Hemostaza i zgrušavanje krvi

Doc. dr. Darija Baković KramarićZavod za fiziologijuMedicinski fakultet u Splitu

hemostaza – zaustavljanje krvarenja1) grč žile2) stvaranje trombocitnog čepa3) stvaranje ugruška (zgrušavanje krvi)4) urastanje vezivnog tkiva u ugrušak

(trajno)

Stezanje žile

odmah po njenom pucanju ili presijecanju živčani refleks, lokalni miogeni spazam i

lokalni humoralni čimbenici (trombociti tromboksan A2 i oštećeno tkivo)

veće oštećenje – jači grč (rez/gnječenje) traje više minuta, pa i sati

Stvaranje trombocitnog čepa

često (1000x na dan); za zatvaranje sitnih razdora

trombociti – krvne pločice (1-4 μm, nastaju iz megakariocita, 150-300 x 109)

nemaju jezgru i ne mogu se dijeliti

Funkcionalna svojstva

1) molekule aktina i miozina, trombostenin –kontraktilnost

2) ostaci endoplazmatske mrežice i Golgijeva aparata – enzimi i ioni kalcija

3) mitohondriji i enzimatski sustavi – ATP4) enzimi za sintezu prostaglandina5) faktor stabilizacije fibrina6) čimbenik rasta – endotelne stanice, glatki mišić i

fibroblasti

glikoproteinski omotač – prianjanje uz oštećena područja krvne žile (kolagen)

fosfolipidi aktivne strukture; poluvijek 8-12 dana;

tkivni makrofazi ih uklanjaju (2/3 u slezeni)

trombociti u dodiru s kolagenskim vlaknima stijenke krvne žile posve promjene svojstva

1) počnu bubriti2) poprimaju nepravilne oblike, izdanci3) kontrakcija kontraktilnih bjelančevina4) otpuštanje zrnaca s aktivnim čimbenicima5) postaju ljepljivi6) luče ADP i tromboksan A2 – aktivacija drugih

trombocita

Vezivna organizacija ili otapanje

1) u ugrušak prodiru fibroblasti koji stvore vezivno tkivo u cijelom ugrušku (čimbenik rasta)

2) otapanje ugruška (ukoliko je krv istekla u tkivo, na nepoželjna mjesta)

Mehanizam zgrušavanja krvi

više od 50 tvari, prokoagulancije, antikoagulancije (ravnoteža!)

1) prekidanje žile ili oštećenje krvi složena kaskada kemijskih reakcija aktivator protrombina

2) protrombin trombin3) trombin (enzim) pretvara fibrinogen u fibrinske

niti

Pretvorba protrombina u trombin

stvaranje aktivatora protrombina + Ca (korak koji ograničuje zgrušavanje)

za 10-15 s – polimerizacija fibrinogena u fibrinske niti

važna uloga trombocita (oslobadaju faktor stabilizacije fibrina,vezivanje protrombina)

Protrombin i trombin

protrombin – α2-globulin (68700, 0,15 g/L), stvara se u jetri, potreban vitamin K, u krvi ga ima dostatno za jedan dan

trombin – 33700

Fibrinogen

fibrinogen – 340000, 1-7 g/L, stvara se u jetri, velika masa onemogućuje prijenos u međustaničnu tekućinu (koja se ne zgrušava)

trombin odcjepljuje 4 peptida od fibrinogena i stvara fibrinski monomer –automatska polimerizacija fibrin

u početku – nekovalentne vodikove veze faktor stabilizacije fibrina (iz plazme i

trombocita) – aktivira ga trombin –kovalentno vezivanje fibrinskog monomera

Krvni ugrušak

mrežica fibrinskih niti, krvne stanice, trombociti, plazma

prianjanje mrežice za oštećene žile

Retrakcija ugruška. Serum

nakon nekoliko minuta započne za 20-60 min iz ugruška se istisne tekućina

(serum) neophodnost trombocita (trombostenin,

aktin i miozin; Ca) začarani krug – pozitivna povratna sprega

Započinjanje zgrušavanja –stvaranje aktivatora protrombina

započinjanje zgrušavanja:1) ozljeda žilne stijenke i okolnih tkiva2) ozljeda krvi3) dodir krvi s oštećenim endotelnim stanicama ili

s kolagenom (i dr.) stvaranje aktivatora protrombina (faktori

zgrušavanja):1) vanjski put (1)2) unutarnji put

Vanjski put zgrušavanja krvi

oštećenje stijenke ili tkiva:1) otpuštanje tkivnog faktora (tkivnog

tromboplastina) – fosfolipidi (membrane) i lipoproteinski kompleks (proteolitički enzim)

2) aktivacija faktora X – lipoproteinski kompleks se spaja s faktorom VII i u prisutnosti Ca

3) aktivirani faktor X se spaja s fosfolipidima (tkivni faktor i trombociti) i s faktorom V kompleks – aktivator protrombina

!

Unutarnji put zgrušavanja krvi

ozljeda krvi ili njezino izlaganje kolagenu:1) ozljeda krvi aktivacija faktora XII i

oslobađanje trombocitnih fosfolipida (lipoprotein – trombocitni faktor 3)

2) aktivacija faktora XI – od strane faktora XII, potreban i kininogen velike molekularne mase, ubrzava je prekalikrein

3) aktivacija faktora IX – od strane aktiviranog faktora XI

4) aktivacija faktora X – od strane aktiviranog faktora IX, aktiviranog faktora VIII, trombocitnim fosfolipidima i faktorom 3 (faktor VIII nedostaje u klasičnoj hemofiliji)

5) korak istovjetan vanjskom putu – aktiviran faktor X, faktor V i trombocitni fosfolipidimi stvaraju kompleks – aktivator protrombina

Uloga iona Ca

potrebni za odvijanje ili ubrzavanje svih stadija zgrušavanja krvi (osim prva dva unutarnjeg puta)

rijetko u organizmu toliko padne da izazove poremećaj

po vađenju se može iskoristiti (vezanjem za citrate ili precipitacija s oksalatima)

Međudjelovanje vanjskog i unutarnjeg puta

pri oštećenju krvne žile djeluju istodobno vanjski put može biti “eksplozivan” –

djeluje već za 15 s unutarnji sporiji – 1-6 min

Sprječavanje zgrušavanja krvi –intravaskularne antikoagulancije

1) glatkoća endotela2) sloj endotelnog glikokaliksa

(mukopolisaharid) – odbija faktore zgrušavanja i trombocite

3) bjelančevina trombomodulin – veže trombin (odstranjenje trombina i aktivacija proteina C koji inaktivira faktore V i VIII)

Antitrombinski učinci

1) fibrinske niti (85-90% trombina u ugrušku hvataju; sprječavanje širenja ugruška)

2) antitrombin III (α-globulin, kofaktor antitrombin-heparin, tijekom 12-20 min)

Heparin snažna antikoagulancija, mala koncentracija

u krvi; velika primjena u medicini konjugirani polisaharid s jakim negativnim

nabojem sam ima slab ili nikakav učinak 100-1000x pojačava učinak antitrombina III osim trombina uklanja i faktore XII, XI, X i

IX stvaraju ga bazofilni mastrociti (česti u jetri

i plućima – otapanje ugrušaka)

Otapanje ugruška – plazmin

u plazmi se nalazi plazminogen (profibrinolizin) – aktivacija plazmin (fibrinolizin)

nalik tripsinu; probavlja fibrinske niti fibrinogen, faktore V, VIII, XII

Aktivacija plazminogena

oštećena tkiva i žilni endotel tkivni aktivator plazminogena (t-PA)

ponovno otvaranje mnogih malih žila u kojima su ugrušci zaustavili protok

Stanja s obilnim krvarenjima

1) krvarenje zbog manjka vitamina K2) hemofilija3) trombocitopenija (manjak trombocita)

Krvarenje zbog manjka vitamina K

uz nekoliko iznimaka svi faktori nastaju u jetri

hepatitis, ciroza manjak vitamina K: protrombin, faktori

VII, IX, X, protein C sintetiziraju ga bakterije u crijevima

(novorođenčad, nedostatak žuči – operacije)

Hemofilija

bolest krvarenja; gotovo isključivo u muškaraca

u 85% slučajeva – poremećaj ili nedostatak faktora VIII (hemofilija A ili klasična)

u 15% slučajeva – faktor IX recesivno nasljeđivanje na X kromosomu

(žene prenosioci)

krvarenje – različito izraženo faktor VIII se sastoji od dva dijela:

mani dio (230000) – klasična hemofilija veći dio (milijuni) – von Willebrandova

bolest liječenje – primjena faktora VIII (skupo,

opasnosti)

Trombocitopenija

smanjen broj trombocita u krvi obično krvarenje iz brojnih malih venula ili

kapilara mala točkasta krvarenja –trombocitopenijska purpura

krvarenje ispod 50 x 109 /L (10 x 109 /L –smrtonosno)

u većini – idiopatska trombocitopenija (protutijela, autoimunost) – splenektomija

Tromboembolijska stanja

tromb – abnormalni ugrušak u krvnoj žili embolusi – slobodno ploveći trombi sistemska i plućna embolija uzroci:

1) hrapava endotelna površina krvne žile (arterioskleroza, infekcija ili trauma)

2) spor protok krvi (povećanje koncentracije prokoagulancija)

Primjena t-PA

t-PA dobiven genskim inženjerstvom selektivna primjena kateterom potrebno brzo djelovanje (unutar 1 h) streptokinaza – aktivira plazminogen u

plazmin (stvaraju je neke vrste β-hemolitičkih streptokoka)

tromboza femoralne vene i masivna plućna embolija (nepokretno ležanje u krevetu, uz podizanje nogu, u 1/10 bolesnika – masivna plućna embolija)

diseminirano intravaskularno zgrušavanje –aktivacija mehanizama zgrušavanja u većim područjima (prisustvo velikih količina ozljeđenog ili mrtvog tkiva – septični šok (endotoksini), paradoksalno krvarenje)

Antikoagulancije za kliniku

1) heparin (od životinja, gotovo čisti; 0,5-1 mg/kg, trajanje 1,5-4 h)

2) kumarini (vafarin) – smanjuju protrombin i faktore VII, IX i X – potiskuju njihovo stvaranje u jetri (kompeticija s vitaminom K), djelovanje nakon nekoliko sati, traje 1-3 dana

Sprječavanje zgrušavanja izvan tijela

u staklenoj epruveti – zgrušavanje za 6 min u silikonskoj epruveti – više od 1 h

(sprječavanje kontaktne aktivacije trombocita i faktora XII)

dodavanje heparina (stroj srce-pluća, hemodijaliza)

oksalati (toksični), citrati (tetanija, smrt u grčevima)

Testovi zgrušavanja

vrijeme krvarenja – nakon uboda – 1-6 min vrijeme zgrušavanja – uzimanje krvi u čistu

staklenu epruvetu, uz prevrtanje svakih 30 s – 6-10 min

protrombinsko vrijeme ili određivanje samih faktora zgrušavanja