INTRODUCERE IN ENDOCRINOLOGIE

Endocrinologia reprezintă disciplina care se ocupă cu studiul glandelor endocrine şi a hormonilor produşi de acestea. În esenţă, scopul acestei discipline rămâne chiar şi în era biologiei moleculare şi a geneticii, studiul formelor de comunicare şi semnalizare care controlează şi coordonează funcţia multor organe şi procese.

Sistemul endocrin eliberează în circulaţie o serie de hormoni, care nu sunt altceva decât nişte mesageri chimici, capabili să transmită informaţia la distanţă, pe cale umorală până la nivelul ţesuturilor periferice unde vor interacţiona cu receptorii lor specifici. Sistemul în totalitate este subiectul unor mecanisme complexe de reglare care guvernează sinteza hormonală, eliberarea, transportul şi metabolismul hormonilor în interiorul celulelor ţintă precum şi expresia sau activitatea receptorilor hormonali sau căile de semnalizare intracelulare şi nucleare.

Acest sistem este perfect integrat cu alte sisteme majore de comunicare intercelulare cum ar fi sistemul nervos şi cel imun. Efectele exercitate de acest sistem pot fi în sens larg definite ca fiind implicate în:

Creşterea şi dezvoltarea organismului,

Menţinerea homeostaziei,

Diferenţierea sexuală şi reproducerea,

Reglarea metabolismului şi a aportului nutritiv. Aceste categorii de acţiuni nu se exclud reciproc, mulţi hormoni au roluri multiple (de exemplu

hormonii tiroidieni influenţează atât dezvoltarea organismului cât şi reglarea metabolismului sau a homeostaziei), iar multe dintre răspunsurile biologice necesită integrarea mai multor căi hormonale diferite. Un exemplu clasic pentru această acţiune complexă este cel al controlului glicemiei sanguine care implică insulina, un hormon peptidic pancreatic, dar şi hormonii de contrareglare: glucagonul, cortizolul, hormonul de creştere sau adrenalina; orice modificare patologică a glicemiei sanguine este determinată de o dereglare în acţiunea a minim unuia dintre hormonii enumeraţi.

Mecanism de acţiune şi sisteme de reglare ale hormonilor În mod clasic hormonii pot acţiona asupra organelor ţintă, după eliberare în sânge de la nivelul

unei glande. Există şi alte tipuri de căi de acţiune locală:

Paracrină – factorii eliberaţi de o celulă, acţionează asupra unei celule apropiate din acelaşi ţesut – exemplu somatostatina eliberată de la nivelul celulelor gama pancreatice poate inhiba secreţia insulinei de către celulele β insulare.

Autocrină – un hormon, după eliberare, acţionează asupra aceleiaşi celule în care este produs – poate avea efect de promovare a unei proliferări anormale în creşterea tumorală.

Intracrină – similar celui precedent, dar fără eliberarea prealabilă a hormonului.

Neuroendocrină – hormonii produşi de celule ale sistemului nervos, eliberaţi în circulaţia sistemică sanguină sunt denumiţi neurohormoni.

Conceptul de control prin feed-back negativ este unul dintre principiile fundamentale ale endocrinologiei. Fiecare ax hormonal major hipotalamo-hipofizar este guvernat de un feed-negativ, cu rol de menţinere a valorilor hormonilor periferici în limite foarte strânse. Într-un astfel de sistem se descriu:

- Bucla lungă: prin care concentraţia hormonilor periferici poate inhiba eliberarea tropilor hipofizari sau ai hormonilor eliberatori de la nivel hipotalamus (releasing hormone);

- Bucla scurtă: tropii hipofizari acţionează asupra hipotalamusului, inhibând eliberarea releasing-hormonilor de la acest nivel.

Existenţa acestui feed-back are importanţă atât în tratamentul cât şi în diagnosticul bolilor endocrine (prin introducerea unor teste de stimulare sau inhibiţie).

Secreţia unor glande endocrine (pancreas endocrin, paratiroide) este controlată tot prin feed-back negativ, dar glandele respective sunt capabile să sesizeze şi să răspundă la modificările unei variabile controlabile (glicemie respectiv, valoarea calcemiei serice). Un alt mecanism de reglare este cel neurogen care poate influenţa producţia de hormoni atât la nivel sistemului nervos central cât şi la nivel periferic. Exemple:

Hipotalamusul primeşte influxuri nervoase ce pot determina eliberarea de neurohormoni de la acest nivel. Aceştia vor afecta secreţia hormonilor hipofizari şi prin aceasta restul glandelor endocrine.

Glanda pineală poate fi considerată o interfaţă între creier, circulaţia cerebrală şi lichidul cerebrospinal. Epifiza primeşte diferite influxuri fotosensibile prin inervaţia sa simpatică care

vor determina transformarea serotoninei în melatonină, capabilă să influențeze printre altele şi activitatea de reproducere.

Medulosuprarenala are o puternică inervaţie simpatică determinând eliberarea catecolaminelor în condiţii de stres.

Unii hormoni pot fi reglaţi prin stimularea eliberării lor direct de către un factor de mediu, precum unii nutrienţi - de exemplu un puternic stimulator al eliberării de insulină rămâne creşterea marcată a nivelului glicemiei în celule beta pancreatice. Sistemele de feed-back descrise mai sus se suprapun peste ritmurile hormonale utilizate pentru adaptarea la mediu. În funcţie de periodicitatea lor se descriu bioritmuri:

- Ultradiene – secreţia pulsatilă a LH, FSH;

- Circadiene la 24 de ore secreția cortizonică; - Circatrigintare la aproximativ 30 de zile - ovulaţia; - Circumanuale.

Natura chimică a hormonilor În general, hormonii pot deriva din aminoacizi sau lanţuri polipeptidice, colesterol sau fosfolipide. Cei mai numeroşi sunt hormonii de tip proteic sau polipeptidic care sunt alcătuiţi dintr-un număr variabil de aminoacizi (de la 3 la câteva sute). Unii hormoni, precum insulina sunt alcătuiţi din două subunităţi legate prin punţi disulfidice de nişte reziduuri cisteinice iar hormonii glicoproteici ai adenohipofizei conţin de asemenea două subunităţi polipeptidice la care se ataşează o grupare glucidică. Există hormoni care derivă din anumiţi aminoacizi (tirozina – din care se produc catecolaminele şi hormonii tiroidieni; triptofanul - precursorul serotoninei, melatoninei). Unii dintre ei pot funcţiona şi ca neurotransmiţători (de exemplu noradrenalina). Hormonii steroidieni, secretaţi de cortexul adrenal şi de gonade, derivă din colesterol şi au o structură bidimensională similară, specificitatea fiind asigurată de lanţurile laterale şi de orientarea spaţială. Hormonii de tipul vitaminei D şi acidului retionoic derivă tot din colesterol, în mare parte provenit din dietă. Hormonii derivaţi din acizii graşi polinesaturaţi sau fosfolipide includ eicosanoizii (prostaglandine, prostacicline, tromboxani, leucotriene). Sinteza şi transportul hormonilor

Sinteza hormonilor peptidici şi proteici necesită transcripţia de obicei a unei singure gene (cu excepţia subunităţilor α şi β a hormonilor glicoproteici hipofizari care sunt codificate fiecare de o genă), matisare (eliminarea intronilor), urmată de translaţia la nivelul reticulului endoplasmatic şi modificări posttranslaţionale. O singură genă poate codifica mai multe tipuri de pro-hormoni iar ca urmare a modificărilor posttranslaţionale dintr-un prohormon pot deriva mai multe tipuri de hormoni activi. Spre deosebire de hormonii peptidici, sinteza hormonilor steroizi, care se petrece la nivelul mitocondriilor şi reticulului endoplasmatic nu necesită expresie genică imediată dar, poate avea loc numai în prezenţa unor enzime specifice ce acţionează asupra colesterolului şi îl convertesc în diferiţi steroizi. În celulele secretoare de hormoni steroizi, expresia genelor ce codifică aceste enzime este controlată de hormonii tropi şi/sau alţi factori.

Hormonii tiroidieni şi cei steroizi sunt mult mai puţin solubili în soluţii apoase comparativ cu hormonii peptidici sau catecolaminele. Peste 90% din hormonii insolubili, dar şi o anumită proporţie din hormonii proteici circulă legaţi de proteine plasmatice specifice (globuline sau albumine). Aceste complexe ligant-proteină reprezintă un rezervor circulator important al hormonului respectiv, asigură o distribuţie uniformă a acestuia şi protejează moleculele mici de inactivare rapidă sau eliminare prin bilă sau urină. Partea activă biologic a unui hormon este însă cea liberă, nelegată. Alterări ale proteinelor de legare sintetizate la nivel hepatic apar în diferite afecţiuni ale acestui organ, dar ele vor influenţa numai concentraţia totală a hormonului respectiv nu şi pe cea liberă. Rata metabolizării hormonilor în circulaţie variază foarte mult. Timpul de înjumătăţire al catecolaminelor secretate din medulosuprarenală este de ordinul secundelor, hormonii peptidici sau proteici au un timp de1/2 de ordinul minutelor, iar hormonii tiroidieni şi cei steroizi de ordinul orelor. Interacţiunea dintre hormoni şi receptori Receptorii endocrini pot fi de două tipuri: Receptorii membranari pentru hormonii hidrosolubili care nu pot traversa suprafaţa lipidică hidrofobă membranară a celulei, sunt împărţiţi la rândul lor în mai multe clase:

1. Receptori cu activitate tirozin kinazică (de exemplu receptorii pentru insulină şi IGF-1). 2. Receptori cu activitate serin/treonin kinazică (de exemplu receptorii pentru activină,

inhibină). 3. Receptori cu activitate guanilat ciclazică (receptorul pentru factorul atrial natriuretic). 4. Receptori cuplaţi canalelor ionice (receptori nictonici acetilcolinergici). 5. Receptori cuplaţi cu proteina G (receptorii adrenergici, colinergici muscarinici, pentru

hormonii glicoproteici, parathormon, glucagon). 6. Receptori pentru citokine (de exemplu receptorii pentru GH, prolactină şi leptină).

În primele patru categorii intră molecule bifuncţionale care pot funcţiona şi ca enzime sau canale ionice, dar pot lega şi hormoni. În schimb, ultimele două categorii au nevoie în vederea transmiterii informaţiei mesagerilor secunzi, de recrutarea unor molecule intermediare (fie proteina G, fie alte kinaze precum cele din familia tirozin-kinazelor Janus- JAK). Receptorii membranari folosesc ca al doilea mesager intracelular fie AMPc, fie diacilglicerol, fie inozitol trifosfatul, aceştia

declanșând o cascadă de evenimente de tipul activării altor protein kinaze sau fosfataze care vor culmina cu recrutarea de proteine nucleare şi reglarea transcripţiei. Receptorii nucleari sunt folosiţi de către hormonii lipofilici, molecule mici care traversează rapid membrana celulară fie pasiv, fie cu ajutorul unei proteine transportatoare. Liganţii acestor receptori nu sunt codificaţi la nivel genomic şi pot fi reprezentaţi de una din următoarele categorii:

Hormoni clasici: o Hormonii tiroidieni; o Progesteron; o Testosteron; o Estradiol; o Cortizol; o Aldosteron;

Vitamine : vitamina D, acidul trans- retinoic sau acidul 9-cis retinoic;

Produşi ai metabolismului intermediar: acizi graşi, acizi biliari;

Xenobiotice. Receptorii hormonilor steroidieni au o structură similară, ceea ce denotă existenţa unei molecule ancestrale din care derivă. Unii dintre ei se leagă de ligantul propriu intracitoplasmatic (receptorii glucorticoizilor, progesteronului, testosteronului sau mineralocorticoizilor) după care

suferă homodimerizare şi intră în nucleu acționând ca factori de transcripţie; alţii se leagă de ligant direct în nucleu (receptorul hormonilor tiroidieni, al estrogenilor sau acidului retinoic)

acționând de obicei după heterodimerizare.

Legarea dimerilor de secvenţe specifice ale ADN-ului denumite HRE (hormone response elements) se face prin intermediul unui domeniu înalt conservat al receptorului. Unii hormoni steroidieni şi hormonii tiroidieni au şi un efect rapid, nongenomic asupra celulelor ţintă care se realizează probabil prin intermediul canalelor ionice sau al unor receptori membranari. Reglarea receptorilor hormonali Funcţia sistemului endocrin depinde foarte mult de reglarea la nivel tisular şi aceasta se realizează prin modificarea numărului receptorilor, în sens pozitiv sau negativ (up- respectiv down regulation) şi/sau desensibilizarea acestora. Mecanisme posibile:

Creşterea sau scăderea sintezei receptorilor;

Internalizarea receptorilor membranari după legarea ligantului;

Decuplarea receptorului de la căile de transmitere intracelulare (desensibilizare). Ultima situaţie implică de obicei fosforilarea receptorului. Reglarea poate fi omoloagă, prin efectul liganţilor direct asupra receptorilor proprii sau heteroloagă, atunci când hormoni diferiţi acţionează asupra receptorilor altor hormoni (de exemplu acţiunea estrogenilor asupra receptorilor oxitocinici). Interacţiunea dintre hormoni şi receptorii proprii depinde de numărul receptorilor, concentraţia hormonului circulant şi afinitatea ligantului pentru receptor. Aceasta din urma se poate defini ca fiind concentraţia hormonului la care jumătate din numărul total de receptori este ocupată. În mod normal, aproximativ 5% din numărul total de receptori ai unei celule sunt ocupaţi la un anumit moment, iar răspunsul biologic maximal apare chiar şi în condiţiile ocupării unei fracţiuni reduse din numărul total de receptori. S-ar putea ridica întrebarea de ce o reducere minimă în numărul de receptori ai unei celule sau o mică schimbare a concentraţiei unui hormon poate avea influenţe semnificative asupra răspunsului său biologic. Dacă numărul de receptori este redus, şansele de legare a hormonului la aceştia scad şi ca atare este nevoie de o concentraţie mai ridicată a hormonului respectiv pentru a avea acelaşi grad de ocupare a receptorilor. Afecţiunile endocrine În mod clasic, afecţiunile glandelor endocrine pot fi împărţite în două tipuri: cele determinate de excesul şi respectiv deficitul hormonal. Pe lângă acestea se descriu şi alterarea răspunsului tisular al hormonilor (în principal prin rezistenţa la acţiunea lor) dar şi apariţia de tumori care afectează sau influenţează diferite glande endocrine şi nu în ultimul rând aspecte legate de iatrogenie în administrarea unor preparate hormonale.

1. Hipofuncţia endocrină – poate fi determinată prin:

Distrucţia glandei ca urmare a unui proces autoimun în care este implicată una sau mai multe glande (exemple: pancreasul, tiroida, gonadele, suprarenala) dar şi în urma unor traumatisme, infiltraţii, neoplasme sau hemoragii.

Afecţiuni extraglandulare (de exemplu insuficienţa renala şi producţia inadecvată de 1,25-(OH)2-colecalciferol).

Deficite de biosinteza hormonală (deficitul de hormon de creştere apărut în urma mutaţiilor sau deleţiilor genei pentru GH).

2. Hiperfuncţia endocrină apare ca urmare a:

Hiperplaziei unei glande endocrine cu consecutiva creştere a numărului de celule şi a secreţiei hormonale (de exemplu hiperparatiroidismul din hiperplazia glandelor paratiroide).

Tumorilor endocrine (de exemplu adenoamele hipofizare pot produce PRL, ACTH, GH, LH, FSH sau mai rar TSH).

Autoimunităţii (exemplul clasic al Bolii Basedow în care producţia excesivă de anticorpi specifici împotriva receptorului pentru TSH de la nivelul tireocitelor determină activarea acestuia).

Secreţiei ectopice (de obicei hormoni polipeptidici precum ACTH sau calcitotina). 3. Defecte ale sensitivităţii hormonale

Genetic determinate: rezistenţa la acţiunea hormonilor prin defecte ale receptorilor (de exemplu pentru hormonii tiroidieni, androgeni, glucocorticozi, leptina, GH etc) sau defecte ale căilor de semnalizare intracelulare (pseudohipoparatiroidismul în care apare defecte ale unei subunităţi a proteinei G de cuplare).

Dobândite – în diabetul zaharat tipul II, sindromul metabolic sau sindromul ovarelor polichistice în care insulino-rezistenţa reprezintă o verigă fiziopatologică importantă.

4. Tumorile endocrine determină fie deficite, fie exces hormonal prin distrucţie, respectiv secreţie exagerată dar pot avea şi efecte locale (de exemplu sindromul tumoral hipofizar cu hipertensiune intracraniană, semne oculare şi neurologice din tumorile hipofizare cu extensie supraselară sau fenomenele compresive locale din guşile voluminoase).

5. Iatrogenia – prin folosirea deliberată sau inadecvată a unor preparate hormonale: de exemplu administrarea excesivă a glucocorticoizilor în scop antiinflamator determină apariţia sindromului Cushing.

SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZAR

Neuroendocrinologia reprezintă ramura endocrinologiei care urmăreşte studiul interacţiunii

sistemului nervos cu cel endocrin pentru a realiza integrarea activităților neurale cognitive şi noncognitive cu funcţiile metabolice şi de homeostazie hormonală. Unitatea hipotalamo-hipofizară reprezintă paradigma interacţiunii sistem endocrin - sistem nervos.

Rapel anatomic, embriologic şi histologic

Hipotalamusul formează planşeul şi pereţii laterali ai ventricolului III, fiind delimitat anterior de chiasma optică, posterior de corpii mamilari şi superior de sulcusul hipotalamic. Hipofiza (la fel ca şi glanda pineală), deşi endocraniană nu este şi endocerebrală. Se situează la baza creierului în şaua turceasă (sella turcica) a osului sfenoid. Porţiunea anterioară, tuberculum sellae, este flancat de proiecţiile posterioare ale aripilor sfenoidale, denumite apofize clinoidiene anterioare iar peretele posterior, dorsum sellae, formează la capetele superioare, apofizele clinoidiene posterioare.

Hipofiza este înconjurată de dura iar în partea sa superioară se află diaphragma sellae cu o deschidere centrală de aproximativ 5 mm diametru, penetrată de tija hipofizară. Dacă acest orificiu este mai mare se permite hernierea lichidului cefalorahidian (care în mod normal nu poate pătrunde în şaua turcească )în interiorul acesteia, determinând sindromul de şa turcească goală sau “empty sella”. Chiasma optică se află la 5-10 mm deasupra diafragmei selare; compresia acesteia şi modificările de câmp vizual (în special hemianopsia bitemporală) apar în tumorile hipofizare cu extensie supraselară.

Sinusul sfenoidal se află în faţa şi dedesubtul hipofizei iar lateral de aceasta se află sinusurile cavernoase pe unde trec arterele carotide interne şi nervii oculomotor (III), trohlear (IV), abducens (VI) precum şi ramurile oftalmice şi maxilare ale trigemenului.

Glanda hipofizară are două părţi majore la om şi mamifere: adenohipofiza şi neurohipofiza. Adenohipofiza sau lobul anterior este subdivizată la rândul său, în pars distalis, pars intermedia (rudimentară la om) şi pars tuberalis. Neurohipofiza cuprinde eminenţa mediană, tija hipofizară şi lobul posterior hipofizar.

La om hipofiza cântăreşte între 100 şi 700 mg şi măsoară aproximativ 13X9X6 mm; în timpul sarcinii se poate dubla.

Originea embrionară a celor două parţi ale hipofizei este diferită:

Adenohipofiza derivă dintr-o evaginare ectodermală a orofaringelui, denumită punga lui Rathke.

Neurohipofiza este de origine neurală, derivă din hipotalamusul ventral şi ventricolul III şi va păstra conexiuni cu nucleii hipotalamici supraoptic şi paraventricular.

Neuronii neurohipofizari, originari în nucleii hipotalamici supraoptic şi paraventricular, străbat tija hipofizară şi eliberează vasopresina (hormonul antidiuretic – ADH) şi oxitocina la nivelul terminaţiilor nervoase din lobul posterior hipofizar. Neuronii care secretă hormoni hipofizotropi îşi au origine în diferiţi nuclei hipotalamici, iar axonii lor ajung la nivelul eminenţei mediane (EM, locul unde se eliberează hormonii (peptide sau bioamine) şi factorii eliberatori sau inhibitori ai tropilor hipofizari.

Vascularizaţia este de asemenea diferită pentru cei doi lobi hipofizari. Adenohipofiza, este cel mai bogat vascularizat ţesut, primind 0.8 ml/g/min. Vascularizaţia arterială provine din arterele carotide interne, prin arterele hipofizare superioară, medie şi inferioară. Artera hipofizară superioară se capilarizează la nivelul eminenţei mediane şi formează plexul capilar portal primar din care vor lua naştere venele porte dispuse în lungul tijei hipofizare. Acestea ajung în lobul anterior hipofizar unde se vor capilariza a doua oară, formând plexul capilar portal secundar din care sângele este drenat prin canale venoase în sinusul cavernos. Capilarele de la acest nivel sunt fenestrate permiţând pătrunderea în circulaţie a hormonilor eliberaţi la nivelul axonilor. Artera hipofizară inferioară şi medie asigură vascularizaţia tijei şi neurohipofizei.

Drenajul venos, prin care hormonii adenohipofizei ajung în circulaţia sistemică este variabil, însă din sinusul cavernos sângele ajunge în sinusul pietros inferior şi superior, iar ulterior în vena jugulară.

Hormonii hipotalamici hipofizotropi Marea majoritate a hormonilor hipofizari anteriori sunt controlaţi de hormoni hipotalamici

stimulatori, mai puţin GH şi mai ales PRL al căror control este predominant de tip inhibitor. Hormonii hipotalamici hipofizotropi sunt secretaţi episodic, în unele cazuri existând şi un ritm circadian. Sinteza lor are loc în neuronii parvocelulari, de unde sunt transportaţi de-a lungul axonilor neuronali până la eminenţa mediană

TRH (Thyrotropin-releasing hormone) este cel mai mic hormon peptidic stimulator (conţine trei

aminoacizi), sintetizat sub forma unui precursor de 242 de aminoacizi ce conţine 6 copii ale TRH. Neuronii de origine ai acestui hormon se găsesc în porţiunea medială a nucleului paraventricular. Secreţia TRH este stimulată de noradrenalină şi inhibată de serotonină şi se află sub control feed-back negativ realizat de nivelurile hormonilor tiroidieni periferici. Funcţia lui principală este de a stimula eliberarea de TSH, dar reprezintă şi cel mai important factor de eliberare a PRL, fiind responsabil de creşterea PRL, însoţită sau nu de galactoree, întâlnită uneori în mixedem. La persoanele sănătoase, TRH nu influenţează secreţia altor hormoni în afara TSH-ului şi a PRL, dar intensifică eliberarea GH în acromegalie şi a ACTH la unii pacienţi cu boala Cushing.

TRH sintetic se utilizează în aprecierea rezervei hipofizare de TSH, în diagnosticul acromegaliei sau hiperprolactinemiei.

CRH (corticotropin-releasing hormone), un peptid alcătuit din 41 de aminoacizi, determină

eliberarea de ACTH, β-endorfina, β-lipotropina, MSH (melanocyte-stimulating hormone) şi altor peptide derivate din precursorul POMC (pro-opio-melanocortin). CRH şi vasopresina au efect sinergic asupra eliberării de ACTH. Neuronii secretanţi de CRH se găsesc în porţiunea anterioară a nucleului

paraventricular. CRH se secretă şi la nivelul placentei umane. Reglarea secreţiei de CRH se realizează prin:

Feed back negativ direct: cortizol, ACTH, β-endorfina;

Acetilcolina, dopamina, norepinefrina, epinefrina stimulează secreţia hipotalamică a CRH;

Acidul γ-aminobutiric inhibă eliberarea CRH;

Interleukina-1, interleukina-6 şi TNF alfa (tumor necrosis factor-α) stimulează atât sinteza cât şi eliberarea CRH, ACTH şi vasopresinei. CRH sintetic se utilizează în scop diagnostic în sindromul Cushing sau insuficienţa corticosuprarenaliană

GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) este un decapeptid a cărui funcţie principală este de

a stimula secreţia de LH şi FSH hipofizar. Originea embrionară a neuronilor secretanţi de GnRH este la nivelul epiteliului placodului olfactiv, ceea ce explică apariţia sindromului Kallmann (în care apare şi anosmia). La nivelul hipotalamusului anterior aceşti neuroni se găsesc în zona preoptică. La femei, reglarea prin feedback pozitiv şi negativ, exercitat de estrogenii circulanţi, în cadrul axului hipotalamo-hipofizo-gonadal, se regăseşte atât la nivel hipofizar cât şi la nivel hipotalamic. Efectul la nivel hipotalamic constă în alterarea amplitudinii şi frecvenţei pulsaţiilor GnRH, iar la nivel hipofizar în modularea răspunsului gonadotropilor la GnRH. La bărbaţi, testosteronul are un efect negativ asupra secreţiei pulsatile a GnRH.

GnRH biosintetic poate fi administrat pulsatil la cei cu hipogonadism hipogonadotrop secundar deficitului de GnRH. Preparatele cu acţiune prelungită (agoniştii GnRH) produc iniţial o stimulare a LH şi FSH iar apoi o reducere a numărului de receptori proprii (prin down-regulation) şi scăderea consecutivă a secreţiei gonadotropilor, fiind indicaţi în unele cancere (de prostată, sân) sau în tratamentul pubertăţii precoce. Antagoniştii GnRH se folosesc în prevenirea ovulaţiei premature în reproducerea asistată, afecţiuni ginecologice benigne (uter fibromatos, endometrioză).

GHRH (Growth Hormone–Releasing Hormone, somatoliberina) are 44 de aminoacizi şi

stimulează într-o manieră dependentă de doză secreţia de GH, la unii fiind descrisă şi o uşoară creştere a PRL. Atât IGF-1 cât şi GH au un efect de feedback negativ asupra secreţiei de GH atât prin scăderea GHRH cât şi prin creşterea somatostatinei. Neuronii secretanţi de GHRH se găsesc la nivelul nucleului arcuat şi ventromedial. Serotonina activează secreţia de GHRH şi GH iar acidul γ-aminobutiric o inhibă. Mutaţii nonsens ale genei receptorului GHRH (GHRH-R) determină o formă familială rară de deficit de GH. Un sistem separat de stimulare a GH implică un alt peptid distinct, denumit ghrelină, (izolat pentru prima data din stomac) ce interacţionează cu un receptor diferit de GHRH-R denumit receptorul GH secretagog (GHS-R). Molecule de ARNm şi receptorii GHS-R sunt prezenţi atât în hipofiză cât şi în hipotalamus. Ghrelina poate creşte nivelul circulator al PRL, ACTH, cortizolului şi aldosteronului dar pare a avea un rol mult mai important în reglarea apetitului şi aportului de alimente.

Somatostatin (sau somatotropin release–inhibiting factor) are două forme active, una cu 14

aminoacizi (predomină în SNC) şi una cu 28 de aminoacizi. Prima inhibă secreţia de GH şi TSH, neuronii secretanţi fiind localizaţi la nivelul nucleului periventricular, deasupra chiasmei optice dar şi la nivelul nucleului arcuat sau ventromedial. Forma alcătuită din 28 de aminoacizi se regăseşte în celule D pancreatice, mucoasa intestinală sau celulele C tiroidiene. Prin efect paracrin şi endocrin, somatostatinul inhibă secreţia de:

Insulină,

Glucagon,

Colecistokinină,

Gastrină,

Secretina,

VIP (vasoactive intestinal polypeptide). Analogii sintetici ai somatostatinului (de exemplu octreotidul alcătuit din 8 aminoacizi) sunt

folosiţi în tratamentul acromegaliei, tumorilor carcinoide, pancreatice şi pentru efectul hemostatic în special în hemoragiile determinate de varicele esofagiene. Scintigrafia efectuată cu ajutorul octreotidului marcat cu diferiţi izotopi poate fi utilizat în diagnosticul unor tumori neuroendocrine.

PIF (Prolactin-Inhibitory Factor) este reprezentat în primul rând de dopamină. Reglarea PRL la

nivel hipotalamic este predominat inhibitorie. Neuronii secretanţi de dopamină –sistemul tubero-infundibular dopaminergic- se găsesc la nivelul nucleului arcuat iar terminaţiile lor nervoase în eminenţa mediană. La nivelul celulelor lactotrope hipofizare dopamina se leagă de receptorii proprii. Întreruperea conexiunii între hipofiză şi hipotalamus (sindromul de tijă hipofizară, leziunile hipotalamice ca şi blocarea receptorilor dopaminergici prin diferite medicamente (în special neuroleptice) va determina o creştere a PRL. Acidul gamma-aminobutiric (GABA) şi căile colinergice au un rol inhibitor asupra eliberării PRL.

PRF (Prolactin-Releasing Factor) este reprezentat în primul rând de TRH, dar rolul său

fiziologic nu pare a fi foarte important din moment ce stimulii fiziologici de eliberare a PRL (suptul, stresul sau somnul) nu se însoţesc de o creştere a TRH sau TSH. VIP, un alt peptid hipotalamic la fel ca şi peptidul histidină metionină, sintetizat odată cu VIP dintr-un precursor comun, au proprietăţi stimulative asupra eliberării PRL. Serotonina poate de asemenea stimula PRL, iar antagoniştii serotoninergici reduc PRL serică.

Alte funcţii ale hipotalamusului Hipotalamusul este implicat în multe funcţii nonendocrine precum reglarea temperaturii

corporale, sete, aport alimentar, fiind considerat un centru de integrare între SNC, sistemul vegetativ şi cel endocrin. Funcţia hipotalamusului este reglată atât prin semnale mediate hormonal (cel mai frecvent de tip feedback) dar şi de influxuri nervoase cu surse variate, mediate de neurotransmiţători printre care acetilcolina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, GABA sau opioidele endogene. Tot la nivel hipotalamic se regăsesc centrii superiori vegetativi cardiovasculari, vasomotori, respiratori. Comportamentul sexual, libidoul sau unele reacţii emoţionale de anxietate, furie sau agresivitate sunt reglate de multiple structuri cerebrale printre care hipotalamusul pare a juca un rol important.

Nucleul Neurohormonul sau funcţia

Supraoptic -ADH, oxitocina

Paraventricular (PVN) -Neuroni magnocelulari PVN: ADH, oxitocina -Neuroni parvocelulari PVN: TRH, CRH, VIP

Suprachiasmatic -Reglarea ritmului circadian şi funcţiei epifiziei -VIP, ADH

Arcuat -GnRH, GHRH, dopamina, Somatostatin -Reglarea apetitului

Periventricular -Somatostatin

Ventromedial -GHRH, Somatostatin -Centrul saţietăţii

Hipotalamusul lateral -Centrul foamei

Aria preoptică -GnRH

Hipotalamusul anterior -Termoreglare: centru de “răcire”

-Centrul setei

Hipotalamusul posterior -Termoreglare: centru de “încălzire”

Tabel nr 1.1. Nucleii hipotalamici şi funcţia sau secreţia lor

Craniofaringiomul (CF) Etiopatogenie Reprezintă cel mai frecvent neoplasm al SNC de origine nonglială şi tumora care se asociază

cel mai des cu disfuncţie hipofizo-hipotalamică. Originea acestei tumori disontogenetice se presupune a fi din resturile epiteliale ale pungii Rathke. Localizarea cea mai frecvent este supraselara dar poate fi regăsită şi în interiorul şeii turceşti sau mai rar la nivelul nasofaringelului sau în ventriculul III. CF prezintă un prim vârf al incidenţei în copilărie (la vârste între 6 şi 14 ani) şi al doilea în decada a 5-a de viaţă.

Tumora variază ca mărime de la tumori mici, solide, bine circumscrise, la mase tumorale mari, multichistice care invadează şaua turcească şi regiunile învecinate. Degenerarea chistică (lichidul conţine cristale de colesterol) apare frecvent, iar morfopatologic epiteliul este de tip mucoid, scuamos sau adamantoid, în 70% din cazuri calcificat. Transformarea malignă este rară, dar posibilă, după multiple recurenţe şi radioterapie.

Manifestări clinice

Cele mai frecvente semne şi simptome clinice în CF sunt insuficienţa hipofizară, modificările de câmp vizual şi cefaleea severă ce se poate sau nu asocia cu alte semne de hipertensiune intracraniană (vărsături, edem papilar sau atrofie optică).

La copii: o afectarea creşterii este constantă şi se asociază cu alte semne ale nanismului hipofizar, o pubertate întârziată, o hipotiroidism central şi insuficienţă corticosuprarenaliană (ICSR) secundară.

La adulţi: o cea mai frecventă manifestare clinică este disfuncţia sexuală (amenoree la femei şi

disfuncţii erectile la bărbaţi) o se asociază semne clinice de hipotiroidism şi ICSR o uneori pot apărea semne nespecifice precum depresia fără alte semne de disfuncţii

hormonale probabil ca urmare a extensiei la nivelul lobului frontal sau sistemului limbic. Atât în copilărie cât şi la adulţi pot apărea disfuncţii ale neurohipofizei, ce se pot manifesta atât

sub forma diabetului insipid (DI) cât şi sub forma secreţiei inadecvate a hormonului ADH (SIADH). Explorări de laborator şi paraclinice

Având în vedere insuficienţa hipofizară cel puţin parţială, testele dinamice de explorare a glandei hipofizare se impun. Nivelul PRL poate fi crescut, scăzut sau normal în funcţie de localizarea şi mărimea tumorii. Diagnosticul necesită evidenţierea masei tumorale, prin CT sau RMN (figura nr.1.6.), în peste 80% din cazuri tumora prezentând degenerare chistică şi calcificări. Acestea din urmă se pot evidenţia şi pe radiografia de craniu profil.

Evaluarea oftalmologică detaliată, cu determinarea câmpului vizual preoperator, este obligatorie.

Diagnosticul diferenţial CF trebuie diferenţiat de toate tumorile supraselare:

meningioame,

glioame optice,

teratoame,

histiocitoză sistemică sau alte boli infiltrative precum sarcoidoza

chisturi arahnoidiene sau alte tipuri de leziuni chistice. Tratament Terapia constă în primul rând din excizia chirurgicală a tumorii. Tumorile mici pot fi abordate

transsfenoidal dar cele de dimensiuni mari necesită craniotomie. Terapia chirurgicală trebuie individualizată, rezecţia extinsă tumorală putând determina creşterea mortalităţii. Radioterapia convenţională supravoltată postoperatorie este indicată în vederea scăderii riscului de recurenţă.

În cazul reapariţiei tumorii, de cele mai multe ori, ca urmare a reacumulării chistice, se poate opta pentru:

drenajul prin puncţie sterotaxică,

sclerozarea chistului prin diferite substanţe cu efect chimioterapeutic,

radioterapie intralezională. Evoluţie, complicaţii şi prognostic Postoperator marea majoritate a pacienţilor vor rămâne cu insuficienţă hipofizară

plurihormonală care necesită substituirea corectă a tuturor liniilor hormonale deficitare. Aproximativ jumătate din pacienţi dezvoltă obezitate morbidă postoperator ca urmare a lezării

nucleilor hipotalamici ventromedial (ce determină hiperinsulinism şi creşterea activităţii parasimpatice) şi/sau nucleilor paraventriculari. Inhibarea secreţiei de insulină poate fi benefică.

Se descriu tulburări de somn ca urmare a dereglării alternanţei între somn şi veghe, care pot să meargă până la narcolepsie, tratamentul cu melatonină putând uneori ajuta. O complicaţie redutabilă este afectarea centrului ce controlează senzaţia de sete şi aportul de lichide. În cazul în care este asociată unui DI poate pune în pericol viaţa pacientului.

Disfuncţii hipotalamice congenitale Sindromul Kallmann şi deficitul congenital de GnRH Clasic, sindromul Kallmann asociază hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau hiposmie ca

urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv. Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat se referă la absenţa secreţiei de GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau la un defect de acţiune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaţii ale receptorului său. Este mai frecvent la bărbaţi. Se manifestă prin absenţa caracterelor sexuale secundare (musculatură slab dezvoltată şi absenţa pilozităţii axilare şi corporale la bărbaţi).Băieţii prezintă : micropenis, criptorhidie, testicule de dimensiuni reduse, iar fetele amenoree primară.

Pot să apară şi alte manifestări clinice:

defecte de linie mediană (de ex: despicătură labială, despicătură palatină);

surditate, atrofie optică;

anomalii renale;

creşterea liniară de obicei nu este afectată, se descriu proporţii de tip eunucoid. Din punct de vedere genetic afecţiunea este eterogenă putând avea transmitere:

heterozomal recesivă legată de X (mutaţii sau deleţii ale genei KAL-1) în forma cu anosmie;

autozomal dominat (mutaţii în gena FGFR1);

autozomal recesiv (mutaţii în GPR54 sau în gena receptorului GnRH) Apariţia hipogonadismului în sindromul Kallmann se datorează absenţei migrării neuronilor

secretori de GnRH din placodul olfactiv în hipotalamus în timpul vieţii intrauterine. Diagnosticul este sugerat de aspectul clinic (amenoree şi lipsa caracterelor sexuale secundare

la femei, pubertate întârziată la băieţi) şi valorile reduse ale gonadotropilor, estradiolului la femei şi testosteronului la bărbaţi. La RMN se poate evidenţia absenţa bulbului olfactiv.

Tratamentul se poate realiza cu pompe speciale care administrează pulsatil GnRH şi restaurează funcţia hipofizară sau cu:

preparate de testosteron sau hCG la bărbaţi,

administrarea ciclică de estro-progestative la femei Sindromul Bardet-Biedl Este o boală genetică eterogenă (sunt descrise mutaţii în zece gene diferite) ce se caracterizează

prin:

retard mintal;

anomalii renale;

hexadactilie şi brahidactile, mai rar sindactilie;

obezitate;

se poate asocia diabet insipid nefrogen;

retinita pigmentară cu debut în copilărie;

la 50-75% din cazuri apare deficit de GnRH. Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei Deficitul de leptină sau a receptorului său determină un spectru larg de anomalii hipotalamice

printre care hiperfagie, obezitate şi hipogonadism central. Scăderea producţiei de GnRH la aceşti pacienţi se însoţeşte de scăderea sintezei şi eliberării FSH şi LH.

Sindromul Prader-Willi Acest sindrom al genelor contigue apare ca urmare a pierderii alelelor paterne SNRPN, NECDIN

şi posibil şi altor gene de pe cromozomul 15 prin deleţie sau disomie uniparentală de origine maternă. Clinic se manifestă prin:

hipogonadism hipogonadotrop, ce poate fi restaurat prin administrarea cronică pulsatilă a GnRH;

hipotonie musculară neonatală dar care se îmbunătăţeşte cu înaintarea în vârsta;

obezitate datorată hiperfagiei, tulburărilor de comportament şi retardului mental discret;

diabet zaharat tip II;

hipotrofie staturală

sindrom dismorfic multiplu: hipertelorism, epicantus, acromicrie etc. Deficitul funcţional de GnRH Forma extremă a acestei entităţi este reprezentată de anorexia nervoasa, afecţiune cu prevalenţă mare la adolescente, în perioada pubertară sau la femei tinere şi cu o etiopatogenie complexă multifactorială în care există o componentă psihocomportamentală bine caracterizată Clinic, diagnosticul necesită următoarele patru criterii:

1. refuzul de a menţine o greutate corespunzătoare taliei şi vârstei (indicele de masă corporală sub 17,5 kg/m2),

2. frica nejustificată de obezitate, 3. amenoree, 4. percepţia inadecvată, eronată a propriei imagini corporale.

Alte manifestări clinice includ hiperactivitate, defecte ale termoreglării, bradicardie, constipaţie, hipotensiune, tegumente uscate, edeme periferice, hipertrofia glandelor salivare parotidiene. Din punct de vedere hormonal se descrie: LH şi FSH scăzut, TSH normal cu T3 scăzut şi rT3 crescut - “euthyroid sick syndrome”, creşterea cortizolemiei, scăderea IGF-1, leptinei şi DHEA. Pe lângă acestea apar frecvent complicaţii medicale cu afectare cardiacă, osteopenie sau osteoporoză, compromiterea taliei finale, tulburări digestive, alterări cognitive, dar şi disfuncţii electrolitice, afectare hepatică ce poate merge până la insuficienţă acută şi deces. Tratamentul necesită multă răbdare, înţelegere şi se va realiza în colaborare cu psihiatrii. Uneori, în cazuri refractare la tratament, este nevoie de alimentaţie parenterală având în vedere riscul de deces .

Disfuncţiile metabolice şi endocrine pot fi corectate odată cu creşterea în greutate, dar amenoreea poate persista câteva luni. Întotdeauna este necesară excluderea unei alte afecţiuni organice grave, înainte de a stabili diagnosticul de anorexie nervosa. În boli precum fibroza chistică, leucemii, sindrom nefrotic, talasemie, drepanocitoză etc se descrie frecvent amenoree şi hipogonadism hipogonadotrop. Diagnosticul diferenţial al anorexiei nervoase se face şi cu:

diabetul zaharat la debut

insuficienţa corticosuprarenală

boala celiacă sau alte afecţiuni intestinale inflamatorii

tumori abdominale

leziuni ale SNC. O altă cauză funcţională de amenoree este efortul fizic intens (la balerine sau femeile care practică atletism de performanţă) sau stresul puternic şi susţinut. Creşterea PRL este frecventă la prima categorie, iar osteoporoza reprezintă o complicaţie constantă.

Hormonii neurohipofizei Lobul posterior hipofizar nu reprezintă o glandă endocrină, ci doar terminaţiile distale ale axonilor ale unor neuroni magnocelulari aflaţi în nucleul supraoptic şi paraventricular hipotalamic. Vasopresina şi oxitocina sunt nonapeptide sintetizate sub formă de precursori mari, împachetaţi în vezicule neurosecretorii care migrează în interiorul axonilor neuronilor până la nivelul neurohipofizei. În timpul transportului enzime peptidice determină clivarea prohormonului în vasopresină, respectiv oxitocină, neurofizina şi un glicopeptid (în cazul vasopresinei). Hormonul antidiuretic (ADH) şi vasopresina (arginin-vasopresina AVP) reprezintă unul şi acelaşi hormon, cele două denumiri reflectând funcţia dublă pe care o are: reglarea osmolarităţii plasmatice şi efectul vasopresor. Stimularea secreţiei de AVP este determinată de creşterea osmolarităţii plasmatice (o creştere de 1% a acesteia este suficientă), reducerea volumului plasmatic, dar şi sub acţiunea acetilcolinei, angiotensinei II sau a creşterii temperaturii mediului ambiant. Efect inhibitor asupra secreţiei de AVP îl au creşterea TA şi volumului sangvin, scăderea osmolarităţii plasmatice, noradrenalina, beta-endorfinele şi scăderea temperaturii externe. Din punct de vedere fiziologic există stimuli separaţi pentru reglarea osmolarităţii şi respectiv presiunii în secreţia de AVP dar şi receptori separaţi la nivelul organelor ţintă:

Receptorii V1 de la nivelul vaselor sanguine mediază vasoconstricţia răspunzătoare de creşterea presiunii arteriale;

Receptorii V2 de la nivelul tubilor colectori renali sunt implicaţi în retenţia de apă, prin creşterea fluxului de apă liberă, dinspre lumenul tubular spre interstiţiu. Aceasta va determina creşterea concentraţiei şi scăderea volumului urinar.

Receptorii V3, de la nivelul hipofizei anterioare, prin care ADH este implicat în reglarea centrală a secreţiei de ACTH, potenţând efectul CRH de eliberare a ACTH.

Efectul principal antidiuretic se realizează prin intermediul aquaporinelor, ce funcţionează ca şi canale de apă şi reprezintă organite intracelulare ce mediază transportul rapid al apei prin membranele celulelor tubilor colectori conform gradientului osmotic. Procesul prin care aquaporina-2 situată intracitoplasmatic ajunge la nivelul membranei apicale a celulelor tubilor colectori, permiţând astfel apei să pătrundă în interiorul celulelor este reglat direct de vasopresină. Pentru secreţia de oxitocină există următorii stimuli: suptul, dilatarea uterului, distensia colului, acetilcolina, dopamina. În schimb serotonina, alcoolul sau anxietatea, febra, durerea au un efect inhibitor. Oxitocina are rolul de a stimula contracţiile uterului gravid, în special spre sfârşitul sarcinii când sensibilitatea uterului la oxitocină poate creşte şi de 200 de ori comparativ cu cea a unui uter negravid. Estrogenii cresc, iar progesteronul reduce sensibilitatea uterului la oxitocină.

Al doilea rol fiziologic al oxitocinei este de a stimula ejecţia laptelui, existând date legate şi de rolul său în modularea comportamentului. Preparatul sintetic de oxitocină se poate administra în condiţii de atonie uterină pentru declanşarea travaliului sau în staza mamară a laptelui. Diabetul insipid (DI) Etiopatogenie Diabetul insipid reprezintă o afecţiune caracterizată prin eliminarea unei cantităţi crescute de urină diluată, insipidă, hipotonă. Din punct de vedere fiziopatologic poliuria cu urini diluate poate implica următoarele tipuri de mecanisme, legate de AVP:

1. Diabetul insipid central (hipotalamic sau neurohipofizar) – incapacitatea de sinteză şi/sau eliberare a ADH.

2. Diabetul insipid nefrogen- incapacitatea rinichiului de a răspunde la ADH. 3. Diabetul insipid gestaţional apărut ca urmare a degradării în exces a AVP de către o cistin-

aminopeptidază placentară denumită oxitocinaza sau vasopresinaza. 4. Sindromul polidipsiei primare, caracterizat prin stimularea senzaţiei de sete şi ca atare un

aport de lichide excesiv. Diabetul insipid central poate avea una din următoarele cauze:

1. Ereditară - DI hipotalamic ereditar, transmis autozomal dominant – cu debut în copilărie, apare ca urmare a unei mutaţii în gena AVP ce se însoţeşte de apoptoza prematură a neuronilor magnocelulari. Sindromul Wolfram sau DIDMOAD asociază DI cu diabetul zaharat, atrofie optică şi surditate, se poate transmite autozomal recesiv, dominant sau mitocondrial.

2. Tumorală – tumori solide sau hematologice: cel mai frecvent craniofaringiomul dar şi germinomul supraselar sau pinealomul, precum şi metastaze ale unor tumori mamare sau pulmonare sau diseminări ale unor limfoame sau leucemii.

3. Traumatică sau postchirurgicală: intervenţiile chirurgicale la nivelul hipofizei lezează uneori numai terminaţiile axonice determinând apariţia tranzitorie a DI, alteori leziunea este la nivel hipotalamic şi generează DI permanent.

4. Infiltrativă – histiocitoza, boala multifocală Hand-Schüller-Christian, sarcoidoza, granulomatoza Wegener etc.

5. Idiopatică – de cauză necunoscută, dar de cele mai multe ori presupusă a fi autoimună. Infiltraţia limfocitară a tijei şi hipofizei posterioare determină distrucţia permanentă a neuronilor hipotalamici.

6. Hipernatriemia esenţială sau DI adipsic - formă rară de DI în care funcţia osmoreceptorilor este afectată.

7. Anoxia cerebrală (moartea cerebrală) – asociază disfuncţii complexe ale SNC şi DI. 8. DI de sarcină – în care activitatea vasopresinazei este crescută anormal, mai poartă

denumirea de DI vasopresin rezistent şi se poate asocia cu steatoză hepatică acută, preeclampsie şi coagulopatii.

Manifestări clinice Simptomatologia caracteristică este reprezentată de poliurie persistentă asociată polidipsiei. La om o poliurie de 3-4 litri/zi este bine tolerată. Pacientului i se cere să îşi efectueze un bilanţ hidric în vederea stabilirii gradului poliuriei care poate ajunge şi la 20 de litri/zi. Nicturia este prezentă întotdeauna şi poate determina apariţia unui sindrom de oboseală cronică. Creşterea osmolarităţii plasmatice datorită poliuriei hipotone va stimula centrul setei cu modificarea comportamentului dipsic şi ingestia de cantităţi mari de lichide (în special reci) pentru evitarea deshidratării. Dacă integritatea morfofuncţională a centrului setei este compromisă sau dacă din diferite motive nu se permite ingestia de lichide (stare de inconştienţă, comă, anestezie) apare deshidratarea hipertonă, manifestată prin febră, insuficienţă circulatorie, comă şi moarte.

Tabloul clinic este completat de manifestările bolii de bază: tulburări vizuale, cefalee, scădere ponderală etc. Simptomatologia se poate instala brusc sau treptat. Explorări de laborator şi paraclinice În cazul în care diureza depăşeşte 50 ml/kg/zi, iar densitatea urinară este sub 1010 se impune efectuarea probei setei sau testului de deshidratare. Evaluarea biochimică iniţială nu arată de obicei modificări importante, deoarece marea majoritate a pacienţilor consumă suficiente lichide pentru a evita deshidratarea. Proba de deshidratare (testul deprivării de apă, proba setei) necesită o urmărire îndeaproape a osmolarităţii urinare (OsmU) şi plasmatice (OsmP) dar şi a stării generale a pacientului, în condiţii de restricţie hidrică, necesitând internare într-un serviciu de endocrinologie. Se permite un aport lichidian normal cu 12 ore înainte de începerea testului dar se indică evitarea consumului de cafea, ceai, sare sau proteine în exces şi a fumatului. Etapele acestui test sunt:

1. Cântărirea pacientului la începutul testului şi determinarea sodiului seric şi a osmolarităţii plasmatice –OsmP.

2. Nu se permite ingestia nici unui lichid şi se înregistrează volumul (Vu), densitatea (Du) şi osmolaritatea (OsmU) fiecărei probe urinare.

3. Dacă două valori consecutive ale OsmU diferă cu mai puţin de 10% şi pacientul a pierdut 2% din greutatea sa, se determină din nou Na+ şi OsmP şi se dozează vasopresina plasmatică

4. Pacientului i se administrează un analog sintetic al ADH, desmopresină sintetică (ddAVP) 10-20 mcg intranazal sau 1-2 mcg SC.

5. Se urmăreşte în continuare Vu, Du şi OsmU pentru 2-4 ore iar la sfârşit se mai recoltează odată pentru OsmP.

6. Testul poate dura şi 18 ore, dar dacă pacientul pierde mai mult de 3% din greutatea sa, testul se întrerupe.

Interpretare (figura 1)

Figura 1 – Interpretarea testului de deshidratare

La o persoană fără DI în timpul testului la deshidratare Osm urinară creşte (poate ajunge şi peste 800 mOsm/kg H2O), iar consecutiv administrării ddAVP, creşterea acesteia va fi cu mai puţin de 10% din valoarea de dinainte de administrare. În DI central forma completă, pacientul devine hiperosmolar, fără să crească OsmU pe perioada restricţiei hidrice dar prezintă un răspuns marcat de creşterea a OsmU (de obicei cu peste 50%) după administrarea ddAVP. În DI nefrogen nu există o creştere în capacitatea de concentrare a urinii după administrarea de ddAVP, dar cel mai bun test de diferenţiere între DI central şi cel nefrogen este determinarea vasopresinei plasmatice care este redusă în primul caz şi are valori normale în cel de-al doilea. Dificultăţi de interpretare a testului apar în cazul în care se doreşte un diagnostic diferenţial între DI parţial şi polidipsia primară.

Dacă testul la deshidratare evidenţiază DI central se impune efectuarea RMN-ului pentru regiunea hipofizo-hipotalamică. În mod normal, hipofiza posterioară prezintă în incidenţele T1 un spot luminos care lipseşte la persoanele cu DI. Explorarea imagistică poate evidenţia şi îngroşarea tijei hipofizare în bolile infiltrative sau procesele tumorale ale acestei regiuni. Diagnosticul diferenţial Sindromul poliuro-polidipsic poate să apară ca urmare a unei diureze osmotice determinată de glicozurie în diabetul zaharat sau de excreţia crescută de uree în dietele hiperproteice. DI central trebuie diferenţiat şi de:

1. DI nefrogen, caracterizat prin scăderea capacităţii de concentrare a urinii ca urmare a rezistenţei la acţiunea ADH, distrucţiei interstiţiului medular sau scăderii resorbţiei de NaCl la nivelul ansei Henle.

o Forma ereditară ca urmare a mutaţiilor în gena ce codifică receptorii V2 (transmitere heterozomal recesivă legat de X) sau în gena aquaporinei 2 (transmitere autozomal recesivă). Spre deosebire de forma ereditară a DI central, aceste afecţiuni se manifestă de la naştere cu poliurie, febră, constipaţie, vărsături, hipernatriemie.

o Formele dobândite apar în: boli renale care afectează parenchimul renal: pielonefrite, boala polichistică

renală, drepanocitoză, infarcte renale, sarcoidoza. Scăderea sintezei şi/sau funcţiei aquaporinelor 2 ca urmare a legării

inadecvate a ADH de receptorii V2. Se descrie după administrarea de medicamente precum carbonatul de litiu, demeclociclina dar şi în hipercalcemie şi în deficitul de potasiu.

2. Polidipsia primară poate apărea: o în contextul unor boli psihiatrice precum schizofrenia, mania, afecţiuni obsesiv-

compulsive –poartă denumirea de polidipsie psihogenă; o în urma alterărilor controlului osmoreglator al setei - DI dipsogen- idiopatic, în cele

mai multe cazuri dar care poate fi şi secundar unei scleroze multiple, meningite tuberculoase, unor traumatisme sau tumori.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic Diagnosticat corect, sub tratament adecvat, prognosticul DI este excelent. Foarte rar poate apărea hipertrofia vezicii urinare şi hidroureter secundar. În situaţia existenţei unei patologii tumorale sau infiltrative, prognosticul şi evoluţia DI vor fi determinate de boala de bază. Un aspect particular al evoluţiei se descrie în DI posttraumatic sau după intervenţii chirurgicale în regiunea hipofizo-hipotalamică. În acest context DI poate fi:

tranzitor –cu debut brusc postoperator dar de durată scurtă (câteva zile);

prelungit sau permanent – acelaşi debut dar persistă luni, ani sau pe o perioadă nedefinită;

cu evoluţie trifazică – în secţiunea de tijă pituitară - după o perioadă de cîteva zile de DI, urmează o perioadă în care se eliberează ADH de la nivelul terminaţiilor nervoase ale

axonilor pe cale de degenerare, distrucţia lor totală coincide cu reapariţia simptomelor de DI.

Nerecunoaşterea acestei evoluţii trifazice (figura 2), poate determina administrarea în exces a unor cantităţi crescute de lichide în faza intermediară, care nu pot inhiba eliberarea necontrolată de ADH şi determină hiponatriemie.

Figura 2 – Evoluţia trifazică a DI post-traumatic

Tratament Se impune tratamentul bolii de bază, acolo unde este cazul. Accesul la apă nu trebuie restricţionat deoarece majoritatea pacienţilor au centrul setei intact, iar aportul corespunzător de lichide împiedică deshidratarea. Tratamentul medicamentos de elecţie al DI central este analogul vasopresinei denumit desmopresină (desamino, D-8 arginin vasopresina; ddAVP). Înlăturarea aminei din poziţia 1 creşte timpul de înjumătăţire (T1/2) al compusului iar înlocuirea L-argininei din poziţia 8 cu D-arginina, reduce semnificativ efectul presor. Astfel, compusul este selectiv pentru receptorii V2, şi de aproximativ 2000 de ori mai specific ca efect de tip antidiuretic decât ADH-ul natural. Există o mare variabilitate interindividuală a răspunsului terapeutic. Se poate administra:

per oral (tablete de 0.1 sau 0.2 mg de 2-3 ori pe zi) – efectul se instalează la 30-60 minute şi durează 8 ore,

sublingual 60 sau 120 micrograme de 3 ori pe zi

intranazal - 10-20 micrograme de două ori pe zi.

parenteral – fiole de 1mL cu 4 μg ddAVP/ml - SC, intravenos (IV) sau intramuscular (IM); este 5-20 de ori mai activ decât forma intranazală. Se administrează la pacienţii inconştienţi sau perioperator.

Medicaţia adjuvantă este eficientă numai în formele parţiale în care rezerva hipotalamică de neuroni secretori de ADH este păstrată:

Clorpropamida- derivat sulfonilureic – 250-500 mg/zi cu prudenţă la vârstnici şi copii datorită efectului hipoglicemiant;

Carbamazepina (200-600 mg/zi);

Clofibratul (2-3 g/zi);

Indometacinul 100 mg/zi potenţează efectul ADH la nivel renal prin inhibiţia sintezei de prostaglandine intrarenale.

În DI nefrogen pe lângă dieta săracă în sare se poate administra Hidroclorotiazida 50-100 mg/zi asociată sau nu cu Amilorid, un diuretic ce economiseşte potasiul pentru a preveni hipokalemia.

Sindromul secreţiei inadecvate de ADH (SIADH) SIADH trebuie suspicionat la orice pacient cu:

Hiponatriemie;

Hipoosmolaritate plasmatică (OsmP redusă);

Osmolarilate urinară peste 100 mosmol/kg corp;

Na urinar peste 40 mEq/L;

Echilibru acido-bazic şi al potasiului normal dar uneori acid uric plasmatic redus. Eliberarea în exces a hormonului ADH determină hiponatriemie prin resorbţia exagerată de apă în tubii colectori. Principalele cauze de secreţie inadecvată de AVP, în absenţa hipotiroidiei şi a insuficienţei corticosuprarenaliene pot fi grupate în patru mari categorii:

1. Producţia ectopică de ADH, de obicei tumorală, în:

Carcinoame: bronşice, duodenale, pancreatice, de uter, vezică urinară sau prostată;

Timoame;

Mezotelioame;

Limfoame şi leucemii. 2. Indusă de medicamente:

Administrarea în exces de vasopresină, inclusiv analogi sau oxitocină;

Clorpropamidă, carabamazepină, clofibrat;

Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei;

Antidepresive triciclice;

Inhibitori de monoamin-oxidază;

"Ecstasy";

Cisplatin, ciclofosfamid. 3. Leziuni sau disrupţii ale sistemului baroreceptor care include o serie de receptori la nivelul

toracelui şi sinapse la nivel cerebral.

Afecţiuni pulmonare: tuberculoză, empiem, pneumonii, infecţii fungice, ventilaţie cu presiune pozitivă.

Afecţiuni ale SNC: infecţii, traumatisme, hemoragii, afecţiuni degenerative sau inflamatorii.

4. Alte cauze:

SIDA;

Efort fizic excesiv – alergătorii de maraton;

Psihoze acute;

Forma ereditară –rară ca urmare a unor mutaţii de tip câştig de funcţie în gena receptorului V2.

Manifestările clinice pot fi discrete sau absente în formele uşoare (Na peste 120 mEq/l). Pot apărea greţuri, vărsături, confuzie, iritabilitate, anorexie. În formele severe (Na sub 110 mEq/l) afectarea neurologică este constantă: areflexie, letargie, convulsii epileptiforme, dar se descriu şi aritmii cardiace sau coma prin intoxicaţie cu apă. Tratamentul în formele cronice necesită restricţie hidrică şi corectarea treptată a hiponatriemiei (se pot folosi soluţii saline hipertone asociate unui diuretic de ansă, Furosemid 20 mg) şi administrarea de Demeclociclină, derivat de tetraciclină, în doze de 600-1200 mg/zi sau un antagonist al receptorilor V1 şi V2 , Conivaptan, cu administrare IV la persoanele spitalizate. Hiponatriemia trebuie corectată lent (cu aproximativ 10 mEq/L în decurs de 24 de ore) deoarece există pericolul de demielinizare osmotică. Mielinoliza pontină determină tetraplegie şi paralizie psedobulbară; formele parţiale se manifestă prin stare confuzională şi disartrie.

Hormonii adenohipofizei

Hipofiza anterioară este alcătuită dintr-o serie de celule endocrine, grupate în trecut în trei categorii: acidofile, bazofile şi cromofobe. Tehnicile de imunohistochimie au permis clasificarea celulelor hipofizare în funcţie de produsul lor de secreţie în:

Somatotrope aproximativ 50% , sintetizează şi secretă GH;

Lactotrope, 10-25%, secretă PRL;

Corticotrope, 15-20%, sintetizează pro-opio-melanocortina (POMC);

Gonadotrope, 10-15%, pentru LH şi FSH;

Tireotrope, 3-5%, secretă TSH;

Celule foliculostelate considerate celule nesecretante. Morfogeneza hipofizei anterioare şi dezvoltarea diferitelor tipuri celulare la acest nivel implică expresia secvenţială a unor gene ce codifică diferiţi factori de transcripţie. Rolul lor în dezvoltarea hipofizei a fost elucidat prin descrierea mutaţiilor inactivatoare ce determină sindroame ereditare de insuficienţă hipofizară izolate sau plurihormonală. (absenţa sintezei şi/sau secreţiei unuia respectiv mai multor tropi hipofizari). De exemplu, factorul de transcripţie Pit-I se leagă de un segment ADN specific şi determină dezvoltarea şi funcţionarea normală a celulelor somatotrope, lactotrope şi tireotrope. Mutaţia în gena ce codifică acest factor de transcripţie se însoţeşte de pierderea acestor celule şi deficit hormonal consecutiv de GH, PRL şi TSH. Din punct de vedere biochimic hormonii adenohipofizari pot fi:

Peptide: ACTH şi peptidele înrudite, GH şi PRL;

Glicoproteine: TSH, LH, FSH. ACTH (Hormonul adrenocroticotrop) Este un hormon peptidic alcătuit din 39 de aminoacizi, sintetizat la nivelul celulelor corticotrope, dintr-un precursor comun, POMC (241 aminoacizi) împreună cu alte peptide:

Peptidul amino terminal;

Joining peptide (JP);

β-lipotropin (β-LPH). Rolul unor peptide secretate simultan cu ACTH a fost descris. Astfel β-LPH este clivat în γ-lipotropina şi β-endorfina, poate stimula melanocitele şi poate contribui la hiperpigmentarea apărută odată cu eliberarea POMC. ACTH poate fi clivat în peptidul CLIP (corticotropin-like intermediate lobe peptide) şi α MSH (melanocyte-stimulating hormone). Timpul de ½ al ACTH este foarte scurt, sub 10 minute, iar secreţia sa pulsatilă este discretă. Porţiunea biologic activă a ACTH este reprezentată de primii 18 aminoacizi. Un analog sintetic ce include primii 24 de aminoacizi (cosyntropin) are în schimb un timp de ½ mai lung decât ACTH, este folosit în clinică pentru investigarea funcţiei corticosuprarenalei (CSR). Rolul ACTH este de a menţine structura, forma şi funcţia CSR. Stimulează secreţia de cortizol, androgeni şi într-o măsură mai redusă şi cea a mineralocorticoizilor la nivelul CSR, prin intermediul AMPc. Secreţia de ACTH are un bioritm circadian ce începe aproximativ la ora 4.00 AM şi atinge un vârf la ora 7.00 AM, cu un minim nocturn. Secreţia pulsatilă a cortizolului o urmează pe cea a ACTH cu o decalare de 5-10 minute. Reglarea secreţiei ACTH se face:

neurogen în principal prin CRH, hormonul hipotalamic care asigură secreţia circadiană dar este activat de stres (fizic - traumatisme; psihic - depresie, anxietate; chimic - hipoxie, hipoglicemie acută etc) iar AVP are un efect de potenţare a efectului CRH.

prin feed back negativ de către cortizolul periferic sau de preparatele sintetice glucocorticoide printr-un efect dublu atât direct la nivelul celulelor corticotrope cât şi la nivel hipotalamic. ACTH îşi poate inhiba propria secreţie (feedback scurt).

Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometrică), valorile normale ale ACTH plasmatic la 8.00 sunt între 8 şi 52 pg/ml, necesitând dozarea simultană a cortizolului plasmatic pentru o interpretare corectă. GH (hormonul de creştere, STH, somatotrop) Cele mai numeroase celule din hipofiza anterioară sunt celulele somatotrope la nivelul cărora se sintetizează şi secretă GH, un peptid alcătuit din 191 aminoacizi, cu două punţi disulfidice intramoleculare. Timpul de înjumătăţire al GH este între 20 şi 50 de minute. Receptorii pentru GH, aflaţi atât la nivel hepatic cât şi tisular sunt de tip transmembranar, asemănători receptorilor pentru PRL sau citokine. Mutaţii inactivatoare în genele ce codifică aceşti receptori generează nanismul Laron –caracterizat prin rezistenţă la acţiunea GH. Un antagonist al receptorilor de GH (pegvisomant) este folosit în tratamentul acromegaliei. Funcţia principală a GH este aceea de a promova creşterea, funcţie care se realizează în mare parte prin intermediul IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) – cunoscută şi sub numele de somatomedina C. Aceasta circulă în sânge legat de proteine cu afinitate crescută, IGFBP (IGF binding protein) care influenţează şi bioactivitatea IGF-1. Efectele metabolice ale GH:

Metabolismul proteic: via IGF-1, GH creşte sinteza de proteine prin creşterea transportului intracelular de aminoacizi, stimularea directă a transcripţiei şi translaţiei ARNm, concomitent cu scăderea catabolismului proteic.

Metabolismul lipidic - efect de promovare a lipolizei, creştere a acizilor graşi liberi (AGL) şi corpilor cetonici –efect independent de IGF-1.

Metabolism glucidic – creşte rezistenţa periferică la insulină şi determină hiperglicemie şi hiperinsulinism –un efect invers îl are IGF-1.

Retenţie de sodiu şi apă – independent de IGF-1. Efectele biologice ale axului GH-IGF-1 sunt:

Promovarea creşterii osoase în lungime (înainte de închiderea cartilajelor de creştere) sau în lăţime (pericondrală şi periostală); Se realizează prin stimularea diferenţierii precondrocitelor, proliferarea condrocitelor şi favorizarea osteogenezei.

Stimularea sintezei calcitriolului, promovând un bilanţ calcic pozitiv;

Creşterea organelor viscerale (ficat, splină, timus, tiroidă) dar şi a cordului sau limbii;

Creşterea filtrării glomerulare;

La nivelul dermului: stimulează creşterea părului, hipertrofia şi hiperplazia glandelor sudoripare, îngroşarea dermului.

Secreţia GH este pulsatilă cu un maxim secretor noaptea, imediat după adormire. Rata secretorie a GH scade cu vârsta ajungând la vârsta adultă la aproximativ 15% din valoarea pubertară. Reglarea secreţiei de GH se realizează de către hormonii hipotalamici GHRH şi somatostatina, integraţi într-un sistem complex de factori metabolici, hormonali şi nervoşi. Principalii factori fiziologici, farmacologici şi patologici ce pot interveni în reglarea secreţiei de GH se prezentaţi în tabelul 1.2

↑ Secreţia de GH ↓ Secreţia de GH

Fiziologici

Somn ↑AGL

Efort fizic Hiperglicemia postprandială

Stres fizic sau psihic

Hipoglicemia relativă

Farmacologici

Hipoglicemia indusă de insulină

Hormoni: ACTH, AVP, GHRH, estrogeni

Hormoni: GH, somatostatin, progesteron, glucorticoizi.

Neurotransmiţători: Agonişti alfa adrenergici (Clonidina), agonişti dopaminergici, agonişti GABA-ergici, precursori serotoninergici

Neurotransmiţători: antagonişti alfa adrenergici (fentolamina), antagonişti dopaminergici

Potasiu iv, pirogeni (endotoxine)

Patologici

Depleţia proteică Obezitatea

Anorexia nervosa Hipo şi hipertiroidismul

Insuficienţa renală cronică

Tabel nr .1.2. Factori care influenţează secreţia de GH

Dozarea GH plasmatic se face cu RIA mono sau policlonală sau cu dual monoclonală IRMA. Pentru copii valorile bazale pot ajunge până la 7-10 ng/ml şi cresc în perioada pubertăţii iar la adulţi de obicei nu depăşesc 2-5 ng/ml. O explorare de acurateţe mai crescută a activităţii biologice a GH este determinarea RIA a IGF-1 sau a proteinelor sale de legare precum IGFBP 3. Concentraţia lor serică este însă influenţată de statusul nutritiv: malnutriţia, caşexia sau de septicemii; situaţii în care se descriu valori scăzute. Testele dinamice sunt descrise la capitolele corespunzătoare patologiei legată de GH. PRL (prolactina) Sintetizată în celulele lactotrope hipofizare; PRL este un hormon polipeptidic cu 198 de aminoacizi ce prezintă o oarecare asemănare structurală cu GH şi hormonul lactogen placentar (hLP). În unele adenoame hipofizare se descrie de altfel, secreţia concomitentă de GH şi PRL din aceleaşi celule. În ultimele luni de sarcină şi primele luni postnatal apare o hiperplazie marcată a celulelor lactotrope, mediată de estrogeni. O moleculă precursoare mare secretată concomitent, poate fi responsabilă de 8-20% din imunoreactivitatea PRL la persoanele sănătoase sau la cele cu tumori hipofizare. Secreţia de PRL este pulsatilă, cele mai ample pulsaţii fiind în timpul somnului, mai precis în perioadele REM. Nivelul plasmatic maxim este între orele 4.00 şi 6.00 AM. Timpul de ½ al PRL este de 50 de minute. Funcţia PRL este de a induce lactaţia în perioada postpartum. În timpul sarcinii împreună cu alţi hormoni (estrogeni, progesteron, cortizol, insulină, hLP) asigură pregătirea glandelor mamare pentru producerea de lapte. Scăderea estrogenilor şi progesteronului imediat postnatal determină apariţia secreţiei lactate. Deşi PRL nu pare a juca un rol important în reglarea funcţiei gonadelor, hiperprolactinemia determină hipogonadism prin efect probabil direct asupra neuronilor secretanţi de GnRH. PRL determină hipoestrogenism, prin inhibarea foliculogenezei, are un efect luteolitic determinând scurtarea fazei luteale şi în final anovulaţie cu bradi- sau amenoree. La bărbaţi afectează atât libidoul, prin scăderea sintezei de testosteron cât şi spermatogeneza. PRL are şi rol imunomodulator, sinteza extrahipofizară de PRL are loc în limfocitele T.

↑ Secreţia de PRL ↓ Secreţia de PRL

Fiziologici

Sarcina, alăptat, stimularea mameloanelor

Actul sexual

Somn

Efort fizic

Stres fizic sau psihic

Farmacologici

Hormoni: TRH, estrogeni, VIP Hormoni:dopamina.

IMAO, Antagoniști dopaminergici, opioizi, anestezice, antihistaminice, Verapamil, neuroleptice, neuropeptide

Agonişti dopaminergici (levodopa, apomorfine, bromocriptina, pergolidul), GABA

Patologici

Tumori hipofizare, leziuni de tijă hipofizară, iradieri

Pseudohipoparatiroidismul

Leziuni medulare, leziuni ale peretelui toracic

Hipofizita limfocitară

Insuficienţa renală cronică, afecţiuni hepatice severe

Distrucţia sau îndepărtarea hipofizei.

Hipotiroidismul, Sindromul de ovare polichistice

Tabel nr 1.3. Factori care influenţează secreţia de PRL

Secreţia PRL este controlată la nivel hipotalamic de către dopamină şi TRH. Spre deosebire de ceilalţi hormoni hipofizari controlul secreţiei PRL este predominat de tip inhibitor, ceea ce explică apariţia hiperprolactinemia în sindromul de hipofiză izolată prin secţionarea chirurgicală sau traumatică a tijei hipofizare. Există însă un control prin feed-back negativ intern exercitat de PRL asupra neuronilor dopaminergici şi o serie de factori fiziologici, farmacologici sau patologici ce influenţează secreţia de PRL – tabelul 1.3. Dozarea RIA, IRMA sau ICMA în condiţii bazale a PRL evidenţiază valori de 10-20 ng/ml la femei şi 1-16 ng/ml la bărbaţi. TSH (tireotropina, thyroid stimulating hormone) Este o glicoproteină alcătuită din două subunităţi α şi respectiv β. Prima dintre ele, are 96 de aminoacizi şi se regăseşte şi la ceilalţi hormoni glicoproteici: LH, FSH sau hCG. Subunitatea beta este răspunzătoare de specificitatea acţiunii TSH. Cele două subunităţi se sintetizează separat fiind codificate de gene diferite, se asamblează, iar heterodimerul este apoi glicozilat. Preparatul obţinut prin tehnologia ADN recombinant se foloseşte în scop diagnostic în cancerul tiroidian. Timpul de ½ este 50-60 de minute. Secreţia este pulsatilă dar de amplitudine redusă ceea ce nu creează dificultăţi în dozarea plasmatică a hormonului. Există un ritm circadian cu un maxim secretor înregistrat noaptea. TSH circulă fără a fi legat de proteine, iar receptorii lui se găsesc la nivelul tireocitelor. După legare este activată adenilatciclaza şi sunt fosforilate enzime implicate în sinteza hormonilor tiroidieni. TSH stimulează captarea Iodului de către celulele tiroidiene şi hipertrofia acestora, crescând şi vascularizaţia tiroidei.

Reglarea secreţiei se face pe de-o parte la nivel hipotalamic atât stimulator prin TRH cât şi inhibitor prin somatostatină şi dopamină iar pe de altă parte prin feedback-ul negativ al hormonilor tiroidieni periferici cu efect la nivel hipofizar (bucla scurtă) şi la nivel hipotalamic (bucla lungă). Dozarea plasmatică a TSH se face prin metode IRMA iar valorile normale sunt 0.5–4.5 mU/L. Imediat după naştere valorile TSH sunt crescute, apoi ele se menţin constante pe parcursul vieţii. LH şi FSH (hormonii gonadotropi hipofizari, luteinizant şi foliculostimulant ) La fel ca şi TSH, cei doi gonadotropi hipofizari sunt glicoproteine (sintetizate în aceeaşi celulă), cu două subunităţi α şi β, aceasta din urmă asigurând specificitatea acţiunii. Glicozilarea este obligatorie pentru menţinerea activităţii biologice. Gonadotropina corionică umană (human chorionic gonadotrophin – hCG) este foarte asemănătoare structural cu LH. Timpul de ½ al LH este mai scurt (50 de minute) faţă de cel al FSH (220 minute) şi ca urmare, dinamica secretorie a LH este mai rapidă chiar dacă se secretă din aceiaşi celulă. LH şi FSH se leagă de receptorii proprii de la nivel ovarian şi respectiv testicular, reglează funcţia gonadelor prin stimularea secreţiei de steroizi gonadali şi gametogeneza. La bărbat, LH se leagă de celulele Leydig şi stimulează sinteza de testosteron. Producţia de spermatozoizi necesită însă atât LH cât şi FSH, acesta din urma se leagă de receptorii proprii de la nivelul celulelor Sertoli şi tubilor seminifieri. La femei dezvoltarea folicului ovarian se află sub controlul FSH (cu receptori pe celule granuloase) dar sinteza de estrogeni de la acest nivel se face sub dublu control: FSH şi LH. O creştere bruscă a LH la mijlocul ciclului menstrual (CM) declanşează ovulaţia iar secreţia subsecventă, continuă a LH după ovulaţie, menţine o secreţie adecvată a progesteronului în faza luteală. Receptorii pentru LH la nivel ovarian se găsesc mai ales la nivelul celulelor tecale ale foliculilor ovarieni. Secreţia de LH şi FSH este controlată în primul rând de GnRH, care iniţiază pubertatea, menţine secreţia bazală a LH şi FSH, generează eliberarea fazică a gonadotropilor necesară ovulaţiei la femei. Eliberarea LH şi FSH se face pulsatil ultradian (la aproximativ 90 de minute) sub influenţa pulsaţiilor GnRH hipotalamice. Există şi alţi factori care reglează axul hipotalamo-hipofizo-gonadal, dintre aceştia se descriu proteinele gonadale cu structură asemănătoare cu TGF-β şi MIF (müllerian-inhibiting factor):

Activine – cu principalul rol fiziologic de a creşte sensibilitatea celulelor granuloase ovariene la FSH,

Folistatine, inhibine – factori paracrini cu efecte inhibitorii în special asupra FSH,

Leptina produsă de adipocite – poate determina supresia gonadotropilor în condiţii de restricţia calorică.

În timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat dar după naştere gonadotropii hipofizari scad şi rămân inhibaţi până la pubertate. Această supresie se realizează la nivel SNC prin inhibiţia tonică a generatorului de pulsaţii a GnRH; glanda hipofiză îşi menţine sensibilitatea pe toată această perioada la GnRH. Pubertatea coincide cu dezinhibarea secreţiei pulsatile tradusă în primele faze în creşterea LH la băieţi noaptea iar la fete în apariţia unei secreţii ciclice de LH şi FSH. La femeia adultă frecvenţa pulsaţiilor GnRH pe perioada CM variază. Stimularea GnRH în combinaţie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip feedback negativ în faza foliculară şi pozitiv preovulator) generează la nivelul celulelor gonadotrope o secreţie fazică a LH şi FSH (bioritm lunar sau circatrigintar). Scăderea estrogenilor şi progesteronului la menopauză se însoţeşte de pierderea efectului inhibitor al acestora asupra gonadotropilor şi creşterea marcată a LH şi FSH. La bărbaţi reglarea axului hipotalamo–hipofizo-gonadal este mai constantă. Testosteronul are un efect de tip feedback negativ exercitat mai ales la nivel hipotalamic, acţiunea fiind mediată prin aromatizarea androgenilor în estrogeni. La sexul masculin nu există o scădere dramatică, bruscă a hormonilor androgeni, similar menopauzei la femei, dar un declin treptat în sinteza testosteronului cu creşterea concomitentă a FSH şi LH sunt descrise.

Dozarea LH şi FSH se face prin metode RIA, valorile normale la bărbaţi şi la femei în faza foliculară şi luteală fiind de 5-25 mUI/ml pentru LH; 1,5-15 mUI/ml pentru FSH. Periovulator la femei valorile LH ajung la 60-100 mUI/ml iar FSH la 60-80 mUI/ml. Tumorile hipofizare Etiopatogenie Cea mai frecventă cauza de apariţie a unei mase tumorale intraselare este adenomul hipofizar (AH), tumoră benignă ce derivă din celulele hipofizare. Originea lor este monoclonală, fiind considerate neoplasme adevărate, conform teoriei achiziţiei mutaţiilor somatice. Există numeroase gene candidate în tumorigeneza adenoamelor hipofizare, care pot să apară ca urmare a unor:

Mutaţii activatoare în gene precum: gsp (ce codifică subunitatea alfa a proteinei G), PTTG (Pituitary tumor transforming gene), FGFR (fibroblast growth factor receptor) etc.

Mutaţii inactivatoare în gene precum CDKN2A (cyclin dependent kinase 2a). Sindroamele genetice care asociază în simptomatologie dezvoltarea de adenoame hipofizare sunt:

1. Sindromul MEN1 (neoplazie endocrină multiplă) datorat mutaţiilor în gena MEN1– simptomatologie: hiperparatiroidism, tumori hipofizare şi pancreatice.

2. Sindromul McCune Albright – mutaţii germinale în gena gsp- simptomatologie: displazie fibroasă poliosteotică, adenoame hipofizare secretante de GH sau ACTH, pubertate precoce, sindrom dismorfic, pete pigmentare cutanate.

3. Acromegalia familială - gena neidentificată încă se află în regiunea cromozomială 11q13. 4. Sindromul Carney – se manifestă cu mixoame cardiace şi cutanate; acromegalie sau boală

Cushing. În patogeneza adenoamelor hipofizare sunt implicaţi pe lângă factorii ereditari şi factori locali

hipotalamici (creşterea GHRH şi CRH, activarea unor receptori sau pierderea controlului inhibitor dopaminergic) sau hipofizari (de exemplu exacerbarea acţiunii paracrine a unor factori de creştere sau citokine) precum şi factori de mediu (estrogeni, iradiere) sau factori legaţi de funcţia glandelor ţintă (insuficienţele glandelor periferice – tiroidă, ovar sau CSR).

Prevalenţa adenoamelor hipofizare variază în funcţie de tipul secretor între 2 şi 10 cazuri noi la 100 000 de locuitori/an. Adenoamele hipofizare reprezintă aproximativ 15% din totalul neoplasmelor intracraniene.

Clasificarea adenoamelor se face în primul rând în funcţie de mărimea lor în micro- (sub 1 cm) şi respectiv macroadenoame (peste 1 cm), acestea din urmă putând avea sau nu extensie supraselară sau invazie paraselară. O altă clasificare a adenoamelor se face în funcţie de originea lor, care poate fi din celulele:

Lactotrofe, secretă PRL, determină prolactinomul, (prevalenţă 40% din totalul AH);

Somatotrope, secretă GH şi determină acromegalia sau gigantismul (prevalenţă 10-15%);

Cotricotrofe, secretă ACTH şi determină boala Cushing (prevalenţă 10-15%);

Gonadotrofe, secretă LH, FSH sau subunităţi alfa sau beta sunt silenţioase “mute” clinic sau determină hipogonadism (prevalenţă 15-20%);

Mamosomatotrope, secretă PRL şi GH;

Tireotrope determină adenomul hipofizar secretant de TSH, cu hipertiroidie (prevalenţă sub 3%)

Există AH cu secreţie plurihormonală sau nefuncţionale cum sunt oncocitomul sau AH derivate din celulele foliculostelate (prevalenţă 10-25%). Manifestări clinice Se grupează în două mari categorii:

1. Sindromul endocrin – generează insuficienţa hipofizară (parţială sau totală), diabet insipid sau sindroame de hipersecreţie (vor fi discutate la fiecare tip de adenom hipofizar în parte),

2. Sindromul neuro-oftalmologic:

Cefalee cronică, persistentă, progresivă cu localizare retroorbitală sau bitemporală se întâlneşte în macroadenoame hipofizare prin distensia diafragmei selare sau invazie osoasă; poate dispărea odată cu perforarea diafragmei selare dar reapare la instalarea hipertensiunii intracraniene.

Cefalee cu debut acut însoţită de greţuri, vărsături şi alterarea stării de conştienţă, apare în mărirea bruscă a hipofizei ca urmare a unei infarctizări sau hemoragii într-un adenom hipofizar;

Sindromul de chiasmă optică cu hemianopsia bitemporală ca urmare a compresiei fibrelor optice nazale ce s-au încrucişat supraselar la nivelul chiasmei optice - este cea mai frecventă afectare a câmpului vizual dar se pot descrie şi alte modificări ale acestuia, în funcţie de invazia şi extensia tumori;

Diminuarea acuităţii vizuale, scotoame, defecte de cadran, cecitate uni sau bilaterală, în final stază, edem papilar sau hemoragii retiniene;

Diplopie datorită compresiei nervului oculomotor, paralizii ale nervilor cranieni, IV, VI şi V în extensia paraselară a adenoamelor hipofizare;

Epilepsie de lob temporal, anosmie, tulburări de personalitate în cazul afectării lobului frontal;

Compresia asupra hipotalamusului determină: tulburări de reglare a temperaturii, somnului, apetitului (cu obezitate sau caşexie) sau setei, disfuncţii ale sistemului nervos autonom;

Rinoree cu LCR în adenoamele cu extensie inferioară;

Hidrocefalie –rară, apare în caz de tumori mari, extinse. O formaţiune tumorală la nivelul hipofizei se poate prezenta şi ca o descoperire accidentală, în urma efectuării unei explorări imagistice craniene pentru altă cauză, situaţie în care masa tumorală hipofizară poartă denumirea de „incidentalom“. Explorări paraclinice şi de laborator

I. În cazul în care sindromul endocrin clinic este prezent (va fi evaluat la fiecare tip tumoral în parte) investigaţiile de laborator vor include determinări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor hipofizari în contextul clinic respectiv. Absenţa manifestărilor clinice impune efectuarea următoarelor teste de screening:

Dozarea PRL – valori peste 200 ng/ml sunt sugestive pentru adenom hipofizar, valori mai reduse pot apărea în sindromul de tijă hipofizară;

Dozarea IGF-1 1 şi dozarea GH în cursul TOTG (testul oral de toleranţă la glucoză)– vezi Acromegalia;

Cortizol liber urinar sau cortizolul plasmatic după inhibiţia cu Dexametazona 1mg – vezi boala Cushing.

II. Metodele imagistice – sunt obligatorii pentru diagnosticul pozitiv – includ:

Rezonanţa magnetică nucleară (MRI), centrată pe regiunea hipofizo-hipotalamică (secţiuni de înaltă rezoluţie) – înainte şi după administrarea substanţelor de contrast pe bază de gadolinum – reprezintă metoda de elecţie pentru identificarea modificărilor în ţesuturile moi din această regiune.

Tomografia computerizată (CT) – permite vizualizarea mai bună a structurilor osoase – planşeu selar, clinoide - precum şi a eventualelor calcificări intratumorale.

Se mai pot folosi tomografia cu emisie de pozitroni (PET), scintigrafia cu octreotid radioactiv (octreoscan) sau SPECT (single photon-emission computed tomography).

Radiografia de şa turcă/craniu profil - poate evidenţia mărirea şeii turceşti, eroziunea pereţilor (pierderea continuităţii), contur dublu, verticalizarea peretelui dorsal, hipertrofia

clinoidelor. Există patru stadii de dezvoltare a unei tumori hipofizare evidenţiabile pe această radiografie:

o stadiul I – şa turcească de mărime normală, dublu contur, o stadiul II – şa mărită, cu pereţi subţiaţi şi verticalizarea peretelui posterior, o stadiul III – eroziunea pereţilor, o stadiul IV - şa complet distrusă.

III. Evaluarea neuro-oftalmologică – se vor efectua câmpul vizual, acuitatea vizuală, fundul de ochi şi examen neurologic, mai ales în macroadenoamele hipofizare cu extensie supra sau paraselară.

Diagnostic diferenţial În afară de adenoame la nivel hipofizar se pot dezvolta hiperplazii în context fiziologic (hiperplazia celulelor lactotrope în sarcină şi alăptare) sau patologic: hiperplazia celulelor tireotrope în mixedemul primar netratat, hiperplazia celulelor gonadotrope în hipogonadismul primar sau a celor somatrotrofe în secreţia ectopică de GHRH. Diagnosticul diferenţial al adenoamelor hipofizare se face cu alte afecţiuni hipofizare sau tumori ale regiuni supra şi paraselare:

Benigne (craniofaringiomul, meningiomul);

Maligne (tumori germinale, sarcoame, cordoame, limfoame) carcinomul hipofizar este rar;

Metastaze ale altor tumori – în special carcinomul de sân la femei şi cel pulmonar la bărbaţi;

Chisturi dermoide, arahnoidale, chisturi ale pungii lui Rathke, sindromul empty sella ;

Fistulă arterio-venoasă a sinusului cavernos, anevrisme paraselare;

Abcese selare;

Hipofizita limfocitară, sarcoidoza, histiocitoza. Evoluţia, complicaţiile, prognosticul şi tratamentul vor fi individualizate la fiecare tip tumoral în parte. Prolactinomul Etiopatogenie Adenomul hipofizar secretant de prolactină este cea mai frecventă tumoră hipofizară. De obicei se dezvoltă din părţile laterale ale hipofizei anterioare dar prin creştere treptată poate ajunge să ocupe întreaga şa turcească, comprimând lobul anterior şi posterior al hipofizei. Raportul dintre sexe pentru microprolactinoame pune în evidenţă o netă predominanţă feminină (raport femei:bărbaţi 20:1), care se egalizează în cazul macroadenoamelor. Apare frecvent între 20 şi 40 de ani. La examenul morfopatologic celulele tumorale sunt cromofobe iar la microscopia electronică apar granule secretorii cu diametrul între 100–400 nm sau mai rar între 400 şi 800 nm. Imunohistochimia este pozitivă pentru PRL dar pot exista şi tumori cu secreţie mixtă PRL şi ACTH, GH sau TSH. Manifestări clinice La femei, principalele semne şi simptome sunt: oligomenoree, hipomenoree, bradimenoree, amenoree primară sau secundară, galactoree şi infertilitate. Mai ales la debut pot apărea şi menometroragii ca urmare a unei insuficienţe luteale. Scăderea libidoului, “bufeuri de căldură”, vaginita atrofică sunt de asemenea descrise. Netratat, hipogonadismul apărut prin inhibarea secreţiei pulsatile a GnRH determină în timp osteopenie sau osteoporoză. La bărbat disfuncţia sexuală se manifestă prin scăderea sau pierderea libidoului, tulburări de dinamică sexuală (impotenţă, ejacularea precoce sau pierderea erecţiilor), oligo sau azoospermie. Atât la bărbaţi cât şi la femei sindromul neuro-oftalmologic poate însoţi sau preceda simptomatologia endocrină – vezi tumorile hipofizare. Explorări de laborator şi paraclinice Nivelul seric al PRL se corelează cu dimensiunea tumorii şi cu simptomatologia clinică: valori peste 100 ng/ml sugerează un microadenom iar cele peste 200 ng/ml un macroadenom.

Determinarea PRL se poate face la orice moment al zilei. Somnul, exerciţiul fizic intens sau o alimentaţie hiperproteică poate să determine o uşoară creştere a PRL. Valori ale PRL serice între 20 şi 40 ng/ml sunt de obicei considerate hiperprolactinemii funcţionale, iar cele între 40 şi 100 ng/ml pot apărea în contextul unor afecţiuni hipofizo-hipotalamice. O valoare crescută necesită repetarea dozării PRL pentru confirmarea hiperprolactinemiei. Rezultate fals pozitive (macroprolactinemia – PRL cu valori crescute datorită dozării unor agregate glicozilate denumite “big PRL”, inactive) sau fals negative sunt posibile. Este indicată explorarea celorlalţi tropi hipofizari, prin dozarea IGF-1 (pentru excluderea unui adenom mixt, secretant de GH şi PRL), dar şi a TSH, fT4, cortizol plasmatic pentru a exclude o eventuală insuficienţă hipofizară. Gonadotropii hipofizari sunt de obicei în limite normale deoarece hipogonadismul apare prin modificări ale reglării GnRH dar estradiolul şi testosteronul plasmatic sunt scăzuţi. Evidenţierea imagistică şi consultul neuro-oftalmologic sunt necesare pentru diagnosticul de certitudine şi al complicaţiilor. Diagnosticul diferenţial Adenomul secretant de PRL trebuie diferenţiat în primul rând de hiperplaziile şi afecţiunile hipofizare netumorale precum şi de patologia tumorală para şi supraselară – vezi tumorile hipofizare. Hiperprolactinemia poate apărea şi de:

1. Cauze fiziologice,afecţiuni sistemice, metabolice (vezi tabelul 1.3.) sau endocrine (hipotiroidismul, hiperestrogenismul, boala Addison sau sindromul de ovare polichistice)

2. Cauze farmacologice – lista medicamentelor care pot creşte PRL cuprinde anestezice, neuroleptice (prometazina, haloperidol etc), antidepresive (amitriptilina), anticonvulsive (fenitoina), antihistaminice (cimetidina) antihipertensive, blocanţi ai receptorilor dopaminergici (metoclopramidul), inhibitori ai sintezei dopaminei, estrogeni, opiacee, TRH.

3. Cauză hipotalamică sau sindromul de tijă pituitară prin:

Traumatisme, tumori sau intervenţii chirurgicale cu afectarea tijei;

Iradierea regiunii;

Afecţiuni infiltrative ale regiunii. 4. Cauză necunoscută – idiopatică.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic Majoritatea microprolactinoamelor nu progresează şi sub tratament adecvat cu agonişti dopaminergici peste 90% din adenoame se reduc în dimensiuni şi o mică parte din ele chiar dispar. Hipogonadismul netratat poate determina apariţia osteoporozei şi complicaţiilor ei. Macroprolactinoamele se pot extinde lateral, inferior sau superior determinând complicaţii precum sindroame neurologice, oftalmologice, rinoree cu LCR, hidrocefalie, diabet insipid. Tratament Tratamentul medical cu agonişti dopaminergici este tratamentul de elecţie în hiperprolactinemiile determinate de adenoamele lactotrope deoarece are efect de reducerea PRL indiferent de cauza ei dar şi de reducere a masei şi secreţiei tumorale. Dintre preparate amintim:

Bromocriptina – derivat ergotic semisintetic - în doze de 3 X 2,5 mg/zi cu creşterea treptată a dozelor (doza iniţială nu trebuie să depăşească 1.25 mg pe zi, administrată seara).

Cabergolina (Dostinex) - are o durată de acţiune mai lungă, administrarea se poate face la 3-4 zile sau săptămânal. Doze uzuale: 0.5-1 mg X 2/săptămână. Este mai bine tolerat decât primul preparat.

Pergolidul (Mesilate) – de 100X mai activ ca Bromocriptina, se administrează în doze de 50 μg/zi.

Quinagolidul – agonist dopaminergic nonergotic se administrează odată pe zi în caz de intoleranţă sau rezistenţă la Bromocriptină.

Reacţii adverse frecvente la agoniştii dopaminergici: greaţă, hipotensiune posturală şi somnolenţă. Mai rar apar depresie, psihoze, nas înfundat, fenomen Raynaud, constipaţie, intoleranţă la alcool, aritmii cardiace, valvulopatii (raportate la doze mari de Cabergolina şi Pergolid), disfuncţie hepatică. În microprolactinoame medicaţia trebuie administrată 2-3 ani neîntrerupt, la doze care să asigure o valoare a PRL în limite normale. În macroprolactinoame terapia este de obicei mai îndelungată. La întreruperea tratamentului, 30-40% din pacienţi prezintă remisie de lungă durată. Intervenţia chirurgicală (transsfenoidală) pentru excizia adenomului este indicat numai în cazurile de rezistenţă la medicaţia sus menţionată sau în macroprolactinoamele de dimensiuni mari (peste 3 cm) în situaţia în care pacienta doreşte o sarcină. Radioterapia nu aduce beneficii suplimentare terapiei medicamentoase şi ca atare nu se indică decât postchirurgical pentru prevenirea recurenţei tumorale. În cazul unei sarcini se indică întreruperea medicaţiei şi controlul periodic al câmpului vizual. Macroprolactinoamele au un risc crescut, de până la 20%, de creştere în dimensiuni în această perioadă, situaţie în care se optează pentru reintroducerea medicaţiei, de preferat cu Bromocriptină. Acromegalia şi gigantismul Etiopatogenie Sunt determinate de hipersecreţia de GH şi au o prevalenţă de 40-70/milion populaţie, cu o distribuţie egală a celor două sexe şi un maxim în decada a 4 a de vârstă. Boala apare datorită:

1. Excesului de GH în

Adenomul hipofizar secretant GH (izolat, mixt – secreţie de GH şi PRL, plurihormonal);

Sindroame genetice – McCune Albright, MEN1, Acromegalia familială, sindromul Carney;

Carcinom cu celule somatotrope sau metastaze ale acestuia;

Secreţie extrahipofizară de GH în limfoame sau tumori pancreatice endocrine. 2. Excesului GHRH – însoţit întotdeauna de o hiperplazie a celulelor somatotrofe din hipofiză în:

Hamartoame sau alte tumori hipotalamice;

Tumori periferice (secreţie ectopică): carcinom pulmonar cu celule mici, tumori carcinoide bronşice, feocromocitom etc.

Adenomul hipofizar secretant de GH reprezintă cea mai frecventă cauză a acromegaliei, la momentul diagnosticului majoritatea fiind macroadenoame. Manifestări clinice Depind de vârsta la care apare boala şi excesul de GH. Prepubertar, cartilajele de creştere fiind deschise predomină creşterea liniară a scheletului şi apare gigantismul. Odată cu închiderea

cartilajelor de creştere se instalează acromegalia cu hipertrofie la nivelul extremităților şi viscerelor. Simptomatologia se instalează de obicei insidios, cu o întârziere a diagnosticului de 10 – 15 ani. Principalele semne şi simptome clinice sunt:

I. Determinate de excesul de GH: 1. Hipertrofia mâinilor, picioarelor, limbii, corzilor vocale. Schimbarea frecventă a numărului la

pantofi, mănuşi, inele, vocea își schimbă tonalitatea. 2. Tegumente groase, mate, cu hiperhidroză, seboree, acnee, acantosis nigricans, cutis

verticis gyrata. 3. Schimbarea treptată a fizionomiei prin apariţia de bose frontale (hiperostoză frontală),

protruzia arcadelor sprâncenoase, hipertrofia oaselor zigomatice, piramidă nazală masivă, prognatism, ocluzie inversă, diasteme şi treme dentare, hipertrofia buzelor şi pavilioanelor auriculare

4. Manifestări musculo-scheletice: acroparestezii, artralgii, osteoartrite, sindromul de tunel carpian, miopatii proximale, artrită temporo-mandibulară.

5. Manifestări respiratorii şi pulmonare: narcolepsie, sindromul apneei de somn cu determinism central şi periferic.

6. Visceromegalie şi creşterea riscului de apariţie a polipilor de colon cu potenţial malign. 7. Manifestări cardiovasculare: hipertrofie ventriculară stângă, HTA, insuficienţă cardiacă,

cardiomiopatie. 8. Manifestări metabolice şi endocrine:

o Diabet zaharat sau scăderea toleranţei la glucoză, hiperinsulinemie cu insulinorezistenţă;

o Scăderea reninei şi creşterea aldosteronului; o Hipertrofia glandei tiroide; o Hipercalciurie; o Hipertrigliceridemie; o Macrogenitosomie dar libido scăzut şi impotenţă la bărbaţi, tulburări de ciclu

menstrual, galactoree, hirsutism la femei; o Hiperparatiroidism şi tumori pancreatice în MEN1.

II. Determinate de masa tumorală – vezi tumorile hipofizare sindromul neuro-oftalmologic. III. Semne de insuficienţă hormonală.

Explorări de laborator şi paraclinice Concentraţia serică a IGF-1 este cel mai bun test screening de depistare a acromegaliei. Pacienţii cu acromegalie prezintă valori crescute comparativ cu subiecţii normali de aceeaşi vârstă şi sex. Spre deosebire de concentraţia serică a GH, valorile IGF-1 nu variază cu alimentaţia, somnul ci reflectă secreţia integrată a GH din ultimele zile sau săptămâni. În situaţia în care valorile IGF-1 nu sunt lipsite de echivoc dar şi pentru confirmarea diagnosticului de hipersecreţie de GH este necesară dozarea GH în timpul testului de toleranţă la glucoză. La persoanele normale după administrarea a 75 g glucoză per os nivelul GH scade sub 1 ng/ml. Testul are avantajul de a obiectiva şi anomaliile metabolismului glucidic frecvente la acromegali. Valorile bazale ale GH sunt frecvent între 2 şi 10 ng/ml atât la normali cât şi pacienţii cu acromegalie şi ca atare această determinare nu este relevantă pentru diagnosticul pozitiv în afară situaţiei în care valoarea este mult crescută (peste 30 ng/ml). Alte teste dinamice folosite mai rar sunt:

testul la TRH 500 µg administrat IV determină creşterea GH la 20-30 minute cu cel puţin 50% faţă de valorile bazale numai la pacienţii cu acromegalie.

testul cu agonişti dopaminergici care în acromegalie au un efect invers comparativ cu persoanele normale– inhibă secreţia de GH.

Sunt necesare dozările de PRL (diagnosticul unui adenom mixt), gonadotropi, estradiol/testosteron, investigarea funcţiei tiroidei şi corticosuprarenalei pentru evidenţierea unei eventuale insuficienţe hipofizare. Confirmarea diagnosticului implică folosirea de mijloace imagistice iar examenul neuro-oftalmologic este necesar pentru evidenţierea complicaţiilor. Diagnosticul diferenţial Masa tumorală hipofizară trebuie diferenţiată de alte tumori intra şi paraselare. Creşterea GH bazal poate să apară în condiţii fiziologice precum pubertatea, sarcina, efortul fizic intens dar şi patologice insuficienţa hepatică, renală, malnutriţie.

Aspectul de hipertrofie a extremităților evident mai ales la nivelul mâinilor apare la cei care efectuează muncă manuală, în obezitate, amiloidoză primară, mixedem, osteoartropatia hipertrofică pneumică (boala Pierre Marie Bamberger, care apare în special în tumorile pulmonare), pahidermoperiostoza (varianta ereditară a bolii precedente, boala degetelor de toboşar) sau în

acromegaloidism în care trăsăturile fizionomice ce sugerează o hipersecreţie de GH apar familial dar nu au un substrat tumoral. Evoluţie, complicaţii şi prognostic Evoluţia este lentă dar complicaţiile sunt frecvente: neurologice, cardiovasculare, metabolice, respiratorii. Riscul de a dezvolta o neoplazie este crescut, în special la nivelul colonului. Mortalitatea este de asemenea de două, trei ori mai crescută comparativ cu cea a persoanelor normale în special datorită complicaţiilor cardiovasculare. Tratament Strategia terapeutică în acromegalie trebuie să îşi propună reducerea sau excizia totală a tumorii, scăderea secreţiei de GH şi IGF-1, prevenirea sau corectarea complicaţiilor cu păstrarea funcţiei hipofizei anterioare şi posterioare. Tratamentul considerat de elecţie în adenoamele secretante de GH este excizia chirurgicală, transsfenoidală dacă este posibil. Rata de recurenţă, la cei la care IGF-1 şi testele dinamice postoperator sunt similare persoanelor normale, este mică. În situaţia în care post operator există semne de persistenţă a hipersecreţiei de GH se optează pentru terapia medicamentoasă. Aceasta include:

Analogi sintetici ai somatostatinei cu durată lungă de acţiune, (forme depot). Au avantajul scăderii secreţie de GH şi uneori de reducere a ţesutului tumoral (20-30% din cazuri). Reacţiile adverse frecvente sunt de tip gastrointestinal.

o Sandostatin-LAR® (octreotid) este o moleculă ce conţine primii opt aminoacizi ai somatostatinei naturale, încorporată în microsfere cu eliberare prelungită; se administrează intramuscular, în doze de 20-40 mg odată la 4 săptămâni.

o Lanreotidul este un analog ciclic al octapeptidului cu administrare la 7-14 zile, prin injectarea intramusculară, în doze de 30 mg. Există şi un preparat pentru administrarea subcutană sub formă de gel (Somatuline Gel®) ce se administrează la 4 săptămâni în doze de 60-120 mg. Se pot asocia cu pegvisomantul.

Antagonişti ai receptorilor de GH sunt analogi biosintetici ai GH care previn legarea acestuia de receptorii proprii. Reduc IGF-1 dar nu au efect asupra GH şi pot determina o uşoare creştere a tumorii. Reacţii adverse: creşterea enzimelor hepatice şi lipodistrofie cu durere la nivelul locului de injectare.

o Pegvisomant se administrează în injecţii subcutanate zilnice, în doze de 10-30 mg/zi.

Agonişti dopaminergici: o Bromocriptina (20 mg) şi Cabergolina (0.5 mg/zi) pot reduce secreţia de GH în

adenoamele mixte, dar dozele sunt mai mari decât în prolactinoame. Radioterapia este folosită ca metodă adjuvantă în situaţia în care celelalte mijloace terapeutice nu au fost eficiente:

radioterapia convenţională (doza de iradiere este de 45-50 Gy administrate în decurs de 5

săptămâni) are dezavantajul instalării insuficienței hipofizare;

terapia cu raze protonice;

radiochirurgia stereotactică (gamma knife).

Boala Cushing Etiopatogenie Prin definiţie boala Cushing reprezintă hipersecreţia de ACTH de la nivelul unui adenom hipofizar ce va determina hiperplazia bilaterală corticosuprarenaliană şi hipersecreţie cortizonică nesupresibilă. De cele mai multe ori este vorba de un microadenom hipofizar bazofil sau cromofob. Microscopia electronică evidenţiază granule secretorii de 200-700 nm în celulele

tumorale. Glandele suprarenale sunt crescute în volum bilateral ajungând la 12-24 g (normal 8-10 g). Boala Cushing apare mai frecvent la femei (raportul între sexe este de 8:1 în favoarea sexului feminin). Termenul de sindrom Cushing este rezervat celorlalte cauze posibile de hipercorticism. Etiologia sindromului Cushing:

I. ACTH dependente:

Adenom hipofizar secretant de ACTH

Tumori secretante de ACTH - secreţia ectopică de ACTH, este răspunzătoare de 15-20% din totalul cazurilor de sindrom Cushing.

Hipersecreţie de CRH de origine hipotalamică (boala Itenko - Cushing).

Secreţie ectopică paraneoplazică de CRH, rară, în special în tumorile carcinoide. II. ACTH independent:

Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determină 10% din totalul cazurilor de sindrom Cushing,

Carcinoame CSR - formă rară,

Hiperplazia micronodulară a CSR,

Hiperplazia macronodulară a CSR,

Secreţie ectopică de cortizol - în tumori ovariene sau testiculare, apare extrem de rar. III. Pseudo-Cushing în etilismul cronic sau psihoze depresive majore.

Trebuie subliniat că în practica medicală cea mai frecventă cauză de sindrom Cushing este administrarea exogenă de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici în scop antiinflamator, de obicei pacientul neprezentând afecțiuni endocrine (sindrom Cushing iatrogen).

Manifestări clinice Semnele şi simptomele bolii Cushing sunt reprezentate de simptomatologia tumorală hipofizară pe de-o parte (apare rar datorită dimensiunilor reduse ale tumorii) şi de cele ale excesului de cortizol şi androgeni pe de altă parte. Acestea din urmă cuprind:

creşterea în greutate, uneori cu apariţia obezităţii centripete, cu distribuţie caracteristică facio-tronculară (facies în “lună plină”), la nivel abdominal, interscapular (“ceafă de bizon”);

tegumente subţiri, fragilitate capilară, striuri roşii-violacee (pe coapse, abdomen, rădăcina membrelor superioare), echimoze, ulceraţii cutanate, acnee, hiperemie facială, infecţii cutanate fungice, vindecarea precară a plăgilor cutanate;

edeme ale membrelor inferioare;

hipotrofia şi astenia musculaturii proximale a membrelor;

hipertensiune;

scăderea toleranţei la glucoză sau diabet zaharat tip II;

osteopenie sau osteoporoză cu tasări vertebrale sau fracturi patologice, necroză aseptică de cap femural;

hiperpigmentarea şi hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacienţi) sau deloc în boala Cushing fiind caracteristică secreţiei ectopice de ACTH;

psihoze maniaco-depresive;

amenoree secundară, hirsutism, tulburări de dinamică sexuală;

leucocitoză, limfopenie, eozinopenie, scăderea imunităţii şi infecţii frecvente;

oprirea creşterii la copii.

Diagnosticul diferenţial În primul rând se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcină sau la sportivii de performanţă. Sindromul Cushing trebuie diferenţiat şi de rezistenţa primară la glucorticoizi.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic În lipsa tratamentului evoluţia duce la agravare şi deces, complicaţiile cele mai frecvente sunt: cardiovasculare datorită hipertensiunii, accidente trombembolice, apariţia infecţiilor, fracturilor, mai ales la nivelul oaselor late şi vertebrelor, complicaţiile diabetului zaharat steroidic. În cazul în care în boala Cushing se optează pentru adrenalectomie bilaterală se poate dezvolta sindromul Nelson – creşterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic secundar extensiei supra- sau paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuată, insuficienţă corticosuprarenaliană iar paraclinic cu valori deosebit de crescute ale ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al glucocorticoizilor). Poate fi prevenit prin radioterapie hipofizară şi substituţie glucocorticoidă adecvată în caz de adrenalectomie bilaterală. Apare rar având în vedere mijloacele terapeutice şi

posibilitățile de diagnostic actuale. Tratament Intervenţia chirurgicală în vederea adenomectomiei hipofizare selective prin abord transsfenoidal este tratamentul de elecţie în boala Cushing. Rata de recurenţă este mai mare în cazul macroadenoamelor. Dacă operaţia nu a reuşit îndepărtarea în totalitate a sursei de ACTH, reintervenţia chirurgicală, radioterapia convenţională sau radiochirurgia stereotaxică sunt următoarele opţiuni. Ultimele două produc insuficienţă hipofizară în timp. Tratamentul medicamentos se indică doar ca tratament adjuvant până la intervenţia chirurgicală sau în cazurile inoperabile. Acţionează prin inhibarea diferitelor etape ale steroidogenezei în CSR. Administrarea lor a înlocuit adrenalectomia bilaterală folosită în trecut în formele în care intervenţia la nivel hipofizar nu se însoţea de scăderea hipersecreţiei cortizonice. Se pot folosi:

Ketoconazol, 600-1200 mg/zi –derivat imidazolic antimicotic prezintă hepatotoxicitate

Metyrapon 2-4 g/zi blochează 11 beta hidroxilaza

o, p '-DDD; Mitotan 3–6 g/zi compus citotoxic,

Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), mai puţin toxic

Trilostane (200–1000 mg/zi),

Ciproheptadina (24 mg/zi) se foloseşte în forma hipotalamică.

Etomidatul (administra IV în doze 0.3 mg/kg/oră). Adenomul hipofizar secretant de TSH (tireotrof) Reprezintă una din cele mai rare cauze de tumori hipofizare (sub 1%) fiind responsabil de mai puţin de 1% din totalitatea formelor clinice de hipertiroidism. Cu toate acestea, adenomul tireotrof trebuie luat în considerare la diagnosticul diferenţial al hipertiroidiilor cu guşă difuză, în absenţa manifestărilor extratiroidiene ale bolii Basedow. Aproximativ 25% din adenoamele secretante de TSH au o secreţie mixtă (în special GH sau PRL, mai rar gonadotropi). În afara sindromul tireotoxic (vezi boala Basedow), frecvent apare sindromul tumoral hipofizar cu modificări ale câmpului vizual. Tulburările de ciclu menstrual şi galactoreea se pot asocia, şi pot fi determinate de secreţia concomitentă de PRL sau de sindromul de tijă hipofizară. Anomalia biochimică caracteristică este asocierea unor valori crescute ale hormonilor tiroidieni (atât formele libere cât şi cele totale) cu valori inadecvat crescute ale TSH (poate ajunge şi la 500 de mUI/ml). La 85% din pacienţi, subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este de asemenea crescută. Imagistica (CT sau de preferat RMN hipofizar) este obligatorie şi evidenţiază de obicei un macroadenom. Diagnosticul diferenţial se face în primul rând cu rezistenţa la hormoni tiroidieni, forma predominat hipofizară în care TSH este mare şi sunt semne clinice de hipertiroidie, dar şi cu celelalte forme de tireotoxicoză. Tratamentul de elecţie este ablaţia chirurgicală, la care se poate asocia în caz de răspuns inadecvat terapia medicamentoasă: agonişti dopaminergici sau octreotid în doze similare cu cele

descrise la acromegalie. Radioiodoterapia sau terapia cu antitiroidiene de sinteză este de evitat deoarece efectul de inhibare constantă a hormonilor tiroidieni poate determina creşterea TSH şi a ţesutului tumoral. Adenomul secretant de gonadotropi (gonadotrof) şi alte adenoame hipofizare nefuncţionale Adenoamele gonadotrope sunt cele mai frecvente macroadenoame hipofizare dar şi cel mai greu de diagnosticat deoarece secreţia lor este variabilă, de multe ori ineficientă iar simptomatologia nespecifică. Clinic se prezintă de obicei cu sindromul tumoral hipofizar şi mai ales cu modificări vizuale. Pot fi descoperite întâmplător cu ocazia unei examinări CT/RMN pentru altă patologie. Simptomatologia şi analizele hormonale pot evidenţia:

Sindrom de hiperstimulare ovariană cu estrogeni şi FSH având valori crescute. La femei, înainte de menopauză, se manifestă cu amenoree sau bradimenoree, chisturi ovariene multiple şi îngroşarea endometrului iar la fetiţe cu pubertate precoce.

Subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este crescută.

La bărbaţi pot apărea valori crescute ale testosteronului şi LH, cu sau fără creşterea concomitentă a FSH

Răspuns exagerat (creştere paradoxală) a LH, FSH sau subunităţii alfa la administrarea TRH 0.4 mg iv.

Sindromul MEN I.

Insuficienţă hipofizară. Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu hipogonadismul primar netratat în care se descrie o hiperplazie a celulelor gonadotrope la nivel hipofizar şi deci hipertrofia acesteia dar şi cu celelalte tipuri secretante de adenoame hipofizare. Tratamentul se face prin ablaţie chirurgicală transsfenoidală. Radioterapia (convenţională sau stereotactică) se foloseşte pentru prevenirea recurenţelor în cazul în care ablaţia chirurgicală nu a fost completă. Terapia medicamentoasă nu se însoţeşte de scăderea în dimensiuni a tumorii dar poate îmbunătăţii parametrii biochimici. Se folosesc agonişti dopaminergici, Octreotid, superagonişti de GnRH sau antagonişti GnRH. Adenoamele de dimensiuni mici, descoperite întâmplător (fără insuficienţă hipofizară) pot fi monitorizate imagistic anual fără a se recurge la mijloacele terapeutice descrise. Insuficienţa hipofizară (IH) Etiopatogenie Absenţa sau scăderea sintezei (datorită destrucţiei adenohipofizei) şi/sau secreţiei (apărută secundar deficitului de hormoni hipotalamici stimulatori) unuia sau mai multor hormoni tropi hipofizari determină insuficienţa hipofizară. Cauzele IH sunt multiple:

1. Ereditare, determină deficienţe hormonale combinate sau izolate. Mutaţii în gene ce codifică factori de transcripţie importanţi pentru ontogeneza adenohipofizei (de exemplu HESX1, LHX3, LHX4 ) sau pentru diferenţierea celulelor hipofizare (Prop-1, Pit 1), determină de obicei deficite combinate, dar de severitate variabilă, ale tropilor hipofizari. Astfel, mutaţiile genei Prop-1, cele mai frecvente mutaţii în insuficienţa hipofizară plurihormonală, se prezintă la naştere cu deficit de GH, PRL, ulterior apar şi de TSH, LH/FSH şi uneori şi ACTH. În mutaţiile genei Pit 1 (POU1F1) există numai deficit de GH, TSH şi PRL. Un exemplu pentru deficitele izolate ale hormonilor hipofizari sunt formele ereditare ale deficitelor de GH- vezi tabelul nr. 1.4

Tip Mecanism Defect genic

Tip mutaţii Fenotip

Tabel nr 1.4 Formele ereditare ale deficitelor de GH

2. Anomalii de dezvoltare hipofizară hipoplazia sau aplazia hipofizară. Hipoplazia hipofizară

se poate asocia în contextul displaziei septo-optice cu defecte de linie mediană (hipoplazie de corp calos, anomalii ale septului pelucid) şi hipoplazia nervilor optici.

3. Tumorale – procese înlocuitoare de spaţiu în regiunea hipofizară sau hipotalamică determină prin distrucţie locală apariţia IH:

Macroadenom hipofizar;

Metastaze hipofizare;

Chisturi dermoide paraselare;

Craniofaringiom, hamartoame hipotalamice;

Germinoame, glioame, meningioame;

Limfoame, leucemii. 4. Infarctizarea hipofizei –

Poate fi secundară unei insuficienţe circulatorii în timpul bypass-ului coronarian la persoanele vârstnice sau la cele cu diabet zaharat.

Sindromul Sheehan, descris mai frecvent în trecut, în perioada postpartum. Apare în contextul unei hemoragii importante în timpul travaliului şi poate fi severă, recunoscută imediat după naştere datorită letargiei, anorexiei, scăderii ponderale marcate şi lipsei lactaţiei. Există şi forme uşoare, uneori recunoscute după câţiva ani de la evenimentul declanşator. Se poate asocia DI.

5. Apoplexia hipofizei prin apariţia unei infarctizări spontane într-o tumoră hipofizară (de obicei adenom) – clinic prezintă un tablou clinic zgomotos cu cefalee marcată, meningism, modificări vizuale şi semne de IH acută care pot determina deces în lipsa unui tratament corespunzător.

6. Leziuni infiltrative: hemocromatoza, histiocitoza X sau sarcoidoza. 7. Afecţiuni autoimune: hipofizita autoimună se poate asocia cu alte afecţiuni endocrine cu

acelaşi determinism. 8. Posttraumatică se asociază cu DI şi alte disfuncţii hipotalamice. 9. Iatrogenă: postchirurgical sau postradioterapie (şi în acest caz IH se poate manifesta după

mai mulţi ani de la tratament). 10. Infecţioasă: rară la ora actuală, frecventă în trecut, post meningită tbc, sifilis, afecţiuni

micotice.

IA AR GH-1 Deleţii, microdeleţii, substituţii, mutaţii nonsens

-T≤-4DS, - Nu răspunde la tratament, apar anticorpi (atc) anti GH, - Dismorfism: bose frontale, hipoplazie mediofacială, întârzierea dentiţiei II

IB AR GH-1/ GHRH-R

Substituţii, defecte de matisare

-GH detectabil la teste de stimulare, - Nu dezvoltă atc anti GH

II AD GH-1 Defecte de matisare, mutaţii cu sens greşit

- Cel puţin un părinte afectat - Răspuns adecvat la GH - Poate apărea deficit de TSH şi ACTH

III HR ? ? - Se poate asocia cu agamaglobulinemia

11. Sindromul „empty sella” – apărut ca urmare a unui defect al diafragmei selare care permite hernierea unui diverticul cu LCR în şaua turcească – nu determină decât în rare cazuri IH.

Manifestări clinice Insuficienţa hipofizară la adult: Pacientul este de cele mai multe ori cu un uşor exces ponderal, cu tegumente subţiri, fine, netede şi multiple riduri la nivelul feţei. Părul pubian, axilar este absent sau redus şi în timp poate apărea hipotrofia organelor genitale externe.

IH se poate manifesta acut sau cronic, insidios; poate fi severă sau moderată şi poate afecta secreţia unuia sau mai multor tropi hipofizari.

Deficitul de ACTH se prezintă clinic ca urmare a insuficienţei cortizonice subsecvente (insuficienţa corticosuprarenaliană centrală). Deficitul sever, acut instalat poate determina colaps vascular şi deces.

Deficitul de gonadotropi se însoţeşte de insuficienţă gonadică, infertilitate.

Deficitul de GH la adult determină astenie, scăderea masei musculare şi creşterea ţesutului adipos în special la nivel visceral.

Deficitul de TSH se însoţeşte de semnele clinice ale deficitului de tiroxină.

Deficitul de PRL – nu determină semne clinice în afară de absenţa lactaţiei în perioada postpartum.

Insuficienţa hipofizară la copil:

Deficitul de ACTH şi TSH se manifestă ca şi la adult.

Deficitul de GH izolat la copil se manifestă prin hipotrofie staturo-ponderală armonioasă (descrisă după vârsta de 2 ani, la naştere de obicei greutatea este normală), cu peste –3 DS şi poartă denumirea de nanism hipofizar. Talia finală în lipsa tratamentului atinge 130-140 cm, viteza de creştere fiind redusă sub 4-5 cm/an. Semne clinice:

o tegumente uscate, palide, subţiri, o ţesut subcutanat bine reprezentat, exces ponderal, o musculatura slab dezvoltată, hipotonie musculară, o acromicrie, schelet gracil, o facies imatur, cu riduri (infanto-senescent), tulburări ortodontice, o vocea este de tonalitate înaltă, infantilă, ”piţigăiată”, o la băieţi poate apărea microfalus (lungimea penisului sub 2 cm la naştere), mai ales

dacă se asociază şi deficite ale gonadotropilor; întârzierea instalării pubertăţii se descrie la ambele sexe;

o inteligenţa nu este afectată, comportamentul este însă imatur, cu complexe de inferioritate.

Explorări de laborator şi paraclinice Pot evidenţia anemie (datorită deficitului combinat de androgeni, GH şi hormoni tiroidieni), hipoglicemie, hiponatriemie dar fără hiperkalemie, creşterea LDL colesterolului şi scăderea densităţii mineral osoase. Diagnosticul diferenţial al hipoglicemiei la nou născut trebuie cuprindă şi IH congenitală! În caz de suspiciune clinică sau imagistică, fiecare hormon hipofizar în parte trebuie investigat deoarece simptomatologia poate lipsi în multe cazuri. 1. Deficitul de ACTH este sigur dacă la ora 8 dimineaţa cortizolul seric este ≤ 3 µg/dl (83 nmol/L)

(valori normale 5-25 µg/dl [138-690 nmol/L]) la două determinări repetate, iar dozarea concomitentă a ACTH arată valori normale sau chiar scăzute (valori normale între 8 şi 52 pg/ml). Un cortizol seric la ora 8 ≥ 18 µg/dl (497 nmol/L) indică o secreţie bazală suficientă de ACTH. Valori intermediare ale cortizolului seric (între 3-18 µg/dl) necesită investigarea rezervei de ACTH prin:

Testul de toleranţă la insulină (0.05–0.15 U/kg IV) cu dozarea glicemiei şi cortizolului plasmatic la -30, 0, 30, 60, 90 min. Normal, dacă glicemia scade sub 50 mg/dl, cortizolul seric trebuie să crească >18 μg/dl, sau cu 7 μg/dl faţă de valoarea bazală.

Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore în decurs de 24 de ore): normal la ora 8 (a doua zi) - cortizol seric sub 7 µg/dl (172 nmol/L) şi 11-deoxicortizol ≥ 10 µg/dl (289 nmol/L).

Testul de stimulare cu ACTH (Cortrosyn) 250 μg IV sau IM. Normal cortizolul seric la 60 de minute după administrare creşte >18 μg/dl.

2. Secreţia suficientă de TSH se pune în evidenţă prin dozarea fT4, la mulţi pacienţi cu hipotiroidie centrală valoarea TSH este normală sau uşor redusă. NB! O valoare a TSH normală nu exclude hipotiroidia centrală la cei la care se suspicionează o patologie hipotalamo-hipofizară. Testul cu TRH este negativ în cazul etiologiei hipofizare şi pozitiv, dar cu un răspuns instalat tardiv, în forma hipotalamică.

3. Deficitul de gonadotropi necesită o abordare diferită în funcţie de vârstă şi sex:

La bărbaţi dozarea testosteronului bazal (ora 8-10 dimineaţa): valori reduse la 2 determinări diferite şi LH în limite normale sau cu valori scăzute este un indicator de IH.

La femei prezenţa ciclurilor menstruale regulate nu necesită investigaţii suplimentare fiind un indicator mai important decât orice dozare hormonală a unei funcţii hipotalamo-hipofizare normale.

În caz de amenoree sau bradimenoree, dozarea estradiolului (E2) şi a LH, FSH poate sugera IH dacă E2 este scăzut iar LH, FSH nu sunt crescuţi.

4. Deficitul de GH se investighează prin:

Dozarea IGF-1 şi IGFBP-3, în IH sunt sub limita inferioară a normalului ţinând cont de vârstă, sex şi status pubertar. Lipsa standardizării acestor analize este o problemă majoră în interpretarea rezultatelor şi trebuie ţinut cont şi de scăderea valorilor lor în malnutriţie sau insuficienţa hepatică.

Teste de stimulare – deşi controversate pentru caracterul “nefiziologic” al stimulării reprezintă în continuare singura modalitate de a diagnostica deficitul de GH atât la copii cât şi la adulţi:

o Testul de toleranţă la insulină (0.05–0.15 U/kg IV) cu dozarea glicemiei şi GH seric la -30, 0, 30, 60, 90, 120 min. La adult se consideră un răspuns subnormal dacă GH este < 5.1 ng/ml iar la copii < 10 ng/ml la oricare din determinări.

o Testul la arginină (0.5 g/kg, IV pe o perioada de 30 de minute) se poate combina cu administrarea la sfârşitul testului a GHRH 1-5 μg/kg pentru creşterea sensibilităţii. Interpretare similară cu a testului precedent pentru copii, la adulţi valorile GH trebuie să crească peste 4.1 ng/ml.

o Se pot folosi pentru stimulare şi Clonidina administrată peroral (0.1–0.15 mg/m2), Glucagon 0,03 mg/kg (IM sau SC) sau Ldopa 0,125-0,5 g

În deficitul de GH apare şi scăderea hidroxiprolinei serice şi urinare, a fosfatazei alcaline şi fosfatemiei

Confirmarea diagnosticului necesită explorarea imagistică (CT sau RMN). Particularităţi în insuficienţă hipofizară la copil

La copii suspiciunea de IH impune evaluarea statusului pubertar şi cea antropometrică:

greutate; talie;

lungimea segmentului superior: talia în poziţia șezândă;

lungimea segmentului inferior: distanţa de la simfiza pubiană la podea;

lungimea braţelor

circumferinţa craniană

efectuarea curbei de creştere. În cazul deficitului de GH la copil se utilizează frecvent determinarea vârstei osoase estimată pe radiografia de mână, folosind diferite standarde (de exemplu cel al lui Tanner şi Whitehouse, denumit TW20 deoarece evaluează dezvoltarea a 20 de nuclei de osificare).În nanismul hipofizar (deficitul

total sau parţial de GH) vârsta osoasă e întotdeauna mai mică decât cea cronologică – corespunde vârstei staturale Dacă există concomitent şi hipotiroidie, vârsta osoasă e mai mică decât vârsta taliei Diagnosticul diferenţial IH trebuie diferenţiată de insuficienţele endocrine primare (tiroidiană, CSR sau gonadică) dar şi de sindromul hipofizei izolate (în care se descrie DI central şi creşterea PRL) dar şi de tulburările de comportament alimentar care apar în anorexia nervosa. Insuficienţa hipofizară la copil – nanismul hipofizar necesită o abordare interdisciplinară pentru investigarea corectă a staturii micii. Hipotrofia staturo-ponderală poate fi determinată de :

Boli endocrine:

o Deficit de GH funcțional – nanismul psihosocial; o Deficitul primar sever de IGF-1 – categorie în care sunt incluse:

diferite mutaţii sau disfuncţionalităţi ale receptorului GH, forma extremă poartă denumirea de nanismul Laron (rezistenţa la acţiunea GH)

deleţii ale genei IGF-1 sau defecte ale transportului şi metabolizării IGF-1 rezistenţa la IGF-1 ca urmare a unor mutaţii ale receptorului său (IGF1R).

o Hipotiroidism; o Exces de glucocorticoizi – endogen sau exogen; o Diabet zaharat cu control metabolic nesatisfăcător (Sindromul Mauriac); o Diabet insipid (netratat); o Rahitism hipofosfatemic – vitamino-D rezistent; o Hiperplazie suprarenală congenitală virilizantă netratate; o Pubertate precoce.

Malnutriţie: anorexia nervoasă, deficit de Fe, Zn, anorexia după chimioterapie, administrare de amfetaminele.

Displazii scheletale: osteogeneză imperfectă, osteo-condrodisplaziile, discondroosteozele.

Boli cronice şi tezaurismoze: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, boli cardiace, pulmonare, gastrointestinale, hepatice, hematologice, imunologice, artrita reumatoidă juvenilă, inflamaţii cronice.

Sindroame genetice cu statură mică: sindromul Turner, Noonan, Silver Russel, Prader Willi, Bardet Biedl, Down etc.

Talie mică constituţională, familială.

Statură mică idiopatică şi întârzierea constituţională (pubertate întârziată).

SGA (copiii mici, născuţi cu talie şi/sau greutate reduse pentru vârsta gestaţională), nerecuperare până la 4 ani.

Evoluţie, complicaţii şi prognostic Depinde de severitatea IH dar şi de rapiditatea cu care se instalează. Forma acută poate merge până la coma hipofizară, dominată de simptomatologia insuficienţei CSR. Se manifestă prin hipotensiune marcată cu colaps la care pot fi prezente şi semnele unei insuficienţe cronice (tegumente uscate, depigmentate, hipotermie, absenţa pilozităţii pubiene şi axilare, hipotrofia organelor genitale externe etc). În formele cronice, evoluţia este lentă, insidioasă, primele linii hormonale afectate în cadrul unui proces la nivel hipofizar sunt GH urmat apoi de gonadotropi, TSH şi ACTH, considerat cel mai rezistent. În aceste forme ca urmare a acţiunii unor factori precipitanţi (infecţii, intervenţii chirurgicale, traumatisme, apoplexie hipofizară, infarctizarea unei tumori) se poate instala coma hipofizară. Complicaţiile sunt legate şi de etiologia IH dar şi de afectarea densităţii mineral osoase (datorată deficitului de gonadotropi şi GH). Tratament

Formele acute în care riscul de deces este mare, necesită introducerea rapidă a preparatelor cortizonice cu administrare intravenoasă în bolus şi apoi la 4-6 ore – 100 mg Hidrocortizon hemisuccinat, concomitent cu perfuzia intravenoasă de dextroză 50% sau glucoză 5%, în funcţie de glicemie. Ulterior se asociază L-Thyroxină 100 μg/zi pe sondă nasogastrică sau IV. Formele cronice se tratează cu:

Hidrocortizon (10–20 mg dimineaţa; 5–10 mg seara) sau Cortizon acetat (25 mg dimineaţa; 12.5 mg seara) sau Prednison (5 mg dimineaţa; 2.5 mg seara) – administrate peroral;

L-Thyroxina 0.075–0.15 mg/zi peroral;

La femei cu deficit de gonadotropi: o Ethinil estradiol 0.02-0.05 mg/zi pentru 21 de zile, PO, o Estrogeni conjugaţi 0.625 mg/zi pentru 21 de zile, PO, o Estradiol cu absorbţie transdermală - patch de 4-8 mg de două ori/săptămână, o La cele cu uter intact se administrează şi un preparat progestativ: Progesteron (5–10

mg de două ori/zi, PO) în ultimele 7-10 zile de administrare a estrogenilor, o Dacă pacienta doreşte o sarcină se folosesc gonadotropine menopauzale sau FSH

recombinant în doze ajustate de 75 -150 UI timp 10-15 zile (IM sau SC) şi hCG (human chorionic gonadotropins) 10 000 UI ( o doză IM, pentru inducerea ovulaţiei) sau administrare pulsatilă a GnRH.

La bărbaţi: o Testosteron enanthate 200 mg IM la 2-3 săptămâni, o Testosteron gel 3-6 g/zi cu administrare transdermală, o Pentru fertilitate: hCG 2000 UI de 3X/săptămână (IM) singur sau asociat cu FSH

recombinant (sau gonadotropine menopauzale) 75 UI de 3X/săptămână (SC sau IM) sau GnRH administrat pulsatil – dozele se ajustează în funcţie de răspuns.

Deficitul de GH se tratează cu preparate de GH recombinat - Somatropin (rhGH) administrate SC – în doze de 0,025-0,035 mg/kg/zi la copii şi 0.2-1.0 mg/zi la adult. Tratamentul la copii este de lungă durată, până la atingerea taliei ţintă sau reducerea vitezei de creştere. Efectele adverse posibile: scăderea toleranţei la glucoză sau DZ, epifizioliza femurală, reacţii locale, hipertensiune intracraniană benignă. Poate apărea creşterea TSH sau chiar hipotiroidie. Contraindicaţii: tumori maligne active. Riscul de apariţie a leucemiilor sau altor tipuri de tumori maligne sub tratament nu s-a dovedit a fi mai mare decât în populaţia generală.

NB!! Atât în formele acute cât şi în cele cronice de deficite plurihormonale hipofizare (deficite de TSH, GH, ACTH, gonadotropi), substituţia iniţială trebuie efectuată cu preparate cortizonice deoarece prin corectarea hipotiroidiei se poate decompensa o insuficienţă CSR chiar şi parţială !! Substituţia cu glucocorticoizi poate demasca un DI prin creşterea TA şi a fluxului renal. Sindromul „empty sella” (sindromul de şa turcă goală sau vidă) Poate fi primar prin defectul diafragmei selare ce permite hernierea unui arahnoidocel în interiorul şeii turceşti, antrenând uneori remodelarea ei în special prin lărgirea sa, concomitent cu turtirea sau hernierea hipofizei. Forma secundară apare postoperator, postiradiere, în urma unui infarct hipofizar sau a unei hemoragii tumorale. Clinic poate fi asimptomatică sau să se asocieze cu semnele şi simptomele IH, hiperPRL, cefalee, tulburări de vedere sau rinoree cu LCR. Este mai frecvent la femei obeze, de vârstă medie, cu HTA şi hipertensiune intracraniană benignă. Diagnosticul de certitudine este oferit doar de explorările imagistice (CT sau RMN hipofizar) care pot exclude un proces tumoral. Nu necesită în cele mai multe cazuri decât tratament simptomatic. Poate fi necesară terapia de substituţie în caz de IH sau cu agonişti dopaminergici în hiperPRL. Intervenţia chirurgicală de îndepărtare a arahnoidocelului se impune doar în cazul asocierii tulburărilor de vedere (hemianopsie bitemporală) prin compresiunea sau ”aspirarea” chiasmei.