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Tremori

E. Apartis, C.-P. Jedynak

La classificazione dei tremori adottata è clinica, arricchita dall’esperienza acquisita dagli autori con l’aiutodell’elettromiografia poligrafica di superficie. Noi precisiamo il termine di azione che ricopre due sensi:quello di attività muscolare, nel qual caso tutti i tremori che non sono a riposo sono di azione, e quello chesignifica movimento; il termine di azione si applica, allora, ai tremori prossimali di grande ampiezza. Ènecessaria l’analisi della localizzazione segmentaria del tremore all’arto superiore. I tremori di localizza-zione distale sono rapidi e si osservano generalmente nella postura mantenuta, mentre quelli della radicesono ampi e lenti e si manifestano nel movimento e nel gesto intenzionale. È, a volte, difficile distingueretra i tremori di azione e le oscillazioni cerebellari di adattamento su un bersaglio, che aumentano con lavelocità del movimento. Il tremore cerebellare può essere difficile o impossibile da distinguere dal tremoredi Holmes. All’interno di ogni categoria clinica, tremori a riposo, posturali e di azione, sono discusse leeziologie. Il tremore parkinsoniano è opposto al tremore essenziale. Sono sviluppate alcune entità comeil tremore di utilizzo strumentale, il tremore corticale e il tremore ortostatico. A proposito del tremorepsicogeno, mostreremo il ruolo della registrazione elettromiografica per raccogliere gli elementi obiettividi diagnosi positiva e ottenere un documento trasmissibile, che dovrebbe permettere di prendere delledecisioni terapeutiche salde e condivise. Affronteremo, inoltre, la fisiopatologia dei tremori fisiologico,parkinsoniano, essenziale e di Holmes. La storia dei bersagli stereotassici accompagna il cammino delleidee fisiopatologiche.© 2014 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Mioclonie; Tremore essenziale; Parkinson; Tremore distonico; Stimolazione cerebrale profonda

Struttura dell’articolo

■ Introduzione 1■ Semeiotica dei tremori 2

Parametri descrittivi 2Classificazione dei tremori 3

■ Fisiopatologia dei tremori 11Anatomia e fisiologia 11Fisiopatologia 12

� IntroduzioneSecondo Déjerine [1] «i tremori sono caratterizzati dalla presenza

di oscillazioni ritmiche involontarie descritte da tutto il corpo oda parte di esso intorno alla sua posizione di equilibrio».

Precisiamo: un soggetto si presenta a visita, lamentandosi ditremare. Secondo ciò che il medico osserva, egli analizzerà le carat-teristiche del tremore, scartando contemporaneamente ciò chenon lo è: un brivido, la cui fisiopatologia non è centrale ma musco-lare, una trepidazione epilettoide che appartiene alla patologia

piramidale, un’epilessia parziale continua che può porre dei pro-blemi quando non è ottenuto un tracciato elettroencefalograficoconvenzionale. Egli distinguerà tra le oscillazioni periodiche rego-lari del tremore e le scosse brevi delle mioclonie ripetitive, tenendosempre a mente le convenzioni associate alla localizzazione. Così,un’attività periodica è definita tremore o assume un’altra deno-minazione, la mano tremolante o la voce tremolante, mentre leoscillazioni oculari sono nistagmiche e le attività periodiche delvelo del palato, del tronco, dell’addome e del diaframma sonodefinite miocloniche. Anche la frequenza interviene. Al di sottodi 3 Hz, di fronte a un movimento ripetitivo lento come nel balli-smo, non si parla di tremore. Al di là di 12 Hz, l’aspetto clinico nonappartiene più al tremore, in caso di tremore ortostatico a 16 Hz ilpaziente non si lamenta di tremare. Infine, quando l’ampiezza deltremore è grande, è o era abituale, nella terminologia francofona,parlare di ipercinesi.

La distinzione tra tremore e mioclonie ripetitive può non esseresemplice clinicamente. L’elettrofisiologia consente la differenzia-zione. Quando le scosse muscolari sono molto brevi, quando essesi ripetono secondo degli intervalli irregolari e quando le attivitàmuscolari sono sincrone su una coppia muscolare agonista-antagonista, esse vengono definite mioclonie.

EMC - Neurologia 1Volume 14 > n◦1 > febbraio 2014http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(14)66663-0

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Nel testo che segue, utilizzeremo la parola ritmo per confor-marci all’utilizzo corrente, nel suo senso di periodo.

� Semeiotica dei tremoriParametri descrittivi

Il medico determina la natura di un tremore al terminedell’analisi dei suoi aspetti elementari: sede, ampiezza, frequenza,regolarità, condizioni di comparsa, di esacerbazione o di attenua-zione e disturbi neurologici associati. Idealmente, questa analisiclinica è completata dallo studio elettromiografico dei muscoliinteressati per mezzo di elettrodi di superficie e dalla registrazionedello spostamento mediante accelerometria. La videoregistra-zione, secondo un protocollo determinato, è uno strumento diosservazione e di comunicazione che permette una valutazioneobiettiva.

Localizzazione

Il tremore coinvolge un segmento mobile del corpo, un arto,la testa e la mandibola. Lo spostamento osservato è la conse-guenza dell’attività periodica dei muscoli che vi si inseriscono.Il tremore della testa corrisponde a un’attività ritmica dei muscolicervicali.

Agli arti, uno studio sistematico, segmento per segmento(Fig. 1), permette di localizzare la prevalenza del tremore, ilsuo carattere distale o prossimale e, più precisamente, all’artosuperiore; il tremore può interessare gli interossei, i muscolidell’avambraccio, quelli del braccio e i rotatori della spalla.

La sede, da sola, fornisce un orientamento diagnostico: il tre-more della mandibola è, il più delle volte, parkinsoniano, iltremore fisiologico esagerato è distale e il tremore della scle-rosi multipla (SM) coinvolge generalmente i rotatori della spalla.Alcuni tremori di origine lesionale rimangono localizzati a unsegmento, a un arto o a tutto un emisoma.

Riposo

Postura

Azione

Intenzione

Bersaglio

3

3

3

Cuscino

2

2

2

1

1

1

Figura 1. Analisi semeiologica del tremore dell’arto superiore. La registrazione permette di analizzare il tremore in tre segmenti distali: all’avambraccio(1), che coinvolge il polso, medio al braccio (2), che coinvolge il gomito, e prossimale (3), nella cintura scapolare, che coinvolge la spalla. Il tremore èvalutato a riposo, durante le manovre di attivazione psichica (calcolo mentale, enumerazione verbale) e, quindi, nel mantenimento di diverse posture e nelmovimento lento non diretto e diretto verso un bersaglio (prova dito-naso). Le prove di scrittura o di grafismo (fregio, barre di scala, spirale) e il test deibicchieri completano l’esame.

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AmpiezzaL’ampiezza si misura secondo l’entità dello spostamento

dell’estremità dell’arto. L’accelerometria ne fornisce una buonavalutazione. Un tremore distale resta di ampiezza modesta. Untremore della radice induce delle oscillazioni ampie. Al di là diun certo livello di ampiezza, è oltrepassata una soglia qualitativa;si parla di ipercinesi quando, nel mantenimento di un atteg-giamento, le oscillazioni si amplificano progressivamente fino acostringere il paziente a interrompere il suo tentativo, quando,nell’azione, le oscillazioni impediscono il completamento delgesto.

FrequenzaLa frequenza di un tremore si misura con l’accelerometro in cicli

per secondo o hertz (Hz). Essa deriva dall’interferenza tra la fre-quenza indotta dall’attività neuronale e la frequenza di risonanzadell’arto al quale essa si applica. Nello stesso paziente, la frequenzadel tremore si accelera di 1 Hz circa con il grado di contrazione delmuscolo. Attribuire a un tremore un’eziologia in funzione dellasola frequenza significa non tenere conto di parametri meccanicielementari. La frequenza fornisce, tuttavia, un orientamento: untremore a riposo a 3 Hz lascia ipotizzare la diagnosi di mioclo-nie scheletriche o di tremore cerebellare e un tremore di 4-6 Hzorienta verso la malattia di Parkinson o verso una forma grave ditremore essenziale. Oltre gli 8 Hz, si pensa a un tremore essenzialepoco evoluto o a un tremore fisiologico esagerato. La frequenzadel tremore ortostatico è di 15-16 Hz.

Nel tremore essenziale, la frequenza varia con la localizzazionedel tremore e la sua evoluzione [2].

Localizzazione, ampiezza e frequenzaQuesti tre parametri sono interdipendenti. I tremori prossimali,

ampi e lenti, si oppongono ai tremori distali, fini e rapidi. In unostesso paziente, un tremore bilaterale è più lento dal lato doveè più ampio e dal lato dove la malattia degenerativa si è manife-stata per prima. Nel tremore essenziale, si osserva una correlazioneinversa tra la frequenza e l’ampiezza.

Regolarità della ritmicitàNessun tremore riproduce un’oscillazione perfettamente sinu-

soidale. La periodicità dei tremori parkinsoniani è, il più dellevolte, regolare. Quella del tremore fisiologico esagerato e del tre-more essenziale allo stadio iniziale è irregolare e si regolarizzaquando la sua ampiezza aumenta. Il tremore della distonia pre-senta spesso delle scariche di ampiezza e di durata variabili che siripetono secondo degli intervalli variabili.

Classificazione dei tremori (Fig. 2)

La classificazione dei tremori pone allo stesso tempo dei pro-blemi di semeiologia e dei problemi di vocabolario. Secondo unaccesso clinico rapido, è abituale e spesso consensuale [3] distin-guere il tremore a riposo, constatato in un soggetto immobile, iltremore di atteggiamento o posturale, osservato in un soggettoa cui si richiede di tendere l’arto superiore davanti a sé, e il tre-more di azione o cinetico, quando è constatato in occasione dellaprova «dito-naso», con una componente intenzionale nello sforzodi precisione e una componente cerebellare quando si manifestauna dismetria. Si parla, allora, di tremore di Holmes [4] o di tremorecerebellare.

Non è così semplice.Il tremore a riposo interessa dei muscoli rilassati, al di fuori

di ogni movimento, in un soggetto in stato veglia, ed è sca-tenato o aumentato da una stimolazione emotiva, il telefonoche suona, o al momento della realizzazione di un calcolomentale. Nel territorio che trema, per esempio la mano o ilpiede, il movimento volontario in questa stessa localizzazione losopprime o lo attenua. Così, per esempio, dei soggetti parkinso-niani tremano anche nel movimento, ma meno di quando sonorilassati.

Anche il tremore posturale è un tremore presente nel movi-mento. In questa condizione, esso aumenta ancora di ampiezza.

Riposo Postura Azione

Parkinsoniano

Parkinsoniano misto

Fisiologico esageratoe farmacologico

Tremore essenziale

Tremore lesionale del tronco cerebrale

Tremore psicogeno

Dismetria cerebellare

Figura 2. Orientamento eziologico secondo la modalità di comparsadel tremore.

Così, un paziente le cui dita tremano, con la mano tesa, tremaancora di più quando scrive con questa mano e quando firma unassegno.

Quello che si chiama generalmente tremore di azione è un tre-more posturale, prova dello spadaccino, associato a un tremorecinetico, prova dito-naso, che riguarda la radice dell’arto, i muscolidel braccio e quelli della spalla. Esso aumenta e assume un carat-tere intenzionale in uno sforzo di precisione come puntare omanipolare con precisione un oggetto piccolo e leggero come,per esempio, un cucchiaio.

Qualificare un tremore come cerebellare significa privilegiarel’adattamento del gesto sul bersaglio, mentre qualificarlo comedi natura cerebellare significa privilegiare l’adattamento del gestosulle oscillazioni proprie del tremore. Questo è difficile o impossi-bile quando il tremore è misto, nel caso, per esempio, del tremoredella SM. La caratteristica clinica principale del fattore cerebel-lare è l’aumento dell’ampiezza delle oscillazioni con la velocitàdi esecuzione del movimento e con l’aggiunta di un peso [5]. Laprova di Stewart e Holmes, indipendente dal movimento volon-tario, mostra, in caso di deficit cerebellari, l’esistenza di un frenoantagonista ritardato.

Al di là di queste considerazioni, si conserva una suddivisionein tremore a riposo, posturale e di azione. Il tremore di Hol-mes che deriva dalla conferenza di Kiel [3] è un tremore di grandeampiezza, di frequenza lenta, presente nella postura, aumentatonel movimento e nell’intenzione e che comporta più o meno unacomponente cerebellare.

Tremore a riposoIl tremore a riposo caratterizza il tremore della malattia di Par-

kinson e delle altre sindromi parkinsoniane.

Tremori della malattia di ParkinsonNella grande maggioranza dei casi, il tremore si manifesta a

riposo. Il tremore compare quando i muscoli sono rilassati; esso sicancella o la sua ampiezza decresce con la contrazione muscolare.La traduzione elettromiografica del riposo è il periodo di silenzioche separa le scariche di attività.

È un tremore di veglia e di emozione. Esso è assente duranteil sonno. Incostante, può comparire solo dopo diversi secondi dilatenza, se l’emozione è suscitata o al momento di un calcolo men-tale. La deambulazione, con le braccia pendenti, può smascherareun tremore discreto della mano.

La sua localizzazione è, il più delle volte, distale, predominante,di solito, all’arto superiore. La sua distribuzione è emicorpo-rea; esso inizia a un arto e raggiunge l’altro arto dopo qualchemese o anno, sempre predominando dove è iniziato. Assiale, essointeressa la mandibola e la lingua, ma una tale localizzazionesuggerisce piuttosto il parkinsonismo dei neurolettici.

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Tabella 1.Elementi di orientamento diagnostico tra il tremore essenziale e il tremoreparkinsoniano.

Malattia di Parkinson Tremore essenziale

Evoluzione relativamente breve(3-5 anni)

Evoluzione molto lenta

Micrografia Scrittura tremolante

Predominante a riposo, anche sepuò essere constatatonell’atteggiamento/azione

Predominantenell’atteggiamento/azione

Distribuzione emicorporea: iltremore dell’arto superioreraggiunge l’arto inferioreomolaterale prima dibilateralizzarsi

Distribuzione bilaterale agli artisuperiori, talvolta asimmetrica

Interessa il mento, la mandibola ela lingua, raramente il collo, erispetta la voce

Tremore del collo e della voce

Sporadico Familiare nella maggioranza deicasi

Effetto attenuatore della L. dopa Effetto attenuatore dell’alcol e delpropranololo

La variazione di ampiezza a stadi è caratteristica. Le oscillazionisi amplificano progressivamente in 5-10 secondi e raggiungonoun parossismo per attenuarsi in seguito fino a riprendere. Tra glistadi, il tremore può cessare. I periodi di quiescenza sono brevi olunghi e la L. dopa li prolunga.

La frequenza, registrata in accelerometria, è notevolmente fissain uno stesso paziente, la media è di 5,7 Hz e gli estremi di4,8-7,7 Hz, quindi in una gamma ristretta. Essa accelera di 1-1,5 Hznell’atteggiamento e nell’azione, quando il tremore persiste inqueste condizioni.

Il tremore è attenuato o eliminato dalla L. dopa, precursoredella dopamina centrale, dagli anticolinergici e dagli agoni-sti dopaminergici. Quando il tremore è grave e domina lasintomatologia, è necessaria un’impregnazione con L. dopa didiverse settimane, per ottenerne l’attenuazione. I periodi di tre-gua si prolungano, ma l’ampiezza può rimanere importante aintermittenza.

Il tremore accompagna le fluttuazioni motorie delle formeavanzate della malattia, secondo gli orari delle assunzioni farma-cologiche. Presente nel periodo di blocco detto «off», si amplificae può assumere un carattere mioclonico nei pochi minuti del pas-saggio al periodo «on». La sua ricomparsa annuncia un nuovoperiodo di blocco.

Il tremore a riposo monolaterale è un’espressione caratteri-stica della malattia di Parkinson idiopatica. I soggetti portatori dilesioni di spopolamento neuronale della pars compacta del locusniger, accompagnate da corpi di Lewy, hanno sempre presentato,su un follow-up a lungo termine, in un momento o in un altrodella loro malattia, un tremore a riposo [6].

Il tremore della testa appartiene, di solito, alla sintomatologiadel tremore essenziale o della distonia. Tuttavia, lo si può incon-trare nella malattia di Parkinson [7].

La forma della malattia nella quale predomina il tremore èmeno grave della forma acinetorigida [8]. È in questa forma chesi osserva spesso un tremore misto, a riposo, posturale e di azione.A questo proposito, notiamo ciò che la registrazione ci insegna:nella posizione del giuramento a braccio teso, i muscoli estensorimantengono la postura e i flessori sono distesi. Un tremore situatoal loro livello è un tremore a riposo.

Quando il tremore è ampio, a riposo, di atteggiamento e diazione e si verifica in assenza del quadro acinetorigido consueto, ladistinzione, attraverso la sola clinica, con un tremore essenzialepuò essere delicata (Tabella 1). Il DATScan è un esame di sensi-bilità molto elevata [9]. Esso evidenzia un difetto nigrostriatale direuptake della dopamina presinaptica con immagini SPECT (singlephoton emission computed tomography).

Il trattamento del tremore della malattia di Parkinson si con-fonde con quello della malattia. Esso si basa sulla L. dopa, sugli

agonisti dopaminergici e sull’impianto di elettrodi di stimola-zione cerebrale profonda ad alta frequenza a livello del nucleosubtalamico (STN) [10].

Tremore parkinsoniano farmacoindottoIl tremore è presente in più della metà dei casi di parkin-

sonismo indotto. La sua localizzazione assiale e la prevalenzaalla mandibola sono caratteristiche. Generalmente, il qua-dro clinico si distingue dalla vera e propria malattia diParkinson per l’incostante associazione di un’acatisia e di disci-nesie. L’asimmetria del tremore fa sospettare una denervazionesottostante, rivelata in un terzo dei casi di parkinsonismo farma-cologico in uno studio della cattura della F. dopa da parte dellostriatum [11].

L’incidenza aumenta con l’età, il sesso femminile, le forti dosi eil prolungamento del trattamento [12]. Il tremore indotto persisteal di là dell’interruzione dell’assunzione farmacologica, a volte permesi e anni, con una prognosi tardiva favorevole, a eccezione deicasi di ricadute dopo l’esposizione in occasione di una ripresa,anche breve, del trattamento.

Le sostanze in causa sono i neurolettici nel loro utilizzo antipsi-cotico. La comparsa di una tale sindrome dovrebbe portare, se lostato mentale del paziente lo permette, alla riduzione posologicao all’interruzione del neurolettico. Davanti alla necessità di man-tenere una terapia antipsicotica, l’utilizzo della clozapina sarebbeil male minore. Gli anticolinergici classici «correttori» dei neu-rolettici, hanno degli effetti indesiderati sulle funzioni psichichestesse. Occorre restare vigili nei confronti dei neurolettici nasco-sti, quelli, per esempio, la cui prescrizione si giustificherebbe condei disturbi del sonno, delle nausee o delle vertigini.

Altri tremori a riposoLe sindromi parkinsoniani degenerative diverse dalla malattia

di Parkinson (paralisi sopranucleare progressiva, atrofia multisiste-mica) compongono, il più delle volte, un quadro acinetorigido;il tremore, di tipo parkinsoniano quando è presente, atipico esimmetrico, rimane sullo sfondo della semeiologia.

La malattia di Wilson, come vedremo più avanti, può manife-starsi inizialmente con un tremore a riposo.

Tra le atassie cerebellari, la forma SCA3 può associarsi a tremoria riposo degli arti o a un tremore ortostatico, lento e dopasensi-bile [13].

Tremore posturale e di azionePosturale o di atteggiamento, esso si osserva nel mantenimento

attivo di un atteggiamento fisso e scompare nel rilassamentomuscolare completo. Persiste nell’azione e provoca un disturbofunzionale per bere, mangiare e scrivere. In realtà, non sono nél’atteggiamento né l’azione a condizionare la sua comparsa, maun grado di contrazione muscolare al di sotto del quale esso nonsi produce e al di sopra del quale si cancella. Una contrazionemassima può mascherarlo.

Il sintomo, tremore posturale o di atteggiamento, deriva dacause differenti: tremore fisiologico esagerato, tremore associatoalle neuropatie, forma clinica del tremore parkinsoniano, tremoreassociato alla distonia e, innanzitutto, a causa della sua forte pre-valenza, tremore essenziale.

Tremore essenzialeEsclusivamente clinica, una definizione rigorosa dovrebbe per-

mettere di determinarlo senza ambiguità e di escludere gli altritremori, tra cui il tremore parkinsoniano isolato e quello dellamalattia distonica. Esiste un gradiente tra le forme evidenti e icasi dubbi, di modo che noi adottiamo, secondo il gruppo diricerca [14], dei criteri di distinzione tra le forme definite probabilie possibili.

Definizioni.Tremore essenziale definito. È un tremore posturale degli arti supe-

riori, bilaterale e grossolanamente simmetrico (sempre un po’ piùampio dal lato dove si è inizialmente instaurato), la cui ampiezzaaumenta nell’azione. Esso è associato a un tremore della testa edella voce, al di fuori di ogni effetto farmacologico, in assenza diun tremore fisiologico esagerato e in assenza di sintomi cerebellari,di segni parkinsoniani e di distonia.

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Esso è presente da cinque anni almeno (tranne nel bambino) edevolve progressivamente (anche quando è incriminato un evento,come un trauma, l’anestesia, ecc.) e molto lentamente.

Si deve esigere la normalità dell’esame RM (risonanza magne-tica) encefalica per confermare il tremore essenziale nei soggettigiovani.

Tremore essenziale probabile. Tremore isolato della testa e dellavoce o tremore isolato degli arti superiori nelle stesse condizionidi esclusione riportate sopra.

Tremore essenziale possibile. Tremore di localizzazione insolita,al volto, al tronco e agli arti inferiori, nelle stesse condizioni diesclusione riportate sopra. Entrano, così, in questa categoria dipossibile, i tremori delle due categorie precedenti noti da poco, icasi in cui un elemento farmacologico o metabolico viene a inte-ragire con la diagnosi e i casi in cui un elemento parkinsonianoo distonico crea dei dubbi. Quando un tale tremore appartiene aun insieme di tremore familiare di trasmissione dominante, essopassa nella categoria probabile.

Secondo la natura dei lavori scientifici, sono adottate delle defi-nizioni più o meno rigide. Rigorose e consensuali [3] quando sonointrapresi degli studi genetici, esse sono più aperte in farmacolo-gia e negli studi di incidenza, secondo le metodologie utilizzate.I criteri di inclusione sono differenti in un’indagine porta a portao in anatomia patologica.

Prevalenza. Il tremore essenziale è il più frequente tra imovimenti involontari. Le cifre di prevalenza meritano di esserevalutate secondo la metodica utilizzata, il livello socioculturale e lamedicalizzazione ripartita molto diversamente tra le diverse popo-lazioni. Esso sembra diffuso allo stesso modo in tutto il mondo.Uomini e donne sono colpiti allo stesso modo. Le cifre vanno dallo0,9% al 4,6% della popolazione, con una prevalenza che aumentanotevolmente tra i 50 e i 70 anni [15]. Per la discrezione del quadroclinico, la diagnosi è difficile da stabilire nel bambino; per questomotivo, non disponiamo di alcun valore di prevalenza.

Genetica. Riconoscere il carattere familiare della malattiadipende dal modo in cui si interroga il soggetto: «Vi sono altricasi di tremori nel vostro ambiente familiare?». Questo modo diporre la domanda porta spesso a trascurare i soggetti anziani chetremano, poiché un tale dato appare banale. Costruendo un alberogenealogico e informandosi per ciascun membro dell’esistenza diun tremore, eliminando i casi di malattia di Parkinson ricono-sciuta, si giunge alla nozione del carattere familiare in più del50% dei casi, secondo una trasmissione verticale, da una genera-zione alla seguente, non legato al sesso. Con uno studio di legamiall’interno di alcune grandi famiglie, sono stati identificati treloci: ETM1 nelle famiglie islandesi, in 3q13 in prossimità di unodei geni del recettore D3, ETM2 in 2p24 ed ETM3 in 6p26 nellefamiglie americane [16], ma ciò rimane limitato a famiglie partico-lari. Recentemente, uno studio di associazione ha rivelato che unavariante nel gene lingo1 aumenterebbe il rischio di sviluppare untremore essenziale [17]. Ci si possono attendere dei progressi coni nuovi metodi di sequenziamento degli esomi. Tuttavia, i risul-tati ottenuti oggi (2013) riguardano solo un numero limitato difamiglie.

Come spiegare questa difficile identificazione? L’espressività èvariabile, tanto che non sono individuati dei portatori asintoma-tici. La diagnosi è incerta nelle forme lievi e la malattia si presentasotto aspetti eterogenei non sempre autenticati. Il tremore essen-ziale sembra complesso, forse dipendente da una combinazionedi mutazioni che interessano diversi geni. Dei fattori ambientaliintervengono senza dubbio per spiegare il fatto che, nei gemellimonozigoti, la concordanza è solo imperfetta. Ciò conduce a ricer-care dei fattori ambientali e tossici, come, per esempio, dei tassiematici elevati di alcaloidi armanilici, i cui risultati restano dacontrollare.

Semeiologia. L’istogramma delle età di esordio segue unadistribuzione bimodale: un periodo nell’infanzia dove il soggettotrema un po’, una tregua tra i 20 e i 50 anni e, poi, un riag-gravamento [18]. Il tremore si instaura più generalmente duranteil quinto o il sesto decennio. Tuttavia, a posteriori, non è raroapprendere che il tremore si manifestava molto precocemente,all’età e al momento dell’acquisizione della scrittura.

L’evoluzione abituale avviene con l’età nel senso di un aumentomolto lento dell’ampiezza e, parallelamente, di un’estensione

spaziale. Questo aggravamento potrebbe non essere lineare; deipazienti ci segnalano dei periodi di tregua. In mancanza di unabuona valutazione e di studi a termine molto lunghi, non è pos-sibile affermare nulla.

La localizzazione preferenziale è agli arti superiori. Il tremoreraggiunge velocemente l’altro lato, colpisce le dita e le mani e,quindi, si aggrava e colpisce le braccia e, poi, i muscoli rotatoridelle spalle. A questa estensione del territorio corrisponde un ral-lentamento della frequenza, da 10 Hz a livello delle dita a 5 o a4 Hz alla spalla. Il coinvolgimento della radice induce una disabi-lità grave, che ostacola i gesti più comuni. La gravità è legata allalocalizzazione. Il tremore è lieve fin quando rimane distale e gravequando raggiunge la radice.

Tremori della testa e della voce. Il tremore del capo è, il piùdelle volte, la conseguenza di movimenti di flessoestensione delcollo e può anche essere determinato da un movimento alterna-tivo di rotazione. Associato al tremore degli arti superiori, essopuò, più raramente, essere presente da solo o precedere di alcunianni quello degli arti superiori. L’associazione del tremore dellavoce al tremore della testa è abituale, di modo che si potrebbedescrivere una forma clinica di tremore essenziale assiale se visi aggiungono il tremore del tronco e l’instabilità alla deambu-lazione [19]. Questa forma sembra più frequente nelle donne. Iltremore può anche interessare i muscoli periorali, le guance e imuscoli della fonazione, responsabili di un tremore della voce. Leconseguenze del tremore essenziale sulla voce rischiano di esseresottostimate. Mantenere il suono «eh» in maniera prolungata faparte dell’esame clinico di valutazione di ogni caso di tremoreessenziale. Al di là di un semplice tremolio, si osservano un elo-quio scandito e dei blocchi, che l’esame fibroscopico ricollega altremore dell’insieme dei muscoli interessati.

Nel ciclo nictemerale, l’ampiezza del tremore essenziale siaggrava la mattina al risveglio. Esso aumenta con le emozionie, particolarmente, nel corso di uno sforzo fisico. Si attenua, avolte, notevolmente dopo l’assorbimento di una bevanda alco-lica. Questo effetto favorevole per un tempo limitato è un mezzoper nascondere il tremore durante questo periodo? Favorisce unatendenza a un consumo abusivo? Teniamo a mente che i sog-getti portatori di un tremore essenziale sono, talvolta, accusatiinappropriatamente di etilismo.

Forme gravi. Le forme gravi lo sono per la notevole ampiezzadelle oscillazioni che interessano la radice degli arti superiori. Iltremore assume un carattere intenzionale, venendo a ostacolarei gesti quotidiani, quelli che richiedono precisione e destrezza.In questa forma grave, il tremore può manifestarsi a riposo inoccasione di un’emozione. Si ammette, oggi, che questa forma siricolleghi al tremore essenziale, tanto più se esiste un contestofamiliare, ma si trovano ancora delle tracce di una malattia auto-noma nel vocabolario francofono di discinesia o di ipercinesiaidiopatica.

Trattamento. Ricordiamo che il trattamento è sintomatico.Trattare presto o tardi o non prescrivere farmaci non hanno, oggi,conseguenze sul futuro della malattia.

Permangono molti ostacoli per stabilire delle regole. Gli studicontro controlli si basano su un numero limitato di casi einteressano solo le molecole recenti. Resta difficile valutare obiet-tivamente l’ampiezza di un tremore variabile secondo gli orari,gli sforzi e le emozioni. Le abitudini terapeutiche sono differentia seconda delle scuole e dei paesi. Uno degli ostacoli nello stabi-lire queste regole è la loro applicazione alle varie forme di tremoreessenziale.

Molecole presenti. Tra i �-bloccanti, il propranololo inibi-sce l’effetto tremorigeno dell’adrenalina circolante bloccando i�-adrenocettori delle fibre muscolari extrafusoriali [20] e dei fusineuromuscolari. La maggioranza degli autori ritiene che l’effettoa livello del sistema nervoso centrale non sia predominante.

Esiste una buona correlazione tra il tasso plasmatico di propra-nololo e la sua efficacia. Le dosi abitualmente utilizzate vannoda 60 a 240 mg/die in tre somministrazioni. Esse devono essereaumentate progressivamente e interrotte altrettanto progressi-vamente, se ciò si rivela necessario per ridurre gli effetti didisassuefazione, che possono, per esempio, riattivare un’angina.L’interruzione dell’aumento è, in genere, legata non alla soddi-sfazione sufficiente del paziente, ma agli effetti secondari e, in

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particolare, alla bradicardia, all’ipotensione e all’impotenza. Bentollerata nei soggetti giovani, la sua prescrizione è difficile o,anche, pericolosa, quando l’età avanza.

Anche il primidone [21] è efficace in una parte dei pazienti affettida tremore essenziale. Sono stati osservati alcuni risultati spettaco-lari, in particolare nei tremori di grande ampiezza [22]. L’inizio deltrattamento è delicato, richiedendo che si frazionino le compressesecondo una crescita posologica molto progressiva. Gli effettisecondari sono, prima di tutto, la sonnolenza e, talvolta, dellevertigini e delle nausee. Sembra che questi effetti secondari sianolegati al primidone stesso e non al suo metabolita, il fenobarbi-tal, mentre è difficile distinguere gli effetti rispettivi dell’uno edell’altro nell’azione sul tremore. Gli effetti secondari sono supe-riori a quelli che compaiono quando il primidone è utilizzatocome anticomiziale, forse a causa di un metabolismo rallentatodella sostanza in assenza di un’induzione enzimatica epatica inpazienti che non avevano assunto in precedenza altri anticomi-ziali. La prescrizione preventiva di fenobarbital, tollerato meglio,potrebbe, quindi, ridurre questi effetti secondari.

Il fenobarbital [23] era di prescrizione comune, particolarmentein Francia, sotto forma di un’associazione con il febarbamato eil difebarbamato (Atrium®), per trattare il tremore essenziale equello dell’intossicazione etilica. L’effetto sul tremore è indubbio,ma difficilmente dissociabile dalla sedazione. Un’assuefazionecompare dopo alcune settimane, conducendo all’aumento dellaposologia. Uno studio che confronta i rispettivi effetti del feno-barbital e del primidone ha concluso per un vantaggio diquest’ultimo [24]. Tuttavia, la posologia del fenobarbital è bassa ela sua tolleranza è migliore.

Fra le numerose molecole che sono state oggetto di studi, ateno-lolo, sotalolo, alprazolam e gabapentin, ricordiamo il topiramato,per il quale gli studi randomizzati mostrano un effetto favorevoleparziale [25] controbilanciato da un’anoressia, un dimagrimento eun rischio di litiasi urinaria.

Secondo l’età e gli stadi evolutivi, si distinguono:• il tremore intermittente. Non è, quindi, necessario alcun tratta-

mento, salvo in una situazione di eccezione, come un esameorale e una visita di assunzione: una posologia crescente dipropranololo due giorni prima e il giorno stesso, precedutada un tentativo alle stesse dosi durante un periodo di riposoin vacanza, per esempio, per testare la tolleranza. Occorrenascondere il tremore in occasione di una visita di assunzione?Un’opzione possibile è dire: «Sì, ho un tremore, è noto e trat-tato e non mi impedisce di fare il mio lavoro altrettanto beneo meglio di un altro»;

• il tremore continuo e lieve. Secondo il disturbo funzionale e latolleranza, il propranololo può essere utile alle seguenti con-dizioni: avvertire del suo effetto sintomatico e avvertire deglieffetti secondari. Il propranololo è il solo trattamento che ipazienti mantengono molto a lungo. Occorre, in un soggettogiovane, prendere in considerazione un trattamento a vita? Lasua prescrizione deriva da un confronto tra i vantaggi e gli svan-taggi, di cui fa parte la semplice costrizione di dover assumeredelle compresse ogni giorno;

• il tremore è lieve, ma invalidante. Si giustifica la prescrizione diun anticonvulsivante. Questo termine è utilizzato di propositoper ricordare che un trattamento molto lungo può essere inter-rotto solo progressivamente. Il prescrittore è il solo responsabiledelle conseguenze di una prescrizione delle nuove molecole aldi fuori di un’autorizzazione all’immissione in commercio;

• il tremore grave e molto invalidante. A questo stadio, la farma-cologia è inefficace. La disabilità coinvolge i gesti della vitaquotidiana come bere e mangiare. Salvo controindicazioni, èil campo della chirurgia o della radioterapia mirata.Chirurgia e radioterapia mirata. Le metodiche moderne di

stimolazione cerebrale profonda ad alta frequenza [10] si sostitui-scono alle talamotomie. Esse hanno degli inconvenienti: degliinterventi chirurgici lunghi e delicati, la presenza di un mate-riale estraneo meningeo ed encefalico, la necessità di eseguire delleregolazioni di voltaggio e di frequenza a distanza dall’intervento,la necessità di sostituire la pila della scatola di stimolazione el’attenuazione dell’efficacia a lungo termine per probabili feno-meni di resistenza elettrica, ma i vantaggi hanno il sopravvento:assenza di lesioni, reversibilità della stimolazione, possibilità di

modulare i parametri di stimolazione in funzione degli effettie possibilità di realizzare degli impianti bilaterali in uno o duetempi.

La radiochirurgia cerebrale con gamma knife realizza unatalamotomia nella radioterapia esterna mirata. L’effetto appareritardato di 6-12 mesi. Il risultato dipende dall’eccellenza delladeterminazione del bersaglio radiochirurgico [26]. La metodicasembra rivolgersi alle controindicazioni della stimolazione cere-brale profonda, a causa dell’età avanzata dei soggetti, per esempioil trattamento anticoagulante. Le casistiche pubblicate sono pic-cole e senza un grande follow-up, a causa del numero moltolimitato di centri che si dedicano a questa metodica.

Indicazioni particolari. Le iniezioni di tossina botulinica sonorivolte alle forme localizzate di tremore, agendo sulla conduzioneneuromuscolare localmente, al prezzo di un indebolimento moto-rio transitorio nel territorio interessato. L’indicazione è il tremoredella testa [27]. Il loro effetto sul tremore della voce si espleta spessoal prezzo di un rischio fortunatamente reversibile di ipofonia.

Riassumendo, il tremore essenziale dà, a volte, un’immaginepubblica errata di debolezza psicologica. Il disturbo funzionale e leconseguenze psicologiche si aggiungono e sono degli elementi chevanno contro una nozione ancora diffusa di benignità. Riman-gono molte lacune nella conoscenza dell’evoluzione a terminemolto lungo e nella valutazione della disabilità funzionale e psi-cologica e in farmacologia: nessuno studio comparativo recente,nessuno studio a lungo termine e nessuno studio di osservanza.

Tremore essenziale e malattia di Parkinson (Tabella 1)La malattia di Parkinson e il tremore essenziale sono due

malattie di grande incidenza che interessano entrambe i soggettianziani. La questione della diagnosi differenziale tra queste duemalattie si pone nelle seguenti situazioni:• nelle rare forme di malattia di Parkinson dove il tremore è

ampio, presente anche nella postura e nel movimento, senzaacinesia né rigidità;

• di fronte a un tremore essenziale il cui tremore è presente ariposo.Non è rarissimo, in un soggetto seguito a termine molto lungo

per un tremore essenziale, veder comparire dei segni suggestivi diuna malattia di Parkinson, come se le due malattie si sovrappones-sero [28]. Numerose pubblicazioni polemiche riguardano questosoggetto, le cui ambiguità sono eliminate mediante la visualiz-zazione del trasportatore della dopamina alla SPECT. Il DATscanafferma l’esistenza di un deficit dopaminergico nigrostriatale e,dunque, appoggia l’indicazione a una sostituzione dopaminergicasenza, peraltro, escludere la coesistenza di un tremore essenziale.

Tremore iatrogeno e tremore dei disturbi endocrinie metabolici (Tabella 2)

Alcuni tremori si apparentano al tremore adrenergico e deri-vano dall’esagerazione del tremore fisiologico. Essi sono provocatidalla caffeina e dalle basi xantiche, dagli analettici cardiovascolari,dal salbutamolo, dagli antidepressivi inibitori del reuptake dellaserotonina e triciclici o dai corticosteroidi. L’esaustività è impos-sibile, tanto sono numerose le sostanze che causano il tremore.

Le intossicazioni da metalli pesanti, il bismuto, il mercurio e ilbromuro di metile, provocano delle mioclonie e, in fase di miglio-ramento, un tremore irregolare degli arti superiori. È anche untremore irregolare, mioclonico, a essere osservato al momento deitrattamenti con ciclosporina. Il litio all’inizio del trattamento e almomento delle posologie elevate causa tremore. Il litio è, d’altraparte, suscettibile di rinforzare un tremore parkinsoniano.

Sotto valproato di sodio, il tremore rivela generalmente unsovradosaggio.

L’alcolismo cronico è un fattore di tremore, soprattutto inoccasione di uno svezzamento a breve termine. Un tremore dif-fuso, ampio e irregolare, definito tremolazione, accompagnato dauna disartria, annuncia il delirium. Scomparendo con la ripresadell’intossicazione, esso può divenire uno dei fattori di rinforzodell’addizione.

L’ipertiroidismo può essere in causa, ma è raro che il tremore siail sintomo rivelatore che porta il paziente a visita. Si tratta di untremore posturale delle estremità, favorevolmente sensibile, comegli altri sintomi dell’ipertiroidismo, al propranololo.

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Tremori � I – 17-010-A-10

Tabella 2.Tremori iatrogeni.

Farmaco Tipo di tremore iatrogeno

Neurolettici atipici P

Tetrabenazina P

Reserpina P

Metoclopramide P

Antidepressivi triciclici PH

Antidepressivi serotoninergici (IRS) PH

Basi xantiche, caffeina PH

Broncodilatatori �2-stimolanti PH

Adrenalina PH

Dopamina PH

Antiestrogeni (tamoxifene) PH

Progesterone (medrossiprogesteroneacetato)

PH, P

Glucocorticoidi PH

Ormoni tiroidei PH

Valproato PH, P

Perexilina PH, P

Amiodarone PH

Mexiletina, procainamide PH

Litio PH, P, M

Citostatici M

Immunosoppressori (ciclosporina A) M

Astinenza da alcol e da cocaina PH

P: tremore di tipo parkinsoniano; PH: esagerazione del tremore fisiologico; M:tremore a carattere mioclonico; IRS: inibitori del reuptake della serotonina.

Citiamo, infine, la crisi d’ansia, di cui il tremore è uno dei segni,e le emozioni, ma abbandoniamo qui il settore della patologia perla fisiologia.

Tremore e distonia, tremore di utilizzo strumentale ripetitivo(Tabella 3)

L’associazione fenomenologica di contrazioni muscolari invo-lontarie e di un tremore è la regola fin dalle osservazioni di base. Lamalattia distonica, nelle sue varianti genetiche, si presenta sottoforma di contrazioni muscolari distoniche, di scariche di attivitàmuscolare irregolarmente distanziate e di tremore. Dei tremori siosservano in grandi famiglie di distonie. Lo studio poligrafico deltremore distonico [29] dimostra che si tratta di un tremore di atteg-giamento e di azione caratterizzato dalla sua irregolarità, dalla sualocalizzazione segmentaria e dall’assenza di evolutività. La localiz-zazione dell’attività ritmica su un gruppo muscolare funzionale,come, per esempio, su una coppia muscolare rotatoria del collo, ècaratteristica di una forma tremante di torcicollo spasmodico.

Il tracciato poligrafico può far comparire un’attività periodicaclinicamente non rivelata.

L’idea frequentemente sostenuta dell’associazione di due malat-tie, distonia idiopatica e tremore essenziale, si scontra con leparticolarità cliniche ed elettromiografiche riportate sopra e conl’assenza di un incrocio tra tremore essenziale familiare e distoniaidiopatica [30]. Il tremore è uno degli aspetti clinici della distonia epuò riassumere la malattia. Anche in questo caso, la distinzione tratremore e mioclonie è difficile. Nello stesso paziente, allo stessomomento e nello stesso muscolo, sono, a volte, registrati i dueaspetti, se devono essere distinti. Nelle distonie secondarie (ence-falopatie neonatali, post-traumatiche e vascolari) si osservano glistessi aspetti, combinando in gradi diversi distonia, tremore emioclonie.

Il tremore distonico può manifestarsi in maniera isolata, inassenza di qualsiasi fenomeno distonico. La diagnosi clinica diffe-renziale con il tremore essenziale è sfumata. Il carattere principaleche distingue il tremore distonico è la sua localizzazione deli-mitata. Il tremore del collo che interessa i muscoli rotatori puòprecedere di alcuni anni la comparsa di un torcicollo spasmo-dico o fare seguito a un torcicollo trattato con iniezioni di tossina

Tabella 3.Elementi di orientamento diagnostico tra il tremore essenziale e il tremoredistonico.

Tremore essenziale Tremore della malattiadistonica

Età di esordio Infanzia, adolescenza overso i 55/60 anni

Età di esordio moltovariabile, spesso mezzaetà

Segni associati Sintomo tremoreisolato

Nota distonicafrequente

Movimentoanomalo

Un tremore cheaccompagna l’attivitàmuscolare, regolare infrequenza e in ampiezza

Un tremore cheaccompagnal’attivitàmuscolare, irregolare«mioclonico»

Territorio Esteso, interessapreferibilmente le duemani in maniera spessoun po’ asimmetrica, ilcollo (tremore dellatesta) e la voce

Localizzato, un arto, undito, alcuni muscolicervicali, la laringe. Untremore del collo senzatremore della voce è, apriori, di naturadistonica

Nozionefamiliare

Riscontrata moltofrequentemente, se siprendono inconsiderazione lepersone anziane

Rara

Progressione Molto lenta, estensionedel territorio, dallemani verso la radicedegli arti superioriAumento dell’ampiezzae rallentamento dellafrequenza

Stabilità dopo una fasedi instaurazione

Fattoripredisponenti opatogeni

Assenza di fattorifavorenti se nongenetici

Ruolo patogenoevidente delle attivitàeccessivamenteripetitive

botulinica. Il tremore della voce, di natura distonica, potrebbedistinguersi dal tremore essenziale per la sua localizzazione limi-tata ai muscoli fonatori. Per il carattere limitato ad alcuni muscoli,il tremore cervicale e il tremore della voce sono delle indicazionialle iniezioni di tossina botulinica [31].

Il tremore di utilizzo strumentale ripetitivo [32] riguarda la pra-tica di uno strumento, di un utensile, di una racchetta e di unapenna. Lo strumento, in senso ampio, impone di essere tenutoin modo univoco per dei gesti estremamente ripetuti. È un mododi raggruppare sotto una fisiopatologia comune i tremori dettidi funzione, quelli dei musicisti, e l’entità tremore della scrit-tura [33, 34]. Si incontrano distonia, distonia e tremore e tremoredistonico isolato. Anche se l’attività estremamente ripetitiva èspesso in causa, la sua interruzione non elimina il problema. Cosìè possibile porre la diagnosi in maniera retrospettiva di fronte aun tremore molto localizzato, anche se l’attività causale è stata dalungo tempo abbandonata.

Il trattamento farmacologico non è molto efficace. Le iniezionidi tossina botulinica richiedono la determinazione perfetta deinumerosi muscoli interessati e avvengono al prezzo di un indebo-limento muscolare reversibile. Si raccomanda di modificare e divariare il modo di tenere lo strumento, al prezzo di un apprendi-mento in fisioterapia.

Tremore e neuropatie perifericheUn tremore può accompagnare una neuropatia periferica sensi-

tivomotoria assonale o, più spesso, demielinizzante. È un tremoredi atteggiamento che può comportare una componente di azione,che colpisce i due arti superiori in modo talvolta asimmetrico. Lapresentazione clinica del tremore neuropatico può essere moltovicina a quella del tremore essenziale. La sua gamma di frequenzaè ampia, compresa tra 4 e 11 Hz. Non esiste alcuna correlazionetra la gravità del tremore e il grado di deficit propriocettivo omotorio [35].

EMC - Neurologia 7

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Il tremore è un segno frequente (40%) nelle neuropatie eredita-rie sensorimotorie; un tremore è presente in più del 90% dei casi dineuropatia demielinizzante associata a una paraprotidemia, prin-cipalmente da immunoglobuline M (IgM). Esso è frequente nellepoliradicolonevriti croniche e nelle neuropatie motorie multifo-cali con blocco di conduzione [36]. Si può anche osservare in unapoliradicolonevrite acuta, in particolare in fase di recupero moto-rio. Dei tremori sono stati riportati in altre cause di neuropatiache includono diabete, alcolismo cronico, insufficienza renale oamiloidosi.

Il trattamento del tremore neuropatico si basa su quello dellaneuropatia sottostante. Tuttavia, si è potuto osservare un effettobenefico con del propranololo, del gabapentin, del clonazepamo del primidone. Alcuni pazienti affetti da tremore legato a unamalattia di Charcot-Marie-Tooth [37] o a una paraprotidemia daIgM [38] hanno visto il loro stato migliorare con la stimolazionecerebrale profonda.

Tremore di azione, tremore di HolmesNoi chiamiamo tremore di azione un tremore di grande

ampiezza che, anche se presente nel mantenimento di una posi-zione, si intensifica in occasione del movimento volontario, tantopiù quando questo richiede uno sforzo di attenzione, di mira e diprecisione.

Varie denominazioni gli sono attribuite, a seconda delleconsiderazioni fisiopatologiche (tremore cerebellare, rubrale) edell’eziologia (SM) o in riferimento alla descrizione iniziale, comela sindrome di Benedikt.

I tremori di azione associati a un deficit cerebellare corri-spondono a delle lesioni dei peduncoli cerebellari e del troncocerebrale. Oltre all’origine lesionale, questo tipo di tremore è carat-terizzato dalla sua comparsa ritardata, parecchi mesi o anni dopola lesione iniziale. Dopo un periodo di instaurazione, esso con-serva una localizzazione fissa, a un arto o a un emisoma. La suasede è spesso prossimale, alla spalla, ma esso interessa, a volte,l’arto inferiore. La sua frequenza è lenta, da 3 a 5 Hz. Questotremore di azione, grave, può anche manifestarsi a riposo, in occa-sione di un’emozione. Esso deriva da cause diverse, da ematomi,cavernomi, tubercolomi, toxoplasmosi e altri ascessi, o da tumoridel tronco cerebrale. Dominano tre eziologie: la SM, le sequelepost-traumatiche e gli accidenti vascolari subtalamici.

Tremore della sclerosi multiplaDéjerine scrisse: «Il tremore classico di questa malattia è il

tremore intenzionale. A volte precoce, più spesso tardivo, essosi mostra solo nei movimenti un po’ tesi ed è proporzionaleall’estensione del movimento; l’emozione lo accentua. Volendobere, il paziente afferra bruscamente il bicchiere e le oscillazionidapprima lente e poco estese vanno aumentando fino a raggiun-gere i 30 o i 40 cm, nello stesso tempo, la testa e il tronco oscillanodall’indietro in avanti incontro al bicchiere e così via» [1].

La prevalenza del tremore nella SM sarebbe del 30% [39],tenendo, tuttavia, presente che la distinzione è raramente postatra tremore e sindrome cerebellare in senso ampio. La sua loca-lizzazione all’arto superiore è predominante (90%); sono colpitianche la testa e il tronco (30%) e, più raramente, l’arto inferiore.Comparendo generalmente in pazienti già portatori di sequeleneurologiche fisse e invalidanti, esso si accompagna a lesioni neu-rologiche multiple. Al contrario degli altri segni della malattia,una volta instaurato, non regredisce. A distanza dagli episodi, lastimolazione talamica (nucleo ventrale intermedio [VIM]), il cuirisultato è condizionato dalla gravità del deficit cerebellare, puòfornire un beneficio importante e persistente [40].

Tremore post-traumaticoIl tremore post-traumatico è stato studiato da uno di noi in

14 traumatizzati [41]. In 13 casi, esso faceva seguito a un traumagrave seguito da un coma di più settimane o mesi, che lasciavadelle sequele neurologiche caratteristiche di lesioni del troncocerebrale. Un periodo che va da alcune settimane a quattro anniseparava il trauma dall’instaurazione del tremore, che evolveva,poi, in tre fasi: un periodo di instaurazione da qualche mese a unanno, un miglioramento spontaneo e, poi, una stabilizzazione.Associato, salvo in un caso, a dei deficit neurologici piramidali,

cerebellari, oculomotori e articolatori, il tremore monolateralenon era necessariamente localizzato al lato dell’emiplegia inizialeo dei segni piramidali e cerebellari predominanti. La sua com-parsa può essere ancora più tardiva. Un tale tremore si riscontranell’adolescente e nell’adulto giovane, vittime di traumi stradali.Molto vicino nella sua semeiotica a quello della SM, il tremorepost-traumatico se ne distingue per la coesistenza di una notadistonica più o meno pronunciata.

Accidenti vascolari subtalamiciGli ematomi del tronco cerebrale sono generalmente dei san-

guinamenti di cavernomi situati nella parte alta del tronco, ma èpossibile una localizzazione pontina pura.

Gli accidenti ischemici che causano dei tremori ipercineticicoinvolgono il peduncolo cerebellare superiore e il nucleo rosso,al punto da essere definiti rubrali. Uno sconfinamento talamicoparamediano è possibile a causa di una vascolarizzazione comune.L’indicazione è al primidone. Quando il locus niger è compresonella lesione, un trattamento con L. dopa può fornire un sollievoparziale [42].

Aspetti semeiologici e nosologici particolariNoi riuniamo qui diversi quadri nosologici che non si integrano

con evidenza nella classificazione precedente e/o che meritano,per l’aspetto semeiologico o l’invalidità che determinano, unadescrizione autonoma.

Tremori o mioclonie?La definizione clinica della mioclonia si riferisce al carat-

tere brusco e breve della scossa muscolare e al carattere nonperiodico della sua ripetizione. Secondo Marsden, quando le mio-clonie si ripetono in modo ritmico, si distinguono dal tremoreper l’aspetto non sinusoidale dello spostamento dell’arto, per il«fronte quadrato» di questo spostamento, per l’intervallo francotra ogni contrazione muscolare e per il sincronismo di questecontrazioni nella coppia muscolare agonista-antagonista. Questicriteri dovrebbero permettere di distinguere le mioclonie ritmi-che da un tremore. Spesso, la distinzione è netta. Le miocloniesono identificate in maniera certa all’elettromiografia quando lescosse muscolari sono brevi, dell’ordine di 20-60 ms (sindromedi Lance e Adams, epilessia mioclonica). Quando le contrazionimuscolari brusche hanno una durata più lunga (fino a 500 ms),la distinzione può divenire delicata. Le rispettive definizioni dellemioclonie e del tremore non delineano il confine. Tuttavia, laclassificazione nell’una o nell’altra categoria scatena un’indagineeziologica e delle prescrizioni talvolta differenti.

Mioclonie del velo o scheletricheLe mioclonie scheletriche testimoniano queste difficoltà di defi-

nizione. Questa attività ritmica regolare, lenta e a riposo di 3o 4 Hz di frequenza è definita mioclonica secondo l’uso o mio-ritmica. Ora, la lesione che ne è responsabile ha sede sulla viadento-olivare, substrato fisiopatologico fondamentale dei tremoricentrali.

Le mioclonie del velo e scheletriche sono chiamate così nellaletteratura francofona, ma si ritrova lo stesso fenomeno sotto ilnome di «palatal tremor» o di mioritmie.

Oltre alle mioclonie del velo sintomatiche, in rapporto con dellelesioni intrinseche del tronco cerebrale che possono associarsi ascosse oculari, esistono dei tremori del velo e della laringe varia-bili in intensità e incostanti, che sarebbero, per alcuni, di naturapsicogena.

Tremore corticaleIl tremore corticale, descritto inizialmente da Ikeda [43], è un

altro esempio notevole di questa difficoltà di classificazione. Sitratta di un tremore di atteggiamento bilaterale distale e fine degliarti superiori, che ricorda il tremore essenziale per la sua semeio-logia e il suo carattere familiare. La sua resistenza ai �-antagonisticosì come l’associazione di crisi di epilessia nel soggetto interes-sato o nella sua famiglia devono far sospettare la diagnosi. Leindagini neurofisiologiche la confermeranno, dimostrando cheesso è costituito da mioclonie ritmiche molto brevi (20-60 ms), ilcui generatore è corticale. Esso risponde favorevolmente ai tratta-menti anticonvulsivanti come il valproato di sodio, il clonazepam

8 EMC - Neurologia

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e il primidone. L’entità del tremore mioclonico corticale familiareè ormai attribuita alle forme familiari di tremore corticale conepilessia [44].

Tremore della sindrome di KennedyIl tremore posturale fa parte della semeiotica della sindrome

di Kennedy [45]. Presente in circa l’80% dei casi, esso è localiz-zato soprattutto alle mani, dove simula un tremore essenziale conuna frequenza di 7-9 Hz, ma si distingue per una localizzazionementoniera moto particolare.

Tremore e premutazione dell’X fragileLa sindrome FXTAS (fragile X-associated tremor ataxia syndrome)

è una malattia neurodegenerativa, recentemente descritta inportatori della premutazione dell’X fragile, che è caratterizzatadall’associazione di un tremore di azione e di un’atassia cere-bellare, che compare, il più delle volte, in un uomo di più di50 anni. Il tremore può essere di tipo cerebellare, frequenza lentadi 3 Hz, che può ricordare a un tremore essenziale, posturale a6-7 Hz o di tipo parkinsoniano [46]. Gli elementi che devono farsospettare la diagnosi di fronte a un tremore sono l’associazionedi un’atassia cerebellare, un deterioramento cognitivo di tipo dise-secutivo, un precedente di ritardo mentale nella famiglia, unasindrome parkinsoniana, degli ipersegnali dei peduncoli cere-bellari medi o dello splenio del corpo calloso e una neuropatiasensitiva assonale. La diagnosi genetica si basa sull’evidenziazionedella premutazione da 67 a 200 ripetizioni di trinucleotidi CGG(citosina-guanina-guanina) nel gene fragile-X mental retardation 1(FMR1).

Tremore e malattia di WilsonLa forma neurologica della malattia di Wilson può esprimersi

con diversi tipi di tremori:• tremore a riposo, distale e lento, vicino a quello della malattia

di Parkinson;• tremore di atteggiamento e di azione, a volte ampio, più o meno

associato a elementi cerebellari.Esso si accompagna ad altre manifestazioni neurologiche della

malattia, come la distonia facciale e faringolaringea. La diagnosisi basa sulla precocità di instaurazione dei disturbi neurologici,sulla presenza di un anello di Kayser-Fleischer, sul crollo del tassoematico di ceruloplasmina e su una cupremia bassa. Ogni tremore,qualunque sia il suo aspetto clinico, instauratosi precocementedeve portare alla ricerca sistematica delle stigmate gravi e curabilidell’accumulo cuprico epatico e cerebrale.

Tremore ortostaticoDescritto da Heilman nel 1984 [47], il tremore ortostatico inte-

ressa gli arti inferiori e il tronco. Esso si presenta alcuni secondidopo che si è raggiunta la posizione ortostatica e si annulla alladeambulazione, nella posizione seduta o coricata. Esso comparedopo i 40 anni e peggiora progressivamente. Colpisce preferen-zialmente le donne. Non esistono forme familiari. I pazientilamentano un’instabilità in posizione eretta e un’incapacità arimanere sul posto, ma avvertono raramente il tremore. La disabi-lità può essere importante. Essa riguarda tutte le attività della vitaquotidiana per le quali è richiesta la stazione eretta, come fare lacoda nei negozi, cucinare e utilizzare i trasporti pubblici. Durantel’esame in ortostatismo, la rigidità muscolare del tronco e degli artiinferiori si accompagna a vibrazioni percepibili alla palpazione eall’auscultazione muscolari, mentre il tremore è raramente visi-bile a causa della sua frequenza molto rapida, compresa tra 14 e16 Hz e che deve essere affermata con una registrazione poligraficamuscolare.

I β-bloccanti sono inefficaci. Il clonazepam è il trattamentodi prima intenzione. Il suo effetto può divenire insufficientenel corso dell’evoluzione. Primidone, fenobarbital, gabapentino, anche, L. dopa potrebbero, allora, essere utili, secondo alcuneosservazioni.

L’esame neurologico è normale nel tremore ortostatico.Tuttavia, deve essere ricercata l’associazione di una sindrome

parkinsoniana a un tremore ortostatico, caratterizzato dalla suafrequenza rapida. Essa è possibile nella malattia di Parkinson idio-patica [48] o nella paralisi sopranucleare progressiva. Viceversa,si può anche osservare, nella malattia di Parkinson, durante

l’ortostatismo, un tremore a frequenza lenta (4-6 Hz), che cor-risponde a quella del tremore parkinsoniano [49]. Quest’ultimorisponde favorevolmente alla L. dopa. Infine, un tremore assiale eortostatico lento, dopasensibile, si può osservare in alcune atassiespinocerebellari (SCA), come la SCA3 [13] e la SCA2.

Il tremore ortostatico deve essere distinto dalle mioclonieortostatiche. Tutte le mioclonie multifocali o diffuse possonoesprimersi agli arti inferiori in posizione eretta. In alcuni casi,l’espressione durante l’ortostatismo è in primo piano, con pochemioclonie o nessuna nella postura o nell’azione. Le mioclo-nie ortostatiche possono anche simulare un tremore ortostatico.Malgrado ciò, il disturbo funzionale tipo scosse o instabilitàpersiste frequentemente alla deambulazione. La diagnosi differen-ziale con un tremore ortostatico si basa, allora, sulla poligrafiamuscolare. Si registrano delle mioclonie irregolari (20-70 ms),che possono essere corticali. Le cause raggruppano diversepatologie neurodegenerative (Alzheimer, atrofia multisistemica,demenza a corpi di Lewy, malattia di Parkinson idiopatica).Esse potrebbero anche manifestarsi durante l’invecchiamentonormale [50].

Tremori, tumore e idrocefaloUn tremore monolaterale di un arto, a riposo o di atteggiamento

può rivelare la presenza di un tumore intracranico controlaterale:meningioma, cisti idatidea, glioma cistico, metastasi. La sede è,di solito, frontale e il volume tumorale è importante. L’ablazionechirurgica fa cessare il tremore. Un effetto parziale della dopatera-pia [51] è compatibile con un’eziologia tumorale. La compressionedei nuclei grigi centrali spiega probabilmente questi tremori, chesono da distinguere dalle invasioni tumorali della sostanza nera,che realizzano un quadro di malattia di Parkinson monolaterale,come abbiamo osservato in un caso di pinealoma invasivo.

Tremori nel bambinoIl tremore a riposo è raro nel bambino; esso è spesso farma-

coindotto (neurolettici). Può essere un tremore di Holmes legato alesioni del tronco cerebrale o un tremore che rivela un idrocefalo oun tumore dei nuclei grigi centrali. Un tremore bilaterale di atteg-giamento e di azione può essere un tremore essenziale, un tremorefisiologico esagerato o un tremore farmacologico legato, il piùdelle volte, all’assunzione di valproato, di inibitori del reuptakedella serotonina o di amitriptilina.

La sindrome mioclono-distonia [52] mette in secondo piano ladistonia, mentre le mioclonie delle mani si possono interpretarecome un tremore, se sono ripetitive.

La diagnosi di tremore essenziale nel bambino è difficile. Essopuò essere confuso con un tremore corticale familiare. Un’analisiretrospettiva di diversi anni non può essere richiesta nel bambino,ma è indispensabile escludere ogni altra causa. Occorre escluderela malattia di Wilson e ottenere una RM normale. Il tremore psi-cogeno è possibile nel bambino [53] e risponde agli stessi criteridiagnostici clinici e poligrafici dell’adulto. Un intervento rapidopuò eliminarlo velocemente.

Tremore psicogenoTra l’insieme dei movimenti anomali psicogeni, il tremore è il

più frequente.L’enunciazione della diagnosi è parte integrante del trattamento

e dipende, quindi, dall’orientamento terapeutico che viene scelto.Porre una tale diagnosi richiede da parte dell’esaminatore unaconvinzione forte e condivisa dai medici coinvolti, basata suelementi convergenti di diagnosi positiva. I dati della poligra-fia forniscono un mezzo per trasmettere dei documenti obiettivi.Quale posto occorre attribuire agli esami complementari cheescludono un’ipotesi organica? Essi presentano l’interesse di raf-forzare o di escludere la diagnosi. Il loro significato è da valutareretrospettivamente. Si conoscono, per esempio, le forti sensibi-lità e specificità di uno studio come il DATScan [9]. La negativitàdi questa prova, se esclude praticamente la presenza di un deficitdopaminergico, non apporta argomenti positivi. Il contesto psi-cologico o psichiatrico nel quale il sintomo tremore si manifestaè importante per delineare e porre in atto una strategia terapeu-tica, ma non aiuta la diagnosi o la svia. Nella maggior parte deicasi, un tremore psicogeno si manifesta in persone il cui profilopsicologico non rientra in un determinato quadro patologico.

EMC - Neurologia 9

I – 17-010-A-10 � Tremori

Guardando latelevision e

Portando una tazzadi caffè

Molto quando port aun bicchiere alla

bocca

Da una voltaall’altra in

circostanzevariabili

Il soggettotrema

Aumenta quando ilsoggetto fissa l’arto

che trema

Si attenua o siinterrompe con ilcalcolo mentale

Psicoterapia

Tecniche più omeno magiche

L. dopa

Agonistidopaminergici

Segni neurologiciassociati

Ipertiroidis mo

Assunzione dineurolettici

Soppressione,se possibile

Terapiaendocrina

Lesioni deltronco cerebral e

RM, SM

Iatrogenia

Tremore bilateralesenza segni associati

Evoluzione dilungo corso

Nozione familiare

Primidone

Primidone e altrianticonvulsivanti

Propranololo

Clozapina

Stimolazionecerebrale profonda

Soppressioneefficace

Eliminazionesenza effetti

a lungo termine

Soggetto anzianoAcinesiaRigidità

Malattia diParkinson

Soggetto giovaneRM

Bilancio cuprico

Tremoreessenziale

Tremoreessenziale grave

EMGPoligrafiaconferma

Sì

No

Figura 3. Algoritmo decisionale. Modello di approccio diagnostico e terapeutico. RM: risonanza magnetica; SM: sclerosi multipla; EMG: elettromiografia.

Il nostro iter diagnostico si svolge in tre tempi:• raccogliere con il dialogo e l’esame clinico degli elementi incon-

grui o strani che suggeriscono il carattere psicogeno, come uninizio improvviso e un’evoluzione che comporta dei periodi diinterruzione. Questi sono degli elementi da associare alla con-statazione di un tremore presente allo stesso tempo a riposoe nel movimento, di una localizzazione variabile da un artoall’altro o di ogni incongruenza non compatibile con dei tre-mori conosciuti e che orientano verso la ricerca di segni positivi;

• le prove cliniche rilevano dei segni positivi quando il tre-more si interrompe durante il calcolo mentale [54] o durantel’esecuzione di un atto complesso dal lato indenne. Noinotiamo spesso la scadente realizzazione dell’atto richiestoquando il tremore persiste dal lato dove ha sede abitualmente;

• la registrazione del tremore evidenzia degli elementi atipicicome delle interruzioni molto brevi del tremore durantel’esecuzione di un compito complesso, delle variazioni di fre-quenza di 2 Hz e più, sullo stesso segmento di arto, così comeuno scatenamento del tremore per un movimento volontarioritmico [55]. L’effetto deleterio del tremore sulla capacità di rea-lizzare dei compiti motori controlaterali può essere valutatomisurando il tempo di reazione [56].La condotta terapeutica non è codificata, tanto essa è dipen-

dente da ogni individuo e dal contesto (rivendicazione? Problemiprofessionali o familiari, ecc.). Una diagnosi confermata dà lapossibilità di dire al paziente che il tremore può cessare e, a

volte, in maniera improvvisa e inattesa. Ci si può basare sui datiindubbi dell’esame elettromiografico per offrire un aiuto affinchéil paziente compia lui stesso un approccio psicoterapeutico. Lemetodiche non scientifiche, più o meno magiche, che rivelano alpaziente che è possibile una reversibilità, non sono da escluderesistematicamente, soprattutto nel bambino. L’iter diagnostico èillustrato nella Figura 3.

Valutazione e ripercussione funzionale,psicologica e sociale

L’ampiezza del tremore si misura secondo delle scale adeguate,come la scala di Fahn, Tolosa e Marin [57] per il tremore essen-ziale e quella del punteggio UPDRS (Unified Parkinson’s DiseaseRating Scale) [58] per il tremore parkinsoniano. Il disegno dellaspirale (Fig. 4) è divenuto una prova di routine per valutare iltremore di azione. Occorre ancora precisare il lato dominante,la mano sollevata o in appoggio e il disegno guidato o libero.L’accelerometria fornisce una misura molto esatta della frequenzacorrelata all’ampiezza. La videoregistrazione offre un documentotrasmissibile che può essere valutato da un terzo esaminatore,a condizione che la sua realizzazione risponda a un protocollofisso.

Il tremore a riposo della malattia di Parkinson non determine-rebbe alcuna disabilità funzionale se fosse isolato e senza acinesiané rigidità associate. L’alterazione della scrittura, spesso attribuita

10 EMC - Neurologia

Tremori � I – 17-010-A-10

dai pazienti al tremore, deriva piuttosto dall’acinesia, come testi-monia la micrografia. Viceversa, i tremori di atteggiamento e diazione ostacolano la funzione quanto più sono ampi. La localiz-zazione del tremore svolge un ruolo: il tremore della voce ostacolal’espressione orale e il canto. Il tremore ortostatico rende insop-portabili le file di attesa. La vita quotidiana è alterata quando iltremore degli arti superiori ostacola i gesti elementari di vestirsi,rasarsi e truccarsi, la scrittura (Fig. 5), l’alimentazione e, piùancora, il gesto di bere con un cucchiaio e un bicchiere. Le grandiipercinesie della SM, per esempio, provocano delle scosse musco-lari che impediscono di utilizzare un bastone o un altro appoggioin pazienti che hanno un disturbo dell’equilibrio o una debolezzadegli arti inferiori. La conseguenza del tremore di atteggiamentoe di azione dipende anche dalle occupazioni e dalle professioni.Immaginiamo le conseguenze di un tremore, anche fine, in unpittore, un orologiaio o un chirurgo.

Tutti i tremori, anche lievi, che provochino o meno undisturbo funzionale, hanno una ripercussione psicologica chevaria secondo ogni individuo. Nello spirito di molti, il tremoreveicola delle immagini devalorizzanti, di fragilità o di paura, dietilismo o di senilità. In realtà, le conseguenze psicologiche deltremore dipendono dall’idea che il paziente si fa di ciò che glialtri pensano di lui. Egli avverte il proprio tremore in funzionedell’immagine di sé che discerne nello sguardo degli altri. Con-vincere il paziente e le persone a lui vicine che la presenza diun tremore non implica un declino è già apportare un sollievonotevole.

� Fisiopatologia dei tremoriAnatomia e fisiologiaAnatomofisiologia elementare

La cellula nervosa è un «oscillatore». Il tremore deriva dalla tra-smissione muscolare e osteoarticolare dell’attività ritmica di ungruppo neuronale. Questo ritmo è inerente alla natura stessa delsistema nervoso.

Il neurone funziona secondo una modalità periodica: ogniimpulso è seguito da un periodo refrattario e la trasmissione di unsegnale nervoso comporta la successione di impulsi e di silenzi.Questa proprietà si basa sulla struttura della membrana cellulare e,più precisamente, sulla permeabilizzazione della membrana agliioni sodio. Nell’aplysia, un microelettrodo intracellulare, impian-

b

a

Figura 4. Disegno di spirale in un tremore essenziale. Il soggetto devepartire dal punto a per raggiungere il punto b. Qui, il tremore si pre-senta preferibilmente in alcune parti del quadrante (est e ovest), per alcuniangoli di flessione o di estensione del polso.

tato in un neurone, registra degli impulsi elettrici le cui scarichesi ripetono ogni 5 o 10 secondi. Anche se il neurone è deafferen-tato, il fenomeno ritmico è osservato spontaneamente. Per le suecomponenti di membrana, la cellula nervosa funziona come unoscillatore.

L’attività elettrica di reti neuronali in coltura può essere seguitacon delle reti di «chip» elettronici analoghi a quelli utilizzati neicircuiti dei computer: gli impulsi elettrici di queste reti neuronalisono ritmici [59].

Nell’organismo vivente, degli elettrodi impiantati nelle strut-ture profonde del sistema nervoso animale raccolgono dei ritmi,come nell’uomo, durante gli interventi stereotassici.

All’idea che un tremore patologico derivi dalla trasmissione diun’attività ritmica centrale anomala deve verosimilmente esseresostituita l’ipotesi di una trasmissione abnorme, di un’assenza difiltrazione, di un difetto di desincronizzazione o della somma-zione interferenziale e additiva di attività ritmiche fisiologiche.

All’elettromiografia, un tremore si traduce nella ripetizione rit-mica di scariche di attività muscolare, separate nel tremore ariposo da periodi di silenzio o, nei tremori di atteggiamento edi azione, da una contrazione muscolare di bassa intensità a cuisi sovrappongono delle vampate periodiche. L’attività ritmica diun singolo muscolo, contro l’effetto della gravità, è sufficienteper la produzione di un tremore. Tuttavia, l’oscillazione ritmicadistale deriva, di solito, dalla somma dei ritmi nei diversi muscoliinteressati e dalla sovrapposizione in una coppia muscolareagonista-antagonista di scariche alternanti, sincrone o decalate,secondo le eziologie.

Infatti, i tremori sono sotto la dipendenza di fattori meccanicie di diverse strutture nervose periferiche e centrali.

Fattori meccaniciI ritmi neuromuscolari si esercitano su un arto dalle proprietà

meccaniche date: peso, lunghezza, compliance e frequenza di riso-nanza. Questa è di 9 Hz per il polso e di 2 Hz per la spalla. L’accordotra questa frequenza e il ritmo neuromuscolare induce un tremoredi grande ampiezza, mentre uno scarto di frequenza importantelo spegne [60]. Da solo, il peso può frenare un tremore e l’uso dibracciali pesanti è stato consigliato a titolo terapeutico [61].

Fattori propriocettiviLa novocainizzazione di un singolo muscolo induttore [62] può

attenuare o interrompere il tremore di tutto un arto. Altri tre-mori si scatenano o si bloccano in funzione dello spostamentoarticolare o dell’accorciamento di un muscolo. Marsden ha dimo-strato [63], a proposito del tremore fisiologico, che questo eraattenuato in soggetti che presentavano una tabe, delle neuropatiegravi e, in un caso, una sezione delle radici cervicali posteriori.Inoltre, nei territori denervati, in questi pazienti, l’aumento diampiezza indotto da un’iniezione di adrenalina era inferiore chenei territori preservati (Fig. 6).

Circuito fusorialeGli esempi di deafferentazione e di interruzione del circuito

riflesso dimostrano il ruolo modulatore e non induttore delriflesso di stiramento nella genesi dei tremori. Al momentodella registrazione diretta delle afferenze fusali [64], compare unadifferenza evidente tra il clono, dove lo stiramento induce diret-tamente la scarica ripetitiva, e il tremore fisiologico, la cuiaccentuazione con l’affaticamento è semplicemente facilitata dalsistema.

A BFigura 5. Esempio di scrittura tremolante in un tremore puro della scrittura. Notare il tracciato delle lettere dentellato molto finemente e regolarmente(A). Il disegno del fregio (B), che realizza un’azione che si avvicina alla funzione della scrittura, può essere utile per visualizzare l’attività ritmica propria deltremore. Tali grafismi potrebbero anche essere osservati in un tremore essenziale.

EMC - Neurologia 11

I – 17-010-A-10 � Tremori

A8 Hz

Deafferentato

NormaleF

FT

Frequenza B8 Hz

Deafferentato

Normale

FF

T

Frequenza

Figura 6. Esperienza di Marsden (secondo [99]). Questa esperienza dimostra l’importanza delle vie afferenti nel tremore fisiologico. Essa è realizzata in unsoggetto che ha avuto una sezione monolaterale delle radici dorsali (C5-T1). Allo stato basale (A), dal lato deafferentato, il tremore è meno ampio. L’adrenalinaaumenta il tremore a 8 Hz dal lato normale e lo modifica poco dal lato deafferentato. Ciò dimostra il ruolo dei recettori adrenergici nel tremore fisiologicoesagerato, a livello dell’arco riflesso. I �-antagonisti, prescritti nel tremore fisiologico esagerato e nel tremore essenziale, operano a questo livello. Riducendola sensibilità degli adrenocettori periferici situati sulle afferenze sensitive, essi consentono di ridurre l’ampiezza del tremore. FFT: fast Fourier transformation.A. Basale.B. Infusione di adrenalina (10 mg/min per via endovenosa).

CervellettoUn rammollimento cerebellare monolaterale sopprime omola-

teralmente un tremore essenziale [65]. Gli studi alla tomografia peremissione di positroni scanner (PET-scan) mostrano un aumentodel flusso sanguigno cerebellare nei soggetti che soffrono di untale tremore. Ciò testimonia un’attività sinaptica esagerata che èpresente anche quando il paziente è a riposo [66].

L’ipermetria cerebellare viene spesso a sovrapporsi ai tremoridi atteggiamento e di azione, di cui sono responsabili le lesionidel tronco cerebrale. Le lesioni sono spesso multiple, come nellaSM, ma esse hanno, il più delle volte, sede a livello del peduncolocerebellare superiore, conformemente alle nozioni ricavate dallasperimentazione animale [67].

Oliva inferioreDelle attività periodiche sono registrate da elettrodi intracellu-

lari impiantati nell’oliva bulbare su delle preparazioni in vitro deltronco cerebrale della cavia. I movimenti di membrana del cal-cio causano un ritmo di 5-10 Hz, quasi sinusoidale [68], che puòessere scatenato da una stimolazione unica. Le attività periodichesono trasmesse alle cellule di Purkinje della corteccia cerebel-lare e ritornano all’oliva inferiore attraverso la via dento-olivare.L’accoppiamento elettrotonico dei neuroni dell’oliva inferiore daparte delle sinapsi elettriche svolge un ruolo essenziale nella sin-cronizzazione del loro comportamento oscillatorio d’insieme [69].Il ruolo pacemaker dell’oliva e dei canali del calcio si vede confer-mato da lavori recenti [70].

Il tremore provocato sperimentalmente dall’armalina [71] derivadall’attivazione delle cellule di Purkinje da parte delle fibreascendenti provenienti dall’oliva bulbare. Applicata in vitro, essadepolarizza le cellule olivari e amplifica i fenomeni di rimbalzoche condizionano la ritmicità.

TalamoSi trovano a livello talamico delle cellule che hanno proprietà

vicine a quelle dell’oliva inferiore, suscettibili di rispondere conun’attività periodica a una stimolazione semplice.

Le formazioni talamiche più diverse sono sede di ritmi sponta-nei, alla frequenza di 10 Hz, osservati in vitro nella cavia. Le celluletalamiche presentano due fasi distinte:• depolarizzate, esse trasmettono le informazioni;• iperpolarizzate, esse oscillano e inibiscono la trasmissione [72].

Questa proprietà suggerisce una funzione di interruttore o difiltro.

PallidumIn caso di denervazione dopaminergica, dei ritmi rapidi a 12 Hz

sarebbero trasformati in ritmo lento (5-6 Hz) a livello talamico efavorirebbero il tremore parkinsoniano [73].

CortecciaLa resezione [74] o la stimolazione [75] della corteccia possono

interrompere un tremore. Il tremore essenziale può essere tran-sitoriamente modulato dalla stimolazione magnetica corticaleripetitiva inibitoria [76] e, in maniera più prolungata, dalla sti-molazione elettrica corticale impiantata [77]. Esiste una coerenzatemporale tra l’attività corticale evidenziata mediante elettroence-falografia [78] o magnetoencefalografia [79] e l’attività muscolare neltremore parkinsoniano e nel tremore essenziale. Questa coerenzaè osservata a livello delle aree premotorie e sensorimotorie contro-laterali all’arto interessato dal tremore e potrebbe riflettere in parteil comando motorio, ma anche il suo feedback sensitivo. Dei cir-cuiti cortico-sotto-corticali che includono il talamo e il cervellettosono attivati durante i tremori. A eccezione del tremore corticaleche corrisponde a delle mioclonie riflesse ritmiche, la corteccianon è il generatore del tremore. Essa trasmette degli impulsi rit-mici di origine sottocorticale verso l’uscita corticospinale e svolgeprobabilmente anche un ruolo di amplificatore.

FisiopatologiaTremore fisiologico

Tremare di paura o di emozione è la manifestazione visibile,sotto un afflusso adrenergico, del tremore fisiologico. È un tre-more di atteggiamento e di azione, fine, distale, irregolare e chebatte alla frequenza media di 9 Hz. La sua fisiologia è complessa echiama in causa le proprietà meccaniche degli arti, la tendenzaalla sincronizzazione dei motoneuroni del corno anteriore delmidollo, il circuito fusoriale, dei fattori centrali, particolarmentevisivi e dei fattori farmacologici: l’iniezione di adrenalina aumental’ampiezza del tremore fisiologico. Questo effetto è inibito local-mente dall’iniezione intra-arteriosa di una sostanza che bloccai recettori �-adrenergici [20] e che agirebbe sulle fibre muscolarifusali. Questo tremore diviene patologico quando si esagera sottodelle influenze metaboliche o farmacologiche. Tra un tremorefisiologico esagerato dall’emozione e una forma iniziale di tremoreessenziale la distinzione è difficile, tanto più che la frequenza di untremore essenziale che esordisce nel soggetto giovane può essererapida nella gamma di quella del tremore fisiologico esagerato.

12 EMC - Neurologia

Tremori � I – 17-010-A-10

Tremore parkinsonianoIl trattamento con L. dopa, che si trasforma in dopamina,

e l’utilizzo degli agonisti dopaminergici, correggono l’acinesia,la rigidità e il tremore. Esso sarebbe, quindi, la conseguenzadiretta della rarefazione neuronale della sostanza nera e del deficitdopaminergico. Delle obiezioni temperano questa affermazione efanno supporre che siano in gioco altri meccanismi. Il 20-30% deisoggetti parkinsoniani, che hanno un grave deficit in dopaminadello striato, è acinetico e rigido, ma non presenta tremori.

La fisiopatologia del tremore parkinsoniano è illuminata dalleosservazioni realizzate nei soggetti intossicati da 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP). Questa sostanza, sintetizzata pererrore, è una neurotossina potente, le cui iniezione o inalazionedistruggono isolatamente i neuroni dopaminergici e provocanodelle sindromi parkinsoniane gravi. In seguito a una tale intossi-cazione, soltanto quattro pazienti su sette hanno presentato untremore [80].

Un tasso di dopamina ridotto di più del 70-80% nello striatosarebbe necessaria per la manifestazione sintomatica della malat-tia. L’importanza dell’acinesia è correlata al deficit della dopaminae del suo metabolita, l’acido omovanilico (HVA), nei nuclei grigicentrali. Tuttavia, tra i soggetti che tremano molto e tra quelli chetremano poco, i tassi di dopamina e di HVA non sono significati-vamente diversi.

La denervazione dopaminergica è una condizione necessaria,ma, sembra, insufficiente per la produzione del tremore parkinso-niano.

Pertanto, sembra necessaria una lesione complementare.Potrebbe trattarsi delle vie cerebellotalamiche e/o del circuitodento-olivare. Viceversa, una lesione isolata di questo circuitoo del nucleo dentato induce tremore solo se si sommini-strano all’animale l’alfametiltirosina o dei neurolettici [81, 82] chebloccano la dopamina. Tale tremore è, allora, corretto dallaL. dopa e dall’apomorfina. A sostegno di questa ipotesi, gli studicon PET-scan nei soggetti parkinsoniani che tremano mostranoun’iperattività cerebellare mediana che si cancella quando il tre-more è controllato con la stimolazione cronica del talamo [83].Inoltre, l’inibizione esercitata dal cervelletto attraverso la viacerebello-talamo-corticale (CTC), misurabile con i metodi di sti-molazione magnetica transcranica, è diminuita nella malattia diParkinson, suggerendo un’anomalia sulle vie di uscita cerebellari.Questo difetto di inibizione è corretto con la stimolazione tala-mica. La connettività funzionale tra i nuclei grigi centrali e lavia CTC è elevata a livello della corteccia motoria nei parkinso-niani che hanno un tremore a riposo rispetto ai parkinsonianiche hanno una forma senza tremore della malattia. L’inizio di unepisodio di tremore è correlato a delle variazioni di attività pal-lidale, mentre l’ampiezza del tremore è correlata all’attività nelcircuito CTC. Il punto di interferenza corticale motoria tra i duecircuiti (cerebellari e gangli della base) potrebbe permettere, sottol’effetto di una fluttuazione transitoria dell’attività pallidale col-legata alla denervazione dopaminergica, di scatenare un’attivitàoscillatoria patologica nel circuito CTC, conducendo alla com-parsa del tremore a riposo. È nel circuito CTC che il tremoresarebbe amplificato [84].

Tremore essenziale. Malattia neurodegenerativadel cervelletto o disturbo GABAergico

Fino a tempi recenti, gli studi postmortem di rarissimi casi ditremore essenziale non rilevavano delle anomalie. A partire da ele-menti clinici, come il tremore intenzionale delle forme gravi o ladifficoltà provata di eseguire bene la prova di marcia in tandem,gli autori, basandosi su dei dati accelerometrici [85] e sull’aumentodel flusso circolatorio alla PET [66], ritenevano che un deficit cere-bellare partecipasse alla fisiopatologia del disturbo. Ricordiamoanche che il bersaglio elettivo delle talamotomie stereotassicherivolte contro questi tremori è il nucleo talamico VIM, stazionedove si raggruppano le fibre del peduncolo cerebellare superioreprovenienti dai nuclei cerebellari dentato e interposto, e che deisegni di deficit cerebellari ne erano la conseguenza immediatamentre il tremore si spegneva. Con gli studi anatomici, questapolemica non è eliminata. Lo studio multicentrico del 2007 [86],

basato su 33 casi paragonati a 21 controlli, distingue due formeanatomopatologiche di tremore essenziale. La prima, che rag-gruppa il 76% dei casi, evidenzia delle anomalie strutturali dellacorteccia cerebellare, che determinano una riduzione del numerodi cellule di Purkinje, delle eterotopie e delle immagini a “siluro”di tumefazione dendritica. Queste constatazioni fanno del tre-more essenziale una malattia neurodegenerativa. Altre serie nonriscontrano questa perdita neuronale [87].

Che cosa resta dell’ipotesi gabaergica? La PET con 11C-flumazenil permette di calcolare il volume di distribuzionedel complesso acido gamma-aminobutirrico (GABA). Il tremoreessenziale è associato a una riduzione della funzionalità GABAer-gica nelle regioni coinvolte nella genesi del tremore, ossia il nucleodentato del cervelletto e il nucleo ventrolaterale (VL) del talamo,e nella corteccia premotoria [88]. Ciò associa la nozione di unariduzione dei recettori GABA a livello del nucleo dentato del cer-velletto, che è correlata alla durata della malattia.

La questione del carattere primitivo o secondario delle alte-razioni strutturali e dei recettori GABA resta controversa. Lelesioni neuropatologiche e la disfunzione cerebellare potreb-bero anche essere secondarie all’iperattività oscillatoria dellarete cerebello-talamo-corticale e/o delle afferenze provenientidall’oliva inferiore, attraverso le fibre rampicanti, con un mecca-nismo glutammatergico eccitotossico che si esercita sulle celluledi Purkinje.

Tremori di Holmes [89]

Mentre Benedikt descriveva, nel 1889, una sindrome che asso-ciava un tremore e una paralisi crociata del nervo motore ocularecomune, era segnalato un quadro vicino a quello che si definivaun’ipercinesia volitiva, che vi fosse o meno una lesione della terzacoppia di nervi cranici. La semeiologia motoria è imputata allalesione rubrale, una tesi confortata da un’osservazione di lesionivascolari molto elettive di questo nucleo. Tuttavia, le lesioni dellaregione rubrale si accompagnano a una degenerazione doppia,cerebellare e dell’oliva bulbare, e il ritardo di comparsa del tremoredi azione può corrispondere al processo degenerativo, mentre lalesione rubrale è immediata.

Un tremore massivo, intenzionale e vicino a quello della SM èstato segnalato da Verger e Desqueyroux nel 1910, con una lesionerigorosamente pontina riscontrata all’autopsia.

L’osservazione di riferimento di Chiray, Foix e Nicolesco, cherisale al 1923, riguarda un caso di tremore di atteggiamento e diazione, secondario a un accidente vascolare subtalamico impli-cante il nucleo rosso. Il rammollimento aveva generato un’atrofiadi tutto il sistema peduncolare superiore, che si estendeva finoal nucleo dentato, e una degenerazione del fascio centrale dellacalotta fino all’oliva bulbare.

Le lesioni del tronco cerebrale possono anche interessare la parscompacta del locus niger e la via nigrostriatale. I documenti dirisonanza magnetica e i traccianti metabolici si sostituiscono nelbene e nel male alla metodica anatomoclinica. Essi mostrano, peresempio, il ruolo di questa via dopaminergica in alcuni tremori diazione.

La localizzazione lesionale è responsabile dei vari aspetti clinici(Fig. 7). Dalla consensus conference di Kiel, l’insieme di questitremori è raggruppato nella categoria dei tremori di Holmes.

Con il tremore di Holmes, quello che rimanedel tremore cerebellare

Noi abbiamo osservato dei soggetti che presentano dei tremoriassiali della testa o dell’insieme del corpo in posizione eretta,tra dei pazienti che presentano un’atrofia cerebellare di originediversa, ereditaria o tossica, che ricorda la descrizione di Alba-nese [90]. La frequenza è di 3 Hz, come nelle mioclonie velopalatinee scheletriche.

Mioclonie velopalatine e scheletricheGuillain e Mollaret hanno dato il loro nome alla via dento-

rubro-olivare, la cui interruzione provoca una degenerazionedell’oliva bulbare, atrofica o ipertrofica [91]. Gli autori hanno parte-cipato alla descrizione della via dento-olivare che, dal cervelletto,

EMC - Neurologia 13

I – 17-010-A-10 � Tremori

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c2a

d

bc1

Figura 7. Localizzazione delle lesioni nel tremore di Holmes. Questa figuraispirata da Kudo, Goto, Nishikawa et al. [100], dimostra che uno stesso tremorepuò rispondere a diverse localizzazioni lesionali. La lesione a è responsabile diun tremore omolaterale. La lesione b, controlaterale alla lesione a, provoca lostesso tremore come le lesioni c1 + c2. La lesione d, unica, è fonte di un tremorebilaterale. Una simile figura si applica particolarmente ai tremori della sclerosimultipla. 1. Stazione talamica (nucleo ventrale intermedio [VIM]); 2. brachiumconjonctivum; 3. nucleo rosso; 4. nucleo dentato; 5. oliva inferiore.

segue il peduncolo cerebellare inferiore, incrocia la linea mediana,aggira posteriormente il nucleo rosso, percorre il fascio centraledella calotta e si distribuisce somatotopicamente all’oliva infe-riore. L’ipertrofia olivare è, ormai, direttamente osservabile allaRM.

Tremore ortostatico primarioIl tremore ortostatico, che interessa in primo luogo i muscoli

degli arti inferiori e del tronco coinvolti nella stazione eretta, èregistrato anche in altri muscoli, compresi i muscoli cranici nellaloro contrazione isometrica, secondo la frequenza caratteristica di14-18 Hz. Contrariamente ai tremori parkinsoniano ed essenziale,il tremore ortostatico è legato all’attivazione di un oscillatore cen-trale unico comune per tutte le parti del corpo, come dimostranogli studi di coerenza temporale tra i vari territori muscolari deiquattro arti. Questo oscillatore centrale è probabilmente situatonel tronco cerebrale, includendo i centri regolatori della stazioneeretta e del tono [92].

Peregrinazione dei bersagli chirurgici (Fig. 8)

La storia dei bersagli stereotassici, una combinazione indis-sociabile di ragionamenti scientifici e di circostanze impreviste,conforta o mette in questione le idee fisiopatologiche. Cooper [93]

deve legare un’arteria coroidea anteriore e osserva un effettoparticolarmente favorevole sul tremore che desiderava trattarechirurgicamente. Ma questo gesto, ripetuto diverse volte a titoloterapeutico, minaccerebbe, secondo la distribuzione vascolareindividuale, la bendelletta ottica. Ciò ha portato a limitare lalesione chirurgica curativa al pallidum, al suo apice, da cui emergela via di uscita verso il talamo. Ispirati dagli studi anatomici diHassler e distolti dal pallidum dagli effetti avversi, i neurochirur-ghi realizzano delle elettrocoagulazioni sulla via pallidofuga nellaregione subtalamica, per giungere [94] alla regione dove le fibresono raggruppate meglio, allo sbocco di queste fibre all’ingressotalamico. Il bersaglio talamico a livello del VIM è consensuale [95]

per tutti i tremori parkinsoniani essenziali e di altro genere. Così,nel corso degli anni, il bersaglio, pallidale in partenza, divienecerebellare, dal momento che questo nucleo è la stazione tala-mica della via cerebellocorticale; notiamo che i neurochirurghiavevano il terrore di toccare il STN o corpo di Luys per il timoredi provocare un ballismo.

Noi dobbiamo all’equipe di Grenoble [10] due importanti pro-gressi: la stimolazione a 130 Hz anziché una lesione controllatamediante elettrocoagulazione, che permette una modulazione

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Figura 8. Fattori meccanici, riflessi e centrali del tremore. 1. Viacorticospinale; 2. motoneurone alfa; 3. afferenza fusoriale; 4. afferenzapropriocettiva; 5. compliance dell’arto; 6. peso dell’arto.

secondo le impostazioni e una reversibilità, poi, alla lucedello schema anatomofisiologico corteccia/gangli della base, ladeterminazione del bersaglio STN, iperattivo nei soggetti par-kinsoniani, per trattare l’acinesia. L’effetto favorevole di questobersaglio sul tremore parkinsoniano non era atteso.

Noi ritroviamo, nella pratica chirurgica, la concezione fisiopa-tologica di due circuiti a proposito del tremore parkinsoniano, chesi modulano l’uno con l’altro all’altezza della corticale.

Oggi, per la stimolazione intracerebrale, esistono due bersagli:• STN per la sindrome parkinsoniana, compreso il suo tremore;• VIM per tutti i tremori di qualsiasi natura.

Quest’ultimo bersaglio, per alcuni autori, migra verso la regionesubtalamica [96–98] (Fig. 9). L’utilizzo di elettrodi che comportano

14 EMC - Neurologia

Tremori � I – 17-010-A-10

SNc

GPe

GPi

Striato Talamo motorio

Corteccia

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NST

NR

Cervelletto

ND

Oi

Figura 9. Fisiopatologia del tremore, localizza-zione dei bersagli della chirurgia.1. Bersaglio talamico VIM (nucleo ventrale inter-medio);2. bersaglio subtalamico posteriore (zona incertaposteriore);3. bersaglio del nucleo subtalamico.ND: nucleo dentato; SNc: sostanza nera pars com-pacta; GPi: globus pallidum interno; GPe: globuspallidum esterno; NST: nucleo subtalamico; NR:nucleo rosso; Oi: oliva inferiore.

diverse borchie distribuite in altezza fa sì che la sede, nell’assedell’elettrodo, della zona di inibizione, sia determinata in buonaparte dalle impostazioni postoperatorie.

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Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Apartis E, Jedynak CP. Tremori. EMC - Neurologia 2014;14(1):1-17 [Articolo I – 17-010-A-10].

Disponibile su www.em-consulte.com/it

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