doenÇas de acumulaÇÃo lisossÓmica - asic.pt · hiperpirexia tetraparésia

DOENÇAS DE ACUMULAÇÃO LISOSSÓMICA XII CURSO BÁSICO DE DOENÇAS HEREDITÁRIAS DO METABOLISMO

Patrícia Cardoso

S. Centro de Desenvolvimento da Criança Hospital Pediátrico Carmona da Mota – CHUC, EPE

Coimbra, 1 de outubro de 2014

LISOSSOMAS

Organelos citoplasmáticos

(1955)

Ricos em enzimas (hidrolases

ácidas)

Degradação de substâncias

complexas

“lixeiras / centros de reciclagem”

das células

Doenças do metabolismo de moléculas complexas

doenças de armazenamento / sobrecarga / acumulação / tesaurismoses

Acumulação intralisossómica progressiva de substratos incompleta/

catabolizados disfunção de vários orgãos ± organomegálias

Causas:

défice função de enzimas ou seus “ativadores”

defeito do transporte lisossómico / proteínas de membrana

defeito de proteínas solúveis de função desconhecida

DOENÇAS LISOSSÓMICAS


Degradação / transporte de:

Esfingolípidos Esfingolipidoses

Lipofuscina Lipofuscinoses ceróides neuronais

Cistina (proteínas) Cistinoses

Glicosaminoglicanos (GAGs) Mucopolissacaridoses

Glicoproteínas Oligossacaridoses

Glicogénio Glicogenose II – Dª de Pompe

> 40 doenças…

Doenças hereditárias (maioria: AR; tb ligadas ao X)

Etnias (Gaucher, Tay-Sachs, Niemann-Pick judeus Ashkenazi), regiões geográficas

Clínica: crónica, progressiva, sem crises metabólicas agudas

Apresentação: Pré-natal (hidrópsia fetal) Adulto paucissintomático

Formas com início precoce > gravidade

Multissistémicas com envolv. neurológico (Esfingolipidoses, MPS…)

Multissistémicas sem envolv. neurológico (Gaucher I, Cistinose…)

Envolvimento neurológico isolado (NCL…)

Envolvimento muscular isolado (Dª Pompe)


Idade de início e a gravidade

da doença estão

relacionados com o grau de

défice enzimático

Incidência global: 1/5000-7000 nado-vivos

Em Portugal: 1/4000

353 casos de 29 doenças (1982-2001)

Esfingolipidoses 207:

168 Gaucher; 85 GM2 (30 B1)

Mucopolissacaridoses 91:

46 Sanfilippo (MPS III)

Lipofuscinoses ceróides neuronais 44


R. Pinto et al, 2004 Eur. J. Human Genetics

ESFINGOLIPIDOSES

Acumulação de esfingolípidos, por défice 1º enzimas ou proteínas ativadoras

ceramida

Esfingolípidos: lípidos complexos, deriv. de ceramidas

Fosfolípidos - ex: esfingomielinas mielina

Glicolípidos –

ex: cerebrosídeos (galactosilceramidas) mielina

gangliosídeos (contêm ác.siálico) subs. cinzenta

fosfatídeos (galactosilceramidas-fosfato)

Esfingolípidos: localizados SN +++

outros órgãos +

Ácido Gordo

Ácido Gordo Ácido Gordo Ácido Gordo

Ácido Gordo

ESFINGOLIPIDOSES

Manifestações:

Neurológicas (Gangliosidoses, Leucodistrofia metacromática…)

Multissistémicas (Gaucher 1 e Niemann-Pick tipo B)

Multissistémicas + neurológicas ( Niemann-Pick C, Gaucher 2 e 3) …

Progressivas …

- ADPM progressivo, epilepsia, ataxia, espasticidade

- Hepatoesplenomegalia

- Mancha vermelho cereja, na fundoscopia

- Alterações esqueléticas e dismórficas raras (GM1)

“cherry red spot”

ESFINGOLIPIDOSES

Dª Gaucher

Dª Krabbe

Leucodistrofia metacromática

Dª Niemann-Pick A e B

Dª Fabry

Gangliosidoses GM1 e GM2

Dª Niemann-Pick C

Dª de Farber

Déf. prosaposina

ESFINGOLIPIDOSES – Doença de Gaucher

Incidência 1 / 40 000 – 50 000

Défice β-glicosidase ácida (=glicocerebrosidase) glicocerebrosídeos

Acumulação maciça: fígado, baço, MO – todos os tipos

β -glicocerebrosidase

ESFINGOLIPIDOSES – Doença de Gaucher

Apresentação Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3

Incidência 90% dos casos

Início Qualquer idade 3-6M Criança (~5A)

Neurodegeneração Ø ++++ ++ ++++

Sobrevida 6-80A <2A 2ª - 4ª década

Esplenomegalia +++ ++ ++

Hepatomegalia ++ + +

Fraturas / crises ósseas + - +

Hematológico Anemia,

trombocitopenia

Forma perinatal –

pancitopenia

ESFINGOLIPIDOSES – Doença de Gaucher 1

Células de Gaucher no esfregaço de MO, tecidos

Fémur em balão Erlenmeyer

ESFINGOLIPIDOSES – Doença de Gaucher 1

ESFINGOLIPIDOSES – Doença de Krabbe

Incidência 1 / 100 000 -150 000

Défice de galactocerebrosidase leva a acumulação de:

galactosilceramida - “cél. globóides” (macrófagos multinucleados - patognomónicos)

nas lesões desmielinizantes da subst. branca

galactosilesfingosina (metabólito tóxico) - oligodendrócitos e cél. Schwann

ESFINGOLIPIDOSES – Doença de Krabbe

Forma infantil – 80%

(início <6M):

Irritabilidade,

vómitos, dificuldades

alimentares

Hipersensibilidade

ao ruído e luz

Convulsões

Hiperpirexia

Tetraparésia

espástica flácida

Neuropatia

periférica

Hiporreflexia

Cegueira / Surdez

Perda das funções

bulbares

Formas tardias Início e gravidade da deterioração

neurológica - variáveis

http://www.ajnr.org/content/vol20/issue2/images/large/i0195-6108-020-02-0316-f02.jpeg

Incidência 1 / 40 000 – 170 000

Défice sulfatidase sulfatídeos (galactosilceramida-sulfato) +++

Sulfatídeos / galactocerebrosidos – estabilidade da membrana mielínica

se aumento de sulfatídeos no SN central e periférico rompimento da mielina

recém-formada desmielinização intensa

ESFINGOLIPIDOSES – Leucodistrofia Metacromática

Forma clássica (< 30 meses)

Estadio I: perda de marcha, hipotonia,

hiporreflexia, fraqueza muscular

Estadio II: ataxia, titubeio do tronco,

hiperreflexia, nistagmo, atrofia óptica

Estadio III: deterioração linguagem

(disartriaafasia), demência, atrofia óptica,

descerebração/descorticação

Estadio IV: perda de contacto, Ø deglutição

ESFINGOLIPIDOSES – Leucodistrofia Metacromática

Forma juvenil (3-14 anos)

Forma do adulto

Défice de esfingomielinase esfingomielina e colesterol +++

Tipo A (forma neuropática, aguda, grave)

<3M: vómitos, diarreia, MPP, icterícia colestática

3-4 M: hipotonia, fraqueza muscular, hepatoesplenomegália e

linfadenopatias progressivas

6 M: ADPM, espasticidade, rigidez, caquexia

Deterioração motora e cognitiva progr. morte 18-36M

Tipo B (forma não neuropática, crónica)

Hepatoesplenomegália, dªpulmonar intersticial, hipercolesterol. (HDL ↓)

>> TGO/P, trombocitopenia

ESFINGOLIPIDOSES – Das de Niemann-Pick tipo A e B

…continuum …

Incidência 1/ 40 000 – 60 000 RN masculinos

Transmissão ligada ao X – muitas heterozigotas são sintomáticas

Défice de α-galactosidase A ceramida trihexosídeo (Gb3)

Excreção urinária de Gb3

Acumulação nas células endoteliais e

músculo liso isquémia principalmente:

Rim proteinúria… IRC

Coração hipertrofia ventricular e anormalidades da condução… ICC

SN AVC, lesão subs. branca, hemiparesia, vertigem, perda de audição

ESFINGOLIPIDOSES – Doença de Fabry

Clínica:

Criança (1ª década de vida):

Crises inexplicadas de acroparestesias, febre e

hipohidrose – horas a dias; associadas a

exercício, variações de temperatura

Distrofia da córnea – cornea verticillata

(sem afeção da visão)

Angioqueratomas – 80% doentes

Rim e coração N


Raparigas: assintomáticas quadro clínico completo, mas início tardio e progressão mais lenta


Fabry disease: An underrecognized cause of proteinuria;

F C Fervenza, R Torra and D J Lager

E medicine Orphanet J Rare Diseases

Défice da β-galactosidase (catalisa glicoconjugados: gangliosídeos GM1,

oligossacarídeos e sulfato de queratano)

Características das neurolipidoses, oligossacaridoses e

mucopolissacaridoses – lipidose neurovisceral

ESFINGOLIPIDOSES – Gangliosidose GM1


GM1 Tipos Idade início Sobrevida Neurológico Outros

Infantil

Tipo I,

aguda

NN- 3 M <2 A

Neurodegeneração

progressiva (hipotonia

– espasticidade –

convulsões –

descerebração)

Dismorfismos faciais

Mancha cor de cereja

Cegueira progressiva

Hepatoesplenomegália

Disostose múltipla

Juvenil

Tipo II,

subaguda

1-2 A 3 A-adulto

Neurodegeneração

progressiva


Adulto

Tipo III,

crónica

3 A - adulto Adolescência

tardia - adulto

Sinais extrapiramidais

Distonia

Perturbações da

linguagem

Disostose múltipla

moderada

Alt. catabolismo gangliosídeos GM2 acumulação nos neurónios

3 subtipos genéticos e bioquímicos:

Dª Tay-Sachs (défice β-hexosaminidase A)

Dª Sandhoff (défice β-hexosaminidase A e B)

Variante AB (défice ativador GM2)

3 formas de apresentação:

infantil

infantil tardia / juvenil

crónica / do adulto


Tay-Sachs: +++ judeus Ashkenazi

Tay-Sachs Variante B1: +++ norte Portugal

e sul Europa

GM2 Tipos Idade início Sobrevida Neurológico Outras

Infantil

Aguda

(+ comum)

6-12 M 2-5 A

Neurodegeneração

Hiperacusia

Espasticidade

Convulsões

Fácies “delicado”

Mancha cor de cereja


Macrocefalia progressiva

Juvenil

Subaguda 2-10 A Adolesc.

Neurodegeneração

Demência, ataxia

Psicose, depressão

Espasticidade

Convulsões

Atrofia óptica

Retinite pigmentar


Adulto

Crónica

1-20 A Adulto

Sinais extrapiramidais

S. Cerebelar, ataxia

S. Neurónio motor

Psicose, depressão

Disostose múltipla

moderada

Variante

B1 1-20 A

Adolesc.

- Adulto

≈ Formas juvenil e

crónica



Tay-Sachs

3 A

GM2 Juvenil – variante B1

Incidência 1 / 100 000 - 120 000

Defeito do tráfico intracelular de lípidos provenientes das LDL

+++ colesterol não esterificado no sistema endossoma/lisossoma

ESFINGOLIPIDOSES – Da de Niemann-Pick C

Envolvimento sistémico:

Hidrópsia fetal

Icterícia colestática neonatal


Envolvimento neurológico:

F. clássica (infantil e juvenil)

Ataxia progressiva, distonia, disartria, disfagia,

Epilepsia e demência

Cataplexia gelástica

Paralisia do olhar vertical para cima

F. adulto – sint. psiquiátricos, demência

NPC (17 e 22 A)

Sinais viscerais, neurológicos e/ou psiquiátricos:

Muito fortes (40 pt): Oftalmoplegia vertical, cataplexia gelástica

Fortes (20 pt): Icterícia NN prolongada, esplenomegália ±

hepatomegália, perda cognitiva/ demência

Moderados (10pt): Distonia

Fracos (5 pt): Espasticidade adquirida progressiva

Pouco imp. (1pt): ADPM

História Familiar:

Pai / irmão (40pt)

Primo (10 pt)

ESFINGOLIPIDOSES – Da de Niemann-Pick C

Risk prediction Score

<40

Low probability of having NP-C

Discount other possible causes first

40–69

Moderate suspicion for NP-C

Follow up observation is required, re-examine

carefully all signs in due time. Contact your nearest

NP-C referral centre for further discussion

≥70

High suspicion for NP-C

Refer to an NP-C centre for immediate testing for

NP-C

<40

40-65

≥70

Score preditivo de risco

Alto

referenciar Centro

Baixo

considerar 1º outras

hipóteses

Moderado

rever/ referenciar

Índice de suspeição para a doença de N-PC (www.npc-si.com)

LIPOFUSCINOSES CERÓIDES NEURONAIS

Grupo de doenças neurodegenerativas da síntese de esfingolípidos

Das mais frequentes na infância

Hereditariedade AR (exceto algumas formas adultas)

Acumulação intralisossómica de lipopigmentos auto-fluorescentes nos tecidos neuronais morfologia específica em ME

(A) granular osmiophilic deposits - characteristic of the infantile and other forms of CLN1, x10,000;

(B) curvilinear profiles - typical of classic late infantile NCL, CLN2, ×20,000;

(C) fingerprint patterns - the predominant type in the juvenile form, CLN3, ×30,000;

(D) in the variant forms of late infantile NCL many are rectilinear complex, ×15,000.

Haltia M, Biochim Biophys Acta. 2006

Quadro clínico:

Atraso/ regressão psicomotor

progressivo

Convulsões

Alt. f. motora: mov. involuntários,

ataxia, espasticidade

Perda de visão (infantil, infantil

tardia, juvenil)

Morte prematura


Classificação idade de início

Infantil

Infantil tardia - a + freq. no

sul Europa

Juvenil - comum em países

anglossaxónicos

Adulto

Classificação genética

Grande heterogeneidade clínica e genética

Tipos Idade início Sobrevida Manifestações

Infantil

(CLN1) 6-24 M <10A

Atraso desenvolv.

Hipotonia

Desaceleração PC

Convulsões

Atrofia ótica e

degeneração macular

Movimentos

estereotipados

Infantil

tardia

(CLN2)

2-4 A Idade escolar

Atraso linguagem - Regressão desenvolvimento

Convulsões

Ataxia, mioclonias

Atrofia óptica - cegueira progressiva

Juvenil

(CLN3)

4-10 A Adolesc –

Adulto jovem

Défice visual – cegueira em 2-3A

Convulsões

Disartria, ecolália

Parkinsonismo

Demência

Adulto

(CLN1,6) 30 A 10 A depois

Tipo A – epilepsia

mioclónica,

demência, ataxia

Tipo B – alt.

Comportamento,

demência


Locus

Name

Gene

Symbol

Pathologic

Diagn - ME Lymphocytes Enzyme Activity

CLN1 PPT1 GROD Not vacuol. PPT1 deficient

CLN2 TPP1 CV Not vacuol. TPP-1 deficient

CLN3 CLN3 FP Vacuolated

Not applicable

CLN4 Unknown Mixed Not vacuolated

CLN5 CLN5 FP Not vacuol.

CLN6 CLN6 CV, FP, RL Not vacuol.

CLN7 MFSD8 CV, FP, RL Not vacuol.

CLN8 CLN8 CV- or GROD-

like structures

Not usually

vacuolated

CLN9 Unknown GROD, CV Not vacuol Unknown

CLN10 CTSD GROD Not vacuol. CTSD deficient

ME: GROD =granular osmophilic deposits; CV =curvilinear profiles; FP =fingerprint profiles RL =rectilinear complex

PPT1 = palmitoyl-protein thioesterase 1; TPP-1 = tripeptidyl peptidase 1; CTSD = cathepsin D



Idade início

Enzimas/ genes

ME- pele/nervo

CONFIRMA

CISTINOSE

Incidência 1 / 180 000

Doença multissistémica por acumulação lisossómica de cistina

Gene CTNS – codifica a cistinosina, proteína de transporte lisossómica

Forma infantil, nefropática

>6 M: tubulopatia renal proximal (s. Fanconi)

Fotofobia +++

Complicações tardias IRC 6-12 anos, olhos,

tiróide, gónadas, pâncreas end., músculo e SNC

Forma juvenil

Forma benigna do adulto (olho)

MUCOPOLISSACARIDOSES

Défices f. enzimática lisossómica degradação

incompleta dos Mucopolissacáridos ou

glicosaminoglicanos (GAGs):

Constituintes da matriz extracelular

Polissacarídeos sulfatados + proteína

(proteoglicanos)

Sulfatos de: dermatano (DS)/ heparano (HS)/

queratano (KS)

Deposição nos órgãos e tecidos (cartilagem,

vasos…), excreção urinária

Incidência 0,6-1,4 /10 000

Clínica:

Fenótipo +/- N ao nascimento (possível pré-natal – hidrópsia)

Manifestações:

Multissistémicas com e sem envolvimento do SNC

Especificidades em função do déf. enzimático


Formas moderadas fenótipo e esperança de vida ~ normal

Para o mesmo défice – diferentes idades de apresentação / gravidade

Clínica

Neurológica

Macrocefalia

Hidrocefalia

Alt. difusa subs. branca

Neuropatia periférica

S. túnel cárpico

Esquelética

Baixa estatura, nanismo

Disostose múltipla



Disostose múltipla

Cardiovascular

Miocardiopatia

Insuf./displasia valvular

GI


Hérnias

Diarreia crónica

Ocular

Opacidade da córnea

Glaucoma

Cutânea

Infiltração dérmica


Pápulas

cor da pele

Pápulas

branco marfim



Doença Epónimo Deficiência Enzimática (AR) GAG

MPS I-H Hurler α- Iduronidase SD, SH

MPS I-S Scheie α- Iduronidase SD, SH

MPS II Hunter Iduronate-2-sulfatase (ligado-X) SD, SH

MPS III-A Sanfilippo A Sulfamidase SH

MPS III-B Sanfilippo B α- N-acetilglucosaminidase SH

MPS III-C Sanfilippo C AcCoA:α-glucosaminide-N-Ac- transferase SH

MPS III-D Sanfilippo D N-acetilglucosamine-6-sulfatase SH

MPS IV-A Mórquio A Galactosamine-6-sulfatase SQ

MPS IV-B Mórquio B β-Galactosidase SQ

MPS VI Maroteaux-

Lamy N-Acetilgalactosamine-4-sulfatase SD

MPS VII Sly β-Glicuronidase SD

MPS IX Natowicz Hialuronidase 1 Ø

Fenótipos:


MPS I

MPS VI

MPS IV

MPS III

Síndroma dismórfica:

Hurler (I)

Hunter (II)

Maroteaux-Lamy (VI)

Sly (VII)

Alterações comportamento e neurodegeneração:

Sanfilippo (III)

Displasia esquelética grave:

Morquio (IV)


OLIGOSSACARIDOSES

Deficiência de enzimas que fazem a degradação das cadeias oligossacáridas das

glicoproteínas acumulação intracelular de glicoproteínas e/ou de

oligossacarídeos, parcialmente degradados excreção na urina

Menos frequentes que MPS:

Fucosidose – Itália

Aspartilglicosaminúria - Finlândia

Clínica ≈ MPS (alt. esqueléticas, fácies grosseiro, visceromegálias) +

atraso PM, sintomas neurológicos progressivos, convulsões

Manifestações mais precoces do que as das MPS (RN ou 1ª infância)

Doença Deficiência Enzimática Rastreio (urina)

α-Manosidose α-Manosidase Oligossacarídeos

β-Manosidose β-Manosidase Oligossacarídeos

α-Fucosidose α-Fucosidase Oligossacarídeos

Sialidose, tipo I α-Neuraminidase Ácido siálico

Sialidose, tipo II α-Neuraminidase Ácido siálico

Sialidose congénita α-Neuraminidase Ácido siálico

Galactossialidose “Proteína protectora” Oligossacarídeos

Aspartilglicosaminúria Aspartilglicosaminidase Oligossacarídeos

Doença de Schindler α-N-acetilgalactosaminidase Oligossacarídeos

OLIGOSSACARIDOSES

Clínica

Formas perinatais fatais formas oligossintomáticas na idade adulta

α-Manosidose:

Fácies grosseiro (≈Hurler)

Disostose múltipla

Atraso psicomotor

Surdez, cataratas, opacid. córnea

Hepatoesplenomegália, hérnias

Infecções bacterianas

Ataxia progressiva

Hidrocefalia comunicante

OLIGOSSACARIDOSES

α-Fucosidose

Galactossialidose

(pré-natal)

D. LISOSSÓMICAS – DIAGNÓSTICO

Inicial:

Hemograma e esfregaço – linfócitos vacuolados (esfingolipidoses/

NCL) ou granulações citoplasma leucócitos (mucopolissacaridoses)

Esfregaço MO – células “de acumulação”

Rx esqueleto – disostose múltipla

Ecografia (e ECG) - órgãos parenquimatosos (coração)

Ex. neuro-oftalmológico

RMN-CE

D. LISOSSÓMICAS – DIAGNÓSTICO

Específicos:

Estudos urinários – amostra / urina 24h

GAGs e oligossacarídeos (exceto formas não excretoras)

GAGs Mucopolissacaridoses

Oligossacarídeos oligossacaridose, ML, GM1, GM2 …

Gb3 doença Fabry; formas não excretoras (sexo F)

Doseamento enzimático específico – leucócitos, plasma, fibrobl.

tecidos

Quantificação de cistina em leucócitos – Cistinose

Histologia músculo – Dª Pompe, pele (ME) – Lipofuscinoses

Estudo

genético

Doenças hereditárias, AR (exceto MPS II e Dª Fabry – lig. X)

Diagnóstico pré-natal

Est. enzimáticos LA / VC

Estudos DNA LA / VC (mais fiáveis)

D. LISOSSÓMICAS – ACONSELHAMENTO

GENÉTICO

Terapias de suporte:

SNC: derivação VP, anti-epilépticos

Oftalmológicas: tº glaucoma, transplante córnea

Cirúrgicas: hérnias, coluna, túnel cárpico, flexus, ORL

Alimentares: SNG, gastrostomia

Fisioterapia, suporte ventilatório, apoio psicológico

Transplante de medula óssea / stem cells

Dador compatível. Elevada mortalidade

Terapia de substituição enzimática

Terapia de redução do substrato

Terapia génica …

D. LISOSSÓMICAS – TERAPÊUTICA

Gaucher I 1991

MPS I 2003

Pompe 2005

Fabry 2006

MPS VI 2006

MPS II 2008

NP-B, MPS IV – fase de ensaio clínico

D. LISOSSÓMICAS – TERAPÊUTICA ENZIMÁTICA DE

SUBSTITUIÇÃO IV

2002: miglustat

Análogo sintético da glicose

Inibidor da glicosilceramida sintetase (1ª etapa da síntese fosfolípidos)

Atravessa BHE ( ≠ enzimas de substituição)

Gaucher I (II/III)

NPC (2009)

MPS III

GM1, GM2

D. LISOSSÓMICAS – TERAPÊUTICA DE REDUÇÃO

DE SUBSTRATO

CONCLUSÃO

Doenças genéticas, AR na grande maioria

Apresentação clínica em qualquer idade (pré-natal – adulta)

Gravidade relacionada com grau de défice enzimático, que condiciona a

idade de apresentação

Envolvimento neurológico (neurodegeneração) e/ou multissistémico, de

evolução crónica, progressiva na maior parte dos casos

Apesar dos grandes progressos recentes, ainda sem tratamento eficaz

para a maior parte dos doentes

Diagnóstico clinicolaboratorial (genético) é muito importante para o

aconselhamento familiar

OBRIGADA!

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