متابولیک و مورفولژیک αالیاف عضالنی بستگی به عصب گیری ازسلول قدامی نخاع دارد. نورون حرکتی کوچک

را عصب می دهند. II بزرگ نخاعی الیاف نوع α و نورون حرکتی Iالیاف نوع عصب گیری مجدد از اکسون دیگر سلول های شاخ قدامی نخاعی خصوصیات الیاف عضله را

تغییر می دهد بنابراین برای هر دو واحد حرکتی دهنده منحصر به فرد خواهد بود. ارزش reinnervationبالینی این پدیده تفسیم بندی الیاف عضالنی که در موارد عصب گیری مجدد

اتفاق می افتد است که با الکترومیوگرافی و بررسی هیستوکمیکال عضله تایید می شود. الیاف واحد موتور بطور معمول در میلی مترهای عضله منتشر می شود در صورت از دست

دادن عصب گیری، الیاف می توانند از الیاف مجاور عصب گیری شوند و در این صورت خصوصیات آن تغییر می کند و در عین حال نوع الیاف عضالنی با تغییر خصوصیات عصب

گیری بخصوص از نظر فرکانس و کیفیت ایمپالس آن تغییر می کند. را در آن ایجاد کندI می تواند تغییرات هیستوکمیکال تیپ IIتحریک تونیک طوالنی الیاف تیپ

قابلیت انعطاف عضله که با تغییر عصب گیری، خصوصیات آن تغییر می کند عضله را قابلانعطاف ترین ارگان بدن قرار می دهد.

واکنش های هیستوکمیکال عضله انسان– Iجدول IIIaIIb

تیره تیره روشن PH= 9.4 Atpaseمیوزین متوسطروشنتیره PH=4.6 Atpaseمیوزین روشنروشنتیره PH= 4.3 Atpaseمیوزین

متوسطتیرهروشن Atpaseاکتومیوزین NADH-TR روشنمتوسطتیره

روشنمتوسطتیره سوکسنیک دهیدروژناز αگلیسروفسفات دهیدروژناز متصل به -

منادیونتیرهتیرهروشن

تیرهتیرهمتوسط فسفوریالز روشن تارنگ اسید- شیف دوره ای

متوسط روشنروشن

روشنروشنتیره5رنگ روغن قرمز

- تفاوت خصوصیات الیاف عضالنیIIجدول شماره خصوصیات متابولیکIنوع IIaنوع IIbنوع

متابولیسم گلیکولیتیک اکسیداتیو اکسیداتیو کلیکولی تیکمیزان میوگلوبین باال باال پائین میزان میتوکندری باال باال پائین

ایزوآنزیم میوزینباال

قدرت پمپ کلسیممتوسط باال سارکوپالسمیک،آرتیکولوم

فعالیت آدنوزین تری فسفاتاز آهسته تند تند خصوصیات فیزیولوژیک

twitchسرعت انقباض کندتند تند طول مدت انقباض طوالنیکوتاه کوتاه مقاومت به خستگی بلیمتوسط خیر خصوصیات شکلی شبکه عروقی زیاد متوسط کم

رتیکولوم سارکوپالسمیک انددرهمتوسط زیاد، کوچکزیاد ، بزرگ ظاهر قرمزقرمز سفید

سفید، اکسیداتیو،سریع

اکسیداتیو،سریع

قرمز، ا کسیداتیو،کند

دیگر اسم ها

ژن های تنظیم کننده میوژنیک و محل های ژنتیکی بیماریهای عضالنی ارثی:-basic Helix ژن تنظیم کننده برای فاکتورهای انتقالی کددار پروتئین های 4یک فامیل شامل

loop-Helix (bHLH)همراه باسکانس های نوکلئوتید شایع شرکت دارند. این ژنها باعث تمایز سلول عضالنی مخطط در هر سلول مزودرمال غیر دیفرانسیه می شوند.

myogenin( . ژن دوم myf5 میوژنیک است )5 تمایز میوبالست ها فاکتور bHLHاولین ژن تسهیل می کند. myotubeفیوژن میوبالست ها را جهت تشکیل میوتوب

Herculin (MyF6) و MyoD1 دو ژن دیگر هستند و Myf5 بدون کمک میوژنین و MyoDو MyF6 .نمی تواند تمایز میلوبالست را انجام دهد

ژن مذکور می نوانند همدیگر را تحریک نموده و حتی در شرایط خاص خود را4هر یک از و هرکولین در مراحل اولیه تکامل گذرا بوده ولی درانتهای جنینیMyF5تحریک نمایند تظاهر

11 درروی کروموزوم MyoD1برگشت کرده و تا زمان بزرگسالی ادامه می یابد محل ژن خیلی نزدیک به محل ژن را بدومیوسارکوم جنینی می باشد.

درروی کروموزم یک است.myogenin و ژن 12 و هرکولین در روی کروموزوم MyF5ژنهای ژنهای میوژنیک در طی رژنرسانس عضالت سیر جریان تکاملی را تکرار می کند.

برای فعال کردن سلول پایه ای میوژنیک )سلول ضمیمهMyoDدر عضله بالغین وجود ژن ای( ضروری است.

ژن ذکر شده تعامل4 رل مهمی در میوژنز ایفا کرده و با هر یک از PAX7 , PAX3ژنهای یک ژن تنظیم کننده منفی تکامل عضله است که از تمایز میوسیتmyostatinدارند . ژن دیگر

ها جلوگیری می کند هنوز رل اساسی ژنهای میوژنیک در میوپاتی تکاملی به درستی تعیین ( در عضله بالغ که باعث رژنرسانس می شودsatelliteنشده است. سلولهای ضمیمه ای )

(. 3منشاء مشابه سومیتی همانند سلولهای عضالنی جنینی اولیه را دارد )

بررسی میوپاتی: بررسی جدید بیماری های عضالنی شامل بررسی بیوشیمی بالینی، ایمونولوژی،

عضله می باشد. imagingالکترومیوگرافی، بیوپسی عضالت ، ژنتیک مولکولی و

بررسی بیوشیمی بالینی: آنزیم های سارکوپالسمیک عضالنی زیادی در ارزیابی بالینی بیماری عضالنی مورد استفاده

قرار می گیرند. این انزیم ها در نتیجه تخریب عضالت زیادی شوند. ازاین انزیم ها الدوالز و بیشتر مورد استفاده قرار میگیرند. Creatinine Kinase( CKبخصوص کراتین کیناز )

فقط در عضلهMM فقط در مغز، BB دارد. M,Bکراتینین کیناز انواع ایزوآنزیم بخصوص در بافت عضله قلب موجود است. کراتینين کیناز درکبد وگلبول قرمز نیزMBاسکلتی و

موجوداست. میزان کراتی نین کیناز بر حسب سن، جنس و فعالیت روزانه متفاوت است. بهرحال در یک

برابر حداکثر طبیعی برسد. در موارد فعالیت شدید2-3مرد فعال ممکن است این میزان به برابرحداکثر طبیعی10مثل دویدن و یا ماراتون و یامشابه آن ممکن است کراتی نین کیناز تا

برسد و در موارد تروما، تشنج، تزریقات و تحریکات عضالنی افزایش می یابد در میوپاتی، تخریب عضالنی و آزاد کردن این آنزیم در خون باعث افزایش آن می شود بنابراین افزایش

این آنزیم پیشنهاد کننده و نه تشخیص دهنده میوپاتی است. این آنزیم در نوروپاتی بطورخفیف افزایش می یابد.

وIII و الکتیک دهیدروژناز، کاربونیک ایندراز ALT, ASTانزیم های دیگر شامل ترانس آمینازها پیروات کیناز در بیماری عضالنی افزایش می یابد ولی مانند کراتی نین کیناز مفید نیستند

-متیل هیستیدین ادرار3میوگلوبین سرم نیز در زمان تخریب عضالنی باال می رود. کراتین و (.3و2هم در تخریب عضالنی باال می ر ود ولی ارزش بالینی آنها مشخص نیست )

Electromyography: )الکترومیوگرافی( در الکترومیوگرافی با فرو بردن یک سوزن به داخل توده عضالنی پتانسیل الکتریکی آن در مراحل مختلف انقباض ثبت می شود این کار در طب کودکان به دلیل اشکاالت تکنیکی ثبت

پتانسیل ها دربچه های کوچک و نیز عدم قدرت همکاری کامل جهت شل کردن کامل ویاانقباض کامل عضالنی و نیز ترس شدید کودکان کمتر از بزرگساالن انجام می شود.

(. 3میوگرافی می توند انواع میوپاتی را از نوروپاتی جدا نماید )(: 2الکترومیوگرافی از سه جنبه اهمیت دارد )

.ثبت فعالیت در حین فرو بردن سوزن دستگاه 1 صدمه ناشی از ورود سوزن در عضله باعث ایجاد دیس شارژ کوتاه خودبخودی درالیاف

عضالنی مجاور می شود وبعد از آن عضله در سکوت می ماند طوالنی شدن ویا زیاد شدناین دیس شارژ نشانه ضایعه در عضله است.

. ثبت امواج خودبخودی در زمان استراحت عضله در حال عادی عضله در زمان استراحت2 خاموش است وجود فعالیت های خودبخودی نظیر فیبریالسیون، فاسیکوالسیون، امواج تیز

مثبت نشانه ضایعه زمینه ای بخصوص ضایعات نوروپاتیک می باشد. . ثبت پتانسیل واحد در حین انقباض 3

هزارم ثانیه است ولتاژ5-15 فاز بوده و طول مدت آن 3 تا 2پتانسیل واحد حرکتی معموال (.2 میلی ولت بیشتر نیست )5معموال از

در بیماری اولیه عضالنی یافته شایع پتانسیل های پلی فاز یک طوالنی ، با دامنه بزرگ است. با افزایش تحریکات تعداد بیشتری از انقباض ها صورت می گیرد که بستگی به میزان نیروی

)تقویت نیرو( تقریباrecruitmentبه کاررفته دارد و در حداکثر نیروی به کاررفته مصرف تعداد (.4و2ثابت است )

در بمیاری اولیه عضالنی که همه الیاف یکسان گرفتارهستند الیاف بیشتری جهت ایجاد یک نیروی خاص مورد نیاز است و این افزایش مقدار با کمی نیرو قابل توجه بوده و ایجاد

recruitmentزودرس می کند و عکس این حالت در اختالل عصب گیری وجود دارد که به دلیل (. 2 کامل ایجاد نمی شود )interferenceکمبود واحدهای حرکتی ، این پدیده کاهش یافته و

interferenceانقباضات مکرر در یک دسته عضالت باعث انقباضات پشت سر هم می شود که (.4نامیده می شود )

- الکترومیوگرافی طبیعی 2شکل

- الکترومیوگرافی در نوروپاتی و میوپاتی 3شکل

علی رغم تفاوت واضح بین نوروپاتی و میوپاتی در یافته های الکترومیوگرافی ، این روش انواع میوپاتی ها را متمایز نمی کند گرچه یافته ها در میوتونی اختصاصی است

(.3 سرم را افزایش می دهد )CKالکترومیوگرافی به طور موقت بیوپسی عضله :

بیوپسی عضله تست تعیین کننده برای تشخیص بیماریهای خاص عضالنی و در موارد مشکوک و الکترومیوگرافیCKبه بیماری نوروموسکولر می باشد ولی در صورت عدم باال رفتن

طبیعی بیوپسی عضالنی کمتر تعیین کننده است درابتدای بیماری و وجود عالیم غیرطبیعی کم end stageو نیز برداشت عضالنی غلط می تواند به تشخیص غلط منجر شود. درانتهای بیماری

هم که تمام خصوصیات تعیین کننده از بین رفته است. بیوپسی عضله می تواند تعیین کننده(.2نباشد)

نه تنها ضایعه میوژنیک و نوروژنیک دراین بررسی مشخص می شوند بلکه نوع میوپاتیواختالل آنزیمی قابل بررسی است.

عضله چهار سر رانی در بیشتر موارد برداشته می شود و چونvastus lateralisقسمت برای تعیین میزان الیاف عضالنیI% الیاف نوع 60-80 به طور طبیعی حاوی deltoidعضله

نمی تواند مورداستفاده قرار گیرد. بیوپسی عضالنی یک کار ساده درمانگاهی بوده و می تواند تحت بی حسی موضعی با یا بدون

بلوک عصب فمورال انجام شود. در بعضی موارد بیوپسی سوزنی انجام می شود ولی چون قبل از فرو آوردن سوزن باید یک بریدگی ایجاد شود واغلب نمونه کافی برای انجام

(.3آزمایشات به دست نمی آید لذا یک بیوپسی کوچک تمیز موضعی ترجیح داده می شود) مطالعات هیستوکمیکال نمونه های یخ زده عضالنی در تمام موارد بیوپسی عضالنی کودکان جهت تعیین موارد میوپاتی ارثی ومتابولیک اجباری است که با نمونه در پارافین بدست نمی

آید بررسی ایمونوهیستیوکمیکال در بعضی موارد مانند تعیین دیستروفین در دیستروفی عضالنی

در میوپاتی عضالنی ضروری است merosinدوشن و یا بررسی مروزین یک نمونه بیوپسی باید جهت میکروسکوپ الکترونی فیکس شود و بررسی خاص ساختمانی

فقط در موارد خاص ضروری است تفسیر بیوپسی عضالنی پیچیده و نیازمند تجربه زیاد است. و نمونه ای از بافت عضالنی یخ زده بطور معمول جهت بررسی شیمیایی ) سیتوپاتی

( . 3میتوکندریال، کارنی تین پالمتیل ترانسفراز واسید مالتاز( بکار می رود )Molecular genetic markers:

در نمونه های خون میوپاتی و نوروپاتی ارثی از نمونه های خونDNAبسیاری از مارکرهای به دست می آیند و در صورت شک به بیماری خاص از نظر بالینی این تست ها تشخیص

نهایی را تعیین می کند و نیاز به کارهای تهاجمی نظیر بیوپسی عضالنی نیست. بعضی از انواع مارکرهای مولکولی فقط در نمونه بیوپسی عضالنی موجود است بررسی تست های ژنتیک

خونی بطور فردی و یا تحت یک پروژه گران قیمت بوده و ممکن است زیر پوشش بیمه(.4نباشد )

Myotubular Myopathy: عضله جنینی در طی مرحلهmaturational arrestاصالح میوپاتی میوتوبولر یک توقف تکامل

هفتگی حاملگی را بیان می کند. و براساس ظاهر8-15میوتوبولر تکامل عضله در مورفولوژیک میوفیبریل به صورت یک ردیف هسته های مرکزی که درداخل جسم سیتوپالسم قرار گرفته و میوفیبریل انقباضی که یک استوانه در اطراف این جسم تشکیل می دهند، می

باشند. به آن اطالق می شود ولی این کلمه خیلی غیر اختصاصیcentronuclearگاهی اصالح میوپاتی

( 3است زیرا در موارد زیادی از میوپاتی ها هسته های مرکزی در بیوپسی دیده می شود )

Pathogenesis: در میوفیبریل افراد مبتال دیده می شود ولی درکشتdesmin و vimentinمقادیر باالی غلظت

میوسیت ها این افزایش دیده نمی شود. این پروتین های بینابینی فیالمان ها، مواد سیتواسکلتال میوتوب جنینی را نگه داشته و هسته

و میتوکندری ها را به غشا سارکولمی برای نگهداری وضعیت مرکزی آنها وصل می کنند با تغییرات ارگانیزاسیون داخل سلولی در زمان تکامل عضله، هسته ها به محیط مهاجرت کرده

کمvimentin , desminومیتوکندری ها بین میوفیبریل ها پخش می شوند و در همین زمان

باقی می ماند .باقی ماندنdesmin حذف شده ومقادیر کم vimentinمی شوند در زمان تولد این دو ماده درالیاف عضالنی نشان توقف تکامل آن است.

یک ضایعه شبیه میاستنی درانتقال عصبی عضالنی در بعضی بیماران مبتال دیده می شوند ولی وقتی میوسیت در خارج از بدن همراه با عصب کشت داده می شوند عصب گیری و تکامل

طبیعی داشته و تغییرات ایجاد شده در بدن را نشان نمی دهندتظاهرات بالینی:

کاهش حرکات جنین دراخر حاملگی دیده می شود پلی هیدرآمینوس به علت ضعف حلقی جنین وعدم قدرت بلع مایع آمنیوتیک شایع است در زمان تولد نوزاد مبتال توده کم عضالت

محوری، کمربند اندام ها و عضالت انتهایی همراه با هیپوتونی عمومی شدید و ضعف منتشردارد.

قدرت تنفسی غیر موثر بوده و ممکن است به تهویه مصنوعی نیاز پیدا کنند. به علت ضعف عضالت مکیدن و هضمی نیاز به گاواژ دارند. بیضه ها اغلب سقوط نکرده اند

عضالت صورت ضعیف هستند اما خصوصیات چهره میوتونی را ندارند. پتوز یک پدیده غالب است اما فاسیکوالسیون موجود نیست رفلکس وتری ضعیف یا نیست.

میوپاتی میوتوبولر همراه با کاردیومیوپاتی نبوده و عضالت رسیده قلبی دارای هسته های مرکزی طبیعی هستند. ناهنجاری مادرزادی سیستم عصبی مرکزی یا دیگر سیستم ها موجود

نیست. دربچه های بزرگتر و بالغین ممکن است میوپاتی میوتوبولر با ضعف های متفاوت دیده شود .

( در این حالت بیماران یک ضعف انتهایی3ارتباط این نوع با نوع نوزادی مشخص نیست )( 5اندامها دارند )

یافته های آزمایشگاهی : سرم طبیعی است در ابتدای شیرخوارگی الکترومیوگرافی عالیم عدم عصب گیریCKمیزان

را نشان نمی دهد نتایج الکترومیوگرافی طبیعی و یا به صورت تغییرات میوژنیک غیراختصاصی است

NCV .ممکن است آهسته باشد ولی اغلب طبیعی است ECGطبیعی ورادیوگرافی ریه عالیم (.3کاردیومیوپاتی را نشان نمی دهد ولی دنده ها ممکن است نازک باشند )

تشخیص:یافته های بیوپسی عضله در زمان تولد حتی در نوزاد نارس تعیین کننده است.

% الیاف کوچک و دارای هسته های وزیکولر بزرگ که به صورت یک ستون90بیش از مرکزی قرار گرفته اند می باشند فضاهای بین هسته با سارکوپالسم حاوی میتوکندری پر

شده است. رنگ آمیزی هیستوکمیکال برای آنزیم های اکسیداتیو و گلیکولی تیک نشان دهنده یک تجمع

مرکزی مشابه میوتیوب جنینی است. با رنگ آمیزی آدنوزین تری فسفاتاز، سیلندرهای میوفیبریل تمایز کامل هیستوکمیکال را نشان میدهند بافت همبند عضله، دوکها، عروق خونی،

و اعصاب بین عضله ای و صفحه های موتور طبیعی هستند. بررسی الکترون میکروسکوپ هم همین تغییرات را نشان می دهند در این بیماری رنگ

شدیدا مثبت است ) برعکس عضله نوزادسالم( بررسیdesmin و vimentinآمیزی جهت مارکر ژنتیک مولکولی در خون موجود بوده است و نه تنها برای تایید تشخیص بیماری بلکه

(.3برای بررسی قبل از تولد هم مفید است )

: عضله میوپاتی میوتوبوالر وابستهC هفته سالم ، 4: عضله نوزاد B هفته ، 14: عضله جنین انسان A- 4شکل در نوزاد فول ترمXبه

Genetics : مغلوب بیشترین حالت وراثتی در پسرهای مبتال است. مادرهای پسرانXوراثت وابسته به

مبتال بدون عالمت هستند ولی تغییرات خفیف در بیوپسی عضله دارند و گاهی می توانند(. 3 همراه با کیفواسکولیوز پیدا نمایند )Limb girdlesضعف کمربند اندام ها

می باشد. این ژنومXp21 که محل مجزا از دیستروفی دوشن و بکر در Xq 28محل ژنوم در را نشان می دهد که این ژن به یک خانوادهMyotubularinپروتئین خاص به نام میوتوبوالرین

فسفاتاز تعلق دارد که3ژن های مشابه که به انواع فعال و غیرفعال فسفاتیدیل اینوزیتول فرم دیمر را تشکیل می دهند. پاتوژنز آن در تنظیم فعالیت آنزیمی و اتصال دیگر پروتین ها

که با عکس العمل دیمری دیده می شود. 242 جدا از MTM1 نقطه مشخص موتاسیون ژن 5اگرچه تنها یک ژن درگیر است اما

% بیماری بدست آمده است آلل های متفاوت زیاد می توانند27موتاسیون شناخته شده در شرایط بالینی یکسان را ایجاد نمایند. میوپاتی سانترونوکلئر نادرتر شناخته شده اند که

اتوزومال غالب یا مغلوب هستند که هر دو جنس را گرفتار می کنند و گاهی موارد اسپورادیکگزارش شده است.

انواع مغلوب گاهی به انواع زودرس بایا بدون افتالموپلژی و یک نوع دیررس بدون افتالموپلژی تقسیم می شوند. انواع غالب بیماری معموال خفیف است و ممکن است در بزرگسالی بارز شود. بیماری به صورت ضعف عضالنی بکندی پیشرونده همراه با پسودو

هایپرتروفی عمومی ژنرالیزه است. درمان:

تنها درمان حمایتی و تسکینی موجود است. پیش آگهی:

بیماران شدیدا مبتال در هفته ها یا ماه های اول زندگی اغلب به علت ضعف تنفسی از75% بین می روند. در صورت زنده ماندن بیماری پیش رونده نداشته اما معلولیت شدید فیزیکی

دارند نمی توانند راه بروند و شدیدا هیپوتون خواهند ماند. Congenital muscle fiber-type disproportion (CMFTD) :

تنها به وسیله بیوپسی عضله و با معیارهایCMFTDعدم تناسب مادرزادی الیاف عضالنی زیر سنجیده می شود.

باشد )غالبI% یا بیشتر الیاف نوع 80 به طوری که، II و Iعدم تناسب بین الیاف -1 نیست(. II، CMFTDبودن الیاف نوع

بطور یکنواخت در زمان تولد کوچکتر از طبیعی هستند در حالیکه الیافIالیاف نوع -2 به اندازه واقعی و یا جهت میزان کمی هیپرتروفیه هستند. IIنوع

(. 6دژنرسانس یا رژنرسانس میوفیبریل دیده نمی شود )-3 در مقطع عرضی شکل چندIمعیارهای کوچک دیگر این است که الیاف هیپرتروفیه نوع

گوشه خود را دارند. گوشه دار و یا آتروفیک نیستند. در بعضی موارد هسته های مرکزی(. 3زیادی در میوفیبریل دیده می شود )

CMFTD،در بعضی از سندرم ها دیده می شود. در میان بیماری های نوروموسکولرومتابولیک CMFTD بیماری( یک قسمت اصلی لکودیستروفی سلول گلوبوئید Krabbeدر ابتدای دوره )

( و در اغلب موارد8و7بیماری و قبل از تغییرات اینرواسیون، راینرواسیون موجود است )بیماری میوپاتی با استوانه نمالین و نیز دیستروفی میوتونیک وجود دارد.

هیپوپالزی مخچه وCMFTDیکی از شایعترین موارد همراه غیر ژنتیک و غیر نوروموسکولر (. نفوذ ایمپاس های بولبواسپنیال غیر طبیعی در طی10و9دیس ژنزی پایه مغز است )

حاملگی( در نورون حرکتی بطور واضح20-28مرحله هیستوکمیکال تکامل عضله )هفته واحد حرکتی جنین می شوندSupra segmentalباعث اختالل عصب گیری سگمان های فوقانی

(.6که باعث تغییر نسبت الیاف عضالنی و رشد تمایزی هر رشته عضالنی می گردد ) هیپوتونی عضالنی منتشر یک یافته ثابت بالینی در هیپوپالزی مخچه است و در هر مورد که

مغزMRIبیمار هیپوتونی شدید همراه با ضعف خفیف دارد جهت بررسی هیپوپالزی مخچه الزم است.

گرچه این بیماری می تواند به عنوان یک میوپاتی ارثی خود را نشان دهد ولی اغلب همراه با )لکودیستروفی باKrabbeدیگر ضایعات غیر وابسته شامل بیماری استوانه نمالین، بیماری

سلول گلوبوئید(، در ابتدای نوروپاتی قبل از بروز بالینی، هیپوپالزی مخچه و دیگر ناهنجاری ،Loweهای مغزی، سندرم الکل جنینی، بعضی گلیکوژنزها، کمبود سولفاتاز متعدد، سندرم

و بعضی از انواع دیستروفی عضالنی میوتونیک ممکن استrigidمیوپاتی با فقرات سفت همراه باشد.

- علل شایع میوپاتی با عدم تناسب الیاف عضالنی3جدول : Fiber Size Disproportionعلل شایع

میوپاتی های مادرزادی دیستروفی های عضالنیمیوپاتی های میتوکندریالنوروپاتی های محیطی

آتروفی عضالنی نخاعیمالفورماسیون مغزی آسفیکسی نوزادیلکودیستروفی گلبوئید

( گزارش شد که درClarke, North 2003 )1970- 1960اولین بار این میوپاتی در سالهای گزارشII کوچکتر از نوع I 12%مواردی تظاهرات بالینی شبیه میوپاتی و همراه الیاف نوع

(. 2شده است )پاتوژنز: با آتروفی مخچه نشان می دهد که ممکن است پاتوژنز بیماری ناشی ازCMFTDهمراهی

در روی واحد حرکتی در طی مرحله تمایزSupra segmentalنفوذ غیر طبیعی باالی مقطعی هفته حاملگی باشد: نوع و رشد الیاف عضالنی با عصب گیری28-20بیوشیمیایی عضله بین

inneration تعیین می شود که می تواند حتی در بالغین تغییر یابد. اگرچه CMFTDواقعا نمی تواند با هیچ یک از مراحل تکاملی عضله تطبیق داده شود ولی به نظر می رسد که یک اختالل

تمایز و رشد الیاف عضالنی موجود باشد.

عالیم بالینی: یک بیماری غیر پیشرونده در زمانCMFTDدر صورتی که با دیگر بیماری ها همراه نباشد

تولد است. بیماران هیپوتونی عمومی و ضعف دارند اما ضعف معموال شدید نبوده و اختالل % کودکان در هنگام تولد موجود است. در دوره2تنفس و بلع نادر است بهبود عضالنی در

شیرخوارگی عدم قدرت کنترل گردن و اختالل تکاملی حرکتی بزرگ وجود دارد. ماهگی است. ممکن است به18-24گرچه بیمار در نهایت راه می رود اما معموال بعد از

علت هیپوتونی در رفتگی لگن ایجاد شود. توده عضالنی کاهش می یابد. تحلیل عضالنی و هیپوتونی بطور نسبی بیشتر از ضعف عضالنی است و در هنگام معاینه بیمار قوی تر از حد

انتظار قوی به نظر می رسد. کاردیومیوپاتی یافته نادری است. چهره کودکان مبتال اغلب مشکوک است مخصوصا اگر به علت اختالل حرکتی و هیپوتونی مراجعه کرده باشد. در این حالت بیمار دلیگوسفال بوده و

ضعف صورت مشهود است. قوس کام زیاد است. عضالت تنه کم است و انتهاها الغر و تحلیل رفته به نظر می رسند. فتوتیپ بیمار شبیه میوپاتی نمالین است اگرچه می تواند

CMFTDقسمتی از آن بیماری باشد. بیماران از درد عضالنی شاکی نیستند و بیماری پیشرونده نیست.

عالیم آزمایشگاهی: CK ،سرم ECG الکترومیوگرافی و ،NCV در صورت نوع ساده میوپاتی CMFTDدر حدود

طبیعی است. اگر این میوپاتی با بیماری های دیگر همراه باشد عالیم آزمایشگاهی آنها هم(. 3موجود است )

تشخیص: CMFTDبا بیوپسی عضله که عدم تناسب در تعداد و تغییرات هیستوشیمیک دو نوع الیاف

بطور یکنواخت شکل کوچک بوده وIعضله را نشان می ده مشخص می شود. الیاف نوع می باشد. دژنرسانس میوفیبریلII بیشتر از نوع I هیپرتروفیه است و الیاف نوع IIالیاف نوع

ها و دیگر تغییرات میوپاتیک اولیه موجود نیست. بیوپسی در زمان تولد نیز تعیین کننده است(3 .)

ژنتیک: گرچه وراثت اتوزومال مغلوب در بعضی از فامیل ها و وراثت اتوزومال غالب در موارد دیگر

بطور اسپورادیک هستند. اساس ژنتیکی در مواردCMFTDدیده می شود موارد زیادی از گزارش شده است.19p 13.2فامیلی هتروژن بوده و یک میوتانسیون در محل ژن انسولین در

با ارتباط بهX( گزارشی شده انتقال وابسته به T10;17در یک فامیل ترانسلوکاسیون )X23.12 p11.4 و Xq13.1-q22.1 .نیز ذکر شده است

ACTA هتروژن عضله مخطط ژن )missenseدر سه فامیل غیر وابسته یک موتاسیون فقدان 1 )α-actinمشاهده شده اما احتماال این اختالل ژنی در اقلیت است. در صورت همراهی

CMFTDبا هیپوپالزی مخچه ضایعه ژنی در روی تکامل مخچه بوده و تظاهر عضالنی ثانویه (. 3است )

درمان: هیچ درمان دارویی در دسترس نیست. فیزیوتراپی ممکن است به بعضی از بیماران در

تقویت عضالت کمک بکند اما بیمار نمی تواند حرکت کافی در فعالیت روزانه داشته باشد. جمود مادرزادی خفیف اغلب به ورزش مالیم عضالت جواب می دهد و نیاز به قالب های

(. 3پالستیکی و یا جراحی نیست )Nemaline Myopathy :

(12 و همکاران )Conen( و 11 و همکاران )Shy به وسیله 1953میوپاتی نمالین اولین بار در گزارش شد دومین عارضه میوپاتی ساختمانی است پیشرفت ژنتیک مولکولی و تقسیم بندی

(. 12 نوع تأثیر زیادی در درک ماهیت بیماری داشته است )6جدید آن به به معنی نخ( و وجود ساختمان های غیر طبیعیNemaاستوانه نمالین )مشتق از کلمه یونانی

شبیه انکلوزیون و استوانه ای شکل در الیاف عضالنی است. در رنگ آمیزی هماتوکسیلین- آدنوزین معمولی به سختی دیده می شود اما با رنگ آمیزی خاص به راحتی قابل رویت است.

زیاد با ساختمان مشابه هستندZاین ساختمان ها ، اجسام خارجی نبوده بلکه بیشتر ماده باند و پروتئین3 تروپومیوزین - α-actinin- اکتین αو از نظر شیمیایی این استوانه ها شامل اکتین

(. 3 می باشند )Nebulinنبولین این استوانه ها ممکن است یک راکسیون غیر طبیعی در مورد صدمه به عضله باشد و به

ندرت در دیگر بیماری ها دیده می شود اما به تعداد زیاد در میوپاتی با استوانه نمالین دیده می شود این استوانه ها بیشتر در داخل سیتوپالسم سلولی و در موارد نادر در داخل هسته

(. 3سلول هستند )عالیم بالینی:

انواع نوزادی، شیرخوارگی، نوجوانی و حتی بالغین بیماری شناخته شده است. نوع نوزادی (. در این3شدید بوده و معموال به علت بیماری نارسایی تنفسی در زمان تولد کشنده است )

نوع معموال نوزاد حرکت خودبخودی یا تنفس نداشته و ممکن است جمور مفصلی و شکستگی مادرزادی رانها وجود داشته باشد و مادر عدم حرکت در داخل رحم را گزارش

(. 13،14نماید. بیماران قوس کام کاردیومیوپاتی و افتالموپلژی دارند ) در نوع شیرخوارای ضعف، هیپوتونی عمومی شامل ضعف عضالت بولبرو تنفسی و توده

عضالنی خیلی کم موجود است بیمار دولیکوسفال بوده و قوس بلند کام و حتی شکاف کام دارد به علت ضعف شدید عضالت آرواره دهان را نمی تواند ببندد )مادر ضعف حرکات بیمار در داخل رحم را گزارش کرده و نوزاد از هیپوکسمی و دیسفاژی رنج برده و جمود مفصلی

ممکن است موجود باشد. چهره نوزادان و کودکان مبتال به این میوپاتی از میوتونی (. این3دیستروفیک به هیچ وجه قابل تمایز نیست فقط مادر بیمار حالت طبیعی دارد )

کودکان گرچه در دوره نوزادی بتوانند تنفس کنند اما با پیشرفت سن نمی توانند بطور(. 13مستقل نفس بکشند و اغلب نمی توانند بنشینند و یا راه بروند )

در ابتدای کودکی ضعف پروکسیمال مخصوصا در فلکسور گردن همراه با ضعف عضالت صورت، بولبر و تنفسی موجود است ضعف دیستال بعدا ایجاد شده و اغلب بیماران تأخیر

تکامل حرکتی پیدا می کنند و کال بیماران یک بیماری با پیشرفت کند و یا عدم پیشرفت دارند (. نوع ضعیف کودکی یا نوجوانی شبیه نوع کالسیک است که در این نوع علیرغم وجود13)

هیپوتونی، ضعف حرکتی خفیف دارند و گرفتاری صورت یا نیست یا شبیه نوزادی است ) (. نوع بالغین که یک شکل متفاوت انتشار ضعف عضالنی دارد و ممکن است یک بیماری3،13

(. 2،5با سیر خیلی کند و یا خیلی سریع باشد )عالیم آزمایشگاهی:

سرم طبیعی یا کمی باال است. ولی بیوپسی عضالنی مشخص کننده است. درCkسطح بیوپسی عضله تجمع های استوانه های داخل سیتوپالسمی نخ مانند در بیشتر الیاف عضالنی

Gomori این رشته ها با رنگ تری کروم گوموری Frozenموجود است، در قطعات یخ زده trichromeبه صورت استوانه های قرمز در زمینه سبز پروتئین های میوفیبریلی دیده می

شوند در حالی که در قطعات پارافینی آنها با رنگ فسفوتونگوستیک هماتوکسیلین، اسید(. 5وفوشین لونا- پارکراسید رنگ آمیزی می شوند )

این استوانه ها بیشتر در زیر سارکوم، بین میوفیبریل ها و به ندرت داخل هسته سلول هستند و درZ-disk واکنش نشان داده همراه با α-actin)در موارد شدید بیماری( این استوانه ها به

(. این استوانه ها ساختمان مشابه داشته و از فیالمانها مشتق می15 هستند )Z-lineادامه و یا در هر دو نوع الیاف عضله دیده شوند اندازه آنهاIشوند ممکن است فقط در الیاف نوع

mm7-2می باشد. میزان این استوانه ها با عالیم بالینی تطبیق ندارد و این یافته ها به طور تی (. 15 و یا هیپرتروفی آنها دیده می شود )Iپیک همراه با غلبه الیاف نوع

دیده می شود درI و یا اقال غلبه الیاف نوع CMFTDعالوه بر وجود استوانه های نمالین، دیده می شود. Iبعضی از موارد فقط الیاف نوع

دژنرسانس نقطه ای میوفیبریل ها و افزایش آنزیم های لیزوزومال در موارد خفیف تر همراه ( . وجود اجسام نمالین فقط مختص میوپاتی نمالین3با عالیم پیشرونده دیده می شود )

نیست زیرا ممکن است یک یافته غیر اختصاصی باشد. اجسام نمالین ممکن است در عضله مخطط بعد از تنوتومی تجربی و در بعضی از انواع بیماری ها مثل پولیومیلیت، بیماری های

(. 5 ، 16( دیده شود )AIDSعروقی اتوایمون و در بیماری اختالل ایمونیته اکتسابی )

- بیوپسی عضالنی بیماری استوانه نمالین با میکروسکوپ الکترونی 5شکل

ژنتیک: Xوراثت اتوزومال مغلوب و غالب در بیماری استوانه نمالین وجود دارد و یک فرم وابسته به

(. بیشتر موارد بیماری اتوزومال مغلوب است اما موارد5که در دخترها گزارش شده است ) ژن در رابطه با این بیماری موجود است. 5(. 15اسپورادیک زیادی هم گزارش شده است )

( در روی کرموزومNEM1ژن مربوط به بیمار اتوزومال غالب میوپاتی با استوانه نمالین )1q21-23 که مسئول ژن TPM3که ایجاد

α( تروپومیوزین غیر طبیعی است قرار دارد. موتاسیون ژنی دیگر -NEM2در محل ) 2q21.2,2q22 است که تولید نبولین Nebulin یک مولکول بزرگ که برای تکامل باند Zضروری

است می کند و بصورت ژن اتوزومال مغلوب منتقل می شود. معیوب بوده و انواع اتوزومال غالب و مغلوب داشته و هرα-actin ژن عامل ایجاد NEM3ژن

-β به صورت اتوزومال غالب منتقل شده وژن NEM4 ایجاد می شود. 1q42.1دو در محل Tropomyosin 9 در محلq13 وجود دارد. ضایعات تروپومیوزین α و β 3 نادر بوده و فقط%

19q13 در محل T یک اختالل تروپونین NEM5بیماران با میوپاتی نمالین را تشکیل می دهند. (. 3 دیده می شود )Amishبه صورت اتوزومال مغلوب بوده و فقط در فرقه

درمان و پیش آگهی: اغلب درمان نگهدارنده است و بیمارانی که زنده می مانند محدود به صندلی الکتریکی بوده و

قادر به حرکت مناسب نیستند. عضالت دیستال و پروکسیمال هر دو گرفتار می شوند. در موارد دیسفاژی مزمن به گاستروستومی نیاز است. در موارد نوجوانی اغلب بیماران راه

رفته و قادر به انجام کارهای معمولی زندگی می باشند. بیماری پیشرونده نیست اما گاهی بیماری تشدید شده و به مرور زمان بیماران یک ضعف پیشرونده دارند. کاردیومیوپاتی نادر

(. میوپاتی نمالین تنها میوپاتی است که یک درمان احتمالی5است اما پنومونی شایع است ) در مورد بهبودی بعضی از اختاالتL-tyrosineبرای آن مطرح می شده است. مورد تأثیر

(. 13بالینی این بیماری گزارش شده است ) به نظر می رسد تیروزین سیالوره را کاهش داده و اشتها سطح فعالیت فیزیکی را زیاد می کند. این عالیم با قطع تیروزین برگشته و با دریافت مجدد تیروزین وضعیت بیماری بهبود می

یابد. تیروزین یک آمینواسید غیر اساسی بوده و برای سنتز کاتکول آمینها ضروری است کهمی تواند بهبودی بیماری در نتیجه مصرف آن را توجیه کند.

(. 2تجارب زیادی در مورد تأثیر تیروزین در حال انجام است ): Central coreبیماری 1959 در Shy و Magee اولین میوپاتی مادرزادی است که به وسیله central coreبیماری

گزارش شده است و این بیماری به علت وجود مناطق غیر مشخص گرد که بطور تیپیک در که فاقد فعالیت آنزیم اکسیداتیو است دیده می شود مشخص می شودIالیاف عضالنی نوع

(. 2و17)عالیم بالینی:

عالوه بر هیپوتونی، ضعف عضالنی که بطور تی پیک عضالت لگنی را درگیر می کند . اختالل تکاملی اغلب در بیماران دچار ناهنجاری استخوانی مثل اسکولیوز، در رفتگی مادرزادی لگن و

Pes cauus( 17 دیده می شود، است .) ضعف عضالنی خفیف موجود است بطوریکه فقط مژه هایش را نمی تواند بفشارد و بیشتر در شیرخوارگی و یا اوایل کودکی دیده می شود گرچه می تواند دیر تر هم ظاهر شود. این

ضعف ثابت بوده و یا خیلی به کندی پیش می رود. بسیاری از بیماران در نهایت می توانند راه (. از نظر ژنی الل هیپرترمی بدخیم13بروند و حتی در مسابقات ورزشی شرکت کنند )

در این بیماری در حدود طبیعی یا کمی باال است. CPKاست. پاتولوژی:

الیاف عضالنی دیده می شود وIدر بیوپسی عضالنی بیماران دارای هسته مرکزی غلبه نوع در قسمت بزرگی از طول عضله دیده می شود وIاین اجسام در مرکز بسیاری از الیاف نوع

(. 18این اجسام با رنگ نیکوتینامید آدنین نوکلئوتید ردوکتاز رنگ می گیرند ) تعیین شده که این1995معیارهای تشخیصی مرکز نوروموسکولر اروپا برای این بیماری در

Iاجسام اکسانتریک یا متعدد ولی با حدود مشخص که با رنگ اکسیداتیو تنها در الیاف نوع دیده می شوند است و با میکروسکوپ الکترونی تأیید می شود ضایعات شبیه این اجسام )

Core like ممکن است با دنرواسیون دیده شده و به نام ضایعات هدفی )Targetoidو یا سه نامیده شوند. پروتئین های مختلفی در داخل این اجسام جمع می شوند که اینTrilayerالیه

( . 2 جدا می سازد )Mini coreبیماری را از

Core- تجمع پروتئینی در بیماری 4جدول

Genetics : بیماری با جسم مرکزی معموال به صورت اتوزومال غالب و با نفوذ متفاوت است گرچه موارد

قرار دارد که با19q12p13(. ژن این بیماری در روی 13اسپورادیک هم گزارش شده ) که یک کانالRyanodine (Ry R1)هیپرترمی بدخیم همراه است. این محل به گیرنده ریانودین

آزاد کننده غیر یونی برای کلسیم است و باعث آزاد شدن کلسیم بعد از دپوالریزاسیون سارکولم می شود، است. موتاسیون در این ژن می تواند منجر هیپرترمی بدخیم، بیماری با

% موارد هیپرترمی بدخیم بیماری هسته مرکزی80هسته مرکزی و یا هر دو بشود و در موجود است.

که در2 و1 دیده می شود بیشتر ضایعات در دو نقطه RYRIسه موتاسیون در محل ژن به تازگی گزارش شده که بیشتر در3میوپالسمیک پا وجود دارد موتاسیون در روی منطقه

موجود است. یک موتاسیون در این بیماری در یک خانوادهC، Transmembraneمحل انتهای (. بیماری با19فرانسوی با نوع شدید بیماری همراه با هیپرترمی بدخیم گزارش شده است )

هسته مرکزی، کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک ولی بدون هیپرترمی بدخیم گزارش شده که ناشی است. β-myosinاز موتاسیون در ژن سنگین

: Multi mini coreبیماری از نظر بافتی شبیه بیماری هسته مرکزی است ولی به هر حالMulti mini coreبیماری

گزارش و یا1971 و همکاران در Engelتفاوت هایی در آنها موجود است. اولین بار به وسیله مناطق کوچک متعدد تخریب ساختمانی سارکومری که فاقد خاصیت اکسیداتیو باشد مشخص

می شود. عالیم بالینی:

طبیعی، تغییرات میوپاتیک درCPKچهار فنوتیپ برای بیماری مشخص شده که در همه آنها (. به طور مشخصی بیماری در زمان20الکترومیوگرافی و عدم گرفتاری قلبی وجود دارد )

ماه اول زندگی مشخص می شود. در نوع کالسیک یا گروه اول هیپوتونی18تولد و یا در شدید نوزادی که بیشتر همراه ضعف عضالنی محوری مخصوصا فلکسور گردن، اختالل

تکاملی، اسکولیوز شدید و اختالل شدید تنفسی است مشخص می شود. این خصوصیات ( است، میRSMD1شبیه دیستروفی عضالنی میوتونیک همراه با سفتی مهره ای زودرس )

(. نوع دوم یا نوع20باشد شلی مفاصل و میوپی در بسیاری از بیماران دیده می شود ) چشمی شامل عالیم باال همراه با افتالموپلژی متفاوت و اغلب ضعف صورتی شدید است.

نوع سوم شروع زود رس همراه با آرتروگریپوز دارد و در نوع چهارم پیشرفت کند وآمیوتروفی دست وجود دارد.

پاتولوژی: تغییرات پاتولوژیک متعدد در دو نوع بیماری با هسته مرکزی و هسته های متعدد کوچک وجود

دارد. ضایعات حدود نامشخص داشته و کوتاه هستند بنابراین باید مقاطع طولیMulti mini coreدر

در هر دو نوع الیافMini coreعضله جهت تعیین این دو مورد استفاده شود. ضایعات عضالنی دیده می شود در حالیکه در هسته مرکزی فقط در الیاف نوع یک دیده می شود و در

هسته مرکزی پروتئین های متعدد در جسم دیده می شود . به عنوان یک نوع از بیماری با هسته مرکزی بیان می شودMulti mini coreدر بعضی از منابع

ولی در واقع این دو متمایز هستند. ژنتیک:

این ضایعات بیشتر اتوزومال مغلوب هستند اگرچه موارد اسپورادیک زیادی گزارش شده در بیماران گروه سوم و در یک فامیل با ضعف دیستالRyR1است موتاسیون مغلوب در ژن

(. 21و20و آمیوتروفی دست گزارش شده است ) RAMD1 و در ژن Seleno protein( SEPN1در نوع کالسیک بیماری موتاسیون مغلوب در ژن )

گزارش شده است. سلنوپروتئین در یک گلیکوپروتئین رتیکولوم اندوپالسمیک است که(20)بیشتر در بافت جنینی و در سلول های در حال تقسیم دیده می شود.

، در ابتدای زندگی هپیوتون بوده و سیر خوش خیمRigid Spineبیماران دارای مهره سخت (. 3و2دارند ولی اغلب در نوجوانی کیفواسکولیوز پیشرونده و یا مهره سخت پیدا می کنند )

Myofibrillar Myopathy : بیشتر موارد میوپاتی میوفیبریالر در کودکی عالمت ندارند ولی ممکن است گاهی در کودکان و نوجوانان عالیم زودرس ضعف غیر اختصاصی پروکسیمال و دیستال را نشان دهند. یک نوع شیرخوارگی به صورت ضعف و هیپوتونی خفیف نوزادی همراه با دیسفاژی و اختالل تنفسی

شدید نامتناسب با هیپوتونی که گاهی منجر به مرگ می شود وجود دارد. این بیماری غیر پیشرونده است ولی به هر حال بعضی از بیماران عالیم بهبودی در شیرخوارگی و اوایل

سال گاستروستومی می شوند. در معدودی از3کودکی نشان داده و قادر به بلع بعد از موارد کاردیومیوپاتی موجود است. تشخیص با بیوپسی عضالنی است. در میان سارکومرهای

سالم یک میوفیبریل، چند سارکومر حل شده و یا تغییر شکل داده شده دیده می شود. این الیاف متوسط، میوتیلینdesmin جاری و مناطق افزایش دسمین Zمناطق همراه؛ باندهای

myotilin و αβکریستالین است. بررسی میکروسکوپ الکترونی و ایمونوهیستوکمیکال بافت عامل بیماری می باشد. در بعضی ازdesminعضالنی ضروری است. احتماال موتاسیون در ژن

(. 3بیماران یک اختالل میتوکندریال هم دیده می شود )

دیگر میوپاتی های ارثی ساختمانی: میوپاتی های ارثی ساختمانی زیادی در طی سالهای اخیر براساس یافته های غیر طبیعی

ساختمانی در بیوپسی عضله گزارش شده است. بعضی از آنها براساس وجود انکلوزیون داخل سیتوپالسم و یا تجمع فیالمانها و یا وجود مناطق واکوئله تقسیم شده اند. با افزایش اطالعات در مورد پروتئین های ساختمانی و فعالیت های

آنها محققین قادر به درک علت آنها می شوند. یافته غیرZebraمواردی از میوپاتی مادرزادی همراه با انکلوزیون غیر طبیعی شامل اجسام

طبیعی عضله در محل اتصال عضله به تاندون و عضالت خارج چشمی، حلقه های استوانه ای، کپسول و اجسام احیاء شده در میوپاتی مادرزادی همراه با مهره سخت گزارش شده اند

(. 2و مواردی هم در زیر توضیح داده می شوند )

Desminopathies :Desmin 52 یک فیالمان متوسط اصلی KD aدر عضالت اسکلتی و قلب است که در گروهی

از میوپاتی های ساختمانی به نام میوفیبریالر دیده می شود. این تجمع ها در سیتوپالسم، سارکوپالسم به صورت اجسام بیضوی و یا گرانولوفیالمان دیده می شود. میوپاتی های متعدد

کریستالینوپاتی، میوپاتی های با انکلوزیون و میوپاتی باαβ شامل Desminبا اختالل دسمین (. 2اجسام هیالن گزارش شده ان )

عالیم بالینی: دسمینوپاتی به طور مشخصی به صورت ضعف عضالنی دیستال دیده می شود. اختالل

هدایت قلبی و یا کاردیومیوپاتی ممکن است وجود داشته باشد. در صورت کاردیومیوپاتی ضایعات گرانولو فیالمانی در بیوپسی عضله دیده می شود. نوروپاتی محیطی همراه با

اکسون های بزرگ ناشی از تجمع نوروفیالمان در بیوپسی عضله دیده می شود. تجمع دسمین که به صورت مناطق هیپرفسفوریله دیده می شوند همراه با مناطق بدون

فعالیت اکسیداتیو دیده می شوند. این بیماری به صورت اتوزومال غالب و مغلوب دیده می است. 2q35شود. ژن دسمین روی کرموزوم

αβ :کریستالینوپاتی یک خانواده فرانسوی با تابلوی دسمینوپاتی همراه با ضایعات ریز کدر در عدسی چشم همراه

کریستالین را مشخص می کند دیدهαβ در یک ژن که 11با موتاسیون در روی کروموزوم کریستالین یک پروتئین تخریب شده در حرارت کم و به عنوان یک پروتئینαβشده است.

همراه دسمین است که در تخریب پروتئین های داخل سلول در خارج لیزوزوم مؤثر است می باشد. بنابراین موتاسیون این ژن باعث تجمع این پروتین می شود. این پروتئین در بسیاری از

(.12بافت ها شامل سلول های عضالنی اسکلتی و عدسی و سلول قلبی هم دیده می شود )میوپاتی با جسم هیالن:

این میوپاتی که به نام میوپاتی با لیزمیوفیبریلر گفته می شود با تجمع سفت، بدون شکل غیر متصل به مامبران و زیر سارکولم فیالمانها در امتداد رنگ آمیزی مروزینی دیده می شود که

دیده شده و باI% الیاف نوع 10-30به نام اجسام هیالن گفته می شود این اجسام در عکس العمل دارد و به شدت با اسید مروزین ادنوزین تری فسفاتاز رنگMerosinمروزین

می گیرد. کودکان مبتال ضعف وآتروفی عضالنی غیر پیشرونده کتفی نازک نئی در ابتدای زندگی دارند. بیشتر موارد اسپورادیک هستند اگرچه انواع اتوزومال غالب و مغلوب نیز

(. 2گزارش شد اند )میوپاتی وابسته به مروزین:

دو ناهنجاری در رابطه با موتاسیون در ژن مربوط به زنجیره های سنگین مروزین گزارششده است.

بیماری اول در یک خانواده سوئدی، میوپاتی پیشرونده با واکوئل های های کناری و تجمع I دیده شده که به نام میوپاتی با ایکلوزیون نوع Mini coreتوبولو فیالمانی و ضایعات شبیه

گفته می شود.ILa و به نام زنجیره سنگین مروزین 17شناخته شده و ژن آن روی کرموزوم بیماری بعدی کاردیومیوپاتی ارثی همراه با موتاسیون در زنجیره های سنگین مروزین قلبی

است. : Finger print body Myopathyمیوپاتی با اجسام انگشتی

گزارش شده و به صورت ضعف1972 و همکاران در Engelاین میوپاتی اولین بار به وسیله زودرس عضو و تنه و اختالل تکاملی بوده است. در میکروسکوپ الکترونی اجسام انگشتی

Finger print به صورت انکلوزیون زیر سارکولم به شکل الیه های اسمینوفیل Osminophilic شبیه اثر انگشت دیده می شود. در یک گزارش موردی از دو بیمار دو قلو با ضعف

پروکسیمال و حساسیت به هیپرترمی بدخیم که عالوه به اجسام مرکزی، اجسام اثر انگشتی(. 22نیز داشته اند بحث شده است )

دیده نشده است. اجسام اثر انگشتی دیگر بیماری ها از جملهRYRIهیچ موتاسیون در ژن ( در یک بیمار دچار سندرم مارفان و ضعف عضالنی خفیف23دیستروفی میوتونیک )

( و دیستروفی عضالنی چشمی حلقی و در بیماری های نورودژنراتیو گزارش22پیشرونده ) شده است. این اجسام در عضله جنین هم گزارش شده که به نظر می رسد یک ارزش

(. 2تکاملی ساختمانی را داشته باشد )Tubular aggregate Myopathy :

تجمع های توبولر مواد رسوبی بازوفیلی شامل دستجات توبول های موازی که شاید از % الیاف عضالنی98رتیکولوم سارکوپالسمی مشتق می شوند وجود دارد. این اجسام در

بیوپسی یک فامیل با ضعف عضالنی کند پیشرونده ایلیوپسواس، عضله دو سر و سه سر و(.24استرنوکلیدوماستوئید گزارش شدهاست ضایعات اتوزومال غالب بوده است )

این ضایعات در بسیاری از بیماری های نورولژیک دیگر مثل فلج دوره ای، سندرم های(. 2 و یا هر دو نوع دیده شده است )IIمیالژیک دیده شده که تجمع ها بیشتر در الیاف نوع

میوپاتی واکوئولر: ، کاردیومیوپاتی و یک میوپاتی واکوئلرXخانواده هایی با عقب ماندگی ذهنی وابسته به

( که مردان مبتال در نوجوانی دچار ضعف پروکسیمال و تنه ای بوده و24گزارش شده اند ) بطور متوسط افزایش یافته و در بیوپسیCPK سالگی کاردیومیوپاتی داشته اند. 20بعد از

عضله تغییرات واکوئلی شدید همراه با هسته های داخلی در بسیاری از الیاف موجود بودهاست.

فهرست منابع: 1. Ve. Ven Kataraman velanarayanan and Owen B. Evans, Normal muscle in: Ped.

Neurology, principles and practice Kenneth F Swaiman. S. Ashwal, D.M.Ferriers 4 th ed. Mosby Elsevier 2006 Chapter 74, P:1837-1838.

2. Jonathan B. Strober congenital myopathies in: ped. Neurology principles & practice Kenneth F.Swaiman, Stephen ashwal, Donna M.Ferriero 4th ed, Mosby Elsevier 2000; Chap 80,2015-2019.

3. Harvey B. Sarnat neuromuscular disorders in textbook of pediatrics, Kliegman Behrman Jenson, Statnton 18th edition Saunders Elsevier 2007 part XXVII, p: 2031-2039.

4. Karl E. Musilis, Thomas C.Head, Electromyography basics in clinical neurophysiology 3rd edition butter word/ Heinemann 2003 p: 144-147.

5. John H.Menkes and Harvey B.Sarnat Diseases of the motor unit in child neurology 6th

edition. Lippincott Williaمولتیپل اسکلروزیس & Wilkins 2000; p: 1070-1074. 6. Sarnat HB Congenital muscle fiber type disproportion neurobase (computer

textbook )1999. 7. Dekhargani F, et al. Congenital muscle fiber type disproportion in Krabbe’s

leukodystrophy Arch Neurol 1981; 38:585-587.8. Marjanovic B, et al. Association of Krabbe’s leukodystrophy. Pediatr neurol 1996;

15:79-82. 9. Sarnat HB, Le carvou, Influence development muscelaire dufaetus humain? Mise en

evidence de 21 cas. Can J Neurolosci 1985; 12:111-120.10. Sarnat HB. Cerebral dysgeneses and their influence on fetal muscle development .

Brain Dec 1986; 8:495-499. 11. Shy GM, et al. Nemaline Myopathy, a new congenital Myopathy. Brain 196:86:793-

810.12. Conen PE, Murphy EG, Donohue WL. Light and electron microscopic studies of

myogranules in a child with hypotonia and muscle weakness. Can Med Assoc J 963;9:618-625.

13. Wallgren Petersson C, Donner K, Sewry C, et al. Mutations in the nebulin gene can cause severe congenital nemalin Myopathy. Neuromuscul disord 2002;12:674.

14. Lammens M, Moerman P, Fryns JP, et al. Fetal akinesia sequence caused by nebulin myopathy. Hum Mutat 2000;15: 175.

15. Jungbluth H, Sewry CA, Muntoni F. What’s new in neuromuscular disorder? The congenital myopathies. Eur J Pediatr Neurol 2003; 7:23.

16. Feihberg DM, Spiro AJ, Weidenhein KM. Distinet light microscopic changes in human immudeficiency virus-associated nemaline Myopathy. Neurology 1998;50:529-531.

17. Jungbluth H, Muller Cr, Halliger- Keller B, et al. Autosomal recessive inheritance of RyR1 mutations in a congenital Myopathy with cores. Neurology 2002;59:284.

18 .Riggs JE, Boden Steiner, Schochet SS Jr. Congenital Myopathies / Dystrophies Neurol Clin 2003;21:779. 19. Monnier N, Romero NB, Lerale J, et al. An autosomal dominant congenital myopathy with cores and rods is associated with a neo mutation in the RyR1 gene encoding the skeletal muscle ryanodine receptor Hum. Mol Genet 2000;9:2599. 20. Ferreirro A, Fardeau M 8th ENMC international workshop on multi, minicore disease: 1st international MmD workshop 12-13th May, 2000, Soestduinen, the Netherland.Neuromuscul Disord 2002; 12:60. 21. Moghadaszadeh B. Petit N, Jaillard C, et al. Mutations in SEPN1 cause malignant hyperthermia and central core disease. Hum Mutat 2000;15:410. 22. Stotkovic T, Maurage CA, Moerman A, et al. Congenital Myopathy with central core and finger print bodies in associated with malignant hyperthermia susceptibility neuromuscul disord 2001;11:538.

1. Jardo- Santel D, Grceric N, Dogan S, et al. Central nuclear myopathy with type 1 fiber hypotrophy and “finger print” inclusions associated with Marfan Syndrome J Neurol Sci 1980;45:43.

2. Gebel HH, Anderson JR. Structural congenital myopathies (excluding nemaline Myopathy, myotubular Myopathy and desminopathies): 8th European Neuromuscular Centre (ENMC) spon sored international workshop December 12-14, 1997 Naarden, the Netherlands, Neuromuscul Disord 1999;9:50.