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La insulina es un polipéptido formado por 51 residuos de aminoácidos y fue la primera estructura primaria de proteína que se determinó (Sanger y cols., 1951) y la primera proteína sintetizada (Katsoyannis, 1961; Zanh y cols., 1964; Niu y cols., 1963).

Figura 9: Insulina 

Esta sustancia se segrega en el páncreas, más concretamente en las células b en los llamados islotes de Langerhans, en forma de precursor inactivo, la proinsulina, que una vez sintetizada se transfiere, en un proceso dependiente de energía, al aparato de Golgi. La estructura activa está compuesta de dos cadenas unidas por dos puentes de disulfuro.

Una vez en el aparato de Golgi, se almacena en forma de gránulos y es liberada por medio de un proceso de emiocitosis. De la insulina que llega al hígado, prácticamente la mitad es eliminada y la que alcanza la circulación periférica tiene una vida media de unos 20 minutos y es, posteriormente destruida por la insulinasa del hígado y del riñón.

La secreción de insulina en respuesta a la glucosa se realiza en dos pasos, en el primero se libera la hormona previamente sintetizada y, en el segundo, se debe a la conversión de precursores. La liberación de la insulina se halla bajo la acción de los estimulantes de los receptores b, como el isoprotenerol, y es inhibida por agentes bloqueantes b, como el propanolol. Su liberación se inhibe por los estímulos vagales, por la Adrenalina, noradrenalina, serotoninay por la 2-desoxiglucosa.

La respuesta insulínica es muy elevada durante la infancia y la adolescencia, sin que existan diferencias con respecto a la tolerancia a la glucosa en los distintos grupos.

Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky habían demostrado que la extirpación del páncreas produce, en animales de laboratorio, un padecimiento similar a la diabetes mellitus. Posteriormente, Banting y colaboradores, lograron extraer el principio activo del páncreas y demostraron su utilidad terapéutica tanto en perros diabéticos como en humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922 y algún tiempo después recibió el premio Nobel de Fisiología y Medicina. En 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y cuarenta años después Langer estableció su secuencia de aminoácidos, por el que obtuvo el premio Nobel de Química.

Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando. Actualmente podemos cuantificar con precisión la cantidad de insulina que hay en la sangre y en los diversos tejidos (metodología que está asociada a otro premio Nobel); además existen muy diversos preparados de insulina con diferentes velocidades de absorción para un mejor tratamiento de los pacientes.

La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los niveles de glucosa en sangre. Esta hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las células y su conversión a glucógeno; además aumenta la oxidación del azúcar. Favorece el proceso de síntesis de lípidos y disminuye tanto la movilización de grasa de los depósitos, como su oxidación en el hígado; además, aumenta el transporte de algunos aminoácidos en las células blanco. Estas acciones ocurren rápidamente, no obstante, se sabe que la insulina ejerce acciones más tardías, por ejemplo el ser un factor de crecimiento celular.

El conocimiento de la estructura del receptor de la insulina ha sido muy importante, es una proteína de peso molecular aproximado de 310.000 Daltones que está formada por dos subunidades llamadas alfa con peso de 125.000 y dos beta con peso aproximado de 90.000 Daltones, enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir sólo un gen para el receptor de la insulina, pero por procesamiento alternativo del ARN que lo codifica, da origen a los dos subtipos de receptores para la hormona. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado como una sola proteína y posteriormente es dividido y procesado. El procesamiento de este precursor del receptor no sólo involucra el fraccionamiento en sus subunidades, sino que además participan otros procesos como la incorporación de azúcares. Parece que este procesamiento ocurre en vesículas especializadas del aparato de Golgi.

Las subunidades alfa contienen el sitio de fijación de la insulina. Hay evidencia de que podría existir más de un sitio para la hormona y de que quizá haya cierta interacción de un sitio con el otro. Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de proteína quinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica el receptor de la insulina fue clonado y ha sido expresado en muchos sistemas, así como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones, formación de quimeras, etc.) para avanzar en el mecanismo de su acción. El receptor se fosforila tanto por su propia actividad de tirosina quinasa (autofosforilación) como por otras quinasas (fosforilación heteróloga).

Una las principales acciones de la insulina es disminuir la concentración de glucosa en la sangre, lo cual se logra al aumentar el transporte de azúcar al interior de las células. En cuanto a los mecanismos por los que esto se produce, se sabe que el transporte de la glucosa se lleva a cabo por medio de un transportador específico, el cual se ha aislado, e incluso reconstituido, en membranas artificiales.

El cómo aumenta la insulina el transporte del azúcar, se han buscado posibles activadores sin encontrarse ninguno. Recientemente se ha descubierto que el número de transportadores en la membrana plasmática aumenta considerablemente bajo la acción de la insulina. Al igual que con los receptores, los transportadores se localizan no sólo en la membrana plasmática, sino también en vesículas intracelulares. Además se ha visto que bajo la acción de la insulina los transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la membrana plasmática; por lo tanto, el número de transportadores disminuye en las vesículas intracelulares y aumenta en la membrana plasmática. Al terminar la acción de la insulina el proceso se revierte.

Mecanismo de acción de la insulinaLa insulina actúa en varias reacciones celulares. Primero, se une a receptores específicos que se encuentran en las células efectoras, la interacción que se produce entre esta sustancia y sus receptores va seguida de la disminución de los niveles intracelulares de AMPc. La insulina

una vez unida a sus receptores impide el aumento de AMPc provocado por el glucagón y las Catecolaminas y modera los niveles hepáticos de AMPc. Por lo tanto, una de las acciones de la insulina es modular la actividad de las hormonas dependientes del AMPc.

Cuando se une a los receptores también facilita la penetración de la glucosa y de aminoácidos a las células del tejido adiposo y muscular por medio de diferentes mecanismos. En este caso, la insulina interviene de manera indirecta en el transporte de los ácidos grasos por la célula adiposa, puesto que estimula la producción de lipoproteínlipasa, una enzima que también estimula la hidrólisis de los triglicéridos plasmáticos.

Este polipéptido también influye de manera significativa en las vías metabólicas que siguen tanto la glucosa, los aminoácidos y los ácidos grasos después de la penetración en la célula. Básicamente, la insulina:

Estimula las vías que dan lugar a la producción de energía a partir de la glucosa, a una acumulación de energía en forma de glucógeno y de grasas.

Estimula la síntesis de diversos tipos de proteínas, al mismo tiempo que interfiere en sus vías de degradación.

Interfiere en la gluconeogénesis.

Actúa como antagonista con las acciones mediadas por el AMPc.

Aumenta la captación celular de sodio, potasio y de fosfato inorgánico, independientemente de la utilización de la glucosa.

Estimula la síntesis de mucopolisacáridos.

Diabetes mellitus: introducción

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos

frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios tipos

diferentes de DM debidos a una compleja interacción entre genética, factores

ambientales y elecciones respecto al modo de vida. Dependiendo de la causa de

la DM, los factores que contribuyen a la hiperglucemia pueden ser descenso de la

secreción de insulina, decremento del consumo de glucosa o aumento de la

producción de ésta. El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la

DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas

orgánicos, y supone una pesada carga para el individuo que padece la

enfermedad y para el sistema sanitario. En Estados Unidos, la DM es la primera

causa de nefropatía en etapa terminal (end-stage renal disease, ESRD), de

amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores y de ceguera en

adultos. Dado que está aumentando su incidencia en todo el mundo, seguirá

siendo una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad en el futuro

próximo.

Clasificación

La DM se clasifica con base en el proceso patógeno que culmina en

hiperglucemia, en contraste con criterios previos como edad de inicio o tipo de

tratamiento (fig. 323-1). Las dos categorías amplias de la DM se designan tipo 1

y tipo 2 (cuadro 323-1). La DM de tipo 1A es resultado de la destrucción

autoinmunitaria de las células beta, que ocasiona deficiencia de insulina. Los

individuos con DM de tipo 1B carecen de inmunomarcadores indicadores de un

proceso autoinmunitario destructivo de las células beta pancreáticas. Sin

embargo, desarrollan deficiencia de insulina por mecanismos no identificados y

son propensos a la cetosis. Son relativamente pocos los pacientes con DM de tipo

1 incluidos en la categoría 1B idiopática; muchos de ellos son de ascendencia

afroestadounidense o asiática.

Cuadro 323-1. Clasificación etiológica de la diabetes mellitus

I. Diabetes de tipo 1 (destrucción de las células beta, que habitualmente provoca déficit

absoluto de insulina)

A. Inmunitaria

B. Idiopática

II. Diabetes de tipo 2 (varía entre resistencia a la insulina predominante con déficit

relativo de insulina y defecto secretor de insulina predominante con resistencia a la

insulina)

La DM de tipo 2 es un grupo heterogéneo de trastornos que se suelen

caracterizar por grados variables de resistencia a la insulina, trastorno de la

secreción de ésta y aumento de la producción de glucosa. Diversos mecanismos

genéticos y metabólicos de la acción de la insulina, su secreción, o ambas,

generan el fenotipo común de la DM de tipo 2 (véase más adelante en este

capítulo). Los diferentes procesos patógenos en esta última tienen implicaciones

terapéuticas potenciales importantes, puesto que se dispone de agentes

farmacológicos dirigidos contra trastornos metabólicos específicos. La DM de tipo

2 es precedida por un período de homeostasis anormal de la glucosa clasificado

como trastorno de la glucosa en ayunas (impaired fasting glucose, IFG) o

trastorno de la tolerancia a la glucosa (impaired glucose tolerance, IGT).

Dos aspectos de la clasificación actual de la DM difieren de las clasificaciones

previas. En primer lugar, se han vuelto obsoletos los términos diabetes mellitus

insulinodependiente (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) y diabetes

mellitus no insulinodependiente (noninsulin-dependent diabetes mellitus,

NIDDM). Como muchos individuos con DM de tipo 2 acaban requiriendo

tratamiento con insulina para el control de la glucemia, el empleo del término

NIDDM generaba confusión considerable. Una segunda diferencia es que la edad

ha dejado de emplearse como criterio en el nuevo sistema de clasificación.

Aunque la DM de tipo 1 se desarrolla con más frecuencia antes de los 30 años,

puede producirse un proceso de destrucción autoinmunitaria de las células beta a cualquier edad. De hecho, se estima que entre 5 y 10% de las personas que

padecen DM después de los 30 años tiene DM de tipo 1A. De modo similar,

aunque es más típico el desarrollo de DM de tipo 2 con el paso de los años,

también se da en niños, en especial en adolescentes obesos.

Otros tipos de DM

Otras causas de DM son defectos genéticos específicos de la secreción o acción

de la insulina, alteraciones metabólicas que trastornan la secreción de insulina y

un sinnúmero de situaciones que alteran la tolerancia a la glucosa (cuadro 323-

1). La diabetes de tipo adulto de comienzo en la juventud (maturity onset

diabetes of the young, MODY) es un subtipo de DM que se caracteriza por

herencia autosómica dominante, comienzo precoz de la hiperglucemia y trastorno

de la secreción de insulina (que se tratará más adelante en este capítulo). Las

mutaciones del receptor de insulina causan un grupo de trastornos poco

frecuentes caracterizados por resistencia grave a la insulina.

La DM puede ser el resultado de enfermedad exocrina pancreática cuando se

destruye gran parte de los islotes pancreáticos (>80%). Las hormonas que

antagonizan la acción de la insulina pueden producir DM. Por este motivo, la DM

es a menudo una manifestación de ciertas endocrinopatías, como acromegalia y

síndrome de Cushing. La destrucción de los islotes pancreáticos se ha atribuido a

infecciones víricas, pero son una causa extremadamente rara de DM. La rubeola

congénita incrementa en gran medida el riesgo de DM; sin embargo, la mayoría

de estos individuos también poseen inmunomarcadores que indican destrucción

autoinmunitaria de las células beta.

Diabetes gravídica

Durante el embarazo se puede desarrollar y descubrir por primera vez

intolerancia a la glucosa. La resistencia a la insulina relacionada con las

alteraciones metabólicas del final del embarazo aumenta las necesidades de

insulina y puede provocar hiperglucemia o intolerancia a la glucosa. La diabetes

mellitus gravídica (gestational diabetes mellitus, GDM) se ve en alrededor de 4%

de los embarazos en Estados Unidos; la mayoría de las mujeres recuperan una

Epidemiología

La prevalencia mundial de la DM se ha incrementado en grado impresionante

durante los dos últimos decenios. De manera similar, están aumentando también

las tasas de prevalencia del IFG. Aunque la prevalencia tanto de la DM de tipo 1

como de la DM de tipo 2 está aumentando en todo el mundo, cabe esperar que la

del tipo 2 aumente con más rapidez en el futuro a causa de la obesidad creciente

y la reducción de la actividad física. La DM se incrementa con la edad. En el año

2000 se estimaba que la prevalencia de la diabetes era de 0.19% en personas

menores de 20 años, y de 8.6% en las mayores de esa edad. En los individuos de

más de 65 años la prevalencia de DM fue de 20.1%. La prevalencia es semejante

en varones y mujeres dentro de la mayor parte de los grupos de edad, pero es

ligeramente más elevada en los varones mayores de 60 años.

Existe considerable variabilidad geográfica en la incidencia de diabetes de tipo 1 y

tipo 2. Por ejemplo, Escandinavia tiene la tasa máxima del tipo 1 (en Finlandia, la

incidencia por año es de 35/100 000). La frecuencia de DM de tipo 1 es mucho

más baja en la cuenca del Pacífico (en Japón y China, la incidencia anual es de

uno a tres por 100 000); Europa (norte) y Estados Unidos comparten una

frecuencia intermedia (ocho a 17/100 000 por año). Se piensa que buena parte

del aumento del riesgo de DM de tipo 1 es el reflejo de la frecuencia de alelos del

antígeno leucocítico humano (human leukocyte antigen, HLA) de alto riesgo en

grupos étnicos de diferentes zonas geográficas. La prevalencia de DM de tipo 2 y

su precursora, la IGT, es máxima en determinadas islas del Pacífico, intermedia

en países como India y Estados Unidos, y relativamente baja en Rusia y China.

Es probable que esta variabilidad se deba tanto a factores genéticos como

ambientales. La prevalencia de la DM varía también entre las diferentes

poblaciones étnicas dentro de un país determinado. En el año 2000, la prevalencia de la DM en Estados Unidos fue de 13% en afroestadounidenses,

10.2% en hispanoestadounidenses, 15.5% en nativos (amerindios y esquimales

de Alaska) y 7.8% en blancos no hispanos. El inicio de la DM tipo 2 ocurre, en

promedio, a edad más temprana en los grupos étnicos distintos del blanco no

hispano.

Diagnóstico

El National Diabetes Data Group y la Organización Mundial de la Salud han

propuesto criterios diagnósticos para la DM (cuadro 323-2) basados en las

siguientes premisas: 1) el espectro de la glucosa plasmática en ayunas (fasting

plasma glucose, FPG) y la reacción a una carga oral de glucosa varían entre los

individuos normales, y 2) la DM se define como nivel de glucemia al que ocurren

las complicaciones específicas de la diabetes más que como desviaciones a partir

de una media basada en la población. Por ejemplo, la prevalencia de la

retinopatía en los amerindios estadounidenses (específicamente los pimas)

empieza a incrementarse a una FPG que pasa de 6.4 mmol/L (116 mg/100 ml)

(fig. 323-2).

Criterios diagnósticos de la diabetes mellitus

Síntomas de diabetes más concentración de glucosa sanguínea al azar 11.1 mmol/L

(200 mg/100 ml)a o bien

Glucosa plasmática en ayunas 7.0 mmol/L (126 mg/100 ml)b o bien

Glucosa plasmática a las 2 h 11.1 mmol/L (200 mg/100 ml) durante una prueba de

tolerancia a la glucosac

Factores de riesgo de diabetes mellitus de tipo 2

Antecedentes familiares de diabetes (p. ej., progenitor o hermano con diabetes de

tipo 2)

Obesidad (BMI 25 kg/m2)

Inactividad física habitual

Raza o etnicidad (p. ej., afroestadounidense, hispanoestadounidense, amerindio,

ascendencia asiática, isleño del Pacífico)

IFG o IGT previamente identificados

Antecedentes de GDM o nacimiento de un niño que pesa >4 kg

Hipertensión (presión arterial 140/90 mmHg)

Concentración de colesterol de HDL 35 mg/100 ml (0.90 mmol/L), concentración de

triglicéridos 250 mg/100 ml (2.82 mmol/L) o ambas cosas

Síndrome de ovario poliquístico o acantosis nigricans

Antecedentes de enfermedad vascular

Biosíntesis, secreción y acción de la insulina

Biosíntesis

La insulina es producida por las células beta de los islotes pancreáticos. Inicialmente se sintetiza como un

polipéptido precursor con una única cadena de 86 aminoácidos, la preproinsulina. El procesamiento proteolítico

posterior elimina el péptido señal amino terminal, generando la proinsulina. La proinsulina está emparentada

en su estructura con los factores de crecimiento afines a la insulina I y II, que se unen débilmente al receptor

de insulina (cap. 317). La escisión de un fragmento interno de la proinsulina de 31 residuos genera el péptido

C y las cadenas A (de 21 aminoácidos) y B (30 aminoácidos) de la insulina, unidas entre sí por puentes

disulfuro. La molécula de insulina madura y el péptido C se almacenan juntos y se segregan simultáneamente

desde los gránulos secretorios de las células beta. Como el péptido C es menos sensible a la degradación

hepática que la insulina, constituye un marcador útil de la secreción de insulina y permite diferenciar la

insulina de origen endógeno y exógeno en el estudio de la hipoglucemia (cap. 324). En la actualidad, la

insulina humana se produce por tecnología de DNA recombinante; las modificaciones estructurales de uno o

más residuos son útiles para variar sus características físicas y farmacológicas (véase más adelante en este

capítulo).

Secreción

La glucosa es el regulador esencial de la secreción de insulina por la célula beta pancreática, aunque también

ejercen su influencia aminoácidos, cetonas, diversos nutrimentos, péptidos gastrointestinales y

neurotransmisores. Las concentraciones de glucosa que pasan de 3.9 mmol/L (70 mg/100 ml) estimulan la

síntesis de insulina primordialmente al intensificar la traducción y el procesamiento de la proteína. La glucosa

comienza a estimular la secreción de insulina cuando aquélla es introducida en la célula beta por el

transportador de glucosa GLUT2 (fig. 323-3). La fosforilación de la glucosa por glucocinasa es el paso limitante

de la velocidad que controla la secreción de insulina regulada por glucosa. El metabolismo ulterior de la

glucosa 6-fosfato por la vía de la glucólisis genera trifosfato de adenosina (adenosine triphosphate, ATP), que

inhibe la actividad de un canal de K+ sensible a ATP. Este canal consiste en dos proteínas separadas: una es el

receptor de ciertos hipoglucemiantes orales (p. ej., sulfonilureas, meglitinidas), y el otro es una proteína de

canal de K+ rectificadora hacia el interior. La inhibición de este canal de K+ induce la despolarización de la

membrana de la célula beta, lo que abre canales de calcio dependientes de voltaje (con entrada consecuente

de calcio en la célula) y estimula la secreción de insulina. Las características de la secreción de insulina revelan

un patrón pulsátil de descarga de la hormona, con ráfagas secretorias pequeñas aproximadamente cada 10

min superpuestas a oscilaciones de mayor amplitud de 80 a 150 min. Las comidas y otros estímulos mayores

de la secreción de insulina inducen grandes descargas (incrementos de cuatro a cinco veces el valor basal) de

secreción de insulina que suelen durar 2 a 3 h antes de volver a la cifra de referencia. Los trastornos de estos

patrones secretorios normales constituyen uno de los signos más tempranos de disfunción de la célula beta en

la diabetes mellitus.FIGURA 323-3.

Diabetes y anormalidades de la secreción de insulina estimulada por glucosa. La glucosa y otros nutrimentos regulan la

secreción de insulina por la célula beta pancreática. La glucosa es transportada por el transportador GLUT2; el

metabolismo subsecuente de la glucosa por la célula beta modifica la actividad del canal de iones, lo que tiene como

consecuencia secreción de insulina. El receptor SUR es el sitio de fijación para fármacos que actúan como secretagogos

de la insulina. Las mutaciones en los sucesos o las hormonas cuyos nombres se han subrayado en la figura son causas

de diabetes del tipo de inicio en la madurez que ocurre en personas jóvenes o de otras formas de diabetes. SUR,

receptor de sulfonilurea (sulfonylurea receptor); ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adenosina (adenosine

diphosphate). (Adaptado de WL Lowe, en JL Jameson [ed]: Principles of Molecular Medicine. Totowa, NJ, Humana,

1998.)

Acción

Una vez que se secreta la insulina hacia la sangre venosa portal, casi 50% de ella se degrada en el hígado. La

insulina que no extrae el hígado llega a la circulación general, donde se fija en receptores de sus sitios diana.

La insulina que se fija a su receptor estimula la actividad intrínseca de cinasa de tirosina, lo que da por

resultado autofosforilación del receptor y reclutamiento de moléculas de señalización intracelulares, como los

sustratos del receptor de insulina (insulin receptor substrates, IRS) (fig. 323-4). Estas proteínas adaptadoras y

otras inician una cascada compleja de reacciones de fosforilación y desfosforilación, que en último término

provocan los amplios efectos metabólicos y mitógenos de la insulina. Por ejemplo, la activación de la vía de la

cinasa de fosfatidilinositol-3' (cinasa de PI-3) estimula la transposición de los transportadores de glucosa (p.

ej., GLUT4) a la superficie celular, un suceso crucial para la captación de glucosa por el músculo y el tejido

adiposo. La activación de otras vías de señalización del receptor de insulina induce la síntesis de glucógeno, la

síntesis de proteínas, la lipogénesis y la regulación de diversos genes en células que reaccionan a la insulina.

FIGURA 323-4.Vía de transducción de señales de la insulina en el músculo esquelético. El receptor de la insulina tiene actividad

intrínseca de cinasa de tirosina y entra en interacción con proteínas sustratos del receptor de insulina ([insulin receptor

substrates, IRS] y Shc). Se fijan a estas proteínas celulares diversas proteínas de "acoplamiento" e inician las acciones

metabólicas de la insulina [GrB-2, SOS, SHP-2, p85, p110 y cinasa de fosfatidilinositol-3' (phosphatidylinositol-3'-

kinase, cinasa de PI-3)]. La insulina incrementa el transporte de glucosa por medio de la cinasa de PI-3 y la vía Cbl, lo

que a su vez promueve la transposición de vesículas intracelulares que contienen el transportador de glucosa GLUT4

hacia la membrana plasmática. (Adaptado de WL Lowe, en JL Jameson [ed]: Principles of Molecular Medicine. Totowa,

NJ, Humana, 1998; A Virkamaki et al: J Clin Invest 103:931, 1999. Para encontrar detalles adicionales consulte a

Saltiel y Kahn, 2001.)

La homeostasis de la glucosa refleja un equilibrio preciso entre la producción hepática de glucosa y la

captación y utilización periféricas de esta sustancia. La insulina es el regulador más importante de este

equilibrio metabólico, pero los efectos de otras vías, como aferencias nerviosas, señales metabólicas y

hormonas (p. ej., el glucagon) generan un control integrado del aporte y la utilización de glucosa (cap. 324;

véase la fig. 324-1). En el estado de ayuno, las concentraciones bajas de insulina incrementan la producción

de glucosa al promover la gluconeogénesis y la glucogenólisis hepáticas. El glucagon estimula también la

glucogenólisis y la gluconeogénesis por el hígado y la médula renal. Las concentraciones bajas de insulina

disminuyen la síntesis de glucógeno, reducen la captación de glucosa en los tejidos sensibles a insulina y

promueven la movilización de los precursores almacenados. En el período posprandial la carga de glucosa

incrementa la concentración de insulina y disminuye la de glucagon, lo que tiene como consecuencia inversión

de estos procesos. La mayor parte de la glucosa posprandial es utilizada por el músculo esquelético, efecto

que se debe a la captación de glucosa estimulada por insulina. Otros tejidos, principalmente el cerebral,

utilizan la glucosa de una manera independiente de la insulina.

Patogenia

Diabetes mellitus de tipo 1

La DM de tipo 1A se desarrolla como resultado de los efectos sinérgicos de

factores genéticos, ambientales e inmunitarios que terminan por destruir las

células beta pancreáticas. En la figura 323-5 se muestra esquemáticamente el

desarrollo temporal de la DM de tipo 1A en función de la masa de células beta.

Los individuos con predisposición genética tienen una masa normal de células

beta en el momento del nacimiento, pero comienzan a perderla por destrucción

inmunitaria a lo largo de meses o años. Se piensa que este proceso

autoinmunitario es desencadenado por un estímulo infeccioso o ambiental, y que

es mantenido por una molécula específica de las células beta. En la mayoría de

los individuos aparecen inmunomarcadores después del suceso desencadenante

pero antes de que la enfermedad se manifieste en clínica. Después empieza a

declinar la masa de las células beta, y se trastorna progresivamente la secreción

de insulina, a pesar de mantenerse una tolerancia normal a la glucosa. La

velocidad de declive de la masa de células beta es muy variable de un individuo a

otro, y algunos pacientes avanzan rápidamente al cuadro clínico de diabetes,

mientras en otros la evolución es más lenta. Las características de la diabetes no

se hacen evidentes sino hasta que se han destruido la mayoría de las células beta

(alrededor de 80%). En este punto, todavía existen células beta residuales, pero

son insuficientes para mantener la tolerancia a la glucosa. Los sucesos que

desencadenan la transición entre la intolerancia a la glucosa y la diabetes franca

se asocian a menudo a un aumento de las necesidades de insulina, como puede

ocurrir durante las infecciones o la pubertad. Después de la presentación inicial

de una DM de tipo 1A, puede haber una fase de "luna de miel" durante la cual es

posible el control de la glucemia con dosis bajas de insulina o incluso, en raras ocasiones, prescindiendo de ésta. Sin embargo, esta fase fugaz de producción de

insulina endógena por las células beta residuales desaparece cuando el proceso

autoinmunitario termina por destruir las pocas que quedan, y el sujeto sufre un

déficit completo de insulina.

Fisiopatología

La diabetes de tipo 2 se caracteriza por tres alteraciones fisiopatológicas:

trastorno de la secreción de insulina, resistencia periférica a ésta y producción

hepática excesiva de glucosa. La obesidad, en especial la visceral o central (como

es evidente en el índice cintura-cadera), es muy frecuente en esta forma de diabetes. La resistencia a la insulina que acompaña a la obesidad aumenta la

resistencia a la insulina determinada genéticamente de la DM de tipo 2. Los

adipocitos secretan cierto número de productos biológicos (leptina, factor de

necrosis tumoral alfa, ácidos grasos libres, resistina y adiponectina) que modulan

la secreción de insulina, la acción de la insulina y el peso corporal, y pueden

contribuir a la resistencia a la insulina. En las fases tempranas del trastorno, la

tolerancia a la glucosa permanece normal, a pesar de la resistencia a la insulina,

porque las células beta pancreáticas compensan aumentando la producción de

insulina (fig. 323-6). A medida que avanzan la resistencia a la insulina y la

hiperinsulinemia compensadora, los islotes pancreáticos se tornan incapaces de

mantener el estado de hiperinsulinismo. Se desarrolla entonces IGT,

caracterizado por grandes elevaciones de la glucemia posprandial. Cuando

declina todavía más la secreción de insulina y aumenta la producción hepática de

glucosa, aparece la diabetes manifiesta con hiperglucemia en ayuno. Finalmente

ocurre el fallo de las células beta. A menudo están elevados los marcadores de la

inflamación como IL-6 y proteína C reactiva en la diabetes de tipo 2.

Complicaciones agudas de la diabetes mellitus

La cetoacidosis diabética (diabetic ketoacidosis, DKA) y el estado hiperosmolar

hiperglucémico (hyperglycemic hyperosmolar state, HHS) son complicaciones

agudas de la diabetes. La DKA se consideraba antes una piedra angular de la DM

de tipo 1, pero ocurre también en personas que carecen de las manifestaciones

inmunitarias de la DM de tipo 1A y que pueden tratarse de manera subsecuente

con agentes orales para reducir la glucemia (estos individuos con DM de tipo 2

son a menudo de origen hispano o afroestadounidense). El HHS se observa de

manera primordial en individuos con DM de tipo 2. Ambos trastornos se

acompañan de deficiencia de insulina absoluta o relativa, deficiencia de volumen

y anormalidades del equilibrio acidobásico. Tanto DKA como HHS existen a lo

largo de un continuo de hiperglucemia con cetosis o sin ella. En el cuadro 323-4

se indican las semejanzas y las diferencias metabólicas entre la DKA y el HHS.

Ambos trastornos se acompañan de complicaciones potencialmente graves si no

se diagnostican y tratan con oportunidad.

Cetoacidosis diabética

Manifestaciones clínicas

En el cuadro 323-5 se indican los síntomas y signos físicos de la DKA, que suelen desarrollarse en plazo de 24 h. La DKA puede ser el complejo sintomático inicial

que culmina en el diagnóstico de DM de tipo 1, pero ocurre con más frecuencia

en personas que experimentan diabetes establecida. A menudo son prominentes

náuseas y vómitos, y su presencia en un individuo diabético justifica la valoración

de laboratorio en busca de DKA. El dolor abdominal puede ser intenso y dar la

impresión de pancreatitis aguda o estallamiento de víscera. La hiperglucemia

produce glucosuria, deficiencia de volumen y taquicardia. Puede ocurrir

hipotensión a causa de la deficiencia de volumen combinada con vasodilatación

periférica. Dos signos clásicos de este trastorno son respiración de Kussmaul y

aliento afrutado (por acidosis metabólica y aumento de los cuerpos cetónicos).

Letargo y depresión del sistema nervioso central pueden evolucionar hasta el

coma en caso de DKA grave, pero deben inducir de inmediato la valoración en

busca de otros motivos del trastorno del estado mental (infección, hipoxia, etc.).

Se observa edema cerebral, que es una complicación extremadamente grave de

la DKA, con mayor frecuencia en niños. Durante la exploración física deben

buscarse signos de infección, que puede desencadenar DKA, incluso aunque no

haya fiebre. Otro factor precipitante es la isquemia hística (tisular) (cardíaca,

cerebral).

Síntomas

Náuseas y vómitos

Sed y poliuria

Dolor abdominal

Disnea

Sucesos desencadenantes

Administración inadecuada deinsulina

Infección (neumonía, UTI, gastroenteritis, sepsis)

Infarto (cerebral, coronario, mesentérico, periférico)

Drogas (cocaína) Embarazo

Datos exploratorios

Taquicardia

Sequedad de mucosas y disminución de la turgencia cutánea

Deshidratación e hipotensión

Taquipnea, respiración de Kussmaul y dificultad respiratoria

Sensibilidad con la palpación abdominal (puede remedar pancreatitis aguda o

abdomen agudo quirúrgico)

Letargo, embotamiento y edema cerebral, y posiblemente coma

Fisiopatología

La DKA es el resultado de déficit de insulina combinado con exceso de hormonas

antagonistas (glucagon, catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento). Para

que se desarrolle una DKA es especialmente necesaria la combinación de déficit

de insulina y exceso de glucagon. El descenso de la proporción entre insulina y

glucagon incrementa gluconeogénesis, glucogenólisis y formación de cuerpos

cetónicos en el hígado, además de aumentar el suministro al hígado de sustratos

procedentes de la grasa y el músculo (ácidos grasos libres, aminoácidos).

La combinación de déficit de insulina e hiperglucemia disminuye las

concentraciones de fructosa-2,6-fosfato en el hígado, lo que altera la actividad de

la fosfofructocinasa y de la fructosa-1,6-bisfosfatasa. El exceso de glucagon

disminuye la actividad de la cinasa de piruvato, mientras que el déficit de insulina

aumenta la actividad de la carboxicinasa de fosfoenolpiruvato. Estas alteraciones

hepáticas desplazan la manipulación del piruvato hacia la síntesis de glucosa y lo

apartan de la glucólisis. Las concentraciones incrementadas de glucagon y

catecol-aminas en caso de valores bajos de insulina promueven la glucogenólisis.

La deficiencia de insulina reduce también las concentraciones del transportador

de glucosa GLUT4, lo que trastorna la captación de glucosa por el músculo

esquelético y el tejido graso y reduce el metabolismo intracelular de este azúcar

(fig. 323-4).La cetosis es el resultado de un incremento notable de los ácidos grasos libres

procedentes de los adipocitos, con el resultado de un desplazamiento hacia la

síntesis hepática de los cuerpos cetónicos. El descenso de los valores de insulina,

combinado con elevaciones de catecolaminas y hormona del crecimiento,

aumenta la lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres. Normalmente, estos

ácidos grasos libres son convertidos en triglicéridos y lipoproteínas de muy baja

densidad (very low density lipoproteins, VLDL) en el hígado, pero en la DKA la

hiperglucagonemia altera el metabolismo hepático favoreciendo la formación de

cuerpos cetónicos, a través de la activación de la enzima palmitoiltransferasa de

carnitina I. Esta enzima es crucial para la regulación del transporte de ácidos

grasos al interior de las mitocondrias, donde ocurre la oxidación beta y la

conversión en cuerpos cetónicos. Al pH fisiológico, los cuerpos cetónicos existen

en forma de cetoácidos, que son neutralizados por bicarbonato. Al agotarse los

depósitos de bicarbonato sobreviene la acidosis metabólica. A ella contribuye

también el aumento de la producción de ácido láctico. El incremento de los ácidos

grasos libres aumenta la producción hepática de VLDL, y la depuración de VLDL

está también disminuida por la menor actividad de la lipasa de lipoproteína

sensible a insulina. La intensidad de la hipertrigliceridemia puede ser suficiente

para provocar pancreatitis.

El desencadenante de la DKA es un valor insuficiente de insulina plasmática

(cuadro 323-5). Más a menudo, la DKA es precipitada por un aumento de las

necesidades de esta hormona, como sucede encaso de enfermedades

intercurrentes. El problema se complica cuando el paciente o el personal sanitario

no aumentan adecuadamente la dosis de insulina. En ocasiones, el

desencadenante de la DKA es la omisión absoluta de insulina por el paciente o el

personal sanitario (en un diabético de tipo 1 hospitalizado). Los pacientes que

emplean dispositivos de infusión de insulina con insulina de acción corta tienen

más potencial de DKA, porque incluso una breve interrupción del suministro de

insulina (p. ej., a causa de una avería mecánica) provoca rápidamente un déficit

de insulina.

Anormalidades de laboratorio y diagnóstico Es fundamental diagnosticar a tiempo la DKA, lo que permite iniciar rápidamente

el tratamiento. La DKA se caracteriza por hiperglucemia, cetosis y acidosis

metabólica (con aumento de la brecha aniónica) además de algunas otras

alteraciones metabólicas secundarias (cuadro 323-4). En ocasiones está elevada

sólo en grado mínimo la glucosa sérica. Es frecuente que el bicarbonato sérico

sea <10 mmol/L, y el pH arterial oscile entre 6.8 y 7.3, dependiendo de la

gravedad de la acidosis. A pesar del déficit de potasio corporal total, es frecuente

que en el momento de la presentación el potasio sérico esté en el límite alto de la

normalidad o ligeramente elevado, como consecuencia de la acidosis. También

están disminuidas las reservas totales de sodio, cloruro, fósforo y magnesio, pero

su valor sérico no lo refleja con precisión. El decremento de volumen

intravascular se refleja en un ascenso del nitrógeno de la urea sanguínea (blood

urea nitrogen, BUN) y de la creatinina sérica. Las determinaciones de creatinina

sérica pueden estar falsamente elevadas debido a una interferencia provocada

por el acetoacetato. También se encuentran a menudo leucocitosis,

hipertrigliceridemia e hiperlipoproteinemia. La hiperamilasemia puede sugerir un

diagnóstico de pancreatitis, sobre todo si se acompaña de dolor abdominal. No

obstante, en la DKA la amilasa suele ser de origen salival y no es diagnóstica de

pancreatitis. Debe efectuarse determinación de la lipasa sérica si se sospecha

pancreatitis.

El sodio sérico medido está disminuido como consecuencia de la hiperglucemia

[el sodio sérico disminuye 1.6 meq (1.6 mmol/L) por cada 100 mg/100 ml (5.6

mmol/L) de ascenso de la glucosa sérica]. Un valor de sodio sérico normal en

caso de DKA indica un déficit de agua más profundo. En unidades

"convencionales", la osmolalidad sérica calculada [2 x (sodio sérico + potasio

sérico) + glucosa plasmática (mg/100 ml)/18 + BUN/2.8] está ligera o

moderadamente elevada, aunque en un grado menor que en caso de HHS (véase

más adelante en este capítulo).

En la DKA, el cuerpo cetónico -hidroxibutirato se sintetiza tres veces más rápido

que el acetoacetato; sin embargo, es éste el que se detecta de manera

preferencial con un reactivo de uso frecuente en la detección de cetosis (nitroprusiato). Existen concentraciones importantes de cetonas séricas (por lo

común positivas a una dilución de 1:8 o más). A menudo se utiliza una pastilla o

barra de nitroprusiato para detectar cetonas en orina; ciertos fármacos, como

captoprilo o penicilamina, pueden provocar reacciones falsamente positivas. Los

valores séricos o plasmáticos de -hidroxibutirato reflejan con más precisión el

verdadero valor corporal de cetonas.

El espectro de alteraciones metabólicas de la DKA comienza con acidosis ligera,

en la cual una hiperglucemia moderada evoluciona hacia parámetros de mayor

gravedad. No necesariamente existe correlación estrecha entre el grado de

acidosis y la hiperglucemia, porque diversos factores influyen en el nivel de

hiperglucemia (ingestión oral, glucosuria). La cetonemia es un dato sistemático

en la DKA, y la diferencia de la hiperglucemia simple. El diagnóstico diferencial de

la DKA incluye cetoacidosis por inanición, cetoacidosis alcohólica (bicarbonato

>15 meq/L) y otras acidosis con aumento de la brecha aniónica (cap. 42).

Tratamiento

En el cuadro 323-6 se esboza el tratamiento de la DKA. Una vez instaurados la

reposición de líquidos por vía intravenosa y el tratamiento con insulina, se debe

buscar y tratar enérgicamente el agente o suceso que desencadenó el episodio de

DKA. Si el paciente está vomitando o su nivel de conciencia está alterado, es

necesario introducir una sonda nasogástrica para evitar la aspiración de

contenido gástrico. Para el éxito del tratamiento de la DKA es crucial vigilar de

cerca al paciente y reevaluarlo con frecuencia, con el fin de asegurarse de la

mejoría del enfermo y de las alteraciones metabólicas. Una gráfica detallada debe

registrar las variaciones cronológicas de las constantes vitales, los ingresos y

egresos de líquidos y los parámetros analíticos en función de la insulina

administrada.

Tratamiento de la cetoacidosis diabética

1. Confirmar el diagnóstico (glucosa plasmática elevada, cetonas séricas positivas,

acidosis metabólica).

2. Ingreso en el hospital; puede ser necesario el internamiento en la unidad de

cuidados intensivos para la vigilancia frecuente o si el pH es <7.00 o el paciente ha

perdido el conocimiento.

3. Valorar: Electrólitos séricos (K+, Na+, Mg2+, Cl–, bicarbonato, fosfato)

Estado acidobásico (pH, HCO3

–, PCO2, -hidroxibutirato)

Función renal (creatinina, excreción urinaria)

4. Reemplazar líquidos: 2-3 L de solución salina al 0.9% durante la primera a las tres

primeras horas (5-10 ml/kg/h); de manera subsecuente, solución salina al 0.45% a la

dosis de 150-300 ml/h; cambiar a solución glucosada al 5% con solución salina al

0.45% a la dosis de 100-200 ml/h cuando la glucosa plasmática llegue a 250 mg/100

ml (14 mmol/L).

5. Administrar insulina regular: IV directa (0.1 U/kg) o IM (0.4 U/kg) y acto seguido 0.1

U/kg/h en solución IV continua; aumentar 2 a 10 veces la dosis si no hay reacción en

plazo de 2 a 4 h. Si la concentración sérica inicial de potasio es <3.3 mmol/L (3.3 meq/

L), no administrar insulina sino hasta que la concentración de potasio se haya corregido

a >3.3 mmol/L (3.3 meq/L).

6. Valorar al paciente: Investigar lo que precipitó la crisis (no obedeció la prescripción,

infección, traumatismo, infarto, consumo de cocaína). Iniciar la investigación apropiada

del suceso precipitante (cultivos, CXR, ECG).

7. Medir la glucosa capilar cada 1 a 2 h; medir los electrólitos (en particular K+,

bicarbonato, fosfato) y la brecha aniónica cada 4 h durante las primeras 24 h.

8. Vigilar presión arterial, pulso, respiraciones, estado mental e ingreso y excreción de

líquidos cada 1 a 4 h.

9. Reemplazar K+: 10 meq/h cuando el K+ plasmático sea <5.5 meq/L y se normalicen

el ECG, la excreción de orina y la creatinina urinaria; administrar 40 a 80 meq/h cuando

el K+ plasmático sea <3.5 meq/L o si se administra bicarbonato. 10. Proseguir con las medidas anteriores hasta que el paciente se encuentre estable, se

llegue a la glucemia deseada de 150 a 250 mg/100 ml y se haya resuelto la acidosis. La

posología de la insulina puede disminuirse hasta 0.05 a 0.1 U/kg/h.

11. Administrar insulina de acción intermedia o prolongada tan pronto como el paciente

vuelva a comer. Permitir la superposición entre la venoclisis de solución de insulina y la

inyección subcutánea de ésta.

Después del bolo inicial de solución salina normal, se realiza la reposición del

déficit de sodio y de agua libre durante las 24 h siguientes (con frecuencia el

déficit es de 3 a 5 L). Una vez lograda la estabilidad hemodinámica y una diuresis

adecuada, se cambia el líquido intravenoso a solución salina al 0.45% a un ritmo

de 200 o 300 ml/h, dependiendo del déficit de volumen calculado. Este cambio

ayuda a reducir la tendencia a la hipercloremia de las fases posteriores de la

DKA. Como alternativa, el uso inicial de solución intravenosa de Ringer con

lactato puede reducir la hipercloremia que se observa a menudo con la solución

salina normal.

Deberá administrarse de inmediato un bolo intravenoso (0.15 U/kg) o

intramuscular (0.4 U/kg) de insulina regular (cuadro 323-6), y el tratamiento

subsecuente deberá proporcionar concentraciones continuas y suficientes de

insulina circulante. Se prefiere la administración intravenosa (0.1 U/kg/h) porque

garantiza una distribución rápida y permite el ajuste de la venoclisis conforme el

paciente va reaccionado al tratamiento. Debe proseguirse con la insulina regular

por vía intravenosa hasta que se resuelva la acidosis y el paciente se encuentre

estabilizado desde el punto de vista metabólico. Al irse resolviendo la acidosis y

la resistencia a la insulina relacionadas con la DKA, podrá reducirse la velocidad

de la administración intravenosa de insulina (a un ritmo de 0.05 a 0.1 U/kg/h).

En cuanto el paciente vuelve a tomar alimentos por vía oral, se debe administrar

insulina de acción intermedia o prolongada junto con la insulina regular, porque

esto facilita la transición a un régimen de insulina ambulatoria y acorta la estancia hospitalaria. Es fundamental continuar la infusión de insulina hasta

haber logrado valores adecuados de insulina por vía subcutánea. Incluso breves

períodos de administración inadecuada de insulina en esta fase de transición

pueden ocasionar la recidiva de la cetoacidosis diabética.

La hiperglucemia suele mejorar a un ritmo de 4.2 a 5.6 mmol/L (75 a 100

mg/100 ml/h) como resultado de la eliminación de glucosa mediada por insulina,

el decremento de la liberación hepática de glucosa y la rehidratación. Esta última

disminuye las catecolaminas, aumenta la pérdida de glucosa por la orina y

expande el volumen intravascular. El declive de la glucosa plasmática en la

primera o las primeras 2 h puede ser más rápido, y fundamentalmente está

relacionado con la expansión de volumen. Cuando la glucosa plasmática alcanza

13.9 mmol/L (250 mg/100 ml) se debe añadir glucosa al goteo de solución salina

al 0.45% para mantener la glucosa plasmática en el orden de 11.1 a 13.9 mmol/

L (200 a 250 mg/100 ml), y se debe mantener la infusión de insulina. La

cetoacidosis empieza a resolverse porque la insulina reduce la lipólisis, aumenta

la utilización periférica de las cetonas por el cuerpo, suprime la formación

hepática de cuerpos cetónicos y promueve la regeneración de bicarbonato. Sin

embargo, la acidosis y la cetosis se resuelven más lentamente que la

hiperglucemia. A medida que mejora la cetoacidosis, el -hidroxibutirato se

convierte en acetoacetato. Puede parecer que aumentan las concentraciones de

cuerpos cetónicos con los métodos de laboratorio basados en la reacción del

nitroprusiato, que sólo detectan los valores de acetoacetato y acetona. La

mejoría de la acidosis y de la brecha aniónica como resultado de la regeneración

de bicarbonato y del descenso de los cuerpos cetónicos se refleja en el valor de

bicarbonato sérico y del pH arterial. Dependiendo del ascenso del cloruro sérico

se normalizará la brecha aniónica (pero no el bicarbonato). A menudo sobreviene

acidosis hiperclorémica [bicarbonato sérico de 15 a 18 mmol/L (15 a 18 meq/L)]

después del tratamiento con buenos resultados, y se resuelve de manera gradual

conforme los riñones regeneran el bicarbonato y excretan cloruro.

Las reservas de potasio se agotan en caso de DKA [el déficit estimado es de 3 a 5

mmol/kg (3 a 5 meq/kg)]. Durante el tratamiento con insulina y líquidos, diversos factores contribuyen al desarrollo de hipopotasiemia. Entre ellos están el

transporte de potasio al interior de las células mediado por insulina, la resolución

de la acidosis, que también promueve la entrada de potasio al interior de las

células, y la pérdida de sales potásicas de ácidos orgánicos por la orina. debido a

ello, la reposición de potasio debe comenzar en cuanto se demuestre una diuresis

adecuada y un potasio sérico normal. Si el valor de potasio sérico está elevado, la

reposición de potasio debe aplazarse hasta que se normalice. Es razonable incluir

20 a 40 meq de potasio en cada litro de líquido intravenoso, pero pueden ser

necesarios más suplementos. Para reducir la cantidad de cloruro administrado se

puede emplear fosfato o acetato potásicos en lugar de cloruro potásico. El

objetivo es mantener el potasio sérico por encima de 3.5 mmol/L (3.5 meq/L). Si

la concentración sérica inicial de potasio es menor de 3.3 mmol/L (3.3 meq/L),

no debe administrarse insulina sino hasta que el potasio se haya complementado

a >3.3 mmol/L (3.3 meq/L).

A pesar del déficit de bicarbonato, no suele ser necesario restituir este ion. De

hecho, se ha planteado que la administración de bicarbonato y la corrección de la

acidosis con rapidez pueden trastornar el funcionamiento cardíaco, reducir la

oxigenación hística y propiciar hipopotasiemia. Los resultados de la mayor parte

de los estudios no se inclinan a favor de la restitución sistemática de bicarbonato,

y en un estudio con niños se encontró que la administración de bicarbonato se

acompañaba de aumento del riesgo de edema cerebral. Sin embargo, en

presencia de acidosis grave (pH arterial menor de 7.0 después de la hidratación

inicial), la ADA recomienda administrar bicarbonato [50 mmol/L (meq/L) de

bicarbonato de sodio en 200 ml de solución salina al 0.45% durante 1 h si el pH

es de 6.9 a 7.0, o bien 100 mmol/L (meq/L) en 400 ml de solución salina al

0.45% durante 2 h si el pH es menor de 6.9]. Puede ocurrir hipofosfatiemia por

el aumento de la utilización de glucosa, pero no se ha demostrado en ensayos

clínicos aleatorizados que la administración de fosfato sea beneficiosa en la DKA.

Si el fosfato sérico es menor de 0.32 mmol/L (1.0 mg/100 ml) se debe considerar

la administración de suplementos de fosfato y vigilar el calcio sérico. En el

transcurso de la cetoacidosis es posible que se presente hipomagnesemia, que

también puede requerir suplementos.Con tratamiento adecuado, la mortalidad de la DKA es baja (<5%) y está más

relacionada con el suceso subyacente o desencadenante, como infección o infarto

de miocardio. La principal complicación no metabólica de la DKA es el edema

cerebral, que ocurre más a menudo en niños a medida que se resuelve la DKA.

No están bien establecidos la etiología y el tratamiento óptimo del edema

cerebral, pero se debe evitar la reposición excesiva de agua libre. En ocasiones la

DKA se complica con trombosis venosa y síndrome apneico del adulto.

Tras el éxito del tratamiento de la DKA, el médico y el paciente deben revisar la

secuencia de sucesos que condujeron a ella para evitar recidivas futuras. La

educación del paciente sobre los síntomas de la DKA, sus factores

desencadenantes y el tratamiento de la diabetes durante las enfermedades

intercurrentes tiene importancia capital. Durante las enfermedades, o cuando

existen dificultades de ingestión oral, los pacientes deben: 1) medir a menudo la

glucemia capilar; 2) medir las cetonas en orina cuando la glucosa sérica es

mayor de 16.5 mmol/L (300 mg/100 ml); 3) beber líquidos para mantener la

hidratación; 4) continuar aumentando la insulina, y 5) pedir ayuda médica si

ocurren deshidratación, vómitos persistentes o hiperglucemia incontrolada.

Aplicando estas estrategias es posible detectar y tratar adecuadamente una DKA

temprana en el paciente ambulatorio.

Estado hiperosmolar hiperglucémico

Manifestaciones clínicas

El paciente prototípico en estado hiperosmolar hiperglucémico (HHS) es un

anciano con DM de tipo 2 que tiene antecedentes de varias semanas de duración

con poliuria, pérdida de peso y decremento de la ingestión oral que culminan en

confusión mental, letargo o coma. Los datos de la exploración física reflejan

deshidratación profunda e hiperosmolalidad y revelan hipotensión, taquicardia y

trastorno del estado mental. Es notable la ausencia de síntomas como náuseas,

vómitos y dolor abdominal, así como de la respiración de Kussmaul característica

de la DKA. Con frecuencia el HHS es precipitado por una enfermedad concurrente

grave, como infarto del miocardio o accidente vascular cerebral. Otros factores precipitantes frecuentes son sepsis, neumonía y otras infecciones, y es

indispensable investigar su presencia. Asimismo, pueden contribuir también al

desarrollo de este trastorno padecimientos debilitantes (accidente vascular

cerebral previo o demencia) y situaciones sociales que obstaculizan la ingestión

de agua.

Fisiopatología

El déficit relativo de insulina y el aporte insuficiente de líquidos son las causas

que subyacen al HHS. El déficit de insulina aumenta la producción hepática de

glucosa por el músculo esquelético (véase lo tratado anteriormente en la DKA).

La hiperglucemia induce una diuresis osmótica que provoca disminución del

volumen intravascular, que se exacerba todavía más por el aporte insuficiente de

líquidos. No se comprende por completo la ausencia de cetosis en el HHS.

Probablemente, el déficit insulínico es sólo relativo y menos grave que en el caso

de la DKA. En algunos estudios se han encontrado concentraciones más bajas de

hormonas contrarreguladoras y de ácidos grasos libres en el HHS que en la DKA.

También es posible que el hígado sea menos capaz de sintetizar cuerpos

cetónicos, o que el cociente insulina/glucagon no favorezca la cetogénesis.

Alteraciones de laboratorio y diagnóstico

En el cuadro 323-4 se resumen las características analíticas del HHS. Las más

destacadas son la acusada hiperglucemia [la glucosa plasmática puede ser

superior a 55.5 mmol/L (1 000 mg/100 ml)], la hiperosmolalidad (>350 mosm/L)

y la hiperazoemia prerrenal. El sodio sérico medido puede ser normal o

ligeramente bajo a pesar de la notable hiperglucemia. El sodio sérico corregido

suele estar aumentado [se añade 1.6 meq al sodio medido por cada 5.6 mmol/L

(100 mg/100 ml) de incremento en la glucosa sérica]. A diferencia de lo que

sucede en la DKA, no suele haber acidosis ni cetonemia, o éstas son leves. Puede

haber una discreta acidosis con brecha aniónica secundaria al aumento del ácido

láctico. Si existe cetonuria moderada se debe a la inanición.

Tratamiento

La disminución de volumen y la hiperglucemia son características destacadas tanto en el HHS como en la DKA. En consecuencia, en el tratamiento de ambos

procesos existen varios elementos compartidos (cuadro 323-6). En los dos es

crucial la vigilancia cuidadosa del estado de hidratación, de los valores de

laboratorio y de la velocidad de infusión de insulina. Es necesario buscar y tratar

enérgicamente problemas de base o desencadenantes. En caso de HHS, las

pérdidas de líquidos y la deshidratación son más intensas que en caso de DKA, a

causa de la duración más prolongada de la enfermedad. El paciente con HHS

suele ser más anciano y es más probable que presente un estado mental

alterado, y por tanto es más propenso a sufrir un suceso potencialmente fatal con

los procesos comórbidos asociados. Incluso con tratamiento adecuado, la

mortalidad del HHS es sustancialmente más elevada que la de la DKA (hasta

15% en algunas series clínicas).

Al principio, la reposición de volumen debe estabilizar el estado hemodinámico

del paciente (1 a 3 L de solución salina normal al 0.9% en el transcurso de las

primeras 2 o 3 h). Como el déficit de líquidos del HHS se ha acumulado a lo largo

de un período de días o semanas, la rapidez de la corrección del estado

hiperosmolar debe equilibrar la necesidad de reponer agua libre y el riesgo de

que una corrección excesivamente rápida empeore el estado neurológico. Si el

sodio sérico es mayor de 150 mmol/L (150 meq/L), se debe emplear solución

salina al 0.45%. Una vez lograda la estabilidad hemodinámica, la administración

de líquidos intravenosos se orienta a compensar el déficit de agua libre

empleando líquidos hipotónicos (inicialmente solución salina al 0.45% y después

dextrosa al 5% en agua [5% dextrose in water, D5W]). El déficit de agua libre

calculado (que en promedio es de 9 a 10 L) debe corregirse durante uno o dos

días (velocidades de infusión de soluciones hipotónicas de 200 a 300 ml/h). Suele

ser necesario reponer potasio, guiándose por determinaciones séricas repetidas.

En los pacientes que toman diuréticos el déficit de potasio puede ser bastante

grande e ir acompañado de déficit de magnesio. En el transcurso del tratamiento

es posible la hipomagnesemia, que es susceptible de mejorar empleando KPO4 e

instaurando medidas de nutrición.

Como en la DKA, la rehidratación y la expansión de volumen disminuyen inicialmente la glucosa plasmática, pero también se necesita insulina. Un régimen

razonable para el HHS empieza con un bolo intravenoso de 5 a 10 U de insulina

seguido de una infusión de ésta a velocidad constante de 3 a 7 U/h. Lo mismo

que en la DKA, se debe añadir glucosa al líquido intravenoso cuando la glucemia

plasmática desciende a 13.9 mmol/L (250 mg/100 ml), y la velocidad de infusión

de la insulina ha de reducirse entre 1 y 2 U/h. La infusión de insulina debe

continuar hasta que el paciente reinicia la dieta y se le puede pasar a un régimen

de insulina subcutánea. El paciente debe ser dado de alta con tratamiento

insulínico, aunque en algunos casos se puede intentar más tarde un ensayo con

antidiabéticos orales.

Complicaciones crónicas de la DM

Las complicaciones crónicas de la DM pueden afectar muchos sistemas orgánicos y son responsables de gran

parte de la morbilidad y mortalidad que acompañan a este trastorno. Las complicaciones crónicas pueden

dividirse en vasculares y no vasculares (cuadro 323-7). A su vez, las complicaciones vasculares se subdividen

en microangiopatía (retinopatía, neuropatía y nefropatía) y macroangiopatía (cardiopatía isquémica,

enfermedad vascular periférica y enfermedad cerebrovascular). Las complicaciones no vasculares comprenden

problemas como gastroparesia, disfunción sexual y afecciones de la piel. El riesgo de complicaciones crónicas

aumenta con la duración de la hiperglucemia; suelen hacerse evidentes en el transcurso del segundo decenio

de la hiperglucemia. Como la DM de tipo 2 puede tener un período prolongado de hiperglucemia asintomática,

muchos individuos con DM de tipo 2 presentan complicaciones en el momento del diagnóstico

Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus

Microvasculares

Enfermedades oculares

Retinopatía (no proliferativa y proliferativa)

Edema de la mácula

Neuropatías

Sensitivas y motoras (moneuropatías y polineuropatías)

Vegetativas

Nefropatías

Macrovasculares

Arteriopatía coronaria

Enfermedad vascular periférica

Enfermedad vascular cerebral

Otras

Del tubo digestivo (gastroparesia, diarrea)

Genitourinarias (uropatías y disfunción sexual)

Dermatológicas

Infecciosas

Cataratas

Glaucoma

Las complicaciones microangiopáticas de la DM de tipos 1 y 2 son el resultado de la hiperglucemia crónica. Los

ensayos clínicos aleatorizados con inclusión de un elevado número de pacientes de ambos tipos de diabetes

han demostrado de manera concluyente que la reducción de la hiperglucemia crónica evita o reduce

retinopatía, neuropatía y nefropatía. Otros factores, definidos de forma incompleta, también regulan el desarrollo de complicaciones. Por ejemplo, a pesar de padecer una diabetes prolongada, algunos sujetos

jamás sufren de nefropatía o retinopatía. En muchos de estos pacientes el control de la glucemia no se

diferencia del de quienes sí desarrollan complicaciones microangiopáticas. Por estas observaciones se

sospecha que existe una vulnerabilidad genética al desarrollo de determinadas complicaciones.

Son menos concluyentes las pruebas de que la hiperglucemia crónica sea un factor causal en el desarrollo de

complicaciones macrovasculares. Sin embargo, los casos de arteriopatía coronaria y la mortalidad son dos a

cuatro veces mayores en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2. Estos acontecimientos están

correlacionados con las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas y posprandiales al igual que con la

hemoglobina A1C. Otros factores (dislipidemia e hipertensión) desempeñan también funciones importantes en

las complicaciones macrovasculares

Mecanismos de las complicaciones

Aunque la hiperglucemia crónica es un factor etiológico importante en las complicaciones de la DM, se ignora

el mecanismo o los mecanismos a través de los cuales provoca tanta diversidad de daños celulares y

orgánicos. Para explicar el modo en que la hiperglucemia podría provocar las complicaciones crónicas de la

diabetes se han propuesto cuatro teorías principales que no se excluyen mutuamente