FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA

Efecte secundare. Efecte toxice. Efecte cancerigene. Efecte mutagene.

Efecte adverse imunosupresive

Caracteristicile comune ale efectelor secundare si toxice

1) Intensitatea si frecventa cresc cu doza, fiind doza-dependente si favorizate de supradozare, in general; supradozarea este de doua feluri:

• supradozarea absoluta - reprezinta existenta in organism a unei cantitati mai mari decit cantitatea existenta dupa administrarea dozei eficace medii; se datoreaza unei posologii incorecte/ cumularii medicamentului in organism;

• supradozarea relativa - este determinate de stari anormale ale organismului (hipopotasemie, hipercalcemie, etc.)

2) Ambele reactii adverse apar la doze:

• eficace, ca efecte adverse, fiind responsabile de o mare parte din patologia indusa de medicamente (patologia “iatrogena”)

• toxice, in intoxicatii, fiind responsabile de tabloul patologic al intoxicatiei respective.

3) Sint evidentiate experimental pe animale de laborator, ele fiind cauza a mortalitatii

EFECTE SECUNDARE

Efectele secundare sint cosencinta directa sau indirecta a actiunilor farmacodinamice secundare ale medicamentelor.

Exemple:

‼ uscaciunea gurii si constipatia determinate de actiunile secundare ale atropinei ( antispastic parasimpatolitic)

hiposalivatie,

scaderea tonusului si peristaltismului normal intestinal.

‼ somolenta dupa trezirea din somn determinata de hipnocoercitivele de lunga durata (fenobarbital).

‼ agravarea ulcerului gastro-duodenal de catre AINS (aspirina, diclofenac, indometacin, ketoprofen, etc.) si AIS (prednison, metilprednisolon, etc.) ca o consecinta a blocarii biosintezei prostaglandinei E2

(citoprotectoare).

1

‼ agravarea/ declansarea sindromului astmatic prin bronhoconstrictie de catre:

a. β- adrenolitice neselective (propranolol), prin blocarea secundara a receptorilor β2 din bronhii (responsabili de bronhodilatatie);

b. acidul acetilsalicilic la doze antiinflamatoare, prin inhibarea secundara a biosintezei prostaciclinei I2

(responsabila de bronhodilatatie).

‼ aritmii ectopice* pot fi provocate prin exacerbarea excitabilitatii miocardului contractil de catre medicamentele care au efect secundar batmotrop* pozitiv ( glicozide cardiotonice, simpatomimetice β1 - pseudoefedrina, efedrina).

* aritmie - denumire generica pentru tulburarile de ritm cardiac, care in functie de mecanism, se pot clasifica in: tulburari ale automatismului cardiac, tulburari ale conducerii impulsului sau mixte.

* batmotrop - care se raporteaza la excitabilitatea fibrei musculare cardiace.

‼ sindroame depresive induse de simpatolitice (metoprolol) ca o consecinta a scaderii tonusului simpatic strict necesar pentru antidepresie.

‼ diaree postantibiotica determinata de antibiotice cu spectru larg (determina inhibitia florei saprofite cu dezvoltarea bacilului anaerob gram pozitiv Clostridium difficile).

EFECTE TOXICE

Efectele toxice sint tulburari functionale sau morfologice, manifestate la nivelul tuturor tesuturilor si organelor, diferite de efectele farmacodinamice si care apar la o parte dintre indivizii tratati in conditii similare (tabel 1).

Aceste efecte pot fi usoare/grave/letale.

2

Tabel 1 Efecte toxice la nivelul aparatelor si sistemelor

Efecte toxice la nivelul Exemple de efecte toxice Medicamente incriminate SNC-ului - apar tulburari psihice si neurologice, favorizate de terenul neuropsihic predispus

Euforie, psihoze de tip maniacal in hipercorticism provocat de supradozarea glucocorticoizilor;Manifestari psihotice si halucinatii produse de antiinflamatoarele nesteroidiene (indometacin, ibuprofen,

sulindac);Disfunctii cognitive si simptomatologie depresiva induse de antiinflamatoarele nesteroidiene (naproxen, ibuprofen);Meningita aseptica (cefalee, febra, letargie) observata la femei tinere tratate cu antiinflamatoarele nesteroidiene

(naproxen, ibuprofen, sulindac), consecinta unui mecanism imuno-alergic;Stare confuzionala produsa de barbiturice, la batrini;Tulburari de memorie, dezorientare si halucinatie produse de anticolinergice, la virstnici, ca urmare a reducerii numarului

de neuroni colinergici centrali;Sistemului nervosperiferic

Nevrite polinevrita senzitivo-motorie, la doze mari de nitrofurantoina

Aparatului cardiovascularpot sa apara efecte toxicefunctionale si efecte toxicemorfologice (leziuni degenerative cardiace).

Evenimente ischemice trombotice cardiovasculare si cerebrovasculare fatale si non-fatale

determinate de:1. antiinflamatoare inhibitori specifici ai ciclooxigenazei tip 2:

celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib (rofecoxib/Vioxx - retrasdin terapiein 2004);

2. terapia hormonala estrogenica de substitutie, ca monoterapie ( estrogen) sau biterapie (estrogen + progesteron).

Aritmii ventriculare de tip torsada virfurilor (prelungirea intervalului QT cu tahicardie ventriculara polimorfa) favorizate de asocierea cu inhibitori CYP3A4 sau asocierea medicamentelor incriminate

1) antihistaminice H1 din generatia a doua (astemizol, terfenadina);2) antiaritmice (amiodarona, chinidina, procainamida, sotalol);3) antibiotice si chimoiterapice (fluconazol, ketoconazol, nidazol,

moxifloxacina, metronidazol, azitromicina, claritromicina);4) antidepresive (amitriptilina, clomipramina, imipramina, doxepina);5) antipsihotice (clozapina, olanzapina, droperidol, haloperidol,

flufenazina, risperidon, pimozid

3

Sanguin Aplazie medulara si anemie aplastica, care poate sa apara la saptamini dupa oprirea tratamentului

cloramfenicol- in USA acesta este interzis inclusiv in administrare oculara

Leucopenie pina la agranulocitoza si trombopenie citostatice, fenotiazineHipercoagulabilitate pina la tromboze contraceptive oraleHemoliza cu anemie medicamente oxidante-chinina, clorochina, sulfametoxazolMethemoglobinemie paracetamol, nitroderivati

Aparatului digestiv Disgeuzie (tulburari ale gustului - gust metalic si scaderea discriminarii gustative)

provocata de antihipertensivele din grupa inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (captopril, enalapril, perindopril, quinapril, etc.)in primele trei luni de tratament, claritromicina;

Eroziuni si ulceratii esofagiene (cu disfagie, regurgitatie acida, dureri retrosternale)

determinate de antiosteoporoticele din grupa bifosfonatilor (alendronat, risedronat, pamidronat);

Ulcere gastro-duodenale AINS, AISFicatului - apar numeroasereactii adverse toxice, unelefoarte grave

Colestaza intrahepatica si icter colestatic contraceptive orale, estrogeni, steroizi anabolizanti, fenotiazine, antidiabetice orale

Steatoza hepatica corticosteroizi, tetraciclineGranulomatoza hidralazina, chinidinaHepatita cronica activa alfa-metildopa, clorpromazina, halotanCitoliza hepatica izoniazida, rifampicina, paracetamol, IMAO, antimalarice, citostatice,

metronidazolAdenom si tromboza suprahepatica contraceptive oraleCarcinom hepatocelular steroizi androgeniSindrom de hepatita virotica (rar, dar letal 20%) IMAO, halotanHepatita subacuta si acuta prin leziuni necrotice alfa-metildopa, paracetamol, AINS, izoniazida, rifampicina, IMAO,

sulfamide, mercaptopurinaCiroza prin leziuni necrotice metotrexat (doze mari, timp indelungat)

Rinichiului Nefropatii interstitiale cronice tubulointerstitiale

fenacetina, acid acetilsalicilic;aminoglicozide, cefalotina, cefaloridina, vancomicina, polimixina B, fenilbutazona, cisplatin, derivati iodati de contrast

4

Tubulopatii cronice (sindrom toxic tip Fanconi, cu poliurie si polidipsie)

saruri de litiu, tetracicline perimate

Insuficienta renala (nefrocalculoza) saruri de calciu, vitamina D in excesCristalurie cu hematurie sulfamide cu eliberare rapida (metabolitii acetilati)Cancer de bazinet fenacetina in exces

Aparatului respirator Tuse seaca (prin mecanism alergic) antihipertensive din grupa inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (captopril, enalapril, perindropil, fosinopril, quinapril, etc.)

Alveolita si fibroza pulmonara cu tuse, dispnee siprognostic sever

bleomicin, ciclofosfamida, clorambucil, busulfan

Limfoadenopatie hilara si mediastinala fenitoinaUrechii Toxicitate cohleara (tulburarea auzului pina la

surditate, tinitus)antibiotice aminoglicozidice (kanamicina, amikacina),vancomicinafurosemid, salicilati (la doze de peste 6 g pe zi)

Toxicitate vestibulara (tulburarea echilibrului, vertij)

antibiotice aminoglicozidice (streptomicina, gentamicina)

Factorii care cresc riscul reactiilor ototoxice: dozele mari si tratamentul indelungat, asocierea de medicamente ototoxice, insuficienta renala.

Farmacoterapia cu medicamente ototoxice se face sub control audiometric periodicOchiului Pigmentarea irisului, corneei si retinei (depozite

galben-brune), cu atrofia retinei ireversibila si tulburari de vedere (retinopatie pigmentara)

antimalarice (clorochina, hidroxiclorochina) administrate in doze si timpfoarte indelungat (~ 3 ani), in tratamentul poliartritei reumatoide si lupusului

Retina pigmentara fara afectarea vederii clorpromazinaCataracta, nistagmus, diplopie fenitoinaGlaucom cu unghi deschis glucocorticoizii administrati sistemic sau topic la nivelul ochiului, pe

fondul unei boli geneticeMuschilor si tesutului conjunctiv

Miopatii fara mialgie corticoizi, β-blocantecu mialgie fluorochinolone, ciclosporine,

5

polimiozite cu mialgie antihistaminice H2 (ranitidina, cimetidina), piritinol, D-penicilaminamiastenii aminoglicozide, polimixine, β-blocante, piritinol

Neuropatii fara mialgie antimalarice (clorochina, hidroxiclorochina)cu mialgie hipokaliemiante

Rabdomiolize provocate de:• efecte secundare (ischemie musculara severa, prin vasoconstrictie, deficit in aportul de oxigen,deficit in coenzima Q si in hem A, hipertonie musculara)• efect toxic direct (alcool, metale grele, amfetamine, morfinomimetice).Sint in general reversibile dupa intreruperea tratamentului; in cazuri rare, pe fond deinsuficienta renala acuta, evolutia poate fi fatala.Factorii favorizanti: alcoolismul, diabetul.

anestezice generale (halotan), paracetamol, salicilati, peniciline, IMAO,AINS (ibuprofen), AIS, β-blocante, curarizante, furosemid, vasopresina,insulina, simpatomimetice, neuroleptice anti-D2, opiacee, statine la doze mari si asociere cu fibrati

Leziuni ale cartilajelor de crestere ale osului fluorochinoloneSindrom de lupus eritematos fenitoina, furazolidona, nitrofurantoina, β-adrenoliticeColagenoze de tip poliartrita cronica evolutiva saulupus eritematos diseminat (L.E.D) favorizate dedeficienta genetica de N-acetiltransferaza

medicamente metabolizate prin acetilare (izoniazida, procainamida, sulfamide)

Hipertermie maligna cu rigiditate musculara si evolutie severa spre exitus

anestezice generale (halotan), curarizante depolarizante (suxametoniu)

Pielii Prurit barbiturice, opiacee, antidepresive, contraceptive oraleEruptie acneiforma aseboreica bromuri, ioduri, halotan, contraceptive orale, steroizi, antiepileptice,

antituberculoase, vitamina B12

buloasa seroasa bromuri, ioduri, barbiturice, sulfamide, clonidina, piritinoleczematoasa pruriginoasa antihistaminice, β-blocante, cloramfenicol, aminoglicozide, peniciline,

sulfamide, diuretice tiazide, aminofilina, chinidina, vitamina B12

6

lichenoida saruri de aur, fenilbutazona, antimalarice, fenotiazine, β-blocante, chinidina, aciclovir, piritinol

Eritem polimorf peniciline, sulfamide, tetracicline, pirazolone, salicilati, fenitoina, barbiturice, diuretice tiazidice,

nodos sulfamide, salicilati, bromuri, ioduri, saruri de aur, contraceptive oralePurpura sulfamide, chinidina, pirazolone, barbiturice, anticoagulante, saruri de aur,

acid acetilsalicilic, indometacina, fenitoina, tiazide, citotoxicePorfirie sulfamide, sulfoniluree, rifampicina, griseofulvina, barbiturice, fenitoina,

acid acetilsalicilic, androgeni, estrogeni, contraceptive oraleFotoreactii la administrare sistemica fenotiazine, sulfamide, tetracicline, griseofulvina, barbiturice, acid

nalidixic, fluorochinolone, zaharina, ciclamat, amiodarona, omeprazolde contact tetracicline, sulfamide, hexaclorofen

Eritem pigmentat fix barbiturice, codeina, acid acetilsalicilic, paracetamol, pirazolone, sulfmide,tetracicline

Tulburari pigmentare

gri-bleu (unghii, mucoase) antimalaricebrun (unghii, degete) citostaticebrun (tip boala Addison) contraceptive orale, corticotropinaalbastru (osteom cutanat) tetraciclinaalbastru negru (cicatrice, zona expusa)

minociclina

gri-negru (dinti) metaciclinabrun, violaceu, gri-bleu fenotiazine neuroleptice

Alopecii citostatice (ciclofosfamida), antitiroidiene, anticoagulante, fenitoina, β-blocante, contraceptive orale, retinol (supradozare), saruri de aur

Dermatita exfoliativa (frison, febra, eventual deces)

barbiturice, fenitoina, sulfamide, peniciline, fenotiazine, antimalarice, saruri de aur

Necroliza epidermica toxica (letala) barbiturice, fenitoina, fenilbutazona, sulfamide, penicilina G, cloramfenicol,ampicilina, rifampicina, piritinol, β-blocante

7

8

EFECTE ADVERSE CANGERIGENE

Constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase; reactiile adverse cancerigene au un foarte lung timp de latenta al fazei tumorale, adesea 20-30 ani.

Substante incriminate

1) hidrocarburi policiclice (din gudronul de carbune, fum de tigara);2) amine aromatice;3) nitrozamine s-a constatat statistic implicarea aminofenazonei in cancerul gastric, datorita

nitrozaminelor aparute in stomac, prin biotransformarea aminofenazonei in prezenta acidului clorhidric;

4) azocoloranti;5) substante alchilante (citostatice alchilante);6) aflatoxinele produse de mucegaiuri;7) hormonii estrogeni si antagonistii studiile postmarketing au evidentiat riscul cancerigen

introdus de terapia estrogenica de substitutie (cancer de sin si de endometru), precum si de terapia cu antagonisti estrogenici (tamoxifenul utilizat in tratamentul cancerului mamar estrogen-dependent creste riscul de cancer de endometru).

EFECTE ADVERSE MUTAGENE

Constau in alterarea mesajului genetic; modificarile in genotip determina afectarea fenotipului.

Agentii incriminati fizici (radiatii)

chimici (substante mutagene, inclusiv medicamente)

citostatice alchilante

toxice ale fusului de diviziune (colchicina,podofilotoxina)

fungicide

epoxizi

talidomida (prin metabolitul sau)

EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE

Efectul advers imunosupresiv consta in deprimarea sau suprimarea capacitatii imunitare de aparare.

In terapie se utilizeaza unele medicamente pentru actiunea lor modulatoare asupra sistemului imunitar:

1) imunostimulatoare (hormoni timici, levamisol)2) imunodepresive (corticosteroizi, citostatice),

9

dar si alte medicamente, utilizate curent in terapie pentru alte actiuni farmacoterapeutice au actiune imunosupresiva, manifestata ca efect advers.

Clasificare - in functie de perioada de latent clinica, se disting doua tipuri de efecte adverse imunosupresive:

1) agranulocitoza, cu manifestare clinica acuta si evolutie dramatica imediata spre exitus;2) deficienta imunitara latenta, cu evolutie mascata, tacita si manifestare clinica tardiva prin

infectii deosebit de grave/ tumori maligne

Agranulocitoza

Tabel 2 Medicamente incriminate si tratamentul agranulocitozei

Medicamente incriminate Analgezice-antipiretice (metamizol, propifenazona, paracetamol)Antiinflamatoare (fenilbutazona) si antireumatice (saruri de aur)Sulfamide antimicrobiene, antidiabetice si diureticeAntibiotice si chimioterapice (cloramfenicol, peniciline, cefalosporine, fluorochinolone)Anestezice generale (inhalatorii si barbiturice i.v.)Anticonvulsivante (carbamazepina, fenitoina)Neuroleptice fenotiazine si banzazepine (clozapina)Antidepresive tri- si tetracicliceAntitiroidieneAntimalarice (chinina, clorochina)Antihistaminicele H1 (fenotiazine) si H2 (cimetidina)Antiaritmice (propranolol, chinidina)Antihipertensive (diazoxid, captopril)

Tratamentul agranulocitozei Agranulocitoza se manifesta clinic acut, dramatic, punind viata in pericol prin soc toxiinfectios; tratamentul facut corect si de urgenta reduce mortalitatea de la 30-40% la sub 10%.Tratamentul consta in:

oprirea imediata a administrarii medicamentului, stabilizare si izolare in camera sterila, administrarea de asocieri de antibiotice bactericide, la doze maximale transfuzie de granulocite, transplant medular (in aplazia ireversibila)

Deficienta imunitara latenta

Factorii cauzali incriminati in sindroamele de imuno-deficienta dobindita sint: virotici (HIV), toxici, carentiali, medicamentosi.

abuzul de medicamente cu potential advers imunodepresiv ridicat.

10

Tabel 3 Medicamente incriminate in deficienta imunitara latenta (dupa Cristea A, 1986)

Mecanismul imunodepresiv Medicamente incriminate Actiune hipoplazica medularageneralape seria alba

CloramfenicolSulfamide, fenotiazine, clozapina, antitiroidiene

Deprimarea imunitatii celulare (inhibarea sintezei de ADN si mitozei limfocitare)

Alcool (cronic), anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, rezerpina, tranchilizante benzodiazepinice,glicozizi cardiotonici, tetraciclina, rifampicina, eritromicina, nitrofurantoina, cotrimoxazol

Deprimarea imunitatii umorale (scaderea sintezeide anticorpi)

Nicotina (excesiv), anestezice generale, neurolepticefenotiazinice, fenitoina, streptomicina

Inhibarea sintezei proteice in limfocite AINS, glucocorticoizi, citostaticeReducerea capacitatii citotoxice a macrofagelor sicelulelor NK

Nicotina, cloramfenicol

Reducerea capacitatii fagocitare a leucocitelor, prin inhibarea sistemului enzimatic microbicidmieloperoxidaza producator de peroxid dehidrogen

Lidocaina, sulfamide, neuroleptice fenotiazinice

Actiune limfocitara directa Cloramfenicol, tetracicline, streptomicina

Masurile de profilaxie a efectelor adverse imunosupresive

1) cunosterea medicamentelor cu potential farmacotoxicologic imunosupresiv si a mecanismelor intime imunologice implicate;

2) limitarea reglementata a utilizarii medicamentelor cu potential advers imunosupresiv ridicat;3) folosirea neabuziva, rationala, a tuturor medicamentelor incriminate in reactii adverse

imunosupresive;4) antibioterapie stiintifica si rationala pentru reducerea riscului de: scadere a capacitatii de

aparare imunitara, ascensiune a rezitentei bacteriene, esec al antibioterapiei;5) reglementarea profilaxiei cu antibiotice in chirurgie, situatie in care se potenteaza efectele

imunodepresive ale: stresului chirurgical si socului hemoragic, anestezicului general si antibioterapiei profilactice;

6) limitarea rationala a terapiei cu antibiotice si chimioterapice in copilarie, in cursul dezvoltarii sistemului imunitar;

7) contraindicarea antibioterapiei empirice (fara antibiograma) la diabetici;8) excluderea terapiei empirice cu sulfamide (care reduc capacitatea de aparare imunitara fata de

Candida albicans) la pacientii “cu risc”;9) monitorizarea imunitara a bolnavilor “cu risc”, tratati cu medicamente cu potential ridicat

imunosupresiv;10) asocierea in terapie a medicamentelor cu potential ridicat imunosupresiv, cu medicamente

imunostimulatoare, la bolnavii “cu risc”.

11