Biologia si patologia glandelor paratiroide

Distributia calciului in organismRaspunsuri homeostatice la deprivarea cronica de Ca

- ↑ abs intestinale a Ca (calcitriol stimulat de PTH) - ↑ reabsorbtiei renale a Ca (PTH) - ↑ rezorbtiei osoase si osteopenie (PTH si calcitriol) - ↓ reabsorbtiei renale a fosfatilor (PTH si FGF-23)

Axa partiroide-os-rinichi

Glandele paratiroide- glandele paratiroide sup: origine in a patra punga branhiala, localizate posterior de polul superior al tiroidei - glandele paratiroide inf: deriva ca si timusul din a treia punga branhiala si migreaza caudal impreuna cu acesta pina la diferite nivele: intratiroidian, polul inferior al tiroidei, in timus, mediastinal. - in mod obisnuit indivizii au 4 glande paratiroide care au fiecare aprox 40 mg si 5/0,5 mm- localizarea preoperatorie a glandelor paratiroide anormale (adenom sau hiperplazie) poate fi o problema extrem de dificila, la care contribuie dimensiunile mici, numarul variabil si mai ales localizarea variabila- desi localizarea poate fi variabila, ea este previzibila, daca tinem cont de datele embriologice.

Celula paratiroidiana prezinta o ierarhizare a raspunsurilor adaptative la hipocalcemie- in hipocalcemia acuta PTH este secretat in secunde din veziculele secretorii prefomate, prin exocitoza - tot un raspuns rapid (minute) este reducerea degradarii intracelulare a PTH - dupa citeva ore de hipocalcemie apare cresterea expresiei genei PTH. - daca hipocalcemia dureaza mai mult de citeva zile, atunci se produce proliferarea celulelor paratiroidiene.

Importanta functionala a CaSR a fost stabilita prin- identificarea de mutatii care inactiveaza senzorul la pacientii cu: hipercalcemie hipocalciurica familiala (FHH) si hiperparatiroidism primar neonatal sever; - mutatiile care activeaza senzorul produc hipoparatiroidisme congenitale; - recent au fost sintetizati activatori ai CaSR, denumiti calcimimetice, ca si antagonisti ai acestuia, calcilitice, utilizati terapeutic

Actiunile PTH: h hipercalcemiant prin actiunile sale directe pe rinichi si os si indirecte pe intestin. - pe rinichi

- ↑reabsorbtiei Ca, ↓ reabsorbtiei fosfatilor - ↑sintezei calcitriolului (1alfa hidroxilarea 25hidroxi-vitaminei D, ultima etapa in sinteza calcitriolului).

Senzorul de Ca in celula paratiroidiana

- pe os: clasic - hormon rezorbtiv. - stimuleaza si rezorbtia si formarea osoasa in fct de doza, cale si mai ales mod de administrare:

- continuu → domina efectul asupra rezorbtiei osoase → efect net = eliberarea Ca din oase si reducerea masei osoase, mai ales corticale; - adm sc, zilnica in doze mici de PTH intact → crestere neta a masei osoase, mai ales trabeculare.

- stimuleaza rezorbtia osoasa prin cresterea raportului RANKL/OPG.

Pierderea osoasa odata cu varsta: formare osoasa redusa

Vitamina D- hormon steroid, actiunile sale fiind mediate de 1,25 (OH)2D3 = calcitriol - 2 tipuri: - ergocalciferolul (D2) – produs din ergosterolul iradiat din plante;

- colecalciferolul (D3) – provine din iradierea (UV) a 7 dehidrocolesterolului în tegumente. - pentru a deveni activã, vitamina D suferã 2 hidroxilãri:

- ficat – 250HD, indicator al depozitelor de vitamina D, dar care nu este biologic activã; masurarea concentratiei serice a 25OHD este considerata indicatorul cel mai fidel al statusului nutritional al vitaminei D. - rinichi - 1,25 (OH)2D3 - are toate actiunile biologice dar nu reflectã depozitarea de vitamina D.

- actiunea fiziologica majora = mentinerea calcemiei la un nivel fiziologic acceptabil necesar desfasurarii unor variate functii metabolice, semnalizarii intracelulare si activitatii neuromusculare. - calcitriolul interactioneaza cu receptorul sau din intestinul subtire → inducerea unui canal de calciu epitelial si a unor proteine de transport intracelular al calciului (calbindina D, calmodulina, etc.) → calcitriolul stimuleaza absorbtia calciului (mai ales in duoden) si fosfatilor (jejun si ileon). -alta actiune fiziologica majora a calcitriolului este mentinerea unui produs calciu-fosfor in circulatie suprasaturat in conditii normale, ceea ce determina mineralizarea pasiva a osteoidului produs de osteoblaste.

Calcitonina- peptid de 32 aa secretat de celulele “C” ale tiroidei (derivate din creasta neurala). - principala actiune biologica: inhiba rezorbtia osoasa osteoclastica → poate avea un efect hipocalcemiant’ dar numai in situatiile in care turn-overul osos este crescut- celelalte actiuni care i-au fost atribuite sunt mai degraba efecte farmacologice.- dat efectelor sale, anti-rezorbtiv si analgezic, calcitonina este utilizata in tratamentul osteoporozei de postmenopauza.

Hiperparatiroidismul primar- def: sindrom caracterizat prin hipersecretia de PTH în absenta stimulãrii antecedente prin hipocalcemie.- HPP este o hipercalcemie cu PTH crescut sau nesupresat avand o expresie clinica care merge de la o hipercalcemie asimptomatica pana la forme clinic severe (osteitis fibrosa chistica)Etiologie

Osteoblastele controleaza remodelarea osoasa prin RANKL / OPG

- adenom solitar - 80%; adenomul paratiroidian este o colectie de celule principale incojurata de o margine de tesut normal - hiperplazia celor patru glande paratiroide – 15-20%; poate fi sporadica sau o componenta a sindroamelor de neoplazie endocrina multipla I si II. - carcinom paratiroidian -< 1%. Ca si in cazul altor malignitati endocrine, prezenta mitozelor, a invaziei capsulare si vasculare nu sunt decisive pentru diagnostic, certitudinea fiind data de prezenta metastazelor.

- endocrinopatie frecventa, incidenta variind intre 1 la 500 femei si 1 la 2000 barbati

- vizibilitatea crescuta a HPP este consecinta a cel putin 2 factori: - masurarea mai corecta a calcemiei totale cu analizoarele automate, la care limita superioara a normalului este 10.2-10.4 mg/dl, in opozitie cu metodele care aveau ca limita superioara 11 mg/dl- masurarea de rutina a calcemiei, intrucat majoritatea calcemiilor (peste 80%) sunt sub 11 mg/dl si deci asimptomatice

- HPP este cea mai fracventa cauza de hipercalcemie si impreuna cu malignitatile reprezinta 90% din toate cazurile de hipercalcemie;.

Forme clinice1. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR CLASIC- simptomele hiperparatiroidismului primar sever sunt consecinta hipercalcemiei si afectarii renale si osoase- simptomele hipercalcemiei severe sunt de obicei gastrointestinale, renale si neurologice : astenie fizică, letargie, anorexie, greaţă, dureri abdominale, poliurie, polidipsie; aritmiile cardiace pot fi prezente, de obicei bradiaritmii sau blocuri.- afectarea osoasa clasica = osteitis fibrosa chistica → consecinta cresterii generalizate a rezorbtiei osoase osteoclastice asociata cu transformarea fibrovasculara a maduvei osoase si cresterea activitatii osteoblastice. - aspectele radiografice includ:

- demineralizarea generalizata a osului cu îngrosarea paternului trabecular; - rezorbtia subperiostala caracteristica, mai des evidenta la falangele mâinii; poate progresa pâna la rezorbtia corticala; - chistele osoase, de obicei multiple, în regiunea medulara centrala a diafizelor metacarpienelor, coaste sau pelvis si care respecta periostul;

Osteitis fibrosa chistica- ostoclastoame sau “tumori brune” alcatuite din osteoclaste multinucleate (“celule gigante”) celule stromale si matrice, localizate frecvent la nivelul mandibulei, oaselor lungi si coastelor si fracturi patologice. - craniul prezinta leziuni osteolitice mici care realizeaza aspectul de “sare si piper” sau “craniu mâncat de molii”. - radiografiile dentare releva eroziuni sau disparitia laminei dura prin rezorbtie subperiostala. - din punct de vedere clinic aceste modificari produc dureri si deformari osoase.

Manifestarile renale includ- nefrolitiaza calcica recidivanta, nefrocalcinoza si anomalii functionale, care merg de la scaderea capacitatii de concentrare a urinii pâna la insuficienta renala cronica. - simptomele asociate sunt durerea în flanc recidivanta, poliuria si polidipsia.

Alte manifestari clasice de hiperparatiroidism primar sever sunt: calcificarile conjunctivale, keratopatia în banda, hipertensiunea, simptomele gastrointestinale (anorexie, greata, voma, constipatie dureri abdominale), ulcer, pancreatita acuta sau cronica. Asocierea cu ulcer, pancreatita si HTA este considerata controversata. Manifestari neuropsihiatrice care se coreleaza slab cu nivelele calcemiei: astenie, fatigabilitate, apatie, depresie si chiar psihoza.De asemenea, uneori este prezent un sindrom neuromuscular care consta din: deficitul muscular proximal, atrofie musculara, fasciculatii ale limbii, hiperactivitatea reflexelor; testarea EMG arata ca leziunile sunt de tip neuropatic.

2. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR ASIMPTOMATIC- majoritatea pacientilor sunt asimptomatici si au o hipercalcemie usoara care nu progreseaza spre hipercalcemie severa sau alte complicatii semnificative. - anomaliile osoase sunt mai subtile decât în forma clasica: desi rezorbtia si formarea osoasa sunt crescute, dezechilibrul lor net este variabil, astfel încât masa osoasa scade, se mentine sau chiar creste- din motive necunoscute rezorbtia osoasa domina în osul cortical, în timp ce în osul trabecular se produce acretie minerala- cauza de osteoporoza secundara:DXA:lombar, sold, radius - litiaza renala - la 10 - 25% din pacienti; un grad de disfunctie renala (reducerea ClCr sau scaderea capacitatii de concentrare) se constata la o treime din pacientii asimptomatici.

Riscul de fractura calculat cu FRAX romanescHPP – cauza de osteoporoza secundara

Istoria naturala a HPTH asimptomatic• Intr-un studiu prospectiv de cohorta, pe durata a 15 ani, numai 37% dintre pacienti au dezvoltat criterii de interventie

chirurgicala (hipercalcemie simptomatica, calculi renali, fracturi). De aceea monitorizarea pe termen lung a pacientilor neoperati este esentiala.

Diagnostic- diagnosticul hiperparatiroidismului primar se bazeaza pe teste de laborator; - conditiile cheie sunt hipercalcemia si PTH ↑ - fosforul seric: de obicei la limita inf a normalului sau net scazut, iar fosfataza alcalina este crescuta la pacientii cu afectare osoasa importanta.- markerii biochimici ai turn-overului osos sunt mult crescuti - calciuria este crescuta la 30-40% din pacienti. - unii pacienti prezinta o usoara acidoza hipercloremica- concentratiile serice ale calcitriolului sunt crescute la unii pacienti- concentratiile 25OHD sunt adesea la limita inferioara a normalului, ceea ce poate atenua nivelul hipercalcemiei.

Localizarea preoperatorie a tesutului paratiroidian anormal- desi un chirurg experimentat gaseste paratiroidele anormale mai frecvent (peste 95%) decit mijloacele imagistice, acestea se practica de rutina chiar si inainte de prima interventie; - mijloacele de localizare sunt obligatorii dupã ce prima explorare chirurgicalã a fost ineficientã si atunci cind se planifica o paratiroidectomie minim invaziva; - echografie de înaltã rezolutie 60- 70%, in localizarile cervicale - CT/RMN – de obicei utile in localizarile traheoesofagiene si mediastinale- 60- 70%; - scintigramã - substractia thaliu - technetiu 50%

- Tc 99 m sestamibi > 95% (MIBI + SPECT)- intraoperator – PTH rapid

Prevalence of vitamin D deficiency and insufficiency in PHPT patients (n=55)

Deficiency(<10 ng/ml)

Insufficiency(10-20 ng/ml)

Sufficiency(>20 ng/ml)

HPTH patients 47,05% 35,30% 17,65%Osteoporosis patients

22,23% 42,74% 39,03%

Diagnosticul diferential al hipercalcemiei:I. Dependente de PTH - hiperparatiroidism primar - tratament cronic cu litiu - hipercalcemia hipocalciurica familiala II. Boli maligne - tumori solide cu metastaze: - tumori solide cu secretie de PTH rP;

- boli hematologice(mielom)

III. Dependente de vitamina D - intoxicatie cu vitamina D; - sarcoidozã.

IV. Turn-over osos crescut - hipertiroidisme - imobilizare; - diuretice tiazidice;

Greutatea adenomului se coreleaza invers cu nivelele serice ale 25 OHD

- intoxicatie cu vitamina D;

V. Cu insuficienta renala cronica - Hiperparatiroidism secundar sever; - intoxicatie cu aluminiu

Tratament- chirurgical - paratiroidectomia este singurul tratament curativ al HPP si se accepta in general ca orice pacient cu HPP documentat trebuie operat, in principal din cauza efectelor pe termen lung asupra masei osoase. - acuratetea scanarii cu sestamibi a permis explorarea chirurgicala tintita (paratiroidectomie minim invaziva)- chirurgul indeparteza adenomul localizat anterior si nu mai face efortul cautarii celorlalte 3 glande. Dupa excizia chirurgicala, testarea rapida a PTH (dupa 10 minute) demonstreaza ↓nivelelor PTH cu mai mult de 50% la cei vindecati. La cei 5-10% din pacienti, la care studiile cu sestamibi sunt negative, este necesara explorarea clasica a celor 4 glande.

Management postoperator- postoperator calcemia scade timp de 3 - 5 zile pânã ce glandele anterior supresate îsi reiau secretia. - hipocalcemia simptomatica necesita administrarea de calciu iv. lent (de exemplu 1 fiola a 10 ml calciu gluconat 10%, adica 93 mg calciu elementar), cu continuarea perfuziilor cu 100 mg/ora cu monitorizarea calcemiei. - suplimentarea orala cu calciu 2-3g/zi si vitamina D (compusi 1alfa-hidroxilati 0,25-1 mcg/zi) este obligatorie la cei cu demineralizare importanta si valori ↑↑↑ al fosfatazei alcaline, care dezvolta un sindrom caracterizat prin hipocalcemie, hipofosfatemie, calciurie mica, cu necesar important de calciu pentru remineralizare ("hungry bone syndrome"). - masa osoasa creste postoperator timp de cel putin un an.

HPTH asimptomatic• Indicatii pentru interventia chirurgicala in HPTH asimptomatic:

– calcemia cu 1mg peste limita superioara a normalului – scaderea clearance-ului la creatinina sub 60 ml/min – densitate minerala osoasa scazuta: scor T sub –2,5 DS (orice localizare – coloana lombara, sold, radius distal) – varsta sub 50 de ani

• Monitorizarea pacientului cu HPTH asimptomatic fara indicatie chirurgicala – Calcemie, PTH anual – DEXA anual – Clearance la creatinina – anual – Ecografie renala – anual – Localizare la pacientii cu localizare negativa initial

Tratamentul farmacologic al hiperparatiroidismului primar- tratamentul osteoporozei – sunt demonstrate scaderea turnoverului osos si cresterea densitatii minerale osoase cu bifosfonati (alendronat – 70 mg/saptamana)- tratamentul cu calcimimetice (cinacalcet) – are ca efect scaderea calcemiei si PTH, fara modificarea masei osoase.

- compusi care moduleaza alosteric CaSR, crescindu-i astfel sensibilitatea la concentratiile Ca circulant si ↓ secretia PTH

Hipercalcemia acută- hipercalcemia acută, severă (calcemie mai mare de 15 mg/dl) este o urgenţă medicală. - idicaţia pentru terapia de urgenţă este dictată mai ales de prezenţa simptomelor de hipercalcemie, decât de nivelul absolut al calcemiei. Cel mai adesea pacienţii devin simptomatici la calcemii mai mari de 12mg/dl, deşi la cei cu hipercalcemii cronice pragul ar putea fi mai ridicat. Clinic: hiperCa severa se manifesta de obicei GI, renal si neurologic : astenie fizică, letargie, anorexie, greaţă, dureri abdominale, poliurie, polidipsie; aritmiile cardiace pot fi prezente, de obicei bradiaritmii sau blocuri. Tratament

• rehidratarea bolnavului - necesară de la valori ale calcemiei peste 12 mg/dl - 2-4 l/zi ser fiziologic; administrarea de sare stimulează excreţia urinară a Ca. - deshidratarea, accentuată de vomă/poliurie conduce la scăderea RFG, ceea ce scade calciuria si natriureza.- rehidratarea iniţială, urmată de administrarea de diuretice de ansă nu este eficace în zilele următoare decât dacă s-a administrat de asemenea un antirezorbtiv puternic.

• medicamente care inhibă rezorbţia osoasă:- bifosfonaţii administraţi iv inhibă rapid rezorbţia osoasă şi reprezintă tratamentul de elecţie al hipercalcemiei severe produse prin acest mecanism; cel mai adesea sunt utilizaţi pamidronatul şi zoledronatul.

- pamidronatul: - adm: piv lent (2-4 ore), în volum mic (250 ml ser), în doză unică de 60 - 90 mg - efectele se menţin timp de 1- 2 săptămâni şi sunt evidente după 2 zile; - posibile efecte adverse: hipofosfatemia, hipomagneziemia, iritaţie locală, simptome “ flu- like”

- calcitonina: inhibă direct funcţia osteoclastică, este utilizată pentru un control iniţial mai rapid (câteva ore) . Se utilizează doze de 4-8 UI/kg sc la 6-12 ore; efect analgezic la pacienţi cu fracturi sau metastaze.

Hipocalcemia- hipocalcemia este o problema clinica relativ frecventa si este definita ca un nivel seric scazut al calcemiei totale sau ionice. - Ca seric corectat (mg/dl) = Ca total(mg/dl) + 0,8 (4 – albumina in g/dl) - exista patru categorii mari de cauze de hipocalcemie:

- hipoparatiroidismul,

- anomalii ale metabolismului vitamiei D, - metabolism anormal al magneziului - factori multipli (pancreatita, septicemie, boli acute severe).

Clinica hipocalcemiei- variabila si dependenta de durata, severitatea si bruschetea instalarii hipocalcemiei- simptomele sunt cel mai adesea consecinta cresterii excitabilitatii neuromusculare: crampe si spasme musculare, parestezii periorale si ale extremitatilor, iar, mai ales la copii, manifesterile pot fi severe, bronhospam, laringospasm si convulsii. - alte manifestari sunt complicatii ale hipocalcemiei cronice din hipoparatiroidismele congenitale:

– cataracta prematura, – pseudotumor cerebri, – calcificari in ganglionii bazali, – anomalii cardiace ( prelungirea intervalului QT, insuficienta cardiaca).

Hipoparatiroidismele- pot fi congenitale sau dobindite, dar o clasificare mai utila din punct de vedere clinic este abordarea fiziopatologica.

• distructia sau indepartarea tesutului paratiroidian - hipoparatiroidisme dobandite- rezerva secretorie paratiroidiana este foarte mare, o singura glanda fiind suficienta pt. a acoperi fiziologia. - indepartarea inadvertenta este mai rara decit leziunile ireversibile ale vascularizatiei, de obicei dupa tiroidectomii totale, paratiroidectomii pt. hiperplazie sau multiple reinterventii pt adenoame nelocalizate imagistic, disectia radicala a gitului pt unele cancere cervicale. - distructia autoimuna poate fi izolata sau componenta a sindromului poliglandular autoimun tip 1. - depunerea de metale grele: fier ( hemocromatoza), cupru ( boala Wilson). - iradierea, rar externa si de asemenea rar dupa iod radioactiv - infiltrarea metastatica, situatie de asemenea rara.

• diminuarea reversibila a secretiei si actiunii PTH- depletia sau excesul de magneziu pot produce hipocalcemie prin inducerea unui hipoparatiroidism functional, reversibil dupa corectia statusului magneziului. - de asemenea Mg poata activa CaSR, având drept consecinta reducerea reversibila a secretiei PTH.

• hipoparatiroidisme congenitalea. agenezia paratiroidiana. Sindromul Di George (absenta congenitala a timusului si paratiroidelor) afecteza 1 din 4000 noi nascuti vii. b. disgenezii paratiroidiene, prin: mutatii in gena pre-proPTH (hipoparatiroidism izolat); mutatii in genomul mitocondrial si in genele unor factori de transcriptie (hipoparatiroidism familial). c. activarea constitutiva a CaSR produce una din cele mai frecvente situatii de hipoparatiroidism congenital, manifestat ca hipocalcemie autosomal dominanta. d. sindroamele de rezistenta la actiunile PTH (pseudohipoparatiroidisme) - Diagnosticul se stabileste in prezenta hipocalcemiei cu hiperfosfatemie, PTH intact crescut si status normal al vitaminei D (deficit si rezistenta excluse).

Diagnostic- anamneza poate sugera cauza hipocalcemiei: antecedente de chirurgie cervicala, istoricul familial, asocierea cu alte endocrinopatii autoimune sau imunodeficiente, etc. - examenul clinic - semne Chvostek si Trousseau. - evaluarea paraclinica

- calcemia totala corectata scazuta - fosforul seric crescut sau la limita superioara - PTH intact scazut sau inadecvat normal - magneziu seric scazut sau normal - 25- hidroxi vitamina D - esential pt a exclude deficitul si insuficienta vitaminei D, situatie in care PTH seric poate fi crescut (hiperparatiroidism secundar); in deficitul clasic (25OHD sub 10 ng/ml) fosfatemia este ↓ - calciurie - teste genetice pt etiologie

Tratament- obiectivul: controlul simptomelor si minimizarea complicatiilor, ceea ce inseamna mentinerea calcemiei la limita inferioara a normalului si o calciurie cit mai aproape de normal. - principiile tratamentului:

- urgenta tratamentului si calea de administrare(iv vs oral) sunt dictate mai ales de natura si severitatea simptomelor (convulsii, laringospasm, bronhospasm, insuficienta cardiaca) chiar daca calcemia este moderat redusa (7 – 8 mg/dl) - efect tranzitor si adesea este nevoie de perfuzii cu calciu si cu monitorizarea frecventa a calcemiei.

- tipuri

- tratament de urgenta: calciu gluconat 1g iv; sau 1-2 g in perfuzie cu glucoza 5% cu monitorizare clinica si EKG. - tratament cronic - calciu elementar cel putin 2-3 g/zi, in trei prize

- vitamina D si analogi activi; se prefera calcitriol (0,25 – 1 mcg) o data sau de doua ori pe zi, sau alfacalcidol (0,5 – 2 mcg).

- monitorizare - calcemia, fosforemia si creatinina se masoara saptaminal, apoi lunar pina la stabilizare - calciuria se masoara la 6 luni pt a evita hipercalciuria.

- revenirea la principiul substitutiei• Hipoparatiroidismul este una din rarele situatii in care deficitul hormonal nu este corectat pe principiul

substitutiei. Tratamentul conventional cu analogi activi ai vitaminei D si calciu nu corecteaza reabsobtia tubulara a calciului (dependenta de PTH). In consecinta, hipercalciuria cronica produce leziuni renale ireversibile si insuficienta renala. Studii recente au demonstrat ca utilizarea PTH 1-34 recombinant, sc de doua ori/zi sau pompa, controleaza calcemia si calciuria.