diuretika - manan.dkmanan.dk/wp-content/uploads/2014/03/au_farmakologi_forlaesninger_2_3.pdf ·...

7/13/2009

1

Diuretika

Diuretika Forelæsning Efterår 2009

Diuretika

• På medicinlisten hos ældre mennesker findes diuretika og paracetamol blandt de hyppigst anvendte farmaka.

• Derfor er det vigtigt at have et overblik over de hyppigst anvendte diuretika.


Basal fysiologi


Væskebalancen

• Kroppens væskefaser udgøres af intracellulærfasen (ICV) og ekstracellulærfasen (ECV).

• Vand bevæger sig frit imellem ICV og ECV.

• Na-K-pumpen pumper natrium ud af cellen og kalium ind i cellen.


Væskebalancen

• Natrium er den kvantitativt mest betydende ekstracellulære kation.

• Natrium har afgørende betydning for væskebalancen.

• Udskillelsen af natrium reguleres via nyrerne.


Væskebalancen

Regulation:• ADH/vasopressin

• Renin-Angiotensin-Aldosteron systemet• Natriuretiske peptider

• Prostaglandiner• Sympaticus


AU Farmakologi Forelæsning 01 Total Forelæsninger 20 (Del 2/3)

manan.dk

Dopaminerg farmakologi v/ Michael Mulvany, Farmakologisk Institut

- CNS

- periferi

- blodkar- nyre- koronar, mesenteriale, cerebrale

- nyre

- øjet

- mave

- binyren

dopamin receptorer/nerver

Noradrenaline

Adrenaline

syntese afdopamin


manan.dk

CNS

Ach, peptider, aminosyrer ... (GABA, glutamat)

PNS

Sensoriske(SP,neurokininer)

Parasympatiske (Ach, VIP)

Sympatiske (NA, NPY)

Cellers Kommunikation

Endokrine

ACTH, thyroxin, insulin ...

Lokale (parakrine, autokrine)

Eicosanoider

Kininer, renin-angiotensin

Endothelin

Histamin, serotonin

Cytokiner, chemokiner


manan.dk

Farmakokinetik

Den matematiske beskrivelse af farmakons skæbne i organismen

Vigtige formler

Vd= F=

C= C0*e-k*t

t½= F*Dosis =Cl*Css

t½=

A

C

ln2

k

ln2*Vd

Cl

AUCpo

AUCiv

ΔT

Farmakokinetik

Vd: Fordelings- volumen Farmakon-

ClRE ekskretion

Farmakon på Farmakon ke: eliminations- absorptions i kroppen hastighedskonstant stedet

ClHE Metabolitter

ka : Absorptions- hastighedskonstant

ClTOTAL = ClRE + ClHE + - + -F: Absorptions- fraktion

0 10 20 30 40 50 60 70 800

10

20

30

40

Dose

ΔT = Cl * Css = 33 ml/min * 15 mg/l = 30 mg/time

Infusion

T½ = 8 timer

720 mgpr 24 tmer

240 mgpr 8 timer

Timer

Kon

cent

ratio

n,m

g/L

Theophyllin

Primære farmakokinetiske parametre:

• Fordelingsvolumen: Vd = => C=

Vd : En proportionalitetsfaktor, der relaterer mængden i kroppen A til plasmakoncentrationen C

Vd er altså det volumen plasma med koncentrationen C,der skal til, for at rumme hele mængden A

• Clearance (Cl): eliminationshastigheden=Cl*C

• Cl er en proportionalitetsfaktor der relaterer eliminationshastigheden, -dA/dt, med koncentration C

A

C

A

Vd

s. 415 medicin.dk 2007


manan.dk

06-02-2009

1

Either ?!

Fedme: Gener & Miljø

Optimeret energiudnyttelse

Nedsat energiforbrug/behov

Optimeret energiudnyttelse

Nedsat energiforbrug/behov

Men spiser vi mindre?

Fysiologi 1Fedtforbrænding

Hormonel kontrol

Appetitkontrol


manan.dk

Forelæsning i Farmakologi

7. Semester

Medikamenter med virkning påknoglemarven


manan.dk

1

KoagulationskaskadenKoagulationskaskaden Virchovs triade og risiko for trombose

Karvægslæsion koagulations

faktorer

StaseGraviditetKirurgiImmobiliseringmm

InflammationKirurgiTraumermm

GraviditetHormonerKoagulationsforstyrrelsermm

Hvid trombeDelvis okklusion af blodkar

Hvid trombeTrombocyt-aggregater

MJ Davies

Hvid trombeDelvis okklusion af blodkar

Hvid trombeTrombocyt-aggregater

Embolier:Trombocyt-aggregaterdannet fra den hvide

trombe

MJ Davies

Rød trombeTotalt okkluderet blodkar

MJ Davies

Rød trombe:Erytrocytter i tætmasket fibrinnetdannet på underliggende hvid trombe

Venøse tromber

• Skyldes oftest stase og hyperkoagulabilitet• Karvæggen er intakt• Består af fibrin + erytrocytter• Lokaliseret mellem klap og karvæg• RØD TROMBE• DVT, lungeemboli


manan.dk

–1

Histaminerg farmakologi

• Histamin– lokalhormon

• Anti-histaminer med virkning på H1-receptorer– allergi

• Anti-histaminer med virkning på H2-receptorer– ulcusmidler

Histamin

• Stoffet:– Biogen amin (serotonin og catecholaminer) – Lokalhormon– CNS-transmitter

• Lokalisation:– Mastceller og basofile leukocytter

• Mastceller: Højeste koncentrationer i luftveje, hud og GI-systemet

• Basofile leukocytter: Cirkulerende “mastceller” – Histaminerge neuroner

Frigørelsen af histamin – Energikrævende:

• degranulering/exocytosis er calcium afhængig og kræverhydrolyse af ATP

• fosforylering af proteiner og dannelse af lipid-budbringere er involveret

• ekstracellulært Na+ byttes ud med histamin på den negativt ladet heparin

– Udløsende faktorer:• IgE aktiveret release - type 1 allergisk reaktion • complement faktorer C3a C5a (genetisk disponerede)• peptider med basiske amino grupper (somatostatin, VIP,

substance P, NPY)• compound 48/80

Frigørelsen af histamin • Ikke energikrævende frigørelse:

– Uspecifik cellelysis

• Mekanisk påvirknng (tryk)• Varme / kulde • UV- lys• Kemisk påvirkning

Mastcellen

Fcε R1 IgE

Mastcellen

Fcε R1 IgE Allergen

HistaminLTC4PGD2PAF

tryptasechymase


manan.dk

1

Histamin og antihistaminer

Histamin syntese

Histamin metabolisme Histamin

Mastceller og basofile granulocytter (depoter)Andre celler

Mastcelle

Histamin

Virkninger

Inflammatorisk mediator (H1)

- stimulation af sensoriske nerver- kardilatation og øget permeabilitet- glat muskelkontraktion i bronkier ogmave-tarm kanal

Sekretion - ventrikel (H2)- næse (H1, H2)

Signalsubstans - CNS (H3)

Antihistaminer - klassifikation

Normalt forstås herved H1-antihistaminer !

Inddeling

Sederende - mepyramin, difenhydramin, prometazinvirker på H1-, muskarin (kolinerg)-, serotonin- og dopaminreceptor

Non-sederende - terfenadin, feksofenadin, cetirizin, loratadin, astemizolvirker selektivt på H1-receptor

Lokalt virkende - azelastin, levocabastinvirker selektivt på H1-receptor


manan.dk

1

Lægemidler med virkning påhjerteinsufficiens I

Ulf SimonsenFarmakologisk Institut

Aarhus Universitet

Hjerteinsufficiens

• Hjertet ikke i stand til at opretholde et minutvolumen med bevaret fyldningstryk, der er tilstrækkelig til at honorere de iltbehov, som metaboliseringen kræver

• Definition indebærer minutvolumen kan være normalt, men med øget fyldningstryk

Inddeling

• Anatomisk - højresidig/venstresidig• Patofysiologisk - systolisk/diastolisk

dysfunktion• Forløbsrelateret - akut/kronisk• Symptomrelateret (New York Heart

Ass. = NYHA I-IV)

Hjerteinsufficiens

• Diastolisk hjerteinsufficiens

Hæmmet afslapningsfase– Hypertension– Aortastenose– Hypertrofisk

kardiomyopati

• Systolisk hjerteinsufficiens

Nedsat kontraktilitet(inotropi)– Iskæmisk

kardiomyopati– Idiopatisk dilateret

kardiomyopati

Systolisk versus diastolisk hjerteinsufficiens

(Aurigemma et al., Ciculation, 2006)

Spektrum af hjerteinsufficiens


manan.dk

1

Lægemidler med virkning påhjerteinsufficiens II

Ulf SimonsenFarmakologisk Institut

Aarhus Universitet

Farmakologisk behandling af systolisk kronisk hjerteinsufficiens

1. Diuretika + kaliumtilskud2. ACE-hæmmer/AT1 behandling3. ß-adrenoceptor antagonist4. Aldosteron receptor antagonist5. Digoxin6. Nitrovasodilator7. Statiner/antikoagulantia/anti-

hypertensiva/antiarrytmika etc

Aldosteron receptor antagonister til farmakologisk behandling af kronisk hjerteinsufficiens

Spironolakton Eplerenonogså antagonist påprogesteron + androgenreceptorer

Diuretiske effekt af spironolakton

Nefron-lumen Interstitium/blod

Na+

H+

Na+

K+ 3Na+

2K+

ATP

ADP

AIP

mRNA

MR AldosteronSpironolakton

kanrenon

Non-renale effekter af aldosteron

• Aldosteron produceres lokalt i karvæggenog hjertet

• Aldosteron producerer fibrose og ventrikel hypertrofi

• Non-genomisk receptor øger oxidativstress ?


1. ACE-hæmmer behandling2. Diuretika + kaliumtilskud3. ß-adrenoceptor antagonist4. Spironolakton, eplerenon5. Digoxin6. Nitrovasodilator7. Statiner/antikoagulantia/anti-



manan.dk

1

Farmakologisk behandling afsygdomme i

hypofyse / hypothalamus

Torben Laursen, lektor, dr.med., ph.d., Speciallæge i klinisk farmakologi, Aarhus Universitet og Århus Universitetshospital

Sammenhæng mellem hypothalamus og hypofyse

nucleus supraopticusnucleus paraventricularis


manan.dk

IMMUNFARMAKOLOGI

Dorthe Mørck Mortensen

Nyremedicinsk afdeling, Skejby sygehus

IMMUNFARMAKOLOGIkap. 61

• Immundæmpning (ciklosporin, takrolimus, azathioprin, mykofenolat)

• Immunstimulation (Interferon, interleukiner)

IMMUNDÆMPENDE MEDIKAMENTERFormål

• Svække kroppens immunrespons ved:

– Organtransplantation– Inflammatoriske sygdomme med immunologisk

baggrund• Hudlidelser• Visse tarmsygdomme • Reumatiske lidelser• Vaskulit sygdomme• Allergiske lidelser

IMMUNDÆMPENDE MEDIKAMENTER

• Glukokortikoider:– prednisolon

• Calcineurin inhibitorer:– ciklosporin, takrolimus

• Antiproliferativa:– azatioprin, mykofenolat (MMF)

• Antistoffer:– basiliximab, OKT3,


• Hæmning af antigen genkendelse:• glukokortikoider

• Hæmning af T-celle aktivering:• Ciklosporin, tacrolimus

• Hæmning af T og B celle proliferation (S-fase):

• azatioprin, mykofenolat

IMMUNDÆMPENDE MEDIKAMENTERkombinationer

• Organtransplantation:– prednisolon+ciklosporin+azathioprin+basiliximab– prednisolon+ciklosporin+MMF+basiliximab– prednisolon+takrolimus+MMF+basiliximab

• F.eks svær reumatologisk lidelse:– prednisolon+ciklosporin– ciklosporin som monoterapi– azathioprin som monoterapi


manan.dk

Kolinerg farmakologi v/ Michael Mulvany, Farmakologisk Institut

truncus sympaticus

medulla spinalis

Ach, N

Ach, N

Ach, N

Ach, N

Ach, NAch, M

Ach, M

Ach, N

D (D1)

NA (α,β)

binyre marven

adrenaline, NA

parasympatiskhjerte- og glatmuskelkirtler

sympatisksvedkirtler

sympatiskhjerte- og glatmuskelkirtler

sympatiskrenal vaskulær glatmuskel

somatiskskeletmuskel

auto

nom

t

Ach: acetylkolninN: nikotinM: muskarinNA: noradrenalinD: dopamin

Nervesystemet

autonomtnerve-system

sympatisk stimulation:- takykardi- kardilatation i muskler- karkontraktion i viscera- dilatation af bronkier- kontraktion af sfinktere- mydriasis

”fight or flight”

parasympatisk stimulation- bradykardi- kardilatation i viscera- kontraktion af bronkier- afslapning af sfinktere- miosis

”rest and digest”


manan.dk

Farmakolgisk Institut Michael Mulvany, forelæsning om kolinerg farmakologi, 27. aug. 2002

autonomt nervesystem

- grundlæggende system

- basis for nogle vigtige behandlinger- hypertension- astma

- gode eksempler på farmakologiske principper- receptor klassifikation, subtyper og lokalisation- rationelle virkninger og bivirkninger

... rationel farmakoterapi

i dag

1. autonomt nervesystem kap. 6

kolinerg farmakologi kap. 7, 8

2. adrenerg farmakologi kap. 9, 10

4. sept.

3. dopaminerg farmakologi kap. 11

holdundervisning indenfor kolinerg og adrenerg farmakologi

http://www.pharmacology.au.dk/education

autonom farmakologi


manan.dk

1

Lægemiddelbivirkninger

Torben Laursen, lektor, dr.med., ph.d.

speciallæge i klinisk farmakologi

Agenda

• Epidemiologi• Mekanismer?• Definitioner• Eksempler• Forebyggelse

LÆGEMIDDELBIVIRKNINGER

● 3% af indlæggelser relateres til “adverse drug reactions” (ADR).

● 6.6% af indlagte patienter havde betydende ADR.

● 5-9% af hospitalsudgifter relateret til ADR.

● Relation mellem ADR og farmakologiske egenskaber ved lægemidlerne (77%) .

Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a department of general medicine. Nicholas Moore, Dominique Lecointre, Catherine Noblet & Michel MabilleBritish Journal of Clinical Pharmacology 45 (3): 301, 1998

Epidemiologi:Retrospektiv opgørelse:

1999 indlæggelser på 6 medicinske afd., OUH:

● 168 lægemiddelrelateret bivirkning, non compliance etc.

● 3 interaktionsbetinget.

Hallas J. Dan Med Bull 1996 Apr;43(2):141-55


Tværsnitsundersøgelse:

48 interviews af 67 akutte intern medicinske patienter, Viborg:

● 71 år; 6,4 lægemidler; 309 medicinordinationer

● 85 medicineringsfejl

● 33 patienter berørt

● 6 vurderedes at have været udsat for en potentielt alvorlig fejl.

U.f.L. 168/35 (28/8-2006): 2887-90, leder: 2885

LÆGEMIDDELBIVIRKNINGER Lægemiddelbivirkning - forekomst

Lægemiddel Salg Indlæggelser/mill.DDD(DDD/1000/døgn)

NSAID 18 71ASA 43 27Opioider 12 63Benzodiazepiner 93 7Antipsykotika 8 45Kortikosteroider 9 69Insulin 7 182Diuretika 137 10Digoxin 8 61

Nitrofurantoin 0,4 617

Hallas et al, Br J Clin Pharm 1992;33:61-8.


manan.dk

1

Lægemiddelinteraktioner

Torben Laursen, lektor, dr.med., ph.d.

speciallæge i klinisk farmakologi

Definition: Organismens indvirkning på et lægemiddel eller lægemidlets indvirkning på organismen påvirkes ved samtidig indtagelse af et andet lægemiddel

Resultat: Øgede eller reducerede effekter af lægemidlet

Lægemiddelinteraktioner er ikke nødvendigvis uønskede- og har ikke nødvendigvis klinisk betydning!

Forekomst: US 3-5 % ved 4-10 lægemidler20 % ved > 10 lægemidler

LÆGEMIDDELINTERAKTIONER

1999 indlæggelser på 6 medicinske afd., OUH:

Retrospektivt opgørelse

Reference:Hallas J. Dan Med Bull 1996 Apr;43(2):141-55 Department of Clinical Pharmacology, University of Odense.

● 168 lægemiddelrelateret bivirkning, non compliance etc.

● 3 interaktionsbetinget.

Reference: Rosholm JU, Bjerrum L, Hallas J, Worm J, Gram LF. Dan Med Bull 1998 Apr;45(2):210-3, Department of Clinical Pharmacology,Odense University Hospital.

< 70 år: 67,9 %: ingen medicin 16,5 %: et præparat 15,6 %: flere præparater

> 70 år: 35,7 % : ingen medicin 15,9 %: et præparat 48,4 %: flere præparater

ofte: diuretika, NSAID, α-/β-/Ca-blokkere, digoxin, ACE-I, AK, antidiabetika

Retrospektivt studie

CYP 3A4 tubulær sekretion Chelatdannelse

compliance clearence dosis-respons kurve

fordelingsvolumen metabolisme

aktive metabolitter farmakodynamik halveringstid

P-glycoprotein induktion

terapeutisk interval oral biotilgængelighed AUC

proteinbinding CYP 2D6 oxidation

konjugering first pass elimination absorptionsfraktion

højclearence stoffer TDM affinitet

substratfællesskab biliær sekretion


Farmakokinetisk:- absorption- fordeling- elimination (hepatisk metabolisme,

renal ekskretion)

Farmakodynamisk:- synergisme eller antagonisme- receptor eller homeostase

Andet:- uforligelighed- fødemidler



manan.dk

1

Lægemidlers metabolisering. Farmakogenetik.

26. august 2009

Yvonne Eskildsen-Helmond, Adjunkt ([email protected])

Lægemidlers skæbne i organismen

Lægemiddel elimination

Udskillelse i uændret form (ekskretion).

Biotransformation eller kemisk omdannelse af lægemidlet (metabolisme).

Involverede organer:Lever/galde-vejeNyrerLunger (Inhalationsanæstesi)

BiotransformationBiotransformation

De fleste lægemidler er lipofilereabsorbtion i nyrens tubuli meget langsom elimination

Ved biotransformation dannes metabolitter, der som regel er mindre aktive og mere polære end modersubstansen udskilt i nyrene

Vigtigste eliminationsmekanisme for lipofilelægemidler

Hepatiske mikrosomale enzymer(oxidation, konjugation)

EkstrahepatiskeEkstrahepatiske mikrosomalemikrosomale enzymerenzymer(oxidation, (oxidation, konjugationkonjugation))

HepatiskeHepatiske nonnon--mikrosomalemikrosomale enzymerenzymer((acetyleringacetylering, , sulfateringsulfatering, , hydrolysehydrolyse,,oxidation/oxidation/reduktionreduktion))

BiotransformationBiotransformation

Fase-1 (omdannelse) Fase-2 (syntese)Oxidation (cytokrom P450) -kobling med glucuronsyre-Hydroxylering -kobling med sulfat-Dealkylering -kobling med aminosyre-Deaminering -acetylering-N-S oxidation -metylering

HydrolyseReduktion (cytosol, SER)

Fase-1 Fase-2

Lægemiddel Derivat Konjugat


manan.dk

1


26. august 2009

Yvonne Eskildsen-Helmond, Adjunkt ([email protected])

Mål

*At give en oversigt over lægemidlers skæbe i organismen

*At gøre klar hvad der er pensum og eksamensrelevant, sammen med det der bliver behandlet i holdtimerne

2 vigtige definitioner

Farmakodynamik

Hvad gør lægemidlet ved organismen? Lægemidlers virkemåde i kroppen.

Farmakokinetik

Hvad gør organismen ved lægemidlet?


Farmakokinetik

Den matematiske beskrivelse af farmakasskæbne i organismen

**

*

bundet

fritPLASMA

Virkningsstedfrit bundet

Nyrerekskretion

Blære

Væv (depot)bundet

frit

i.v. injektion

Parenteraltabsorb.sted

i.m. og s.c.injektion

Peroral indgift

Galde

Levermetabolisme

Lunger

Respir. luften

Gastro.int-kanal

Absorption:

Den proces hvorved et stof transporteres i uændretform fra applikationsstedet til blodbanen

Afhængig af:Fysiske/kemiske forholdAdministrationsmåde (lokal, systemisk), injektion, oral, inhalation

Lægemidlers absorption


manan.dk

2


Fysiske/kemiske forhold:

Passage af membranerLægemidlers lipidopløselighedGennemblødningStørrelse af absorptionsfladen

-Uioniserede stoffer-KoncentrationsgradientPassiv

-Aktiv transport *-Begrænset kapacitet-Mod gradient,Energikrævende

-Vandig diffusion igenneminaktive kanaler (porer) imembranen. (vandopløselige,ioniserede stoffer)-Koncentrationsgradient, passiv


Lægemiddel absorption

Administrationsmåder:

OralSublingualRektalLokalInhalationSubkutanIntramuskulærSpinal

Oral administration

Sikker, let, mest økonomiskPatient kooperation kræves

Afhænger af maveindhold-gastrisk tømningshastighed, ventrikel-pH,blodgennemstrømningkomplexdannelse

Gastrisk irritationLavt pH kan inaktivere lægemidler (penicillin)

Ventrikel: Tyk mucos membran, lille overfladearealTyndtarm: Meget stor overflade, kraftig blodforsyning

First-pass-metabolisme

Bioavailability-Biotilgængelighed

Den fraktion af oralt administreret lægemiddel, der er tilgængelig for fremkaldelse af farmakologisk effekt

AUCoralF =

AUCiv

AUC

AUC

SublingualGod for ujoniserede og lipidopløselige farmaka

(Nitroglycerin, Nicotin)Ingen first-pass-metabolisme

RektalBevidsløse, børn, til pt. m. kvalme og opkastning

Ingen first-pass- metabolismeLokal

SlimhinderHud

Dermal (lokal virkning)Transdermal (systemisk virkning)

Stabile plasmakoncentrationerIngen first-pass- metabolismeKun potente lægemidlerskopolamin, estradiol, nitroglycerin


manan.dk

3

InhalationGasarter-letfordampelige stoffer-aerosoler

hurtig virkningstor overfladetynd membran separerer alveoler og blodbanehøj blodgennemstrømning

Subkutan (2)Langsom og konstant absorption,begrænset af blodgennemstrømningensamtidig adm. af vasokonstriktor vil nedsætte abs.

Intramuskulær (1)Meget hurtig abs. af farmaka i vandig opløsningDepot- og slow release- præparaterOgså højmolekylære stoffer (via lymfekar)Smerte

Intravenøs (3)Absorptionsfasen undgås

Intrakutan (4)

Plasmakoncentrations-tidskurve

0 1 2 3 40

10

20

30

40intravenøsintramuskulæroral

minimal effektiv koncentration

Tid (time)

Plas

mak

once

ntra

tion

(µg/

ml)

Fordeling (distribution):Den reversibele overførsel af et lægemiddelfra blod til andre steder i organismen.

Informationer om et lægemiddels fordeling:Måling af lægemiddel-koncentration i alle væv og legemsvæsker Måling af lægemiddel-koncentrationen i blodplasma

Lægemidlers fordeling

Faktorer bestemmende for et lægemiddels fordeling:

LipidopløselighedBlodtilførselBinding til vævskomponenter eller plasmaproteiner

Fordelingshastigheden bestemmes af:Vævets blodperfusionLægemidlets evne til at passere vævsmembraner

Perfusions-limiteret fordeling

Perfusionshastighed ml/min/ml væv________________________________

Lunger 10Nyrer 4Lever 0,8Hjerne 0,5Fedtvæv 0,03Muskelmasse 0,025________________________________


manan.dk

4

Tiomebumal, 25 mg/kg i.v.

0 1 2 3

100

10

50

20

Plasma

Lever

Muskel

Fedtvæv

Tid, timer

Konc

entra

tion

mg/

kg

(kortvirkende anæstesi pga. redistribution)

Tiomebumal, 25 mg/kg i.v.

0 5 10 15 20 25

100

10

50

20

Plasma

Fedtvæv

1

5

Tid, timer

Konc

entra

tion

mg/

kg

Virkningsvarighed og doseringved intravenøs indgift aftiomebumal

Tiomebumal 0,5mg / 20min

0 1 2 3 4 5

Dose no 1

Virkningsvarighed

7

10

20

5

30

1

Tid, timer

Kon

cent

ratio

n,μ

g/m

l

A

ntal

dos

er


0 1 2 3 4 5

Dose no 2

Dose no 1

Virkningsvarighed

7

10

20

5

30

12

Tid, timer

Kon

cent

ratio

n,μ

g/m

l

A

ntal

dos

er


0 1 2 3 4 5

Dose no 2Dose no 3

Dose no 1

Virkningsvarighed

7

10

20

5

30

123

Tid, timer

Kon

cent

ratio

n,μ

g/m

l

A

ntal

dos

er


manan.dk

5


0 1 2 3 4 5

Dose no 2Dose no 3

Dose no 4

Dose no 1

Virkningsvarighed

7

10

20

5

30

1234

Tid, timer

Kon

cent

ratio

n,μ

g/m

l

A

ntal

dos

er i.v.

oral

Plasmakoncentration-tids kurve

AUC

AUC

Diffusionslimiteret fordeling

Passage af ”tætte” membraner:•Placenta•Blod-hjerne barrieren

Lipidopløselige stoffer kan passere:PentobarbitalTiomebumal

Polære stoffer ikke:SalicylsyrePenicillin

Et mål for et lægemiddels fordeling er

Fordelingsvolumen (Vd)

En farmakokinetisk parameter,

der tilhører lægemidlet

Fordelingsvolumen (Volume of distribution, Vd)

Definition:mængde i kroppen (A) mængde

Vd = =Cplasmakoncentrationen (cpl) Vd

Vd: Det volumen plasma en person skulle rumme, såfremt hele stofmængden var jævnt fordelt i plasma.

Tilsyneladende fordelingsvolumina:

Eks. Warfarin 7,7 liter/70 kgTolbutamid 11 "Fenemal 62 "Digoxin 645 "Imipramin 1.050 "Quinacrin 50.000 "

Reelle fordelingsvolumina:

Inulin 13-16 L Extracellulært vandEvans blue 3 L Plasma (ca 4 L)Coffein, Alkohol 40-46 L Total vandfase


manan.dk

6

plasma

3 l

plasma

”6” l

plasmaplasma

3 l”15” l

plasma

Plasmaproteinbinding

Albumin og alfa-1-acid glycoproteinBindingsgrad: op til 99,9%

Reversible bindinger

Mulighed for lægemiddelinteraktioner

Stof A displacerer stof B fra bindingspladser i plasmaØget fri konc. af BØget Vd for A, (lavere total plasmakonc.)Øget metabolismeØget ekskretionØget virkning ????

Plasmaproteinbinding Elimination

Definition: Alle de processer, hvormed organismen skiller sig af med lægemidler.

•EkskretionNyrer LungerGaldeveje

•Metabolisme

Blod

Glomerulus

Aktiv transport

Passiv transportLipidopløselige stoffer

Lipiduopløselige stoffer

Tubulus

CLR=CLfilt+CLsekr-CLreabs

RenalRenal udskillelse af ludskillelse af læægemidlergemidler

Glomulær filtration.Mw<104 Da filtreres frit. Fri lægemiddel filtreres.

Aktiv tubulær sekretion.Mod konc. gradient.Ikke begrænset af proteinbinding.Mætbar/kan hæmmes.

Passiv tubulær reabsorption.Lipofile lægemidler, passiv reabs.pH og pKa afhængig. Øget flow, nedsat reabs. 1-2 ml/min

125 ml/min

1.2 l/min

Urin (pH=4,6-8,2)

Definition af syre og base

HA H+ + A- Stoffet er en syre, da HA er uladet

HB+ H+ + B Stoffet er en base, da HB+ er ladet

Syre/Basestyrke angives ved Ka eller pKa[ H+ ] [ A- ]

Syre: Ka = [ HA ]

[ H+ ] [ B ]Base: Ka =

[ HB+ ]


manan.dk

7

Et mål for et lægemiddels elimination er

Clearance

En farmakokinetisk parameter,

der tilhører lægemidlet

Plasma, pH = 7,4 Urin, pH = 5,4

Svag syre HA HApKa =4,4

H+ + A- A- + H+

[ A- ]pH = pKa + log

[ HA ]

[ A- ]= 1000

[ HA ]

Membran

[ A- ]= 10

[ HA ]

7,4 4,4


[ HA ]5,4 4,4

Altså: Conc. 100 gange så stor på plasmasiden


Svag syre HA HApKa =4,4

H+ + A- A- + H+


[ HA ]

[ A- ]= 1000

[ HA ]

Membran

[ A- ]= 10000

[ HA ]

7,4 4,4


[ HA 8,4 4,4

Ved alkalinisering urinen:

Altså: Conc. 10 gange så stor på urinsiden, udskillelse

Svag syre,

Udskillelseafhængig afurin pH

Spørgsmål? Plasma, pH = 7,4 Urin, pH = 7,4

Svag base HB+ HB+

pKa =8,4H+ + B B + H+

[ B ]pH = pKa + log

[ HB+ ]

[ B ] 1=

[ HB+ ] 10

Membran

[ B ] 1=

[ HB+ ] 10

7,4 8,4

[ B ]pH = pKa + log

[HB+ ]7,4 8,4

Altså: Conc. lige stor på hver side


manan.dk

8


Svag base HB+ HB+

pKa =8,4H+ + B B + H+

[ B ]pH = pKa + log

[ HB+ ]

[ B ] 1=

[ HB+ ] 10

Membran

[ B ] 1=

[ HB+ ] 1000

7,4 8,4

[ B ]pH = pKa + log

[HB+ ]5,4 8,4

Altså: Conc. 100 gange så stor på urin-siden

Acidificering af urinen


Svag base HB+ HB+

pKa =8,4H+ + B B + H+

[ B ]pH = pKa + log

[ HB+ ]

[ B ] 1=

[ HB+ ] 10

Membran

[ B ] 1=

[ HB+ ] 1

7,4 8,4

[ B ]pH = pKa + log

[HB+ ]8,4 8,4

Altså: Conc. 10 gange så stor på plasma-siden, reabsorption

Alkalinisering af urinen


manan.dk

2

FARMAKON

Konjugation (fase2)

Metabolisme (fase1)

Ekskretion

Definition: Det irreversible nettotab af lægemidlet i den molekyleform, hvori det blev tilført organismen.

FASE 1Cytokrom P450 monooxygenase systemet bidrager til den oxidative metabolisering af mere end 90% af den nuværende klinisk anvendte farmaka

CYP1A2CYP2C9**CYP2C19*CYP2D6*CYP2E1CYP3A4

Membran-associerede proteiner lokaliseret i glat ER (SER) og er hovedsageligt udtrykt i leveren.

OTHER36%

CYP2D62%

CYP2E17%

CYP 2C17%

CYP 1A212%

CYP 3A4-526%

forekomst af P450iso-enzymer i leveren (%)

% af kliniske vigtige lægemidler metaboliseret af P450 iso-enzymer i leveren

Forekomst af CYP enzymer i leveren

CYP 1A214%

CYP 2C914%

CYP 2C1911%

CYP2D623%

CYP2E5%CYP 3A4-5

33%

O2

e-

2H+

H2O

Druge-CYP

ReduktaseNADPH

NADP+

OHDrug

CYP Fe+3

Drug

CYP Fe+2

Drug

CYP Fe+2

Drug

O2

CYP Fe+3

OHDrug

Oxidation af lOxidation af læægemidler, gemidler, cytokromcytokromP450 systemetP450 systemet

Oxidation:Addition af oxygen el. dehydroge-nering

Rød: især vigtige i lægemidlers metabolisering

Faktorer der påvirker aktivitet ognivo af CYP enzymer

Føde 1A1;1A2; 1B1, 2A6, 2B6, 2C8,9,19; 2D6, 3A4,5

Rygning 1A1;1A2, 2E1

Alkohol 2E1

Drugs 1A1,1A2; 2A6; 2B6; 2C; 2D6; 3A3, 3A4,5

Miljø 1A1,1A2; 2A6; 1B; 2E1; 3A3, 3A4,5

Genetisk Polymorfisme 1A; 2A6; 2C9,19; 2D6; 2E1

CYP1A2CYP1A2

FluvoxaminMetoxalen

p-piller

Hæmmere:Tobaksrygning

Grillet kød; prokarcinogenerOmeprazol

Polycykliske aromatiske kulbrinter

Induktorer:

15%

ikke udtrykt ved fødselen

indiv. variationer,

mænd kvinder

Warfarin, mirtazapin

Antipyrin

ImipraminKlomipramin

KoffeinTeofyllin

Propranolol

KlozapinOlanzapin


manan.dk

3

CYP2E1CYP2E1

Enfluran

CH3CH2OH

Paracetamol

Teofyllin

Halotan

Klorzoxazon

Disulfiram

Hæmmer:

CH3CH2OH Isoniazid

Induktor:

Oxidererprokarcinogener:

Benzenfenoler

styren etc.

5-10%

begrænset betydning for oxidationen

CYP3A4CYP3A4

Hæmmere:Ketokonazol, Erytromycin

Grapefrugtjuice, NefazodonItrakonazol, Proteasehæmmere

KarbamazepinRifampicin

Induktorer:

Dominerende enzym

Alle lægemidler der oxideres af enzymet, hæmmer det også

Udtalt-første passage metabolisme.

Warfarin, losartan, cipralex, mirtazapin, donepezil

Ciklosporin

Antiarytmika Kinidin, lidokain Erytromycin

StatinerSimvastatin, lovastatin

Calcium-AntagonisterVerapamil, Diltiazem

Cytostatika Tamoxifen,docetaxel

Benzodiazepiner Midazolam, Triazolam

Protease hæmmereIdinavir og lopinavir

Karbamazepin

Substancer som kan påvirkelægemidlers metabolisering

Grapefrugt juice - CYP 3A4 hæmmer; furanocoumariner

Bailey, D.G et al.; Am J Cardiovasc Drugs 2004, 4:281-97.

St John’s Wort (perikum) - CYP3A4 inducerTirona, R.G and Bailey, D.G. ; Br J ClinPharmacol. 2006,61: 677-81

St Johns wort: urte behandling af mild depression

(Iso)SafrolCYP1A1, CYP1A2 hæmmer; æterisk olie, for eks. brugt i sæbe/ parfume og til reumatiske lidelser, nu forbudt pga. giftighed.

5mg tablet +ca. 3 glas grapefrugtjuice om dagen

Uden juice

Review- D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:101-110

N

CO 2 CH 3CH 3 O 2 C

CH 3 CH 3H

H

Cl

Cl3A4

N

CO 2 CH 3CH 3 O 2 C

CH 3 CH 3

Cl

Cl

Grapefrugt juice, eksempelBehandling med Felodipin (Ca-antagonist, antihypertensiv), og gentagen

konsumption af grapefrugt juice (hæmning CYP3A4)

Wilkinson G. N Engl J Med 2005;352:2211-2221

Mekanisme for CYP3A4-medieret metabolisering af lægemiddel (A) og lave plasmakoncentrationer af Felodipin (B).

FFøørsterste--passagepassage metabolisme. metabolisme. Metabolisering af peroralt indgivet farmaka ved første passage af tarmslimhinden og leveren.

F =AUCoral/AUCiv=bioavailability/biotilgængelighed

Prodrug: Et farmakologisk inaktivt lægemiddel som først ved metabolisering omdannes til en aktiv metabolit.

CYP CYPCYPCYP

CYP CYP


manan.dk

4

P-glykoproteins struktur og lokalisering

Wilkinson G. N Engl J Med 2005;352:2211-2221

First-Pass Metabolismeefter po. indgift afFelodipin oginteraktion med grapefrugtjuice

Felodipin "Actavis" Calciumantagonist (gruppe I) med overvejende kardilaterende virkning. Antihypertensivum.

ActavisATC-kodeC08CA02

IndikationerArteriel hypertension.

DoseringsforslagVoksne. Initialt. 5 mg dgl. Vedligeholdelsesdosis. 5-10 mg én gang dgl. om morgenen.Ældre. Initialt 2,5 mg dgl.Bemærk: Depottabletterne skal synkes hele.

FarmakokinetikAbsorberes fuldstændigt fra mave-tarmkanalen, men undergår betydelig førstepassage-metabolisme i leveren via CYP3A4 til inaktive metabolitter. Biotilgængelighed af en peroralt indgiven dosis ca. 15%. Plasmahalveringstid ca. 24 timer.Depottabletterne (monodepot) er fremstillet således, at kontinuerlig afgift finder sted. Maksimal plasmakoncentration nås efter 3-5 timer.

InteraktionerFelodipin kan øge koncentrationen af tacrolimus. Felodipin hæmmer den renale elimination af digoxin og kan øge plasma-digoxin med op mod 50%. Samtidig indtagelse af grapefrugtjuice bør undgås.En øgning i Cmax for ciclosporin kan ses, og omvendt kan ciclosporin hæmme nedbrydningen af felodipin. Felodipin metaboliseres via CYP3A4, og der er mulige interaktioner med inhibitorer og induktorer. Inhibitorer af CYP3A4, fx cimetidin, ketoconazol, erythromycin og HIV-proteasehæmmere, kan øge plasmakoncentrationen af felodipin. Induktorer, fx carbamazepin, phenytoin og rifampicin, kan tilsvarende nedsætte plasmakoncentrationen af felodipin, se tabel 2 elimination og cytokrom P450-systemet.

www.medicin.dk

FASEFASE--2 2 biotransformationbiotransformationDe fleste farmaka oxideres (fase-1), og angribes derefter af fase-2.

De to vigtigste fase-2 reaktioner: glucoronidering og N-acetylering(genetisk variation).

Andre konjugations-reaktioner: kobling med glycin, sulfat, methylering og gluthathion

Paracetamols biotransformationParacetamols biotransformationO

NHCCH3

=

OH

CYP1A2CYP2E1

Paracetamol-sulfat(leveren)

Paracetamol-glukoronid (leveren)

NAPQI (kun få %, vævstoksisk)

Paracetamol-merkapturat

glutation

N-acetyl-p-benzoquinonimin

Ændring af lægemidlers virkning efterbiotransformation

FexofenadinTerfenadin

N-acetyl-isoniazid

IsoniazidN-acetylering

8-hydroksy-klomipramin

Klomipramin

N-acetylsulfa-metoxazol

Sulfametoxazol

Morfin-6-glukoronid

Morfin

Oxazepam-glukuronid

OxazepamGlukoronidering

Reduceret haloperidol

HaloperidolReduktion

SalicylsyreAcetylsalicyl-syre

Hydrolyse

NAPQIParacetamol

NorfluoxetinFluoxetin

PrednisolonPrednisonOxidation

ToksiskInaktivAktivToksiskInaktivAktiv

MetabolitModer-substans


manan.dk

5

Forhold der pForhold der pååvirker lvirker læægemidlers gemidlers metaboliseringmetabolisering

Kemiske egenskaber

Dosis og administrationsmåde

Indtagelse af andre fremmede stoffer, lægemidler, føde

Individuelle variationer (og miljø).

Alder

Genetiske variationer.

KemiskeKemiske egenskaberegenskaberLipidopløselighed:

diffusion over membranenMolekylstørrelse og -form:

høj molekylvægt -> svært at absorbere intaktKemisk stabilitet:

ustabile midler (påvirkning af syre)Ioniseringsgrad:

apolær, lipidopløseligpolær, lipiduopløselig

AdministrationsmAdministrationsmåådede

Peroral:‘first pass’ metabolisme i leveren(F = bioavailability < 1.0)

Intravenøs:ingen ‘first pass’ metabolisme(F = 1.0)

AlderAlderNyfødte

Nedsat aktivitet fase I, fase II enzymer(-> øget virkning af barbiturater, kloramfenikol, morfin….) Glomerulære/tubulære sekretionshastighed lavere

ÆldreGlomerulære/tubulære sekretionshastighed aftagerNedsat enzymaktivitetCompliance

Indtagelse af fremmedstoffer/ Indtagelse af fremmedstoffer/ llæægemidler/fgemidler/føødede

Enzymhæmning-> øget virkning andet farmakon

Enzyminduktion-> nedsat virkning andet farmakon

F. eks. hurtige og langsomme metaboliserendeindivider -> farmakogenetik

Genetiske variationerGenetiske variationer

Mere end 90 procent af den Mere end 90 procent af den receptpligtige medicin virker kun preceptpligtige medicin virker kun påå

3030--50 procent af befolkningen!!50 procent af befolkningen!!

Citat: Allen Roses, Vicepræsident i Storbritanniens største medicinalvirksomhed, Glaxo SmithKline

(The Independent, 2003)


manan.dk

6

Medicin mod Alzheimers sygdom virker på færre end 1 ud af 3 patienter.

Medicin mod kræft har effekt i 1 ud af 4 tilfælde.

Fleste lægemidler virker på under halvdelen afpatienterne, og hovedårsagen er at patienternesgener indvirker på medicinen

Inter-individuel genetisk variation.

FarmakogenetikFarmakogenetikVidenskaben om, hvordan genetiske faktorer påvirker lægemidlers virkning

Det humane genom er kortlagt, ca. 25.000 gener.

Omkring 10 millioner steder hvor DNA viser variation i form af Single Nucleotide Polymorphism (SNP).

Farmakodynamisk variation: Genetisk ændring som påvirker lægemidlets virkning på organismen.

Farmakokinetisk variation: Genetisk ændring som påvirker organismens metabolisme af lægemidlet.

FarmakogenetiskFarmakogenetisk variationvariationLægemidlers ønskede og uønskede virkninger er aldrig

bestemt af et enkelt gen alene

Lægemidlers ønskede og uønskede virkninger er aldrig bestemt af en gruppe af gener alene.

Mèn: det er et samspil imellem arvelige faktorer, miljøfaktorer, andre forhold (alder, køn, race etc.)

Genotypebestemmelse for valg af behandling og dosis af lægemiddel er kun relevant for de lægemidler, hvor det præcise samspil imellem arv, miljø og konstitution er kendt ógkan bestemmes hos den enkelte patient før og under behandlingen.

Gen A Gen A med polymorfismeCelle patient 1

Celle patient 2Kromosom

Enzym A aktivmetabolisme

Enzym A inaktivingen metabolisering

lægemiddel

Lægemiddelstadig aktiv

Lægemiddelmetabolisering

Bimodale fordeling af 6-timers plasma-isoniazid-koncentration hos 483 individer, N-acetyleringspolymorfi

Population:A) Langsomt metaboliserende, (øgede cpl, måske toksisk)B) Hurtigt metaboliserende (lave cpl, måske subterapeutisk)

Ant

al p

erso

ner

BA

isoniazid

Etniske variationer i frekvensen af Etniske variationer i frekvensen af NN--acetyleringspolymorfienacetyleringspolymorfien

Hvid befolkning: 50% langsomt, 50% hurtigt metaboliserende

Eskimoer: 5-10% langsomt

Nordafrika: 80-90% langsomt


manan.dk

7

CYP2C9CYP2C9

≈20%

Hovedenzym

oxidation NSAID’s

Fluconazol,tranebær

Hæmmere:Fornyligt vist: Enkeltnukleotidepolymorfi, 2% afbefolkningen, nedsat aktivitet

IbuprofenNaproxenTenoxicam(NSAID)

Antipyrin

Fenytoin

PiroxicamDiclofenac

warfarinTolbutamid

Losartan

CYP2D6CYP2D6 Hæmmere:FlekainidFluoxetinKinidin

ParoxetinTioridazinCipralex

DextrometorfanKodein

Tramadol

Antipsykotika

SSRI

Beta-blokkeremetoprolol

Antiarytmika

(Tricykliske)AntidepressivaCipralex, mirtazapin

2-5% af leverens totale cytokrom, men hovedenzymfor mere end 30 lægemidler

Oxidationspolymorfi

Poor metabolizerAutosomal recessiv>20 mutationer

Genduplikation hos 0,5%danskere

1% afrikanere1% asiater7% hvide

Arvegang

Donepezil,

CYP2C19CYP2C19Proguanil

ImipraminAmitriptylin

MoklobemidOmeprazol

Diazepam

Citalopram

Hæmmere:

FluvoxaminFluoxetin

KetokonazolMoklobemid

Autosomal recessiv2 hyppige mutationer

4% afrikanere20% asiater10% østgrønlændere2-3% hvide

Poor metabolizerArvegang

Oxidationspolymorfi

Cipralex

Sir. William Osler1849-1919Kanadisk læge, John Hopkins University

”If it were not for thegreat variability amongindividuals, medicinemight as well be ascience and not an art.”

Case beskrivelse :

Psykiatrisk overlæge ønsker at behandle patient med Alzheimer og depression med Cipralex 5 mg . Patienten har kunstig hjerteklap og får Marevan (warfarin, antikoag.) . Harhidtil fået kontrolleret INR hver anden måned . Patienten får udover Marevan flg . medicin/kosttilskud :

Selo-Zok (metoprolol, beta-blokker)) Cozaar (losartan, anti-hypertensiv)) Mirtazapin (anti-depressiv) Aricept (donepezil, beh. Alzheimers)C - vitamin og Vitabutin tranebær

Der spørges til , hvorvidt der er interaktioner mellem Marevan og Cipralex , og hvilke forholdsregler der i givet fald er .

[email protected]

Lokale 347, Farmakologisk Institut

Husk :

”A wise man can learn more from a foolish question than a fool can learnfrom a wise answer."

Bruce Lee


manan.dk

2

Receptor:

AntagonismeDirekte ß-agonist / ß-blokkerindirekte insulin / ß-blokkere

Synergismedirekte antimuskarin effekt (antihistaminer og tricykliske antidep.)indirekte adrenalin / tricykliske antidepressiva

Væske- / elektrolyt homeostase:

Hypokaliæmi øger effekt af digoxinHyperkaliæmi ved ACE-I + K-besparende diuretika

Effekt:Antagonisme haloperidol / biperidinSynergisme ß-blokker / Ca-antagonister

Farmakodynamiske interaktioner Farmakodynamiske lægemiddelinteraktioner

Eksempler:

Glukokortikoider og antidiabetikaAntihypertensiv flerstofsbehandlingDiuretika og digoxinDiuretika og NSAIDIbuprofen og lavdosis magnylBakteriostatiske og bakteriocide antibiotikaAlkohol og sedativa

Gastrointestinal absorption

Binding: ● adsorption: aktivt kul● kelering: jern / tetracyklin

Motilitet: ● øget: metoklopramid / paracetamol● nedsat: opioider / paracetamol

pH: ● antacida / ketokonazol

Tarmflora: ● ændret metabolisme (antibiotika / p-piller)

Mukosa (P-glykoprotein): ● induktion (rifampicin / p-piller)● hæmning (konazoler / kinidin)

Farmakokinetiske interaktioner I

Fordeling:

Ændret proteinbinding: sjældent klinisk betydning

● Fri fraktion øges resulterende i øget clearance→ nettoeffekt stort set uændret

● Problemet størst ved samtidig ændring af metabolisme

Farmakokinetiske interaktioner II

Renal ekskretion

● Glomerulær filtration ▪ nefrotoksika (aminoglykosider): digoxin▪ nedsat filtrationstryk (antihypertensiva): digoxin

● Tubulær sekretion ▪ nedsat:probenicid / penicillinkinidin / digoxin

● Tubulær reabsorption ▪ forøget▪ nedsat

● pH i tubuluslumen: ▪ behandling af ASA forgiftning

Farmakokinetiske interaktioner IIIElimination

Fase I: oxidation (CYP)reduktion (N)hydrolysering (ASA)

Fase II: konjugering: paracetamol

Øget metabolisering: ▪ enzyminduktion

Nedat metabolisering: ▪ enzyminhibition

Farmakokinetiske interaktioner IV

Hepatisk metabolisme


manan.dk

3

Cytokrom P450 isoformer

CYP enzym forekomst polymorfisme

2D6 2% +2C19 4% +2E1 7% –1A2 13% ?2C9 15% +3A4 29% * –

* findes også i mavetarmkanalen

Farmakokinetiske interaktioner

Metabolisk inhibition▪ indtræder og ophører hurtigt▪ direkte kemisk effekt

Metabolisk induktion▪ indtræder og ophører langsomt▪ signalerer proteinsyntese▪ ofte mindre enzymspecifikt end inhibitorer

Farmakokinetiske interaktioner

Enzyminduktion

Ofte antikonvulsiva:- barbiturater 3A4 benzodiazepiner- karbamazepin 3A4 benzodiazepiner- primidon 3A4 benzodiazepiner- fenytoin 1A2 tricykliske antidepressiva

Desuden:- Omeprazol 1A2 paracetamol, teofyllin, dextropropoxyfen- Rifampicin 3A4 P-piller- Alkohol 2E1 paracetamol- Tobak 1A2 paracetamol, teofyllin, dextropropoxyfen

Farmakokinetiske interaktioner V

Enzyminhibition

Antiarytmika - kinidin 2D6 ß-blokkere, propafenon- Ca-antagonister 3A4 statiner

Antibiotika - proteasehæmmere 3A4- konazoler 3A4, 2C19- makrolider 3A4- kinoloner 3A4

Antipsykotika - SSRI 3A4, 2C19 imipramin- flufenazin 2D6 haloperidol- meklobemid 2C19, 2D6 tricykliske antidep.(RIMA)(MAO)

Ulcusmidler - omeprazol 3A4, 2C9, 2C19- cimitidin 1A2, 2C9

Disulfiram 2E1 paracetamol

Farmakokinetiske interaktioner VI

CYP1A2Karakteristika: Aktiverer bestemte pro-carcinogener

Substrater Inhibitorer InduktorerImipramin Fluvoxamin RygningClomipramin MethoxsalenClozapin CimetidinCaffeinPropranololTeofyllinTrimipramin

Vigtigste lægemiddelmetaboliserende P450 isozymer

CYP2C9Fenytoin FlukonazolFluvastatinNSAIDTolbutamidWarfarin


CYP2C19

Karakteristika: genetisk polymorfisme; autosomal recessiv arv

Substrater InhibitorerAmitriptylin FluvoxaminCitalopram FluoxetinDiazepam KetokonazolImipramin MoklobemidClomipramin CimetidinMoklobemidOmeprazolProguanil


manan.dk

4


CYP2D6

Karakteristika: genetisk polymorfisme

Substrater InhibitorerTricykliske antidepressiva FluoxetinMange antipsykotika ParoxetinNogle antiarytmika KinidinNogle β-blokkere LevomepromazinKodein PerfenazinTramadol Cimetidin


CYP3A4

Karakteristika: ▪ Udtrykkes i tarmmukosa.▪ Resulterer i betydelig firstpass metabolisme under

absorption af nogle lægemidler

P-glykoprotein:

▪ Transport protein (i CNS, enterocytter, hepatocytter m.v.)▪ Virker som en pumpe, der aktivt returnerer f.eks. lægemidler til tarmlumen.▪ P-glykoprotein deler mange substrater og inhibitorer med CYP3A4.▪ Væsentlig betydning for biotilgængeligheden af flere substrater.


CYP3A4

Substrater: Inhibitorer Induktorer

Mange calcium antagonister Protease inhibitorer KarbamazepinMange statiner Itrakonazol RifampicinMakrolid antibiotika KetokonazolNogle benzodiazepiner Nefazodon (SSRI / NA)Karbamazepin ErythromycinPrimozid CimetidinTerfenadin Grapefrugt juiceKinidinCyklosporinTakrolimusTamoxifen

Eks. 1Amiodaron

Fluoxetin (CYP2D6) → norfluoxetin (CYP3A4) → ↓Desetylamiodaron

Eks. 2NSAID hæmmer kompetitivt tubulær sekretion af metotrexat.

Eks. 3Hypericin (= St. John’s Wort, perikum) inducerer CYP3A4

Eks. 4Cabergolin (CYP3A4 substrat)


-AK-midler

-QTc-forlængende stoffer

-Digoxin

-NSAID

-Perorale antidiabetika

-Antidepressiva

-Antikonvulsiva

-Erythromycin

-Naturlægemidler

-Grapefrugt

Risikolægemidler Risikolægemidler: AK-midler

Potenseret AK effekt:

Nedsat K-vitamin absorption: fibraterCYP inhibition: flukonazol, cimetidinPD interaktion på hæmostase: ASA, NSAID, fibrinolytikaNedsat K-vitamin syntese i tarm: antibiotikaAndet: paracetamol, propranolol, simvastatin

Mindsket AK effekt:

Nedsat absorption af AK: kolestyraminK-vitamintilskud: kål, broccoliCYP induktion: rifampicin, barbituraterØget udskillelse: diuretika


manan.dk

5

Risikolægemidler: AK-midlerClopidogrel I

• CYP3A4 omdanner clopidogrel til aktiv metabolit.• Lægemidler der influerer på CYP3A4 kan resultere i interaktioner.• Atorvastin hæmmer clopidogrels trombocythæmmende evne.• Evt. klasseeffekt• Fluvastatin hæmmer ikke CYP3A4.

Eneste potentielt problematiske interaktioner med clopidogrel:• Bupropion:

• Dosisjustering af bupropion afhængig af effekt / bivirkninger

• Clarithromycin:• Dosis af clopidogrel øges

Risikolægemidler: AK-midlerClopidogrel II

Da clopidogrel øger risikoen for maveblødninger, anvendes ofte samtidig PPI’er.

EMEA:Interaktion mellem PPI og clopidogrel kan øge forekomsten af blodpropper.● Sandsynlig mekanisme: PPI hæmmer clopidogrels omdannelse til aktiv form.● Behov for undersøgelser af genetiske forskelle i aktivering (poor metabolisers).

Endnu en potentielt alvorlig interaktion med clopidogrel:• Lægemiddelstyrelsen:

Patienter fortsætter behandling med clopidogrel og PPI, men kontakter læge mhpf.x. skift til anden behandling.

SSRI og blødning

• Trombocythæmmende virkning– Indeholder 99% af serotonin i fuldblod– Serotonin secerneres, når trombocytten aktiveres:

medfører yderligere aktivering og aggregation– Ikke i stand til selv at syntetisere serotonin– Serotonin niveau i trombocytter på ned til 10 % af

normalt ved brug af SSRI– Lab-studier har vist let øget blødningstid

de Abajo FJ et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006 Mar;98(3):304-10. Review.

Risikolægemidler: QT-påvirkning

• Forlænget QT-interval (QTi) er forbundet med risiko for ventrikulær takyarytmi (torsade de pointes) og død.

• Patienter med hjertesygdom, medfødt langt QTi, hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, og kvinder er især udsatte.

• Evt. også et problem med CYP induktion, hvis det er en metabolit, der forlænger QTi.

Overvurderet problem? Interaktion ≠ kontraindikationEvt. men ikke altid interaktion trods omsætning via samme CYP

Overveje mulighed for hyppigere kontrol, evt. terapi styring

RisikolægemidlerSnævert terapeutisk index

RisikobehandlingLangtidsbehandlingSjældent interaktionsproblemer ved akut behandlingPolyfarmaci (NB: kost, naturlægemidler, P-piller)

RisikopatienterÆldrePatienter med organdysfunktionPatienter med særlige genotyper

Interaktion overvejes ved uventet behandlingsrespons – anmeld!

Håndtering af lægemiddelinteraktioner


manan.dk

2


Kvantitet:

● Én indlæggelse pr. 300 års behandling med diuretika

● Ét tilfælde af DVT pr. 6-10.000 års brug af 2. generations P-piller

● Ét tilfælde af pulmonal hypertension pr. 42.000 patienter behandlet

med appetitnedsættende farmaka (f.eks. Fenfluramin).

Epidemiologi:


Klassifikation (kausalitet):

● Dosis overdosisakkumulationkompromitteret ekskretion / metabolisme

● Sidevirkninger relateret til primær virkningsmådeandre virkemådersekundære / indirekte virkninger

● Intolerans vs tolerans● Idiosynkrasi● Teratogene effekter● Hypersensitivitet Type I-IV● Lægemiddelinteraktioner


Definition: WHO: en uønsket, potentielt skadelig effekt, som optræder veddoser, der bruges til terapi, profylakse eller diagnostik.

Inddeling: ● type A reaktioner● type B reaktioner● efter afficerede organsystemer

Præklinik: fase I-III: afprøvning på 2000-4000 patienter inden markedsføring


Type A reaktioner:

● Følger af lægemidlers farmakologiske effekt på kendte virkningssteder

● Oftest dosisafhængige

● Hyppige

● Oftest kendte inden markedsføring

● evt. uønsket, forstærket effekt kvalitativt identitisk med hovedvirkning:Sjældent alvorlige


Type B reaktioner:

● Ingen relation til lægemidlets farmakologiske egenskaber

● Særlige egenskaber hos patienten

● Sjældent prædikterede fra dyreforsøg

● Uforudsigelige

● Uafhængige af dosis

● Ofte alvorlige

Journaler påføres: CAVE


Flecainid: klasse IC antiarrytmikum (supraventrikulære arrytmier)

CAST: langtids, multicenter, randomiseret, dobbelt-blindet studie i patienter medasymptomatisk ikke livstruende ventrikulære arrythmier

Flecainid øgede mortaliteten og frekvensen af non-fatale hjertestop

Flecainid kontraindiceret ved hjerteinsufficiens og svære ledningsforstyrrelser.Ventrikulære arrytmier: indlæggelse.


manan.dk

3


Livstruende bivirkninger ved behandling med metadon.

• Alvorlige arytmier, kramper og hjertestop efter metadon behandling.

• Elektrofysiologi: metadon kan påvirke hjerterytmen og føre til alvorligforstyrrelse i hjertefunktionen.

Ref: Al-Shakarshi JSH, Hansen LB, Jensen GB. Livstruende repetitiv arytmihos patienter i højdosis metadonbehandling: torsade de pointes.Ugeskr Læger 2004; 166/36: 3104-3105.

Vær opmærksom på problemet og indberet alvorlige kardielle bivirkninger.

http://www.laegemiddelstyrelsen.dk


Alvorlige overfølsomhedsreaktioner og hudreaktioner efter behandling medvaldecoxib.

Nogle reaktioner er set hos patienter med overfølsomhed over for sulfonamider.

Lægemiddelstyrelsen:

Parecoxib kontraindiceret til patienter med kendt sulfonamid overfølsomhed.

Selektive COX-2 inhibitorer (2002)


● Øget risiko for alvorlige, evt. dødelige, hjerte-kar (AMI, apopleksi) bivirkninger.

● Nye kontraindikationer: kendt iskæmisk hjertesygdom, tidligere apopleksi,ukontrolleret hypertension.

● Forsigtighed: hypertension, dyslipidæmi, DM, rygning, åreforkalkning.Erstatter ikke lavdosis ASA som tromboseprofylakse.

● COX-2 hæmmer + lavdosis ASA ikke mere sikkert (GI) end NSAID + lavdosis ASA.Forsigtighed ved øget risiko for GI bivirkninger.

● Indikationer sammenholdes med risici.Anvend lavest mulige dosis i kortest mulig tid.

Skærpede advarsler vedrørende brug af COX-2 hæmmere i 2005

LÆGEMIDDELBIVIRKNINGERParacetamol – risiko for gastrointestinale bivirkninger?

Konklusion:Artiklen sætter spørgsmålstegn ved gængs opfattelse, at paracetamol er helt fri forgastrointestinale bivirkninger, men bør pt ikke føre til ændrede behandlingsstrategier.

Referencer:1. LA Garcia Rodriguez and S Hernandez-Diaz: Relative Risk of Upper Gastrointestinal Complications among Users ofAcetaminophen and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Epidemiology 2001; 12: 570-6

Institut for Rationel Farmakoterapi og overlæge Jesper Hallas - Medicinsk afd. C - Odense Universitetshospital


Erythromycin 1. valg ved:● penicillinallergi● luftvejsinfektion / pneumoni: Mycoplasma, Chlamydia● visse urin- og underlivsinfektioner

Svensk registerundersøgelse:1844 kvinder fik erythromycin i 1. trimesterFødte 31 børn (forventet 17) med hjertekarmisdannelserKontrol: ikke øget antal misdannelser efter behandling med penicillin

Källén BA, Otterblad-Olausson P, Danielsson B: Is erythromycin therapy teratogenic in humans?Reprod Toxicol 2005; 20(2): 209-214

Erythromycin og graviditet

Lægemiddelstyrelsen (2005):

● Vær tilbageholdende med medicin til gravide.Nytte af lægemidlet afvejes over for mulig risiko, den gravide informeres herom.

● Penicillin 1. valg ved penicillinfølsomme infektioner.

● Verificer mistanke om penicillinallergi.

● Andre makrolider anbefales ikke til gravide.

Tekst i produktresumé / indlægssedler opdateres

LÆGEMIDDELBIVIRKNINGERErythromycin bør undgås i den tidlige graviditet


manan.dk

4

LÆGEMIDDELBIVIRKNINGERLetigen sagen

Letigen® (efedrin + koffein):

Suspenderet p.g.a. mistanke om alvorlige bivirkninger: hjerte og kar

Adrenalin relaterede bivirkninger

Amfetamin relaterede bivirkninger

Koffein relaterede bivirkninger


Letigen®:

• USA: kosttilskud: vægttab, fysisk udholdenhed• Letigen: 20 mg / tbl

• Follow-up epidemiologi:

– 259.326 brugere af lægeordineret efedrin / koffein– End-point: død udenfor hospital, AMI, stroke– Kontrol for hhv. kronisk eksposition og nye brugere– 2.316 cases, 282 aktuelle brugere– OR: 0.84 (95%-CI: 0.71; 1.00), 0.95 (CI 0.79; 1.16)

Hallas et al. Use of a Prescribed Ephedrine/Caffeine Combination and the Risk of Serious Cardiovascular Events:A Registry-based Case-Crossover Study. Am J Epidemiol 2008, Aug 27.

LÆGEMIDDELBIVIRKNINGERHormone replacement therapy (HRT) til kvinder

Hjerte-kredsløbslidelser og HRT?

Virkning af HRT til forebyggelse af hjerte-karsygdom?

Virkning af HRT til forebyggelse og behandling af knogleskørhed?

LÆGEMIDDELBIVIRKNINGERHormone replacement therapy (HRT) til kvinder

• P.g.a. risiko for alvorlige bivirkninger anbefales HRT ikke mere som 1. valgtil forebyggelse og behandling af osteoporose.

• Kvinder uden betydende postmenopausale gener bør ikke hormonbehandles.

• Kortvarig hormonbehandling af væsentlige postmenopausale generer stadig velbegrundet.

• Risikofaktorer hos kvinden overvejes, og mindst mulig dosis skal anvendes.


Problemets uundgåelighed:

· Det er ikke muligt at forestille sig et lægemiddel med kun én virkning- én proces, der påvirkes

Bivirkning = andre observerbare virkninger end den ønskede

· Individuel variation:Det der har helbredt én, kan være uden den ønskede effekt hos entilsyneladende identisk patient, der måske i stedet oplever en markantuønsket effekt.

Undgå behandling p.g.a. risici?

Nej, men sikre:

– fortsat indikation for behandlingen– rigtigt præparatvalg– geriatriske doser– ønsket effekt af behandlingen– ingen uacceptable bivirkninger– ingen dobbeltmedicineringer– ingen uønskede interaktioner!!

Husk - Det er ofte lettere at ordinere end at seponere !


manan.dk

5

Nye bivirkninger til kendte stoffer

• Levothyroxin (T4)– Andre, men kendte hjælpestoffer– Flere bivirkninger indberettes

• Ændret biotilgængelighed af T4?; symptomer hos nogle patienter• Evt søge om udlevering af alternativt præparat

• Orlistat– Håndkøb 2009– Leverskader– Relation?– FDA: fortsæt brug, men vær opmærksom på symptomer

• Træthed, feber, gulsot, brun urin (og mavesmerter, kvalme, opkastning, lys afføring, klør, nedsat appetit)

Behandling af influenza A?• Hyppigste bivirkninger af Tamiflu® (oseltamivir):

• Voksne: opkastning, kvalme og hovedpine • Børn: kvalme.

• Efter markedsføring:• Overfølsomhedsreaktioner • Psykiske forstyrrelser • Neurologiske forstyrrelser

• Bivirkninger ved Relenza® (zanamivir):• Akut bronkospasme• Forbigående fald i lungefunktionen • Allergiske reaktioner

LÆGEMIDDELBIVIRKNINGERForebyggelse

Kend dine bivirkninger - lægemidler- speciale

Vær konservativ

Terapeutisk rationale

Karakteristik - patient- lægemiddel

Kausalitet - evt. seponering/reeksposition

Dokumentation

LÆGEMIDDELBIVIRKNINGERIndberetning til Lægemiddelstyrelsen

• Livstruende eller dødeligt forløb

• Medfødte misdannelser ved årsagssammenhæng med medicinindtag

• Indlæggelser / forlænget hospitalsophold

• Uarbejdsdygtighed / varigt mén

• Lægemiddelinteraktion

• Afhængighed af ikke-kopipligtig medicin

• Nye lægemidler (markedsført < 2 år)

• Ikke-registrerede lægemidler (klinisk afprøvning, dispensation)

Lægens pligt: alvorlige / uventede, ny medicin (2 år)http://www.meldenbivirkning.dk/


manan.dk

nervesystemet

thorokale-lumbarkranio-sakraleP

P

S

somatisk autonomt

"fight or flight""rest and digest"

noradrenalinadrenenalindopamin

acetylkolin

parasympatisk sympatisk

kolinoceptor:muskarin, M

adrenoceptorα, β

acetylkolin

nikotin, NM

skelet-muskler

gangliernikotin, NN

truncus sympaticus

medulla spinalis

Ack, NNAck,M

sympatisksvedkirtler

Ack, NN

NA (α,β)sympatisk

hjerte- og glatmuskelkirtler

Ack, NN D (D1, ...)sympatisk

renal vaskulær glatmuskel

Ack: acetylkolinN: nikotinM: muskarinNA: noradrenalinD: dopamin

Autonomt nervesystem impulstransmission ... transmitter ... receptor

Ack, NNsympatisk, binyre

adrenalin, NA

Ack, NNAck,M parasympatisk

hjerte- og glatmuskelkirtler

Ack,NN

parasympatisknedre glatmuskel

Ack,M


manan.dk

autonomtnerve-system

sympatisk stimulation:- takykardi- kardilatation i muskler- karkontraktion i viscera- dilatation af bronkier- kontraktion af sfinktere- mydriasis

”fight or flight”

parasympatisk stimulation- bradykardi- kardilatation i viscera- kontraktion af bronkier- afslapning af sfinktere- miosis

”rest and digest”

Enterisk nervesystem

NANC: non-adrenergic, non-cholinergic- ATP- vasoaktiv peptid (VIP)- substans P- calcitonin gene related peptide (CGRP)- neuropeptid Y (NPY)- nitrogenoxid- ...


manan.dk

hurtigt respons

intermediærtrespons

langsomtrespons

acetylkolinnitrogenoxidvasoaktiv intestinal peptid

adenosin trifosfatnoradrenalinneuropeptid Y

Co-transmission i det autonome nervesystem


kolinerg farmakologi

- lidt fysiologi

- parasympatomimetika

- parasympatolytika

Outline


manan.dk

vesamicol

botulinus toxin

parasympatolytika

indirekte:acetylkolinesterase-hæmmere

Ack acetylkolinM mitokondrierAcCoA acetyl-CoAKact kolinacetylaseP neuropeptid

hemikolinium

inhibitorer

direkte:agonister

aktivatorer

kolinerge transmissionsprocessor

(M-type)

acetylkolin

acetylkolinesterase


manan.dk

Kolinoceptor-subtyper

muskarinreceptorer

nikotinreceptorer

Na-kanal

7 transmembran (7TM)

M1, M3, M5 Gq fosfolipase Ccalcium frigørelse

M2, M4 Gi inhibition afadenyl cyklase

NN, NM

Hjerte M2 negativ ino-, krono-, batmotropi

Kar M3 vasodilatation (endothel-medierede NO-frigivelse)

funktion af kolinoceptor subtyper

Furchgott & Zwadzki, Nature 1980; 288: 373-376

kanin aorta

+ endothelium

- endothelium


manan.dk

Hjerte M2 negativ ino-, krono-, batmotropi

Kar M3 vasodilatation (endothel-medierede NO-frigivelse)M3 kontraktion (coronarkar)

funktion af kolinoceptor subtyper

Lunge M3 kontraktion af luftvejene

Mavesæk, tarm, blære- væg M3 øget tonus- sfinktere M3 afslapning

Uterus M3 kontraktion

Øjet M3 miosis (aktivering af m. sphinct. pupil.)M3 akkomodation

agonister

direkte:(acetylkolin) NN, NM, M1-5nikotin NN, NMmuskarin M1-5pilokarpin M1-5

indirekte (acetylkolinesterase hæmmere):neostigminfysostigmindonepezilmalation (langsomt reversibel)

antagonister

direkte:atropintropicamidipratropiumscopolamin

indirekte:obidoxim

vigtige kolinoceptor farmaka


manan.dk

acetylkolin

kolinerge agonister

acetate kolin kvarternært ammonium gruppe.... lav lipidopløselighed

hydroliseres hurtigt... msek.... ringe systemisk virkning

andre kolinestere:

karbakolin (karbamat-kolin H3C erstattes med H2N)- hydroliseres ikke af acetylkolinesterase

betametanokol (som karbakolin med β-metylgruppe)- selektiv over for muskarinreceptorer

muskarin

nikotin

absorberes delvist

absorberes nemt

acetylkolin



andre kolinestere:



muskarin

nikotin

absorberes delvist

absorberes nemt

pilokarpin

tertiære amin- lipidopløselig- absorberes nemt

elimineres renalt

kolinerge agonister


manan.dk

acetylkolin

neostigmin

fysostigmin

N+

acetylkolinesterase hæmmere

k

tertiær amin... lipidopløselig

karbaminsyreesterkvarternærtkvælstofatom... hydrofil

blæreatoni betanakol kontrahere blærenneostigmin

glaukom pilokarpin kontrahere m. sfinkter pupillae og m. cilarisneostigmin ... miosis, akkomodationfysostigmin ... forbedret afløb for kammervæsken

tør mund pilokarpin sekretion

myasthenia gravis neostigmin øget Ack ved NM-receptor

revertering af neuro- neostigmin indirekte fordrivelse af NM-receptor muskulær blokade antagonister, f.eks. pancuronium

neuromuskulær blokade suxameton inaktivering af nikotinreceptorer

betanokol: kolinesterneostigmin: Ack-esterase hæmmerbetanokol: kolinesterneostigmin: Ack-esterase hæmmerfysostigmin: Ack-esterase hæmmerpilokarpin: kolinoceptor agonistsuxameton: kolinoceptor agonist

anvendelse af parasympatomimetika


manan.dk

det kolinerge syndrom

muskarinvirkninger- svedudbrud- spytflod- bradykardi- bronkospasmer- tarmspasmer, diaré, urinafgang- pupilkonstriktion

nikotinvirkninger- stimulation af autonome ganglier

... BT stigning- stimulation af motoriske endeplader

... kramper

- senere- blokering af ganglier og endeplader

... BT fald, pareser

CNS-virkninger- stimulation ... angst, mareridt- derefter, depression ... koma, respirationsdepression

behandling- symptomatisk- atropin


manan.dk

scopolamin

atropin

ipratropium

tropicamid

kolinerge antagonister

d,l-hyoscyaminabsorberes lett½: 2 timervirksomt i øjet i mange dage

l-hyoscinvirksomt i øjet i mange dage

kort virkningstid

kvarternær ammonium forbindelsehydrofil... absorberes ikke... anvendes mod astma og KOL

parasympatolytika

perifere virkninger

øje inhibition af m. sphincter pupillae og m. cilaris... pupildilatation og akkommodationsparese... inhibition af afløb for kammervæsken

kirtler antisekretorisk

glatmuskel spasmolyse (luftvejene, tarm)ringe virkning på blodkar

hjerte vagolyse ... takykardi

blære miktionen kan hæmmes ved større doser

central virkninger

mindre doser- atropin mindre stimulation- skopolamin søvnighed

høje doser CNS depression

behanding- symptomatisk- neostigmin- (fysostigmin)

obs! krampetærskel nedsat

anvendelse- præmedicinering (skopolamin)- mydriatika

- oftalmoskopi (tropikamid)- iritis (atropin)

cave glaukom- transportsyge (skoplamin - plast)- astma og især KOL (ipratropium)- spasmolyse af tarm- Parkinsonisme- organofosfat forgiftning

bivirkningermundtørhedakkommodationsparesetakykardiobstipationvandladningsbesvær

forgiftning- hyperpyreksi- excitation ... koma- motorisk uro ... kramper - respirationsdepression


manan.dk

reaktivatorer

organofosfater (irreversible Ack-esterasehæmmere)


manan.dk

vesamicol

botulinus toxin

parasympatolytika

indirekte:acetylkolinesterase-hæmmere

hemikolinium

inhibitorer

direkte:parasympatomimetika

aktivatorer


(M-type)

Ack acetylkolinM mitokondrierAcCoA acetyl-CoAKact kolinacetylaseP neuropeptid

Enterisk nervesystem

NANC: non-adrenergic, non-cholinergic- ATP- vasoaktiv peptid (VIP)- substans P- calcitonin gene related peptide (CGRP)- neuropeptid Y (NPY)- nitrogenoxid- ...


manan.dk

hurtigt respons

intermediærtrespons

langsomtrespons

acetylkolinnitrogenoxidvasoaktiv intestinal peptid

adenosin trifosfatnoradrenalinneuropeptid Y

Co-transmission i det autonome nervesystem




manan.dk

Hjerte M2 negativ β1 positiv ino-, krono-, batmotropi ino-, krono-batmotropi α2 (præsynaptisk) mindsket

frigørelse af noradrenalin fra nerveterminaler

Kar M3 vasodilatation α1, α2 karkontraktion(endothel- α2 (præsynaptisk) mindsket medierede NO-) frigørelse af noradrenalin frigivelse) fra nerve terminaler

M3 kontraktion β2 kardilatation (mest muskel- og (coronarkar) hjertekar)

Lunge M3 kontraktion af β2 afslapning af luftvejene luftvejene

Mavesæk tarm, blære

- væg M3 øget tonus α1, α2, β2 afslapning- sfinktere M3 afslapning α1 kontraktion

funktion af kolino- og adrenoceptor subtyper

Uterus M3 kontraktion α1 kontraktion (kun hos gravide)β2 afslapning

Øjet M3 kontraktion α1 mydriasis (aktivering af m.dil.pup.) (miosis)

M3 kontration α2 hæmning af kammevæske dannelseβ1 stimulation af kammervæske dan.

CNS α2 inhibition af sympatikus

Pankreas α2 nedsat insulin sekretion(β -celler) β2 øget insulin sekretion

Fedtceller β3 lipolyse

Lever α1, β2 glycogenolyse, glucogenese

Skelet β2 øget kontraktilitet muskulatur (igennem øget transmitter-frigørelse)

kirtler M3 sekretion α, β sekretion

nerveterminaler M1 inhibition af NA α inhibition af Ack frigivelse frafrigivelse fra parasympatiske nerversympatiske nerver


manan.dk

acetylkolin

kolinerge agonister



andre kolinestere:


betametanokol (som karbakolin med β-metylgruppe)- hydroliseres ikke af acetylkolinesterase- selektiv over for muskarinreceptorer

acetylkolin

kolinerge agonister



andre kolinestere:



muskarin

nikotin

absorberes delvist

absorberes nemt

pilokarpintertiære amin

- lipidopløselig- absorberes nemt

elimineres renalt


manan.dk

acetylkolin

neostigmin

fysostigmin

N+

acetylkolinesterase hæmmere

k

tertiær amin... lipidoløselig

karbaminsyreesterkvarternærtkvælstofatom... hydrofil

anvendelse af parasympatomimetika

blæreatoni betanakol kontrahere blærenneostigmin

glaukom pilokarpin kontrahere m. sfinkter pupillae og m. cilarisneostigmin ... miosis, akkomodationfysostigmin ... forbedret afløb for kammervæsken

tør mund pilokarpin sekretion

myasthenia gravis neostigmin øget Ack ved NM-receptor

revertering af neuro- neostigmin indirekte fordrivelse af NM-receptor muskulær blokade antagonister, f.eks. pancuronium

neuromuskulær blokade suxameton inaktivering af nikotinreceptorer

betanokol: kolinesterneostigmin: Ack-esterase hæmmerbetanokol: kolinesterneostigmin: Ack-esterase hæmmerfysostigmin: ---pilokarpin: kolinoceptor agonistsuxameton: kolinoceptor agonist


manan.dk

det kolinerge syndrom

muskarinvirkninger- svedudbrud- spytflod- bradykardi- bronkospasmer- tarmspasmer, diaré, urinafgang- pupilkonstriktion

nikotinvirkninger- stimulation af autonome ganglier

... BT stigning- stimulation af motoriske endeplader

... kramper

- senere- blokering af ganglier og endeplader

... BT fald, pareser

CNS-virkninger- stimulation ... angst, mareridt- derefter, depression ... koma, respirationsdepression

behandling- symptomatisk- atropin

scopolamin

atropin

ipratropium

tropicamid

kolinerge antagonister

d,l-hyoscyaminabsorberes lett½: 2 timervirksomt i øjet i mange dage

l-hyoscinvirksomt i øjet i mange dage

kort virkningstid

kvarternær ammonium forbindelsehydrofil... absorberes ikke


manan.dk

parasympatolytika

perifere virkninger

øje inhibition af m. sphincter pupillae og m. cilaris... pupildilatation og akkommodationsparese... inhibition af afløb for kammervæsken

kirtler antisekretorisk

glatmuskel spasmolyse (luftvejene, tarm)ringe virkning på blodkar

hjerte vagolyse ... takykardi

blære miktionen kan hæmmes ved større doser

central virkninger

mindre doser- atropin mindre stimulation- skopolamin søvnighed

høje doser CNS depression

behanding- symptomatisk- neostigmin- (fysostigmin)

obs! krampetærskel nedsat

anvendelse- præmedicinering (skopolamin)- mydriatika

- oftalmoskopi (tropikamid)- iritis (atropin)

obs! ikke glaukom- transportsyge (skoplamin - plast)- astma og især KOL (ipratropium)- spasmolyse af tarm- Parkinsonisme- organofosfat forgiftning

bivirkningermundtørhedakkommodationsparesetakykardiobstipationvandladningsbesvær

forgiftning- hyperpyreksi- excitation ... koma- motorisk uro ... kramper - respirationsdepression

reaktivatorer

organofosfater (irreversible Ack-esterasehæmmere)


manan.dk


• Disse medikamenter gives så længe det transplanterede organ fungerer. Dosis nedtrappes gradvis:– Ciklosporin / Takrolimus– Mykofenolat / Azatioprin – Prednisolon

• Basiliximab (monoklonalt antistof) gives dag 0 og dag 4 efter transplantation

Generelle komplikationer ved immundæmpende behandling

• Øget infektionsrisiko. • Patienter i immundæmpende behandling har øget

risiko for diverse infektioner:• Cytomegalovirus (CMV) infektion• Herpes virus• Polyoma virus• Pneumocystis carinii pneumoni • Bakterielle infektioner (fx TB, legionella)• Svampe infektioner (fx candida, aspergillus)

• Infektionerne kan være dødelige

Generelle komplikationer ved immundæmpende behandling

• Udvikling af maligne sygdomme – hudcancer og lymfomer– andre cancerformer

• Cancer incidens 3-4 gange højere hos organtransplanterede patienter.

• Risiko for cancer tiltager med varighed af immundæmpning.

GLUKOKORTIKOIDER indikationer

• Organtransplantation

• Led-, bindevævs- og tarmsygdomme

• Allergiske sygdomme

• Immunologiske nyresygdomme

• Hæmatologiske sygdomme.

GLUKOKORTIKOIDERvirkningsmekanisme

• Antiinflammatoriske og Immundæmpende effekter:

– ↓ karvægspermeabilitet, ↓granulocytmigration

– ↓ granulocytfunktion

– ↓ cirkulerende lymfocytter

– ↓ cytokinproduktion af IL-1, IL-6, TNF-α

– ↓ hæmning af antigen genkendelse

Celle medantigen MHCII T-hjælpe celle

TCR

CD4

CD3Calcineurin

IL-2 transkription

IL-2

mTOR

Tc

Tc Tc

Tc

Tc

IL-2 R CD25

Cytotoksisk T-celle proliferation

translation

CD8

Aktiveret cytotoksisk T-celle

Prednisolon


manan.dk

GLUKOKORTIKOIDERmetaboliske bivirkninger

• Kulhydratomsætning:– ↑glukoneogenese, ↑ glykogenolyse – ↓ glucoseoptagelse i perifert væv

• Proteinomsætning:– ↑ proteinnedbrydning, ↓proteinsyntese

• Fedtomsætning:– ↑ lipolyse, ↑ frie fedtsyrer i blod

• Knoglevævsomsætning: ↓ Knogleformation

GLUKOKORTIKOIDERbivirkninger

• vægtstigning, måneansigt, muskelatrofi

• akne, hirsutisme, atrofi af hud

• hypertension, hyperglykæmi, osteoporose

• nedsat infektionsforsvar, mavesår

• psykiske ændringer

• væksthæmning hos børn

Hæmning af T-celle aktivering

Calcineurin inhibitorer

• Ciklosporin

– svampen Tolypocladium Inflatum Gams påHardangervidda i Norge

– Ciklosporin og takrolimus er kemisk helt forskellige stoffer

• Takrolimus

– svampen Streptomyces tsukubaensis i Japan


Calcineurin inhibitorer

• Ciklosporin (sandimmun®) (1980’erne)

• Takrolimus (prograf®) (1990’erne)

• Virker specifikt på T-lymfocytter.

• Hæmmer calcineurin fosfatasen– Et enzym i T-cellens cytoplasma


Ciklosporin og Takrolimus

• Calcineurin fosfatasen

– et intracellulært enzym som har en nøgleposition i T-lymfocytten når den aktiveres ved immunologisk påvirkning.


• Hæmning af calcineurin fosfatasen↓

• Hæmning af T-cellens syntese af– Interleukin 2 (IL-2) (T-cellevækstfaktor)

↓

• Det celle-medierede immunforsvar hæmmes.


manan.dk


• Kobling til et intracellulært bindingsprotein før calcineurin fosfatasen kan hæmmes:

– Ciklosporin kobles til cyklofilin A

– Takrolimus kobles til FKBP12

A n t i g e n p r e s e n t in g c e ll

M H C - I I C las s

P e p t i deT C R / C D 3

H e lp e r T - c e llZ A P 7 0

P L C 1

I P 3

C a 2 +

C a l c in e u r i n

N F - A T c / p N F - A T c / p

P P P

N u c le u sN F - A T c / p

N F - A T I L - 2

I m m u n o p h y l l i n

In h ib i t io n

D R U G


TCR

CD4

CD3Calcineurin

IL-2 transkription

IL-2

TOR

Tc

Tc Tc

Tc

Tc

IL-2 R CD25


translation

CD8


Ciklosporin, Takrolimus

Ciklosporin TakrolimusFarmakokinetik

• Biotilgængelighed 15 – 35%.– Tarmmotilitet afhængig

• Stor variation for Cmax og AUC.

• Tmax er 1-2 timer.

• Metaboliseres via CYP3A4 i tarmvæg og lever.

• T1/2 er 4-16 timer.

• Steady state i løbet af 2- 5 dage.

• <1% udskilles uomdannet i urinen.

• Mere end 30 forskellige metabolitter i plasma.

• Biotilgængelighed 15 – 35%. – Tarmmotilitet afhængig

• Stor variation for Cmax og AUC.

• Tmax er 1- 3 timer.

• Metaboliseres via CYP3A4 i tarmvæg og lever.

• T1/2 er 15 timer - 40 timer

• Steady state i løbet af 3- 8 dage.

• < 1% udskilles uomdannet i urinen.

THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM)Ciklosporin Takrolimus

• Det er vanskeligt at styre behandling med ciklosporin / takrolimus:

– Hvis der gives en for høj dosis medfører det bivirkninger.

– Hvis der gives en for lav dosis kan det medføre afstødning af det transplanterede organ


• Rutinemæssig blod koncentrations måling af ciklosporin / takrolimus.

• Snævert terapeutisk interval.

• Individuel dosering.


manan.dk


• måling af blodkoncentration 2 timer efter ciklosporin indtagelse – (C2)-måling

• Måling af blodkoncentration 12 timer efter ciklosporin indtagelse – dalværdi (Cmin)-måling

• C2 korrelerer bedre til AUC end dalværdi.

AUC = areal under koncentrations-kurven

• Måling af blodkoncentration 12 timer efter takrolimus indtagelse – dalværdi (Cmin)-måling

• Dalværdi korrelerer til AUC

• C2-værdi er ikke en bedre prediktor for AUC end dalværdi

Ciklosporin AUC0-12 timer for 12 personer

Timer0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Cik

losp

orin

ng

/ mL

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

C0C2Jørgensen KA et al.


• Måling af medicin koncentration i blodet er kun vejledende for dosering.

• Man skal sammenholde blodkoncentrations målingen med kliniske og andre laboratoriemæssige parametre.


• Organ transplanterede:– Blod koncentrations måling af medicin 1-2 gange

ugentlig i de første uger efter transplantation. Siden hen hver 3. – 6. uge.

• Ikke-transplanterede: – Blod koncentrations måling anvendes ikke.– Terapeutisk interval kendes ikke.– Nyttigere at måle nyrefunktion og monitorerer

patienten for bivirkninger.


• Ved transplantation:– 8 mg/kg per dag

• Måneder senere:– reduktion til 2-4 mg/kg

per dag

• Ved inflammatorisk lidelse:– 2-6 mg/kg per dag

• Doseres 2 gange dagligt

• Ved transplantation:– 0,2 mg/kg per dag

• Måneder senere:– reduktion til 0,05-0,1

mg/kg per dag

• Doseres 2 gange dagligt

THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM)Ciklosporin

Måned post-Tx C-2 niveau (ug/L)Med MMF

C-2 niveau (ug/L)Uden MMF

Måned 1-3 (900-1200) (1100-1500)

Måned 4-6 (750-950) (800-1100)

Måned 7-12 (600-750) (650-800)

Måned 13-24 ca. 500 (500-700)

Efter måned 24 ca. 300 (500-700)


manan.dk

THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM)Takrolimus

Måned post-Tx dalværdi (ug/L)Med MMF

dalværdi (ug/L)Uden MMF

Måned 1 8-12 10-15

Måned 2-3 8-12 10-12

Måned 4-6 6-10 8-12

Måned 6-12 4-8 6-10

Efter måned 12 3-5 5-8

Ciklosporin Takrolimus

• Ved nedsat nyrefunktion: – Ingen dosisjustering.

• Ved nedsat leverfunktion:– Dosisreduktion kan være nødvendig for at

blod koncentrationen holdes indenfor de anbefalede grænser.

Ciklosporin og Takrolimus Bivirkninger

• Akut nefrotoksicitet – akut nedsættelse af nyrefunktionen

• betinget af renal vasokonstriktion• reversibel ved nedsættelse af dosis

• Kronisk nefrotoksicitet – stribet interstitiel fibrose → irreversibel

nedsættelse af nyrefunktionen

Ciklosporin TakrolimusBivirkninger

• Hirsutisme• Gingival hyperplasi• Hypertension• Gastrointestinale gener• Muskelkramper• Tremor og paræstesier• Levertoksicitet • Hyperglykæmi• Hyperkaliæmi• Hyperlipidæmi• HUS• Knoglemarvspåvirkning

sjælden

• Der ses ikke hirsutisme og gingival hyperplasi ved takrolimus

• Neurotoksicitet med tremor og parastesier er hyppigere ved takrolimus

• Diabetes er hyppigere ved takrolimus

• Bedre lipidprofil ved takrolimus

Ciklosporin TakrolimusBivirkninger

• Bivirkninger er dosisafhængige og kan mindskes ved dosisreduktion.

• Bivirkninger er hyppigere og mere alvorlige hos organtransplanterede end hos andre patienter som behandles med medicinen:

– højere dosis og langvarig behandling.

Ciklosporin TakrolimusInteraktioner

• Ciklosporin / takrolimus metaboliseres via CYP3A4 enzym i lever og tarmvæg.

• Ciklosporin / takrolimus kan have interaktion med andre lægemidler som ligeledes metaboliseres via CYP3A4.

• Hos transplanterede tilrådes tilbageholdenhed med andre lægemidler som nedbrydes via CYP3A4.


manan.dk

Ciklosporin TakrolimusInteraktioner

• Lægemidler, som stimulerer CYP3A4, øger ciklosporins / takrolimus’ metabolisme og medfører et fald i blod-koncentrationen. – Tab af terapeutisk effekt.

• Lægemidler, som hæmmer CYP3A4, hæmmer ciklosporins / takrolimus’ metabolisme og medfører en stigning i blod-koncentrationen. – Toksisk effekt.

Medikamenter, der påvirker ciklosporin og takrolimus omsætningen via CYP3A4

• Inducerer CYP3A4:• Fenytoin• Karbamazepin• Barbiturater• Rifampicin• Perikum (naturmedicin)

• Hæmmer CYP3A4:• Makrolidantibiotika• Keto/flukonazol• Verapamil, diltiazem• Grapefruit juice• Metoclopramid• p-piller• allopurinol

Ciklosporin TakrolimusFarmakodynamiske Interaktioner

• Ciklosporin / takrolimus har kraftigt binding til plasmaproteiner.

– Interaktion med andre lægemidler, som har høj affinitet til plasmaproteiner

• (perorale antikoagulantia, perorale antidiabetika)

Ciklosporin TakrolimusFarmakodynamiske Interaktioner

• Der bør udvises forsigtighed når calcineurin inhibitor anvendes sammen med andre nefrotoksiske lægemidler: – NSAID, aminoglykosider, amphotericin B.

• Nefrotoksisk synergi:– Den akutte nefrotoksiske effekt forstærkes.

IMMUNDÆMPNING

Hæmning af T og B celle proliferation (S-fase)

Anti-proliferative medikamenter:

• Mykofenolat mofetil (MMF) (CellCept®)

• Azatioprin (AZA) (Imurel®)


TCR

CD4

CD3Calcineurin

IL-2 transkription

IL-2

Tc

Tc Tc

Tc

Tc

IL-2 R CD25


CD8


Nukleotid dannelse

MMF, Azatioprin


manan.dk

Mykofenolat mofetil (MMF) (CellCept®)Metabolisme

• MMF er et pro-drug af mykofenolsyre (MPA)

• MMF omdannes til MPA efter tarmabsorption.

• MPA :– Biotilgængelighed 90%.– Cmax 1 time efter oral indgift.– T½ 16 timer.– metaboliseres af glukuronyl-transferase til inaktiv

metabolit, som udskilles i urinen.

Mykofenolat mofetil (MMF) (CellCept®)Virkningsmekanisme

• MPA er potent hæmmer af inosin monofosfat dehydrogenasen (IMPDH).

– Hæmning af ”de novo pathway” nukleotid syntesen.– Det er guanosin (purin) nukleotid syntesen som hæmmes.

• Herved hæmmes DNA-syntesen i lymfocytter.

Mykofenolat mofetil (MMF) (CellCept®)Virkningsmekanisme

Guanin → guanosinmonofosfat → GTP(alternativ pathway)

IMPDH

Ribose → Fosforibosylpyrofosfat → Inosinmonofosfat → AMP → ATP(de novo pathway)

Farmakokinetik af Mykofenolat

Farmakokinetisk profil efter oral indgift af MMF

Pla

sma

MP

A c

once

ntra

tion

(mg/

ml)

0.1

1.0

10.0

100.0

0 5 10 15 20 25

Time (h)

AUC0-12 Pre-dose (trough)concentration

Enterohepatic recirculation

Mykofenolat Interaktioner

• Ciklosporin hæmmer udskillelsen af MPAG i galden hvilket fører til nedsat enterohepatisk recirculation.

• Takrolimus har ingen indvirkning påMPAG’s enterohepatiske recirculation.


manan.dk

MPA Exposure with CsA vs Tac

Time (hours)

MMF + TacMMF + CsA

Con

cent

ratio

n (m

g/l)

0 12

The trough is higher with tacrolimus than with cyclosporinewith equal AUC

Trough

Mykofenolat mofetil (MMF) (CellCept®)Dosering

• Fast dosering af MMF:– 1 gram x 2 daglig ved samtidig ciklosporin terapi– 0,75 g x 2 daglig ved samtidig takrolimus terapi

• TDM anvendes ikke rutinemæssigt for MMF.– TDM resultater fra pågående studier afventes

Mykofenolat mofetil (MMF) (CellCept®)Bivirkninger

• Gastroíntestinale gener – diarré– mavesmerter– oppustethed– tarmulcerationer

• Knoglemarvspåvirkning (leukopeni)

Hæmning af T og B celle proliferation (S-fase)

Azatioprin (AZA) (Imurel®)Metabolisme

• AZA er et pro-drug af 6-merkaptopurin (6-MP).

• 6-MP er et aktivt stof og frigøres i leveren.

• 6-MP omdannes til andre aktive metabolitter

• De aktive metabolitter er ansvarlige for Aza’s immundæmpende effekt og myelotoksiske bivirkning.

Azatioprin (AZA) (Imurel®)Virkningsmekanisme

• Guanin → guanosinmonofosfat → GTP

↑

• Ribose → Fosforibosylpyrofosfat → Inosinmonofosfat → AMP,

• Bivirkning: Knoglemarvsundertrykkelse

6-TGN6-TGN

Azatioprin (AZA) (Imurel®)

• Hæmning af flere veje i nucleotidsyntesen, og dermed hæmmes celledelingen.

• Bivirkning: Knoglemarvspåvirkning, leverpåvirkning, pancreatitis, feber, hududslæt, hudpapillomatose

• Aza inaktiveres af xantinoxidase, hvorfor samtidig anvendelse af allopurinol (xantinoxidasehæmmer) skal medføre en reduktion af aza-dosis til ca. 25%.


manan.dk

Monoklonale CD25 antistoffer

Basiliximab (Simulect®)• Antistof rettet mod α-kæden (CD25) på

IL-2 receptoren på T-lymfocytten.– Hæmmer T celle aktivering

• Dag 1 og dag 4 post-transplantation.• Meget lange halveringstider.• Ingen bivirkninger.


TCR

CD4

CD3Calcineurin

IL-2 transkription

IL-2

TOR

Tc

Tc Tc

Tc

Tc

IL-2 R CD25


translation

CD8Aktiveret cytotoksisk T-celle

Anti-CD25 antistoffer (basiliximab)


Ortoklone OKT3

• Monoklonalt antistof mod T-cellers CD3 receptor.

• OKT3 anvendes til behandling af svær afstødning af det transplanterede organ.

• Feber, hovedpine, muskelsmerter, diarre (cytokin-flush-syndrom)


TCR

CD4

CD3

IL-2 transkription

IL-2

TOR

Tc

Tc Tc

Tc

Tc

IL-2 R CD25


translation

CD8


Calcineurin

Ortoklone OKT3

Sirolimus (Rapamycin) (Rapamune®)Nyt Immundæmpende Præparat

• Sirolimus binder sig til FKBP12 i T-cellen og hæmmer mTOR i T-cellen

• mTOR er en kinase med en nøgleposition i den aktiverede T-celle.

• Hæmning af mTOR stopper T-celle- opbygningen i G1 fasen.

• Bivirkninger: proteinuri, dårlig sårheling, hyperlipidæmi, knoglemarvspåvirkning


TCR

CD4

CD3Calcineurin

IL-2 transkription

IL-2

mTOR

Tc

Tc Tc

Tc

Tc

IL-2 R CD25


translation

CD8


Sirolimus


manan.dk

Fremtiden?

• Steroid?Ophør?

• Calcineurin hæmmere?Ophør?

• Nye midler1. Betalacept hæmmer co-stimulering2. Sotrastaurin hæmmer Protein kinase C3. JAK-3 hæmmer Janus Kinase 3

IMMUNSTIMULERENDE MEDIKAMENTER

Kroppens immunologiske signalmolekyler (cytokiner) fremstillet til terapeutisk brug.

• Modulere kroppens svar på:– maligne tilstande– knoglemarvstransplantation– dissemineret sklerose– infektioner

IMMUNSTIMULERENDE MEDIKAMENTER

• Interferoner– interferon-α, interferon-β, interferon-γ

• Interleukiner– Interleukin-2 (IL-2)

• Kolonistimulerende cytokiner– filgrastim

ImmunstimulationInterferoner

• Interferon-α (IntronA®)– Kronisk aktiv hepatitis B og C, visse leukæmier

og lymfomer, malignt melanom.• Interferon-β

– Reduktion af hyppighed og sværhedsgrads af relaps af dissemineret sklerose.

• Interferon-γ– Kronisk granulomatøs sygdom

• Gives subkutant / intramuskulært

ImmunstimulationInterferoner

• Bivirkninger– Influenzalign symptomer– Hududslæt, hårtab– Leverpåvirkning, hæmning af CYP– Autoimmune reaktioner fx reumatoid artrit,

Sjøgren, thyreoiditis

Immunstimulation

• InterLeukin-2 (IL-2) (Proleukin®)

– metastaserende renalcellekarcinom– Malignt melanom

• Filgrastim (Neupogen®)

– granulocyt-kolonistimulerende faktor.– Idiopatisk neutropeni.– Autolog stamcelletransplantation


manan.dk

2

Hypofyseinsufficiens

Underlying cause of hypopituitarism No of patients

Non-functioning adenoma 573 (57%)Craniopharyngioma 118 (12%)Prolactinoma 93 (9%)Idiopathic hypopituitarism 92 (9%)Empty sella syndrome 21 (2%)Gonadotropinoma 14 (1%)Sheehan's syndrome 7 (<1%)Thyrotropin-secreting tumour 5 (<1%)Pituitary haemorrhage 2 (<1%)Arachnoid cyst 2 (<1%)Lymphocytic hypophysitis 1 (<1%)Parasellar lesions 26 (3%)Unknown/unclear 60 (6%)Total 1014Lancet 357:425; 2001

Hypofysetumorer

Udfald af et enkelt hormon er ofte hypothalamisk betinget: GHRH, LHRH


manan.dk

3


Øget total og kardiovaskulær mortalitet

Rosen, Lancet 1990

Tynd, fint rynket, gulligbleg hud, træthed, nedsat muskelkraft, testisatrofi, nedsat libido.

Kortikotropin deficiens:

Akut: udmattelse, svaghedsfølelse, svimmelhed, kvalme, opkastning, kredsløbssvigt

Thyrotropin deficiens:

børn: væksthæmningvoksne: træthed, kuldskærhed, obstipation, tør hud, øget vægt


Kliniske symptomer I


manan.dk

4


Gonadotropin deficiens:Børn: forsinket pubertetKvinder: amenorrhoea, infertilitet, nedsat libido, osteoporose,

prematur atheroscleroseMænd: nedsat fertilitet

Androgen deficiens:Tab af libido, nedsat seksualfunktion; hudforandringerNedsat muskelmasse /-styrke, knoglemasse, erythropoiese og hårvækst

Væksthormon (GH) deficiens:Børn: vækstretardation

Kliniske symptomer II

Lancet 352:127;1998

Hypothalamus - neuroendokrine funktioner

Fødeintagelse og spisemønstre

Temperatur regulation

Søvn-vågen cyklus

Hukommelse og adfærd

Tørst

Funktion af autonomt nervesystem

Symptomer evt. relateret til patientens grundsygdom


manan.dk

5


Central diabetes insipidus

Årsag: mangel på antidiuretisk hormon (ADH) / vasopressin

traume, tumortryk, neurokirurgi

Symptomer: tørst, hypotonisk polyuri, polydipsi, træthed

Undersøgelser: differentialdiagnostik

tørsteprøve, respons på ADH?


Central diabetes insipidus

Behandling: Desmopressin:

tabletter 2-3 x dagl.,

(næsespray 1-2 x dagl.)

Individuel dosering.

Alternativt carbamazepin.

Observation for bivirkninger!


manan.dk

6

Hypothalamus – hypofyse – prolaktin - akse

Symptomer:Kvinder:• Menstruationsforstyrrelser, infertilitet• Galaktoré• Skægvækst• Nedsat seksualdriftMænd:• Nedsat seksualdrift, impotens• Nedsat skægvækst og kønsbehåring• Små testikler• GalaktoréMænd og kvinder:• Påvirkning af synsnerve + hypofysefunktion

Hyperprolaktinæmi


manan.dk

7

Behandling:Dopaminagonister:bromokriptin, cabergolin, pergolid, lisurid, metergolin

Bromokriptin:virkningsvarighed: 8-12 timer

Cabergolin:t½ 60-90 timer, virker 2-3 uger

Hyperprolaktinæmi

HypofyseinsufficiensUndersøgelse af hypofysefunktion: ACTH

Symptomer på nedsat ACTH produktion:

træthed, vægttab, kvalme og opkastninger.

En potentielt livstruende tilstand, kræver øjeblikkelig behandling.

Pituitært koma:

nedsat bevidsthed, hypoglykæmi, hyponatriæmi, hypotermi, oliguri, hypotension

Undersøgelser:

blodprøver før og 30 minutter efter injektion af ACTH agonisten Synachten.


manan.dk

8

Dosis: individuel, voksne 15-30 (10-20) mg/dag, 2 doser, mest morgen.

Symptomer på insufficient behandling:

Træthed, svimmelhed, kvalme, opkastninger, forstyrret elektrolytbalance.

Fysisk stress eller infektioner:

Midlertidig øgning af hydrokortison dosis (x 2-6) er ofte nødvendig.

Patienterne bør bære kort med information om aktuel kortisol behandling.


Behandling af sekundær binyreinsufficiens (-ACTH)

glukokortikoid (tabl. Hydrokortison, Addison krise: stor iv dosis (100 mg)).


Undersøgelse af hypofysefunktion: TSH

Symptomer på nedsat TSH produktion:f.x. træthed, vægtøgning, tør hud, forstoppelse.

Undersøgelser:

Blodprøver m.h.p. måling af stofskiftehormon:

T4 + T3-test eller frit T4.


manan.dk

9


Behandling af sekundær hypothyreoidisme (-TSH)

Stofskiftehormon: thyroxin (T4).

Tabl. Eltroxin én gang dagligt.

Daglig dosis: 0.05-0.2 mg; forsigtig start ved f.eks. ældre.

Behandlingen er livslang.


Undersøgelse af hypofysefunktion: FSH / LH

FSH/LH: stimulerer kønskirtlernes produktion af kønshormoner

Symptomer på nedsat produktion af FSH og LH:

Kvinder: menstruationsforstyrrelser, infertilitet.

Mænd: Nedsat muskelmasse, skægvækst, kønsdrift og spermiogenese.

Undersøgelser:

Blodprøver: kønshormoner, FSH og LH, prolaktin


manan.dk

10


Behandling af sekundær hypogonadisme (-FSH / LH)

Behandling:

Kvinder: østrogen og progesteron.

ofte sekvensbehandling sv.t. normal cyklus.

Mænd: i.m. inj. testosteron (135-250 mg hver 2-4 uge).

i.m. inj. testosteronundecanoat (1000 mg hver 10-14. uge)

Fertilitet: FSH/HMG + pulsatil GnRH/LHRH

Kontinuerlig tilførsel supprimerer FSH / LH.

Syntetiske GnRH-analoger: buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin

Virkemåde:Initialt: ↑ FSH / LH1-2 uger: ↓ FSH / LH, sekundært nedsat kønshormon / gonadefunktion

Administration:sc, im,depot, intranasalt (efter dag 21 eller først i cyklus)

Anvendelse:c. prostata, c. mamma, fibromyoma uteri, endometriose, pubertas præcox,stimulationsbehandling ved infertilitet (IVF) i kombination med gonadotropiner

Hypofyse / hypothalamus lægemidler

GnRH-agonister


manan.dk

11


Væksthormon (GH)

GH sekretion varierer med alder, køn, faste, sygdom,kropssammensætning.

GH stimulerer produktion af vækstfaktorer (f.x. IGF-I) i lever.Selvstændige effekter af GH.

GH stimulerer højdevækst hos børn, regulerer omsætningen af næringsstoffer og har betydning for bl.a. kropssammensætning.

GH secretory patterns


manan.dk

12

Mangelsymptomer hos børn:

Væksthæmning.

Mangelsymptomer hos voksne:

træthed, nedsat fysisk kondition, nedsat muskelstyrke og -masse,

overvægt - især abdominalt.

Undersøgelser:

Vækst, GH stimulationstest (f.x.: ITT, GHRH + pyridostigmin).

HypofyseinsufficiensVæksthormon (GH)

Conceicao-F et al: Frontiers in Neuroendocrinology 22: 213-246; 2001.


manan.dk

13

Indikationer for GH behandling

Stimulation af vækst hos børn:GH-deficiensTurner SyndromKronisk nyreinsufficiensPrader Willi SyndromNyfødte Small for Gestational Age (SGA)

Normalisering af metabolisme og kropssammensætning:Børn / unge med ovennævnte tilstandeVoksne med svær GH-deficiensUSA: patienter med AIDS

Administration: subkutan injektion

Dosis individuel, typisk 25-50 µg/kg/dag

Børn: eks.: 20 kg: 0,5-1 mg (1,5-3 IE)/dag

Voksne: dosis øges langsomt fra 0,5-0,9 op til 3 IE/dag

Evt. højere dosis til kvinder; ved pubertet; lavere dosis til ældre


Behandling af væksthormonmangel (GH-deficiens)


manan.dk

14

Akromegali

Medicinsk behandling I:dagl. sc injektion af somatostatinanalog: octreotid, lanreotidmdl. im injektion af depot (LAR)

Virkemåde:hæmmer sekretion af GH, insulin, glukagon, vaso-aktivt intestinalt peptid.

Bivirkninger: GI (anoreksi, emesis, mavesmerter, meteorisme, løs afføring), galdesten, nedsat glukosetolerance


Akromegali


manan.dk

15

Medicinsk behandling II:

GH receptor antagonist (pegvisomant)primært ved insufficient effekt / bivirkninger af analoger

Evt. dopaminagonister: cabergolin, bromokriptin (↓ effekt)


Akromegali


manan.dk

2

CH3

CH3

OH

OH

O O

OH

O O

O

H3C

OH

O

O

H3C

Digoxin (digitalisglykosider)• Struktur:

Lacton ring

Steroid ring

Sukkerrester

Digoxin (digitalisglykosider)

• Virkningsmekanisme:– Hæmning af Na/K-

ATPase (alfa-subunit)

• Positiv inotrop (direkte)• Neurohumoral

(kompleks)• Elektrofysiologisk

(direkte + indirekte)

[Na+]i, mmol/l

Tension

3 Na+2 K+

Digoxin

Ca2+

2H+

Ca2+

Ca2+

cAMP2H+

SR

3 Na+

5´AMP

PDE

Digoxin bevirker positiv inotropi ved hæmningaf Na-K-ATPasen og øget intracellulært calciuum

Forwardfailure

Backward failure

Car

diac

outp

ut

Venstre ventrikels slutdiastoliske tryk

Normal

Hjerteinsuff.

Effekt af positive inotrope stoffer- Digitalisglykosider- ß1-adrenoceptor agonister

Nyt setpoint

pos. inotropi

Digoxin -elektrofysiologisk effekt(hjertets ledningssystem)

• Øget vagal tonus/nedsat sympaticustonus til hjertet:

• Hjertefrekvens• Atrioventrikulærknudens overledningstid+refraktærperiode

•

• Direkte effekt + øget sympaticustonus (højere konc.)

• Forsinkede efterdepolariseringer medfører ventrikulærearrytmier

IIP

Q

R

S

TP

Q

R

TS

Cohn effekt

inverteret

Digoxin-intoksikation

72-årig kvindeNærsynkopeTræthedMedicinanamnese ukendtNu somnolentSystolisk BT 85 mmHgBradykardi 30 min-1


manan.dk

3

Digoxin - farmakokinetik

• Absorption:– 75% ved peroral,– Nedsat

(malabsorption, eubacterium lentum)

• Fordelingsvolumen:– 25% proteinbinding– Bindes kraftig i

muskler, lever, nyre, hjerte

– Vd = 5-7 l/kg

• Udskillelse:– 60-80% uomdannet ved

GF og tubulær sekretion i nyrer

– t½ = 40 timer (afhængig af nyrefunktion !)

– Cl svt. creatinin clearance– 15-20% metaboliseres

• Administration (peroral):– Mætningsdosis (vægt)– Vedligeholdelsesdosis

(Jefliffes formel)

Digoxin - bivirkninger/forgiftning

• Bivirkninger:– Arrytmier - VES,

ventrikulær takykardi, SA- og AV-blok

– Gastrointestinalt -madlede, diaré

– CNS - gulsyn, konfusion, træthed

• Forgiftning:– Arrytmier - VES, AV-blok,

ventrikelflimren– Gastrointestinalt - kvalme,

opkastning, diaré

• Behandling:– Kardiel monitorering– Kaliumtilførsel– Antiarytmikum (ß-blokker,

amiodaron)– Fab fragment

Digoxin - interaktioner

• Amiodaron: ½digoxindosis

• Kinidin: nedsætter udskillelse - ½ dosis

• Verapamil - hæmmer renal udskillelse

• Spironolakton - hæmmer tubulære sekretion

• Hypokaliæmi pga. diuretika - øger følsomhed for digoxin

Kronisk diastolisk hjerteinsufficiens

Langsom isovolumetriskafslapningsfase-SERCA2a nedreguleret-altered ADP:ATP

SERCA

Diastolisk hjerteinsufficiens

Titin

Nedsat eftergivelighedaf myokardium (fibrose)

Kollagen

RASβARTGFβIGF

NOANPGlucokorticoider

Diastolisk hjerteinsufficiens

• Behandel årsag (hypertension/diabetes/iskæmi)• Øge diastolevarigheden:

• β-adrenoceptor-antagonister• Calcium-kanalblokkere (fx verapamil, diltiazem) – obs. neg.

inotrope virkning• Regression af venstre ventrikelhypertrofi

• ACE-hæmmere/angiotensin-II-antagonisterIngen effekt på overlevelse!-Candesartan-Perindopril-Digoxin

•Diuretika/nitrater ved lungestase/øget højresidig fyldningstryk


manan.dk

4

Pulmonal hypertension (kap. 22)

Karakter: Tryk ofte > 40 mmHg i hvile

SymptomerFunktionsdyspnøe,OrtopnøeNærsynkoperSynkoperTegn på højresidig hjertesvigt

Ubehandlet: median overlevelse 2-3 år

Pulmonal hypertension (se kap. 22)

• Calciumkanalblokker fx nifedipin, amlodipin virker ved 10-15%

• Prostacyklinanaloger fx iloprost• Bosentan – endothelinreceptor-antagonist• Sildenafil – fosfodiesterase type 5

hæmmer• Antikoagulantia

Akut hjerteinsufficiens

• Akut opståede symptomer sekundært til kardiel dysfunktion:– Hypertensivt lungeødem– Kardiogent shock– Dekompenseret kronisk hjerteinsufficiens

Farmakologisk behandling

Systolisk BT>100 mmHg Systolisk BT 85-100 mmHg Systolisk BT<85 mmHg

Ilt, loop diuretika i.v. fx furosemid

Nitroglycerin/nitroprussid

Oral furosemid/ACE hæmmer

Vasodilatation fx NTGPos. inotropi-Dobutamin

-Milrinon-Levosimendan

-Evt. digoxin

Pos. inotropi-Dopamin i.v.

-V. septisk shocknoradrenalin

3 Na+2 K+

Digoxin

Ca2+

2H+

Virkningsmekanismer for lægemidler med positiv inotropi- hjertemuskelfiber

Ca2+DHPR

Ca2+

ATP2H+

SR

3 Na+

β1Dopamindobutamin

AMP

Milrininon PDE

Levosimendan

PLN

Troponin IPKA

β-adrenoceptor agonister kun til akut hjerteinsufficiens (i.v. infusion)

• Dopamin• Aktiverer D1 receptorer i nyrerne (vasodilatation)• β-adrenoceptorer (positiv inotropi)• I højere konc. α-adrenoceptorer (vasokonstriktion)

• Dobutamin• β-adrenoceptor agonist (positiv inotropi)


manan.dk

5

Levosimendan

• Øger troponin C følsomhed for intracellulærtcalcium og bevirker øget kontraktion i kardiomyocytterne (positiv inotropi).

• Dilaterende i arterier ved hæmning af fosfodiesterase III/IV.

• Øget minutvolumen, nedsat preload/afterload• I placebo kontrolleret studie bedre virkning af

levosimendan sammenlignet med dobutamin

Hjerteinsufficiens og farlig polyfarmaci (1)

• Non-steroide antiinflammatoriske farmaka (NSAID)• Na+- og væskeretension• Nedsat respons til diuretika• Øget systemisk vaskulær modstand• ASA 75-150 mg er uproblematisk• Cox2-hæmmere er ikke bedre end ældre NSAID

• Kortikosteroider• Na+- og væskeretension


• Antiarytmika (klasse I og III)• Procainamid (1a), lidocain (1b), flecainid (1c), • Sotalol (III)

• Amiodaron er uproblematisk (III)

• Calciumkanalblokkere (fx verapamil, diltiazem)• Negativ inotropi• Neurohormonal feedback – sympatikusaktivering, renin-,

angiotensin-, aldosteron-systemer• Amlodipin (Norvasc) synes uproblematisk


• Visse perorale antidiabetika• Metformin (laktat-acidose) • Thiazolidinedioner (væskeretention)

• Sekalealkaloider (migræne)• Vasokonstriktion

• Lakrids• Hæmmer aldosteron-metabolisme• Hypertension• Væskeretension


manan.dk

2

Normal tryk-volumen relation i hjerteventrikel Parametre af betydning for hjertets minutvolumen

Preload Afterload Hjertets kontraktilitet

Frank-Starling

SV

Ventriklens uddrivningsfraktionEjection fraction (EF)

EFSlagvolumen

Slutdiastolisk volumen

EFEDV ESV

EDV

=

=−

•

.

100%

Overlevelseskurver for diastolisk versus systolisk hjerteinsufficiens

Diastolisk HIdefineret somEF>50% Owan et al., NEJM, 2006

Bhatia et al., NEJM, 2006

Hjertets kompensationsmekanismer

Forwardfailure

Backward failure

Car

diac

outp

ut

Venstre ventrikels slutdiastolisk tryk

Normal

Hjerteinsuff.

Ventrikeldilatation + hypertrofi [T=(Pxr)/w]

ANP

CardiacCardiac output output

Blodtryk

Renal blodflow

Sympaticus

Renin

Ang. I

VasokonstriktionVasokonstriktion

12

Neurohumorale kompensationsmekanismer

Ang. II

Aldosteron

ADH

2

NaNa+ + + H+ H2200retentionretention

ACEACE

afterloadpreload

hypokalæmi

Ang.

ßß11

ADH


manan.dk

3

Kliniske symptomer

• Dyspnø, natlig orthopnoe• Træthed i hvile eller under arbejde• Ankelødemer (lungeødem, kardiogent

shock)• Vægtøgning

New York Heart Association (NYHA) klassifikation af funktionskapacitet ved hjerteinsufficiens

Organisk hjertesygdom uden begrænsningaf den fysiske kapacitet

NYHA I

Organisk hjertesygdom med en let begrænsning af den fysiske kapacitet: Sværere grader af normal fysisk aktivitet resulterer idyspnoe, træthed, palpitationer, men der er ingen symptomerI ro eller ved let legemlig anstrengelse

NYHA II

Organisk hjertesygdom med svær begrænsing af den fysiskekapacitet: Selv let legemlig aktivitet udløser dyspnoe, træthedog eller palpitationer, men ingen symptomer i ro

NYHA III

Hjertesygdom medfører symptomer alleredei hvile, som forværres ved enhver form for aktivitet

NYHA IV


1. Diuretika + kaliumtilskud2. ACE-hæmmer/AT1 receptor

antagonist3. ß-adrenoceptor antagonist4. Spironolakton, eplerenon5. Digoxin6. Nitrovasodilator7. Statiner/antikoagulantia/anti-


CardiacCardiac output output

Blodtryk

Renal blodflow

Sympaticus

Renin

Ang. I

VasokonstriktionVasokonstriktion

12

Ang. II

Aldosteron

ADH

2

NaNa+ + + H+ H2200retentionretention

ACEACE

afterloadpreload

hypokalæmi

Ang.

ßß11

losartan

captopril

spironolakton

metoprolol

HydralazinNitrat

Diuretika

Diuretika anvendes til fjernelse af væske Svigt af diuretisk behandling ved hjerteinsufficiens

• Manglende compliance• Ændrede absorptionsforhold• Nedsat nyrefunktion ved hypovolæmi• Progression af hjerteinsufficiens• Kompensatorisk øgning af natriumresorption i

andre tubulussegmenter• Aktivering af renin-angiotensin systemet, hvilket

er antidiuretisk• Hyponatriæmi


manan.dk

4

Vasopressin antagonister

TolvaptanConivaptan

Tolvaptan

• Lagt oven i standard behandling af kronisk hjerteinsufficiens (ACE hæmmer, diuretika, β-adrenoceptor antagonist og evt. digoxin) fandtes:

• Betydeligt vægttab• Hjertefrekvens + BT uændret• Tendens til nedsat mortalitet


1. Diuretika + kaliumtilskud2. ACE-hæmmer/AT1 receptor

antagonist3. ß-adrenoceptor antagonist4. Spironolakton, eplerenon5. Digoxin6. Nitrovasodilator7. Statiner/antikoagulantia/anti-


Hæmning af angiotensin II farmakodynamiske virkninger

• ACE hæmmere– Kaptopril– Enalapril– Ramipril– Trandolapril

ACE

• AT1

receptor antagonister

– Losartan–Candesartan–Valsartan

AT1

Kaptopril Enalapril• Indikation

– Hypertension– Hjerteinsufficiens

• Farmakokinetik– God absorption– Elimineres renal + hepatisk

(t½=4h)• Bivirkninger

– Hypotension– Hoste (20% af patienter)– Hyperkaliæmi– Sj. Angioneurotisk ødem– Sj.Toksisk hepatitis

• Indikation– Hypertension– Hjerteinsufficiens

• Farmakokinetik– God absorption– Elimineres renal +

hepatisk (t½=30-35h)• Bivirkninger

– Samme som captopril

Losartan• Indikation

• Hypertension• Hjerteinsufficiens (ved intolerans for ACE hæmmere)

• Farmakokinetik• Metaboliseres (CYP3A4, CYP2C) i lever til aktive metabolit• t½=2h og for aktive metabolit t½=6-9h, renal udskillelse

• Bivirkninger• Svimmelhed• Hyperkaliæmi• Hoste og angioødem sj. end hos ACE hæmmere• Forhøjede levertal


manan.dk

5


1. Diuretika + kaliumtilskud2. ACE-hæmmer/AT1 behandling3. ß-adrenoceptor antagonist4. Spironolakton, eplerenon5. Digoxin6. Nitrovasodilator7. Statiner/antikoagulantia/anti-


β-Adrenoceptor antagonister (kun disse) til behandling af kronisk hjerteinsufficiens

CarvedilolMetoprolol

Bisoprolol

β1-selektive receptorantagonister

β-og α-adrenoceptorantagonistAntioxidant egenskaber

Total MortalityTotal Mortality

Months of follow-up

Per cent

0 3 6 9 12 15 18 21

20

15

10

5

0

Placebo

Metoprolol CR/XL

Risk reduction = 34%

The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-07

ß-Adrenoceptor-antagonist oven idiuretika +ACE hæmmer

Virkningsmekanisme for beta-adrenoceptorantagonister ved hjerteinsufficiens

• Hjerteinsufficiens

Sympatisk aktivering (NA):– Hypertrofi af

myokardiemyocytter– Apoptose (død) af

myocytter– Iskæmi– Øget tendens til arytmier

og pludselig død

• Forslåede mekanismer af ß-adrenoceptorantagonister

• Hæmning af sympatisk aktivitet på hjertet:• Bedre fyldning under

diastole• Antioxidant effekt

?+Adjuverende ..…Coenz. Q10

AtrieflimmerTakykardi

??

++++++

Antiarytmika…..Digoxin…..Amiodaron

Ved stabil hjerteinsufficiens

++++

++++

ß-blokkere…….Metroprolol+α-blokade…….Carvedilol

v. sinusrytmeKun indlæggelse

-?

++++++

Inotropbehandling……Digoxin

…….Dobutamin

VeldokumenteretVeldokumenteretVeldokumenteretEvt. amlodipin

+++++++-

++++++++-

Vasodilatation……ACE-hæmmere……AT II antagonister……Hydralazin/nitrat……Ca2+ kanal blokkere

Veletableret

Post AMI

++++++?

+++++++

Diuretika…….Spironolakton…….Eplerenon

Livsfor-længende

Symptom lindring

Behandlingsprincip


manan.dk

2

Azelastin

Clemastin Cetirizin

Klorpheniramin

Fexofenadin

Antihistaminer - farmakokinetik

Absorption

~ 100% (lokale 0 %)

Påvirkes ikke af fødeindtag

Varierende first-pass effekt


Transport

Proteinbinding 50-100%

Penetrerer BBB


Metabolisme

Overvejende hepatisk metabolisering (CYP3A4 og 2D6)

Ikke cetirizin

T½ = 2-10 timer (astemizol 2-3 uger)

Antihistaminer - farmakodynamik

Kompetitive antagonister (astemizol non-kompetitiv)

PIP2

IP3

DAGPLC

Gq

H1-receptor

PKC

Ca2+H1- antihistamin ÷

Antihistaminer - virkningsmekanisme


manan.dk

3


Kompetitive antagonister (astemizol non-kompetitiv)

Heterogen gruppe

terfenadin - prodrug

astemizol - aktive metabolitter

cetirizin - metaboliseres ikke


Ingen takyphylaxi

Virkning indsætter indenfor 1 time (- astemizol)

Varighed - 4-6 timer (sederende)- 8-24 timer (non-sederende)- 3-4 timer (lokale)

Antihistaminer - bivirkninger

Sedation

Arrytmi (terfenadin, astemizol)

Antikolinerge symptomer (sederende)- især sløret syn og mundtørhed

Vægtøgning (astemizol)

Lokale obs. kontaktlinser

Forgiftning som ovenfor i svær grad

Antihistaminer - interaktioner

Farmakodynamiske

sederende - andre sedativa og alkohol

acrivastin - alkohol

Metaboliske

terfenadin, astemizol - stoffer der metaboliseres via CYP3A4 (konazoler, makrolider)

Antihistaminer - indikationer

Sederende - transportsyge- mb.Meniere

Non-sederende - allergisk rhinoconjunctivit- urticaria- insektstik- (anafylaxi)

Lokale - allergisk rhinoconjunctivit

Antihistaminer - kontraindikationer

Sederende - ubehandlet glaukom- hypertrofia prostata

Non-sederende - nedsat leverfunktion- forlænget QTC-interval

(terfenadin, astemizol)


manan.dk

4

Antihistaminer - dispenseringsformer

Injektion

Tabletter (+mixtur, dråber o.l.)

Øjendråber

Næsespray


manan.dk

–2

Histamins biologiske effekter (I)• Påvirker 3 receptorer på

targetcellemembranen – H1, H2, og H3

– H1 og H2 er 7TM receptorer (G-protein koblet)– H3 receptorens struktur er ikke karakteriseret

• Stimulus-respons koblingen – [Ca2+]I, via ændring af membran-permeabilitet– H1-stimulering: ↑ fosfolipase C → IP3/DAG– H2 -stimulering: ↑ adenylat cyklase → cAMP– H3- stimulering : ? ( ↓ adenylat cyklase)

Histamins biologiske effekter (II)

• Hud: “Wheal and flare”, Lewis triple response – dilation af arterier

• H2 muskelceller• H1 endotelceller

– separation af endothelceller (væskelækage)• forårsaget af kontraktion af endotelceller på post-

kapilære vener (H1)– stimulering af nerver (H1, H2?)

Histamins biologiske effekter (III)• Luftveje:

– hoste, konstriktion af bronkier (H1)• GI-systemet:

– diaré, krampe & forøget syre-sekretion (H2 receptorer på parietalcellerne)

• Kredsløbet:– hypotension, takykardi (indirekte), hovedpine, øget

perifer gennemblødning (anafylaksi). – direkte hjerteeffekter: Positiv inotropi og kronotropi

• Sensoriske nerver– Smerte, kløen, nysen og sekretion

H1-antagonister

• Indikationsområder:

– Allergisk rinokonjunktivit– Urtikaria– Insektstikreaktioner– Transportsyge (sederende anti-histaminer)– Mb. Meniere (sederende anti-histaminer)– Kun visse typer af astma

Allergi• Årsag:

– en genetisk komponent– associeret med vestlig livsstil– forøget eksponering overfor senitiverende allergener (ophold

indendørs)– reduceret stimulation af af immunsystemet i kritiske perioder

af udviklingen (hygiejnehypotesen)– forøget forurening (diesel, partikelforurening)

• Epidemi:– For 200 år siden: Allergi forekommer sjældent og

forekomsten er begrænset til overklassen– I år 2000: 10 til 20% af alle indbyggere i den vestlige verden

har allergi (rhinit).

Cellulære mekanismer for allergi

Nature 1999;402:suppl.


manan.dk

–3

Allergi Anti-histaminer

• Fysiologiske anti-histaminer– Catecholaminer (især adrenalin)

• Hæmmer af histamin-frigørelse– Natrium chromoglicat

• Kompetetive antagonister for H1 og H2 receptorene (med undtagelse af H1antagonisten astmizol)

H1-antagonister

• Stofferne har lighed med histamin og kandeles op i følgende grupper:

• Ætanolaminer • Alkylaminer• Piperazin-derivater• Fentiaziner• Piperidin-derivater• andre (cyproheptadiener)

Virkningen af H1-antagonister

• Kompetetiv blokade af H1-receptoren

• For en person med urtikaria eller anden allergisk manifestation– symptomlindring (H1-blokaden)– CNS, sedation

Andre virkninger af H1-antagonister• CNS, sedation:

– Cave trafik, farlige maskiner, etc.• Hæmmer kvalme og opkastning• Antikolinerg virkning

– antiparkinson effekt– atropin-lignende effekt: tørhed i næse og mund

• Anti-adrenoceptor virkning (svag blokade)• Anti-serotonerg virkning (cyproheptadin)• Lokalanæstetisk effekt (blokade af Na+ kanaler)

H1-antagonisterne

Generisk navn Anti-histamineffekt

Anti-emetiskeffekt

Effekt påtransport-syge

Anti-meniereeffekt

Anti-kolinergeffekt

Sedativeffekt

Astemizol + + + (+)

Cetirizin + + + (+)

Difenhydramin + + + + + + + + + + + + + +

Mepyramin + + + + + + +

Prometazin + + + + + + + + + + + + + + + + +

Cyproheptadin + + + + + + + +

Loratadin + + + (+)

Terfenadin(Feksofenadin)

+ + + (+)


manan.dk

–4

H1-antagonisterne

• Skæbne i organismen– optages fuldstændig fra mave-tarmkanalen i løbet

af ca. 4 timer– systemisk effekt efter ½-1 time – maksimal effekt 4-6 timer– metaboliseres i leveren:

• hydroxilering (CYP2D6, CYP3A4)• kan stimulere levermikrosomale enzymer• T½ fra 1 time (ebastin) til 11-15 timer (feksofenadin)

H1-antagonisterne

• Bivirkninger og forgiftning:– CNS, sedation (farlig)

• dosisafhængig• sederende antihistaminer potentierer andre sedativer• acrivastin virker potentierende på den sederende effekt

af alkohol – Terfenadin og astmizol (afreg.)

• forårsager hjertearytmier (forlænget Q-T interval)• interaktion med ketokonazol, grapefrugtjuice, o.a.

– Forgiftning:• exitation, koma, motorisk uro, takykardi, postural

hypotension, mundtørhed,... (i mindre grad ved de ikke-sederende). (Allergisk reaktion forekommer)

Behandling af allergisk rhinitis med steroider eller antihistaminer ?

Kløe Vandig Sekret Nedsatfarmaka Nysen sekretion stagnation lugtesans

Lokalt virk.steroider +++ +++ ++ +

Antihist.(Oral admin.) +++ ++ +/- -

Lokalt virk. antihist. + + +/- -

Adrenerge næsemidler - - +++ -

Natrium kromoglicate + + +/- -

Antikolinerge stoffer - ++ +/- -

Behandling af rhinitis (internationale anbefalinger):

(se Rationel Farmakoterapi # 3, www.irf.dk)

• Let høfeber/rhinit med lejlighedsvise symptomer:– Antihistamin (p.o. eller lokalt i næse eller øjne) idet

denne behandling virker hurtigere end nasal steroid

• Moderat svær høfeber/rhinit med daglige symptomer:– Nasal steroid. Især for helårsrinit, hvor

tilstoppethed er et væsentligt symptom.

Behandling af rhinitis (internationale anbefalinger):

(se Rationel Farmakoterapi # 3, www.irf.dk)

• Svær høfeber/rinit med daglige symptomer:– Hvis enkeltbehandling ikke er tilstrækkeligt,

tilrådes kombineret brug af antihistamin (lokalt eller systemisk) og nasal steroid

• Meget svær høfeber/rinit:– Virker ovenstående kombinationsbehandling ikke

anbefales systemisk steroid, fortrinsvist givet peroralt. Henvisning til specialist med henblik på hyposensibilisering

H2-antagonisterne

• Indikatioer:– ventrikel ulcus (stress ulcus)– Zollinger-Ellison syndrom (gastrin tumor)– mastocytose, basofil leukemi (høj histamin konc.)

• Virkemekanismer:– kompetetiv blokade af H2-receptorene,

parietalceller. – hæmning af H+ og pepsin produktion – (andre virkninger som følge af H2-blokade er

minimale)


manan.dk

–5

en-celle vs. to-celle teori H2-antagonisterne

• Andre virkninger – hæmning af cytokrom P-450 (især cimetidin, i

mindre grad ranitidin) – gynækomasti (især cimetidin i mindre grad

ranitidin)• Forgiftningssymptomer (generelt ingen ved

rekomanderede doser)– CNS, sløret tale, konfusion– lever - reversibel hepatitis - reversibel abnormalitet

i leverenzymer– granulocytopeni, thrombocytomi

H2-antagonister

• Farmakokinetik – bliver administreret p.o. (1 eller 2 gange/dag) men

andre formuleringer til anden administration findes– bliver absorberet godt fra GI-systemet (40-98 %)– maksimal plasmakoncentration opnås efter 1-3

timer – t½ er på ca. 2 timer – omkring halvdelen af dosis udskilles uomdannet

gennem nyrene

Resumé (1)

• Histamin– Lagret i mastceller og basofile leukocytter– Frigives ved receptor interaktion med IgE specifikt

for allergenet– Histamin er involveret i den allergiske type I

reaktion og reguleringen af syre-produktion i maven

Resumé (2)

• H1-antagonister:– Indikation: Allergi, urtikaria, transportsyge...– Klassiske stoffer (mepyramin) virker sederende – Nye stoffer (loratadin) har ikke denne bivirkning

ved rekomanderede doser– Behandling af allergien med steroider kan

overvejes på baggrund af allergiens sværhedsgrad

Resumé (3)

• H2-antagonister:– Har nogenlunde ens virkning på H2 -receptoren

men har forskellige bivirkningsprofiler– Indikation: Ulcussygdom, reflukssygdom,

erosioner i ventrikelslimhinden– De klassiske stoffer (cimetidin) har bivirkninger

som hæmning af P-450 og gynækomasti– For de nye stoffer (ranitidin) er disse bivirkninger

minimale


manan.dk

2

• Adhæsion til stedet med karskade• Aggregation med andre trombocytter• Aktivering af koagulationsfaktorer• Frigørelse af prokoagulante / inflammatoriske

mediatorer• Trombe “fastholdelse”

Trombocyttens funktion vedhæmostase/trombose

Virkningsmekanisme afclopidogrel og ASA

CollagenThrombin

TxA2

ASA

(Fibrinogen(Fibrinogenreceptor)receptor)

Clopidogrel

TxA2

ADPADP

GP GP IIb/IIIaIIb/IIIa ActivationActivation

COX=COX=cyclooxygenasecyclooxygenase, ADP=adenosine , ADP=adenosine diphosphatediphosphate, TxA, TxA22==thromboxanethromboxane AA2 2

Schafer AI Am J Med 1996;101:199–209

COXCOX

ADPADP

Quelle: Gravito, M.R., Spektrum der Wissenschaft, Oct. 1999, 124

Virkningsmekanisme af Acetylsalicylsyre

COX-1

Arachidonsyre

Katalytisk sted

ASA – dosis og bivirkninger

• Loadingdosis 250 – 500 mg• Vedligeholdelsesdosis 75 mg

• Bivirkninger er dosisafhængige– Giv lavest mulige effektive dosis

• Blødning • Forlængelse af blødningstid ca x 1.7• Allergi• Mavegener

– Ulcus, maveblødning (risiko øget x 2-4 ved 75-150 mg)

– gastritis

ThienopyridinerClopidogrel (og ticlopidin)

– Pro-drug – Hepatisk transformation til aktiv metabolit via

cytochrome P450 3A4/5 – T ½ 8 timer – Irreversibel selektiv hæmning af ADP receptor

(P2Y12) – BV: blødning, allergiske reaktioner, diarre, udslæt,

meget sjældent neutropeni– Trombocytfunktion normaliseres 5 til 7 dage efter

seponering– Loadingdosis 300 mg efterfulgt af 75mg daglig

Indikationer for clopidogrel

• AMI – non-ST elevations (+ ASA)• Efter stent i koronarkar (+ASA)• Ved allergi/intolerans overfor ASA ved

aterosklerose (monoterapi)• Ved allergi/intolerans overfor ASA eller

dipyridamol ved apopleksia cerebri (monoterapi)• Ved aterosklerotiske manifestationer i flere

kargebeter


manan.dk

3

Dipyridamol - Persantin• Antitrombotisk

• Blokerer adenosin optagelseHæmmer nedbydning af cAMP via hæmning af fosfodiesterase

• Medfører ophobning af cAMP, somvirker trombocythæmmende

• Øger dannelse af prostaglandiner• Hæmmer dannelse af trombin /

noradrenalin / ADP

• Vasodilaterende• Direkte stimulation af PGI2 syntese

og hæmning af nedbrydning

ATP

cAMP

AMP

AdenylateAdenylateCyclaseCyclase

PDEPDE

+

_

Patrono et Al, Chest. 2001;119:39S-63S

G+_

• Bivirkninger– Relateret til den vasodilaterende effekt– Hovedpine, svimmelhed, hypotension– Kvalme, opkastning, diarre

• Indikationer (+ASA)– Sekundær profylakse ved apopleksia cerebri

evt TCI• OBS – må ikke bruges som monoterapi som

tromboseprofylakse!!

Dipyridamol - Persantin

Glycoprotein IIb/IIIa hæmmereAbciximab (tirofiban, eptifibatide)

• Murint antistof• Bindes stærkt til receptor• Hæmmer krydsbinding med

fibrinogen og hæmmer aggregation, men ikke aktivering

• Indikation ved PCI + stent. Evt tilstabilisering af AMI-pt’er førintervention

• Kun iv-administration og i forbindelse med heparin

• Bolus efterfulgt afvedligeholdelsesdosis

• BV: blødning, allergiske reaktioner

Hepariner - generelt

• Skal gives parenteralt, optages ikke fra GI• Afhængig af tilstedeværelse af antitrombin• Hæmmer IIa, IXa, Xa, XIa og XIIa, men i

varierende grad• Metaboliseres i leveren og metabolitter udskilles

renalt – OBS nedsat dosis ved lever-/nyreinsufficiens

• Antidot: Protaminsulfat 1 mg neutraliserer 100 IE heparin

UFH:UFH:Mean, 50 saccharide unitsMean, 50 saccharide units

LMWH:LMWH:Mean, 18 saccharide unitsMean, 18 saccharide units

PentasaccharidePentasaccharide::5 saccharide units5 saccharide units

Udvikling fra UFH til LMWH tilFondaparinux Hepariner

-++++Risiko for ostoeporose

-(+)+++Inaktiveres af PF4

-++++Risiko for HIT

99% s.c.90% s.c.30% s.c.Biotilgængelighed

samme dosis Vægtbaseret APTT-kontrolleretDosis

20003500 - 60003000 - 35000Vægt16-214 - 61 - 4T 1/2 (t)Ren Xa1 :2 – 1 : 41 :1Anti-Xa/IIaFondaparinuxLMWHUFH


manan.dk

4

Indikationer• UFH (aPTT x 1,5 – 2,5)

– Sammen med trombolyse ved lungeemboli

– Ved primær PCI– Sjældent som

profylakse

• LMH (check doser for de enkelte LMH)– Tromboseprofylakse– UAP / AMI– DVT, lungeemboli– Antikoagulerende

behandling under graviditet

Kontraindikationer for heparin(dog ikke for profylaksedoser)

• Hæmorrhagisk diatese• Svær hypertension (oftest >180/110)• Pågående blødning, ulcus ventriculi/duodeni• Bakteriel endokarditis• Svær lever-/nyreinsufficiens• Aktuel eller nylig hæmorrhagia cerebri• Tidligere allergisk reaktion

Bivirkninger

• Generelt færre bv ved LMH end ved UFH

• Blødning• Osteoporose ved langvarig behandling• Sjældent alopeci, hypersensitivitetsreaktion• Trombocytopeni

– Type 1: 10%, reversibel, benign– Type 2: 1-3% ved UFH. Immunmedieret, livstruende

Direkte trombin hæmmere

F XF X

F IxaF IxaF VIIIaF VIIIa

ProthrombinProthrombin

F XaF Xa

ThrombinThrombin

Direct thrombin inhibitor

Prothrombinase complexProthrombinase complexF XaF XaF VaF Va

F VIIaF VIIaTissue factorTissue factor

• Kræver ikke tilstedeværelse af antitrombin

• Hirudin skal gives parenteralt

• Monitoreres ved aPTT• Klinisk brug begrænset til

heparininducerettrombocytopeni (HIT)

Perorale antikoagulatia

Vitamin K antagonister:

• Warfarin (Marevan)• Phenprocoumon (Marcoumar)

HHææmmer dannelse af reduceret mmer dannelse af reduceret vitvit--KK og dermed og dermed syntese af biologisk aktiv faktor II, VII, IX, X samt syntese af biologisk aktiv faktor II, VII, IX, X samt protein C og S. protein C og S.

TT½½ VIIVII 6 timer6 timerIXIX 24 24 --XX 36 36 --IIII 50 50 --Pr C/S Pr C/S 8 8 -- Antikoagulationsprotein Antikoagulationsprotein

Virkningsmekanisme


manan.dk

5

Farmakokinetik

• Fuldstændig absorption efter PO indgift• Stærkt bundet til plasmaproteiner• Metaboliseres i leveren • T½ 6-8 døgn for phenprocoumon• 1-2 døgn for warfarin• Fuld AK effekt opnås først efter flere dage• Da T½ for Prot C/S er kort kan der være en

overgang med hyperkoagulabilitet.

Bivirkninger• Blødninger• Sjældent alopeci, dermatitis

• Ved overdosering +/- pågående blødning kan der gives vit-K (phytomenadion) enten i.v. eller p.o.. OBS aldrig i.m. injektioner grundet blødningsrisiko!

• Ved svær overdosering og blødning endvidere friskfrossen plasma.

Kontraindikationer• Hæmorrhagisk diatese• Svær hypertension (oftest >180/110)• Pågående blødning, ulcus ventriculi/duodeni• Bakteriel endokarditis• Svær lever-/nyreinsufficiens• Aktuel eller nylig hæmorrhagia cerebri• Tidligere allergisk reaktion• Dårlig kompliance• 1. trimester graviditet

Interaktioner (1)

• Øget antikoagulerende virkning (INR ↑)– Nedsat absorbtion af vit K i tarmen– Hæmmet metabolisme af antikoagulantia

• S-warfarin metaboliseres af CYP2C9• Andre mekanismer for hæmning af metabolismen

– Andre medikamina med blodfortyndende virkning– Nedsat syntese af vit K i tarmen– Øget omsætning af naturlige koagulationsfaktorer– Hæmmet syntese af naturlige koagulationsfaktorer– Andre (eks anabole steroider)

Interaktioner (2)

• Nedsat antikoagulerende virkning (INR ↓)– Nedsat absorbtion af antikoagulantia– Øget metabolisme/udskillelse af antikoagulantia– Øget indtag af vit K (både medicin og fødevarer)– Øget syntese af naturlige koagulationsfaktorer

Forskellige faktorer, som påvirker INR

Feber HjerteinsufficinsLever-/galdevejssygdom Nedsat fødeindtagelse DiarréThyreotoksikoseHypothyreoidismeStort alkoholforbrug (>3 genstande dgl.)

Store doser C-vitamin Store doser E-vitamin Forskellige urteteer Salvia miltiorrhiza (kinesisk urtemedicin: Danshen) Hypericum perforatum (findes i bl.a. naturlægemidlerne Calmigen, Esbericum, Kira og Movina)


manan.dk

6

Monitorering af AK-behandling

• Laboratoriet måler koagulationstid

ProtrombinratioProtrombinratio = INR == INR = ProtrombintidProtrombintid (patient)(patient)protrombintidprotrombintid (reference)(reference)

Normalområde for INR: 0,9 – 1,2

Terapeutisk niveau: 2-3

INR

Koagulationstid

Streptokinase• Non-enzymatisk trombolytikum• Proteinet dannes af beta-hæm. Streptokokker• Danner komplekser med plasmin og

plasminogen, aktiverer plasminogen• Ikke fibrin-selektivt• Fremmed protein – antigent, antistoffer• AMI: Infusion over 60 min (+ ASA)• T½ 50-80 minutter

Tranexamsyre• Antifibrinolytika• Danner komplekser med plasmin• T ½ 2 timer• Udskilles overvejende via nyrerne, obs nedsat

nyrefunktion• Indikationer: postoperative blødninger, evt traumer,

menorrhagi, tandkirurgi• Bv: GI-gener, synsforstyrrelser. Dosisafhængige, obs

trombosetendens hos disponerede• Dosis: systemisk behandling oftest 0,5-1 g iv eller 1-1.5

g po x 2-4• Mulighed for mundskyllevæske 5% opløsning 10 ml x 4

Sygdomme og indikationer

(X)

(X)

X

Trom-bolyse

XProfylakse

XXXXPCI

XKunst. klap

XX

X

Vit-Kantago

XX

X

heparin

Lungeemboli

DVT

(X)Atrieflimren

X(X)XApopleksi

XXStent mm

XXAMI (akut)

GP-anta

Dipyri-damol

Clopi-dogrelASA

Behandling af blødninger

• Tranexamsyre– Hæmmer aktivering af plasminogen

• Frisk frossen plasma– Ved mangel på koagulationsfaktorer, trombolyse

• Trombocytkoncentrat– Ved trombocytopeni, trombocythæmmende stoffer

• Novoseven– Aktiveret faktor 7-koncentrat


manan.dk

Oversigt:

1) Behandling med hæmatopoietiske vækstfaktorer

2) Behandling med jernpræparater

3) Behandling med B12 vitamin

4) Behandling med folsyre

5) Medikamentel påvirkning af hæmatopoiesen


manan.dk

Behandling med vækstfaktorer

Stamcelle factor (SCF)

Interleukin 3

Granulocyt-makrofag-coloni-stimulerende faktor G-M-CSF

Granulocyt-coloni-stimulerende faktor G-CSF

Erythropoietin

Trombopoietin


manan.dk

Virkningen af vækstfaktorer på hæmatopoiesen

Hematology in Clinical Practice ed. S Hillman 2005


manan.dk

ErytropoietinmolekyletAU Farmakologi Forelæsning 06 Total Forelæsninger 20 (Del 2/3)

manan.dk

Signaltransduktion via EPO receptoren

Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand 2005


manan.dk

Klinisk anvendelse af EPO

Præparater: Epoetin α (Eprex®) t 1/2 = 6-8 timerEpoietin β (NeoRecormon®) t 1/2 = 6-8 timerDarbepoietin α (Aranesp®) t 1/2 = 25 timer

Indikationer: Anæmi ved kronisk nyreinsufficiens Myelodysplastiske syndromer Anæmi ved kronisk sygdom/ Anæmi ved cancersygdom

Dosering: Afhængig af indikationen, gives s.c. eller i.v.

Bivirkninger: Meget sjældene: influencasymptomer, hypertension,trombose, trombocytose, hyperkaliæmi, pure red cell aplasia, potentierer cyclosporins bivirkninger


manan.dk

Klinisk anvendelse af G-CSF

Klinisk effekt: Stimulation af granulopoiese medførende

kraftig ekspansion af granulopoieseudsivning af stamceller til perifert blod

Indikationer: 1) Behandling af neutropeni:

Behandling af kompliceret neutropen feberAfkortning af neutropenifase efter kemoterapi

2) Mobilisering og efterfølgende høst af blodstamceller ifm.:

Allogen knoglemarvstransplantationAutolog knoglemarvstransplantation


manan.dk

Baggrunden for anvendelse af perifere blodstamceller(PBS) ved autolog knoglemarvstransplantationVirkningen af kemoterapi på maligne blodsygdomme er dosisafhængig

Opnåelse af komplet remission kræver ofte anvendelse af høj-dosiskemoterapi (HDT)

HDT medfører langvarig (30-40 dage) knoglemarvssuppression/aplasi

PBS høstet før HDT og infunderet umiddelbart efter HDT afkorterregenerationsfasen af knoglemarven til 15-20 dage

Den kortere penifase reducerer den behandlingsrelaterede mortalitet


manan.dk

Mobilisering af perifere CD34+ blodstamceller med G-CSF



manan.dk

Klinisk anvendelse af G-CSF (stimulation af granulopoiese)

Præparater: Lenograstim (Granocyte®) t 1/2 = 90 minFilgrastim (Neupogen®) t 1/2 = 210 min

Pegfilgrastim (Neulasta®) t 1/2 = 30 timer

Bivirkninger: Feber, knogle-muskelsmerter (paracetamolfølsom) capillary leak syndrom (sjælden)


manan.dk

Behandling med jernpræparater


manan.dk

Jern Facts

Kemiske egnskaber:

To stabile oxidationsniveauer (Fe2+, Fe3+) Evne til komplexdannelse Uopløseligt ved neutral pHToxisk

Mængder: 50/40 mg/kg (M/K)


manan.dk



manan.dk

Jernabsorption i enterocyten



manan.dk

Faktorer med virkning på jernabsorption fra tarmenKost faktorer :

Indholdet af hæm jern, Fe2+ /Fe3+ jernsalte, animalsk føde

Luminal factor:

Syreproduktion,Opløslige komplexdannere (vitamin c, sukker, aminosyrer)Uopløselige komlexdannere (phytater, tannater i te)

Systemiske faktorer:

JernstatusAktivitet af erythropoieseGraviditetHypoxiInflammation


manan.dk

Jernabsorption mængder

Indhold i normal vestlig føde cirka 15 mg Fe

Cirka halvdelen er i en absorberbar form

Cirka 3 mg optages i tarmepiteliet

Cirka 1 mg (5-10%) optages i portal blodet

Optagelsen øges maksimalt til 3-4 mg ved svær jernmangel


manan.dk

Konsekvenser af negativ jernbalance:

Normale jerndepoter Latent jernmangel Jernmangelanæmi

Ingen symptomer +/- symptomer + symptomer

Normal Hb, og MCV Normal Hb, lav MCV Lav Hb og MCV

Fe-depot: 1000 - 800 mg ---> 300 mg ---> 200 mg ---> 0 mg

S-ferritin: 200-50 µg/L ---> 20 µg/L ---> <12 µg/L


manan.dk

Jernmangel

Jernfarvning af knoglemarv Perifert blod



manan.dk

Symptomer på jernmangel

Træthed

Anæmi symptomer

Glossitis

Cheilitis

Synkebesvær

Skenegle

Pica


manan.dk

Årsager til jernmangel

Gynækologisk: Menorrhagi, postmenopausal blødning, fødsel

Gastrointestinalt: Ulcus, øsophagusvaricer, hiatus hernie, inflammatorisk tarmsygdom, ventikelcancer,angiodysplasier, Meckels divertikel, diverticulosis, hæmorider, Aspirin, A-K behandling, hageorm, etc.

Nyre/ urinveje: Nyre/blære læioner, PNH

Lunger: Lungercancer

Hæmostasis: Hæmofili, Glanzman, etc

Malabsorption: Cøliaci, gastrektomi, atrofisk gastrit

Dietary: Vegetar


manan.dk

Kurativ behandling af jernmangel/jernmangelanæmi:

Optimal dosis 200 mg daglig til voksne fordelt på 2 doser

Retikulocytose efter 5-10 dage

Stigning i Hb cirka med 0.5 mmol/uge

Normalisering af Hb efter 4-8 uger

Behandlingsvarighed 3 mdr. efter normalisering af Hb


manan.dk

Profylaktisk jernbehandling

Kun til personer med et kronisk øget behov (>15 mg jern dgl):

Øget behov: Børn, graviditet, bloddonor

Øget tab: Menstruation, angiodysplasier, magnyl, AK-beh

Kompromitteret absorption: ventrikel- tarmlidelser, medikamina


manan.dk

Dagligt jernbehov optimalt indtag (mg)

Mænd og ikke menstruerende kvinder 10

Menstruerende kvinder (30 ml blod = 15 mg jern) 20

Gravide 40-50

Diegivende 20-40

Småbørn indtil 12 år 5-10

Børn i pubertet (12-20 år) 10-20


manan.dk

Profylaktisk jernbehandling

SST anbefaling (marts 2007):

Børn: Behandles med ferroglycindråber (Glycifer® 30mg/ml)

Børn (6-12 mdr): 8 mg jern (5 dr) dagligt medmindre > 400 mlmodermælkerstatning dgl

Præmature børn (gestationsalder < 37 uge): 4-12 mdr: 8 mg jern dagligt

Voksne: Gravide: 40-50 mg ferrojern fra 10. fosteruge (senest 18. uge)

Ved påvist sideropeni: max. 100 mg ferrojern fordelt på to daglige doser


manan.dk

Peroral jernbehandling farmakokinetik

Absorptionen er variabel (1-20%) og er afhængig af:

Dosis

Jerndepoternes størrelse

Størst i starten af behandlingen

Størst imellem måltiderne (profylaktiske doser)

Størst ved konstant tilførsel (x4 daglig eller depotpræparat)

Kosten (gælder ikke hæmojern):

Fremmer: Vitamin C, kød, fisk

Hæmmer: Fytat i brød og garvesyre i te og kaffe


manan.dk

Perorale jernpræparater:Depotpræparat (Ferroduretter®) 100 mg FeMatriksen udskilles uomdannet

Jernpræparat tilsat laksans (Ferroplex Frangula ®) 56 mg Fe

Jernpræparat i flydende form (Glycifer®) 30 mg/ml

Jernpræparat tilsat C-vitamin i enterokapsel (Niferex®) 100 mg Fe

Brusetablet opløst i et glas vand (Fexin®) 80.5 mg Fe

Håndkøbspræparater 15-27 mg Fe


manan.dk

Håndkøbspræparater:Gravijern 27 mg jern/tabl 100 tbl 85 kr x4

Aminojern 25 mg jern/tbl 100 tbl 169 kr x4-8

Hæmojern 9 mg jern/tbl 100 tbl 70 kr x10

Kräuterblut 1 mg jern/ml 500 ml 185 kr x37

Ferroduretter 100 mg/tbl 100 tbl 80 kr x1


manan.dk

Bivirkinger til jernbehandling:

Kvalme, diare, obstipation (dosisreduktion, gradvisøgning af dosis)

Sortfarvning af afføring

Sortfarvning af tænder

Hæmokromatose


manan.dk

Interaktioner:Jernbehandling nedsætter absorption af:

Fluoquinoloner (ciprofloxacin 50%)MycophenolsyreLevodopa MethyldopaLevothyroxin Penicillinamin

Jernabsorption nedsættes af: Antacida Alendronat CaptoprilTetracyclin

Mindst to timer mellem jernindtagelse ogforoven anførte stoffer


manan.dk

Akut jernforgiftning

Farlig dosis: 200-250 mg ferrisalt per kg hos voksne

20 mg pr kg hos børn

Symptomer : Mavesmerte, kvalme, blodig diare

Biokemi: Metabolisk acidose. Hyperglykæmi,elektrolytforskydninger

I svære tilfælde: Akut multiorgansvigt

Behandling: Indlæggelse til ventrikeltøming, antidotbehandling(desferrioxamin)


manan.dk

Parenteral jernbehandling:

Indikation: Når peroral behandling ikke kan gennemføres Kroniske tarmsygdomme Malabsorption

Præparater: Ferri-dextran (Cosmofer®); Ferri-sacharose (Venofer®) Ferri-carboxymaltose (Ferinject®)

Bivirkninger: Gastrointestinalt (kvalme)

Hud: Kløe misfarvning

Cirkulatorisk (hypotension)

Anafylaktoide reaktioner (sjældent)

Forsinkede reaktioner (efter 2-4 dage): feber artralgi, myalgi


manan.dk

Behandling med B12 vitamin


manan.dk

B12 vitamin (cobalamin)



manan.dk

Facta om B12

Syntetiseres udelukkende i mikroorganismer

Optages med føden

Forekomst i kød, æg, mælk, men ikke i frugt eller grønt

Er resistent mod kogning

Dagligt behov 5 µg

Normal nordisk kost indeholder 5-10 µg

B12 depot indeholder 4-5 mg (nok til 3-4 år)


manan.dk

B12 Absorption

Hvas et al Haematologica 2006, 91: 1507


manan.dk

B12 mangel

Tidskr Nor Legeforen 2008: 6: 128


manan.dk


Megaloblastære forandringer i udstrygning afperifert blod og knoglemarv


manan.dk

Årsager til cobalaminmangel medførende megaloblastær anæmi

Ernæringsbetinget: Veganer, vegetar

Autoantistofdannelse: Anæmia perniciosa

Gastrisk årsag: Medfødt mangel, gastrectomi

Intestinal årsag: Intestinal stagnant loop syndrome:

diverticulose i jejunum, ileocøcal fistelanatomisk blind loop

Ileal resection

Crohns sygdom

Transcobalaminmangel

Fiskebændelorm


manan.dk

Årsager til cobalaminmalabsorption som ikke normaltgiver anledning til megaloblastær anæmi:

Gastrisk. simpel atrofisk gastritisgastrisk bypass op protonpumpehæmmer

Intestinal gluten intolerancesvær pancreatitisHIV infektion radioterapi af ileumgraft-versus-host disease cobalamin-, folinsyremangel alkohol

Medikamina phenytoinH2 blokkere metformin


manan.dk

B12 mangel følgetilstande

Spænder fra fatal sygdom til biokemisk abnormitet

Makrocytær anæmi, og evt. trombo- og leukopeni

Depigmentering af huden

Slimhindepåvirking: Glossitis, diaré

Neuropati: Parestesier, nedsat vibrationssans og stillingssans,demens


manan.dk

Udredning af B12 mangel

Biokemisk: Hb nedsatMCV forhøjetp-cobalamin nedsatp-homocystein forhøjetp-methylmalonat forhøjet

Antistoffer us: Parietalcelleantistoffer Intrinsic faktor antistoffer

Absorptionstest: Schillingtest


manan.dk

Behandling af B12 mangel

Behov for depotpræparater (cyanocobalamin) pga. hurtig udskillelse

Intramuskulær behandling: Anbefales fortsat 1000 µg cyanocobalamin ugentlig (4 uger) efterfølgende hver 3. måned

Peroral behandling: 1000 µg cyanokobalamin daglig (Sverige)tilstrækkelig ved hæmatologiske manifestionerved neurologiske manifestationer uafklaret kan anvendes til vedligeholdelsesbehandlingVeganer: 5 µg cyanokobalamin daglig


manan.dk

Behandling med folsyre


manan.dk

Folsyre (folinsyre)


manan.dk

Folinsyre optagelse og fordeling

Forekomst i frugt og grønsager som polyglutamater

Omsættes til og absorberes som monoglutamater i tyndtarmen vedaktiv transport

Hepar og erytrocytter har depotfunktion (10 mg, nok til 3-4 mdr)

Udskilles renalt og bilært (enterohepatisk kredsløb)

Tab med tarmepithel (diaré)

Højeste koncentrationer findes i lever, gær, spinat og andet grønt.Vestlig kost indeholder 250µg. Folat nedbrydes under kogning.

Dagligt behov for voksen person 100 µg


manan.dk

Folatmangel Årsager

Kost: Høj alder, barndom, psykisk sygdom, alkoholisme

Malabsorption: Glutenintolerance, Mb Crohn, hjerteinsufficiens

Øget tab eller forbrug:

Fysiologisk: Graviditet, laktation

Hæmatologisk sygdom: Kronisk hæmolyse

Malign sygdom: Karcinom, lymfom, leukæmi

Inflammatorisk sygdom: Mb. Crohn, psoriasis, kronisk infektion

Kraftigt tab: Incomp cordis, aktiv leversygdom

Medikamentelt: Antiepileptica (ukendt mekanisme) Metotrexat (hæmmer dihydrofolat reduktase) Trimetoprim (sammen med sulfamethoxazol)


manan.dk

Behandling af folinsyremangel

Manifest folinsyremangel: Opstart efter årsag er erkendt5 mg dgl i 4 mdr

Vedligeholdelsesbehandling: Såfremt årsagen ikke kan korrigeres0.1-0.5 mg dgl

Profylakse:0.5 mg dgl Ved konstatering af graviditet5 mg dgl Ved brug af antiepileptika

Folsyreantagonistbehandling: 24 timer efter afsluttet højdosis MTX(Folininsyre 5-10 mg/kg i.v)


manan.dk

Medikamentel påvirkning af hæmatopoiesen


manan.dk

Medikamentel påvirkning af hæmopoiesen

Påvirkning af KM: Megaloblastære forandringerAplasi (2-5 /år i DK)

Påvirkning af PB: Leukocytose Neutropeni (agraulocytose <0.5 mia/L)Trombocytopeni Hæmolyse


manan.dk

Medikamentel påvirkning af hæmopoieseAplasi: NSAID præparater

SulfonamiderAntiepileptikaGuldpræparater

Agranulocytose: Antithyroide stoffer Psychofarmaka NSAID præparaterSulfonamider, DapsonAntiepileptikaGuldpræparater

Trombocytopeni: NSAID præparaterSulfonamiderAntiepileptika Diuretica Guldpræparater

Hæmolyse: Methyldopa Sulfonamider, Dapson


manan.dk

06-02-2009

2

Fysiologi 2

Fysiologi 3 eller hvorfor fedt er farligt

↑ Lipoprotein lipaseHypertension

↑ IL-6

↑ Leptin

↑ TNFα

↑ Adipsin(Complement D)

↑ Resistin

↑ FFA↑ Insulin

↑ Angiotensinogen

↑ Lactate

Inflammation Atherogenicdyslipidaemia

↓ Adiponectin

( p )

↑ Plasminogenactivator inhibitor-1

(PAI-1)

↑Type

2 diabetes

ThrombosisAtherosclerosis

BMI (k / ²) Ri k f biditi

Classification of overweight in adults according to BMI. Obesity is classified as BMI >30 kg/m²

Fedme - Definition

CLASSIFICATION BMI (kg/m²) Risk of comorbidities

Underweight <18.5 Low (but risk of other clinical problems increased)

Normal range 18.5-24.9 Average

Overweight >25

Pre-obese 25.0-29.9 Increased

Obese class I 30.0-34.9 Moderate

Obese Class II 35.0-39.9 Severe

Obese Class III >40.0 Very severe

Fedt er ikke fedt

og alt fedt er ikke ens

Increased Substantially increased

Men >94 cm (37 inches) >102 cm (40 inches)

Risk of obesity associated metabolic complications

Men >94 cm (37 inches) >102 cm (40 inches)

Women >80 cm (32 inches) >88 cm (35 inches)


manan.dk

06-02-2009

3

Relative risk of health problems associated withobesity in developed countries.

Er fedme farligt, ikke altid, men........

Diabetes Gall bladder diseaseHypertensionDyslipidaemiaInsulin resistance

Greatly increased(relative risk >>3)

Coronary heart diseaseOsteoarthritis (knees)Hyperuricaemia and gout

Moderately increased(relative risk

ca 2-3)

Cancer (breast cancer in postmenopausal women, endometrial cancer, colon cancer)Reproductive hormone abnormalities

Slightly increased(relative risk

ca 1-2)

Insulin resistanceBreathlessnessSleep apnoea

Polycystic ovary syndromeImpaired fertilityLow back painIncreased anaesthetic riskFoetal defects arising from maternal obesity

The risk of diabetes in relation to weight and weight change.

21.1

BMI at 21 years

10

15

20

25

2.1 3 6

5.3

6.3

9.1

Weight change since age 21

0

5

<5 kg 5-10 kg 11+ kg<22

22-2324+

1.0

1.02.5

3.6 6.3

From: Chan et al. 1994, Diabetes Care, 17: 961.

Der er differentialdiagnoser!

Epidemiologyof

Obesity

Epidemiologyof

Obesity

> 300.000 I DK har BMI > 30> 300.000 I DK har BMI > 30


manan.dk

06-02-2009

4

BENEFITS OF WEIGHT LOSS

Obesity co-morbidity Weight loss Benefit of weight loss

Effekten af vægttab, farmakologisk induceret eller ej:

Mortality

Diabetes

Blood pressure

Blood lipids

10 kg

10 kg

10 kg

10 kg

>20% fall in total morality>30% fall in diabetes-related deathsfall in obesity-related cancer deaths

fall in 50% fasting glucose

fall of 10 mmHg systolicfall of 20 mmHg diastolic

fall of 10 % total cholesterolfall of 15% LDLfall of 30% triglyceridesincrease of 8% HDL

Blood clotting indices

Physical complications

Ovarian function

5-10 kg

>5% wt loss

reduced red cell aggregabilityimproved fibrinolytic capacity

improved back and joint painimproved lung functiondecreased breathlessnessreduced frequency of sleep apnoea

improved ovarian function

Possible indicators of success in obesity treatment programmes

Body weight

1. Sustained weight, no increase.

2. Minor weight loss with dietary change to reduce risk of complications.

3. Modest weight loss with clear risk factor reduction, e.g. B.P.

Obese

N l

Overweight

Successes

Adapted from Rössner, 1992 by U.S. Institute of Medicine, 1995.

4. Weight normalisation: rare Normal

Years of management or intermittent monitoring

Treatment strategies


manan.dk

06-02-2009

5

Pharmacological Treatment of Obesity and Prevention ofObesity and Prevention of

Diabetes

Prevention is easy?

US: Soft drinks > 20% of total cal intake in many populations

50g of sugar 100% of a woman’s recommended daily intake

50 spoons of sugar50 spoons of sugar

Epidemiological Background: ExerciseEpidemiological Background: ExerciseIncidence of Type 2 DM per 100.000 PersonIncidence of Type 2 DM per 100.000 Person--

YearsYears

DPS: Cumulative Incidence of T2DM

1.01.01.01.0

LifestyleLifestyleProbability Probability of not of not havinghavingdiabetesdiabetes

0.60.6

0.70.7

0.80.8

0.90.9

0.60.6

0.70.7

0.80.8

0.90.9 LifestyleLifestyleinterventionintervention

ControlControl

Risk Reduction 58%

Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-9

0.50.500 11 22 33 44 55 66

YearYear

0.50.500 11 22 33 44 55 66

YearYear


manan.dk

06-02-2009

6

Fedme & Farmakologi, kap 32Stofliste:

OrlistatSibutramin

RimonabantLetigen

2

0

350.000

400.000

450.000

Number of patients

Metabolic Syndrome: DK pharma

11 011

101.616

87.395

81910.033

135.161

69.349

87413.209

186.489

59 529

1.0289.316

246.726

200.000

250.000

300.000LetigenStatinsXenical + ReductilThiazolinediones (Glitazones)MetforminSulfonamides, urea derivativesInsulins and analogues

44.467

57.866

35.056726

11.011

47.092

58.931

41.691819

50.056

61.371

49.897

53.349

63.030

59.529

0

50.000

100.000

150.000

2001 2002 2003 2004

OrlistatReducerer fedt optagelse ca 30% (ved fedt E% = 30)

Hvad ligner det?

Orlistat

Reducerer fedt optagelse ca 30%


manan.dk

06-02-2009

7

Sibutramine

1. Appetit↓, lokal effekt CNS

2. Energi forbrug ↑, lokal CNS? – systemisk?


manan.dk

06-02-2009

8

Bivirkninger, orlistat

Bivirkninger, sibutramin


manan.dk

06-02-2009

9

Are these weight losses clinically meaningful end-points?

The Xendos study, N=3305, BMI>30 or IGT

Diabetes Care 27:155-161, 2004

RESUMÉ

Pharmacological Treatment of Obesity

•Orlistat, sibutramine and rimonabant promote weight loss when added to lifestyle counseling

•Both improve a number of surrogate parameters, eg lipids

•Long-term orlistat and rimonabant reduce the risk of developing diabetes

•Both improve HbA1c in type 2 diabetes when added to conventional treatment

•Rimonabant may have clinically relevant effects on components of the metabolic syndrome apart from those related to weight loss

Der er alternativer, kirurgi


manan.dk

06-02-2009

10

Der er alternativer, kirurgi

Der er alternativer, indikationer og principper for kirurgi


manan.dk

0 1 2 3 4 50

50

100

Tid

Mæ

ngde

i or

gani

smen

A, %

Nogle betegnelse og definitioner:A: Mængde farmakon i organismen på et eller andet tidspunkt

dA- Eliminationshastigheden, den lille del

dt dA, der fjernes i tidsintervallet dt

k : Eliminations-hastighedskonstant

1. Ordens elimination:

dA

= - k A1

dt

0.orden

1.orden

Fordelingsvolumen:Indføjes Vd i formlen for 1. Ordens elimination

= - k C

C = C0 e -k t

= -k A dA

dt

dC

dt

dA

dt Vd=

-k A

Vd

0 5 100

100

200

Tid

Kon

cent

ratio

n

0 5 101

10

100

1000

200

Tid

Kon

cent

ratio

n

1. Ordens eliminationLineær skala Semilogaritmisk skala

C = C0 e -k t

t½ : Halveringstiden

½ C0 = C0 e -k t½

½ = e -k t½ 2 = e k t½ ln2 = k t½

ln2 0.693

k kt½ = =

0 1 2 3 4 5 61

10

100

50

5

20

t1/2

Tid

Kon

cent

ratio

n

t½ er konstant

C = C0 e -k t

Clearance:Cl er en proportionalitetsfaktor der relaterer Eliminationshastigheden, dA/dt, med koncentration C

dA

dt

dA

dt

0.693 Vd Vd og Cl er uafhængige parametre

= Cl C

= k A = k Vd C Cl = k Vd

t½ =Cl

Clearance:Cl er en proportionalitetsfaktor der relaterer Rate of

elimination, dA/dt, med koncentration C

dA

dt

dA

dt

0.693 Vd Vd og Cl er uafhængige parametre

Eks: Kreatinin: Vd=42 L (total vandfase) og Cl = 7.2 L/timet½ = 0.693 42 / 7.2 = 4 timer

Inulin: Vd=16 L (extracel. vand) og Cl = 7.2 L/timet½ = 0.693 16 / 7.2 = 1.5 timer

= Cl C

= k A = k Vd C Cl = k Vd

t½ =Cl


manan.dk

Hvordan måler vi sådanne farmakokinetiske parametre for et lægemiddel ?

Intravenøs bolus-injektion:C = C0 e -k t

C0

t½Vd = Dosis / C0

t½=ln2/k

t½=ln2 Vd/Cl

Cl = ln2 Vd / t½

0 1 2 3 4 5 61

10

100

C0

50

5

20

t1/2

Tid

Kon

cent

ratio

n

Areal under Curve (AUC)Rate of elimination = Cl C (pr. definition)

eller dA

dt

dA = Cl C dt

Summeres alle små rektangler fås AUC

DVS Dosis = Cl AUCdt

Tid

Kon

cent

ratio

n

C

= Cl C

0,693 Vdt½ =

Cl

0 10 20 300

50

100

150

Oral administration

Tid, timer

Kon

cent

ratio

n, m

g/l

tmax

Cmax

dAdt = ka Aa - ke A F ka Dosis

Vd (ka - ke)C = ( e-ke t - e-ka t)

F =AUCpo

AUC iv

(Ændrings-

hastigheden)

0 5 10 15 200

100

200

300

400

500

Tid

Kon

cent

ratio

n

Css

dadt = B - ke A B : Infusionshastighed

Indsætning af Vd BVd ke

C(t) = (1 - e - ke t )

Ved t = ∞ C (∞) = BVd ke

= BCl Css

Infusion med konstant hastighed

= Cl Css(F) Dosis

T

=

B = Cl CssΔ

Ændrings-

hastigheden

0 10 20 30 40 50 60 70 800

10

20

30

40

Dose


Infusion

T½ = 8 timer

Timer

Kon

cent

ratio

n,m

g/L

Theophyllin


manan.dk

0 10 20 30 40 50 60 70 800

10

20

30

40

Dose


Infusion

T½ = 8 timer

720 mgpr 24 timer

Timer

Kon

cent

ratio

n,m

g/L

0 10 20 30 40 50 60 70 800

10

20

30

40

Dose


Infusion

T½ = 8 timer

720 mgpr 24 timer

240 mgpr 8 timer

Timer

Kon

cent

ratio

n,m

g/L

Kompartment modellerEt-kompartment model

iv

ke

0 1 2 3 4 5 61

10

100

50

500

Tid

Kon

cent

ratio

n

C = C0 e –ke t

Vd

Kompartment modellerTo-kompartment model

iv

ke

0 1 2 3 4 5 61

10

100

50

500

Tid

Kon

cent

ratio

n

0 1 2 3 4 5 61

10

100

50

500

Tid

Kon

cent

ratio

n

Centraltkomp.

Perifertkomp.

Kompartment modellerTo-kompartment model

iv

ke

0 1 2 3 4 5 61

10

100

50

500

Tid

Kon

cent

ratio

n

0 1 2 3 4 5 61

10

100

50

500

Tid

Kon

cent

ratio

n

Centraltkomp.

Perifertkomp.

0 1 2 3 4 5 61

10

100

50

500

Tid

Kon

cent

ratio

n

0 1 2 3 4 5 61

10

100

50

500

Tid

Kon

cent

ratio

n

αβ

C = A e -α t + B e -β t

Vigtige formlerVd= F=

C= C0*e-k*t

t½= F*Dosis =Cl*Css

t½=

A

C

ln2

k

ln2*Vd

Cl

AUCpo

AUCiv

ΔT


manan.dk

HUSK:

Pensum

Reklame

HUSK:

Reklame

Diabetes forskning: [email protected] eller [email protected]

Definitioner• A= Mængede farmakon i organismen på et eller andet

tidspunkt• C=Plasmakoncentration • Vd= Fordelingsvolumen (En proportionalitetsfaktor der

relaterer det volumen plasma med koncentrationen C, der skal til for at rumme hele stofmængden A)

• Cl= Clerance, elimination (En proportionalitetsfaktor, der relaterer Rate of elimination, dA/dt, med koncentration C)

• Ke= eliminationshastighedskonstanten• Ka= absorptionshastighedskonstanten• t½=Halveringstiden• F=Den del (fraktion) af farmakon, som er tilgængeligt og

kommer ind i plasma• R0=(B)= infusionshastigheden• Css=Steady State koncentration• τ=(ΔT)=doseringsinterval


manan.dk

NSAID

- acetylsalicylsyre (18)- celecoxib (2)- dexibuprofen- diclofenac (19)- etodolac- etoricoxib- flurbiprofen- ibuprofen (7)- indometacin- ketoprofen (4)

Markedsførte NSAID midler (DK 2008)

- ketorolac- lornoxicam (2)- meloxicam (4)- nabumeton- naproxen (2)- parecoxib- phenylbutazon- piroxicam (5)- tenoxicam (2)- tiaprofensyre

I alt 75


manan.dk

Derivater af polyumættede fedtsyrer (arachidonsyre) med 20 kulstofatomer-carbon (eicosa=20)

- Prostaglandiner

- Tromboxaner

- Leukotriener

- Lipoxiner

- Epoxider (P450 monooxygenase derivater)

- Isoprostaner (peroxidering vha frie radikaler)

- (PAF)

EicosanoiderAU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 2/3)

manan.dk

Fosfolipid

Arachidonsyre

COX I og II 5-LO

PGG2, PGH2

Isomeraser Tx syntaseProstacyclin syntase

PGI2 (prostacyclin)

PGD2PGE2 PGF2α

TxA2

5-HPETE

LTA4 LTB4

LTC4LTD4LTE4

(cysteinyl-LT)

PAF

LipoxinerChemotaxinEpoxiderIsoprostaner

Fosfolipase A2


manan.dk

Bogstavering refererer til oprindelige separationsprocedurer(indirekte til substitutioner i ringstruktur (A – I))

Subskript angiver antallet af umættede bindinger i sidekæder

Prostaglandiner ogTromboxaner

O

O

COOH

OH PGH2


manan.dk

Prostaglandiner/tromboxaner -farmakodynamik

IP3/DAG/Ca2+

cAMP ↑

cAMP ↑

IP3/DAG/Ca2+

cAMP ↓

cAMP ↑

IP3/DAG/Ca2+

cAMP ↑

Secondmessenger

Uterus, duodenum, nyrePGE2-EP2

Uterus, tarm, nyrePGE2++/-EP3

Tarm, bronkier, nyre, karPGE2 (PGF2α)+EP1

Lokalisation (eksempler)AgonistGl. muskel tonus

Trombocytaggr.

Receptor subtype

Kar, bronkier, trombocytTXA2 (PGD2)++TP

Kar, bronkier PGI2(PGE1)--IP

Kar, bronkier

Kar, bronkier, uterus

PGE2

PGF2α

-

+

EP4

FP

Tarm, kar, hjernePGD2--DP


manan.dk

COX-1

Konstitutiv form

Fysiologiske funktioner

Gastroprotektion

Nyrefunktion

Trombocytaggregation

Lymfocyt og makrofagdifferentiering

Cyklooxygenaser

COX-2

Inducerbar form

Patofysiol. funktioner

Inflammation

PG øget lokalt ⇓vaskulære og proliferative

forandringer


manan.dk

Cardiovaskulært

PGE - holder ductus arteriosus åben

PGE2/PGI2/PGD - kardilaterendePGF2α/TxA2 - karkontraherende

PGE2 - hæmmer frisætning af noradrenalin fra sympatiske nerveender

Hæmostase

PGI2 - hæmmer trombocytaggregation (karendotel) TxA2 - fremmer trombocytaggregation (trombocytter)

Prostaglandiner/Tromboxaner - virkninger 1)AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 2/3)

manan.dk

Respirationsveje

PGD/PGF2α/TxA2 - bronchokonstriktionPGI2 - bronchodilatation

PGE2 - bronchokonstriktion (EP1)- bronchodilatation (EP2)

Inflammation

PGD (mastceller) og PGE2 (monocytter/makrofager) øger virkning af histamin og bradykinin (rødme, varme, smerte, ødem)

Bakterier → IL-1 ↑ → dannelse af PGE2 i hypothalamus → feber


manan.dk

Mave-tarmkanalen

PGE2 (EP3) - hæmmer syreproduktion øger mucinsekretion

PGE2 /PGF2α - øger kontraktilitet af glat muskulatur(kolik og diarre)

Uterus

PGE2 (EP3) og PGF2α - kontraherer gravide uterus- ”modner” cervix


manan.dk

Generelt

LTB4 - neutrofil chemotaxi

CysLT - øget karpermeabilitet- kontraktion af glat muskulatur (- hudkar)

12-HETE ~ LTB4

15-HETE, LX - antiinflammatoriske, modvirker LTB4

Leukotriener/Lipoxiner - virkninger 1)AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 2/3)

manan.dk

Respirationsveje

CysLT - bronchokonstriktion- øget karpermeabilitet (= slimhindeødem)- øget sekret

SRS-A (LTC4 + LTD4) er en obsolet betegnelse !

Cardiovaskulært

LT/(LX) - konstriktion af coronarkar (angina pectoris ?)


manan.dk

Hud

CysLT - vasodilatation, øget karpermeabilitet

LTB4 - neutrofil inflammationinflammatoriske sygdomme (atopisk dermatit,

psoriasis)?

Tarm

LTB4 - neutrofil inflammation inflammatoriske tarmsygdomme (colitis ulcerosa,

mb.Crohn)?


manan.dk

Potent inflammatorisk mediator

Dannes i inflammatoriske celler

Medfører vasodilatation, øget permeabilitet, trombocytaggregation, hyperalgesi, celleinfiltration (eosinofile) og bronchokonstriktion.

Antagonister hidtil uden klinisk effekt (astma)

PAF (= plade aktiverende faktor)AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 2/3)

manan.dk

Præparat Type Indikation(er)

Dinoproston PGE2-analog Provokeret abortGemeprost PGE1-analog Fødsel - “modning”/igangsætningCarboprost PGF2"-analog Slap livmoder efter fødsel (carboprost)

Alprostadil PGE1 Erektil dysfunktionHindre lukning af ductus arteriosus

Misoprostol PGE1-analog Ulcusprofylakse ved NSAID-behandlingMedicinsk abort (komb. med antiprogestin)

Epoprostenol PGI2 Pulmonal hypertension

Iloprost PGI2-analog Svær perifer karsygdom

Latanoprost PGF2"-analoger Åbenvinklet glaukomTravoprost

ProstaglandinanalogerAU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 2/3)

manan.dk

Misoprostol

Peroral, syntetisk PGE1-analogAbsorberes godt gastrointestinalt (~ 80%)T½ ~ 30-45 min (plasma)

Gastrointestinalt stimuleres mucus- og HCO3- sekretion

(i høje doser hæmmes ventriklens syresekretion)

Indikationer - profylaktisk mod ulcus ved NSAID behandling- ab.pro. (komb. med antiprogestin)- astma ??

Bivirkninger - dyspepsi (kvalme, mavesmerter, diarre)- sj. blødningsforstyrrelser, hypotension, feber


manan.dk

Fosfolipid

Arachidonsyre

COX I og II 5-LO

PGG2, PGH2

Isomeraser Tx syntaseProstacyclin syntase

PGI2 (prostacyclin)

PGD2PGE2 PGF2α

TxA2

5-HPETE

LTA4 LTB4

LTC4LTD4LTE4

(cysteinyl-LT)

PAF

LipoxinerChemotaxinEpoxiderIsoprostaner

Fosfolipase A2

⊗

⊗

⊗

⊗

⊗

⊗

⊗


manan.dk

Corticosteroider - stimulerer annexinsyntese

- hæmmer cyclooxygenase

NSAID - hæmmer COX (selektivitet ?)

Leukotrienantagonister - hæmmer syntese (5-LO eller FLAP)

- blokerer receptor (Cys-LT1)

Blokade af Eicosanoiders virkningAU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 2/3)

manan.dk

Leukotrien antagonisme

5-LO inhibitorer (ex.Zileuton)FLAP inhibitorer

÷

CysLT1-receptor antagonister(eg Zafir-, Pran-, Montelukast)

÷

BLTR - chemotaxi (neutrofil)"respiratory burst"

Arachidonsyre

5-HPETE

LTA4

LTB4

LTC4

LTD4

LTE4

CysLT2-receptor

CysLT1-receptor - eosinofil chemotaxibronchokonstriktion


manan.dk

Cardiovaskulært

Ductus arteriosus - for tidlig lukning PGE1 (alprostadil)- forsinket lukning NSAID

Antitrombotisk (AMI) - ASA inaktiverer COX I+II(TXA2 og PGI2 9 (dosis !!))

Diætetisk påvirkning af arachidonsyre-metabolismen vha polyumættede fedtsyrer (ex. linolensyre) ?

Nyrer

PG betydning for autoregulation - obs behandling med NSAID

TXA2 produceres ved inflammation (ex. glomerulonefrit)- reduceret nyrefunktion

Eicosanoider- klinisk/terapeutiske relationer 1)


manan.dk

Respirationsveje (astma)

Corticosteroider - hæmmer al syntese af eicosanoider

PAF-antagonister - ???

LT-hæmning - 5-LO inhibitorer (zileuton)- CysLT1 R-antagonister (montelukast)

Mave-tarm

PGE - reducerer syreproduktion i ventriklen- cytoprotektivt

Misoprostol (PGE1-analog), COX-II hæmmere (rofecoxib)



manan.dk

Gyn-obs

Abort - PGE2 (dinoproston) og PGF2"(carboprost) fremkalder uteruskontraktion og abort i hele graviditetenAdministreres hhv intravag./intrauterintPGE1-analoger (misoprostol) indgår i visse "abortpiller"

Veforstærkende - PGE2 og PGF2" (i.v.) lige effektive som oxytocin

Primær dysmenorré - antagelig uterinkontraktion pga PGbeh: NSAID

Impotens

PGE1 (alprostadil) effektiv ved intrauretral applikation



manan.dk

dopaminreceptorer

D1-like Gs stimulation af adenylcyklaseD1D5

D2-like Gi inhibition af adenylcyklaseD2D3D4

Aktivering af både D1 og D2 inhibition af Na,K-ATPase

7- transmembran (7TM)G-protein-koblede

dopamin metabolisering

B B


manan.dk

dopaminerg nerveterminale

Na+

tyrosinedopa

dopamine (DA)

DA

DAuptake 1D2

- DA

D1-5

Ca2+

MAOB

reserpine

kokain

MAO-inhibitorer

amfetamin

DA1 DA2

- CNS mange

- periferi

- blodkar vasodilatation hæmning af NA-frigørelse- nyre ... vasodilatation- koronar- mesenteriale- cerebrale

- nyre natriurese diurese hæmning af Na.K-ATPase(sammen med DA1)

- øjet forøgelse af okulært tryk

- mave formindsket sekretion, pH↑ øget sekretion, pH↓

- binyren hæmning af aldosteron hæmning af aldosteron

- ganglia hæmning af transmission

- hypofysen prolactin frigørelse hæmmes (stimuleres)

dopamin funktioner


manan.dk

D1, D2 lave doser (< 2 µg/kg)

β mellem doser (2-5 µg/kg)

α høje doser (5-15 µg/kg)

Uspecifikke systemiske virkninger af dopamin

dopamin: klinisk anvendelse (systemisk)

bivirkninger øger hjertefrekvens

indikation kardiogent shockintermitterende behandling af svær hjerteinsufficiens

farmako- - øjeblikkelig indtræden ved i.v., varighed få minutterkinetik - metaboliseres hurtigt til noradrenalin, delvis hepatisk

eller til homovannillinsyre via MAOB og COMT- krydser ikke blod-hjerne barrieren

dopamin

kontra- hypovolæmiindikation ubehandlede takyarytmier

ventrikelflimren, fæokromocytombehandling med cykliske depressiva

anvendelse infunderes i central vene. cave nekrose ved perifer infusion


manan.dk

På horizonten: anvendelse af D1 agonist som antihypertensivum

Fenoldopam - a selective peripheral peripheral dopamine-receptor agonist for the treatment of severe hyhpertension.

Murphy MB et al.

N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548-1557.

infusion

dopamin og behandling af Parkinsonism

symptomer hviletremor, hypokinesi, rigiditet, balanceforstyrelse

behandlinger øgning af CNS dopamin- levo-dopa

årsag tab af dopaminproducerende nerveceller

D2-agonister- bromocriptin

MAOB inhibitorer- selegilin


manan.dk

farmakokinetik - krydser tarmvæggen og blod-hjerne barrieren (carrier)

- metaboliseres til dopamin

bivirkninger - systemisk virkninger (f.eks. arytmier) hæmmes ved anvendelse af dopa decarboxylasehæmmer(benserazid, carbidopa)

- psykoser- kvalme, opkastninger

kontra- - nyligt overstået myokardieinfarktindikationer - arytmier

- psykoser


levodopa

carbidopa

levodopa

dopamin


bromocriptin

farmakokinetik bromocriptin absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen, metaboliseres i leverenudskilles som ikke-biologisk aktive metabolitter gennem

nyrerneog med fæces.

indikationer Parkinsons sygdomLaktationshæmning Akromegali.Prolaktinbetingede menstruationsforstyrrelser

virkning dopamin D2-agonist


manan.dk


selegilin

indikation ikke-medikamentelt betinget parkinsonisme som monoterapi hosnydiagnosticerede patienter eller som adjuverende behandling i kombination med levodopa.

virkning antiparkinsonmiddel. Selektiv hæmmer af enzymet monoaminooxidase-B (MAO-B) i hjernen.

bivirkninger bl.a. konfusion, søvnforstyrrelser og ortostatisk hypotension.

Ten-year follow-up of three different initial treatments in de-novo PD: a randomized trial

Arm 1: levodopa + benserazide; Arm 2: levodopa + benserazide and selegilineArm 3: bromocriptine.

Lees AJ et al., Neurology 2001; 57: 1687-1694


manan.dk

Ten-year follow-up of three different initial treatments in de-novo PD: a randomized trial

Arm 1: levodopa + benserazide; Arm 2: levodopa + benserazide and selegilineArm 3: bromocriptine.

Lees AJ et al., Neurology 2001; 57: 1687-1694

arm 2

arm 1

arm 3

Resultater, der tyder på, at forøget dopamin er årsag til skizofreni

Seeman P, Nature 1976; 261: 717

skizofreni kontrolleres afdopamin antagonister- reserpin- affinitet for D 2 receptors

korrolerer med klinisk effekt

"skizofreni" induceres af- amfetamin- bromocriptin

øget dopamin frigørelse istriatum af pt. med skizofreni(Laruelle et al, 1996)


manan.dk

dopamin antagonister som antipsykotika

skizofreni

symptomer hallucinationer og vrangforstillinger

behandlinger D2-antagonister- haloperidol- resperidon, (sertindol) (også 5HT2 - og α-antagonister)

årsag "dopamin teori": forhøjet dopamin

haloperidol

- dopamin er en neurotransmitter og substrat for noradrenalin

- to receptorfamilier: D1-like og D2-likeD1 øger og D2 inhiberer adenyl cyklase

- anvendes for kardiogent shockgives i.v. i central vene, nedbrydes hurtig, kort halveringstidcave hypovolæmisk shock

- nedbrydningsprodukter (DOPAC og HVA) udskilles i urinen

- dopamin hæmmer prolaktin frigivelse

- dopamin medfører kvalme og opkastninger

- Parkinsonism skyldes nedsat dopamin- behandles med levodopa eller bromokriptin

- skizofreni "skyldes forøgede dopamin"- behandles med haloperidol

Sammenfatning


manan.dk

7/13/2009

2

Urinens dannelse

• Sker i nefronet.• Ultrafiltrat fra glomeruli

ca. 180 liter/døgn. • Vand reabsorberes via

osmotisk sug.• Ioner reabsorberes via

luminale transport systemer.

• Urinen (1-2 liter/døgn) forlader nyrerne.

300

600

800

1200

600

100 300

600400

1200

800

H2O

H2O

H2O

NaCl

NaCl

NaCl

NaCl H2OH2O

NaCl

H2O

NaCl

H2O

H2O


Urinens dannelse

• Diuretika hæmmer natriumreabsorbtionen forskellige steder i nefronet, hvorved vand også holdes i filtratet.

• Resultatet er øget diurese. H2O

NaCl

NaCl

NaCl

H2O

H2O

H2O

NaCl NaCl

H2O

H2O

Loopdiuretika

ThiaziderAldosteron-antagonister

Amilorid

H2O

NaCl H2O

H2O

NaCl


Inddeling af diuretika


InddelingLoop diuretika Kaliumtilskud• Furosemid Kaliumchlorid• Bumetanid

Thiazider• Bendroflumethiazid• Hydrochlorthiazid (kombinationspræparater)• Metolazon (thiazidlignende, kræver særlig tilladelse)

Kaliumbesparende diuretika Andre• Spironolacton Indapamid (thiazidlignende) • Eplerenon• Amilorid


Indikationer for anvendelse af diuretika


Indikationer

Behandling af symptomgivende ødemer oghypertension eller fjernelse af toksiskeforbindelser.• Hjerteinsufficiens• Hypertension• Ascites• Venøsinsufficiens• Nyreinsufficiens• Forceret diurese



manan.dk

7/13/2009

3

Hjerteinsufficiens

• Loop diuretika

• Thiazider (synergistisk effekt med loop diuretika)

• Aldosteronantagonister (spironolacton og eplerenon)


Hypertension

• Thiazider

• Indapamid


Ascites

• Spironolacton

• Loop diuretika


Venøs insufficiens

• Thiazider

• Loop diuretika


Nyreinsufficiens

• Loop diuretika


Forceret diurese

• Loop diuretika

Eksempel:Salicylat forgiftning, hvor urinen alkaliniseres

med bikarbonat og diureserne forceres.



manan.dk

7/13/2009

4

Diuretikas virkningsmekanismer


Virkningsmekanismer

• Loop diuretika og thiazider secerneres til filtratet i proksimale tubuli. Angrebspunkter er luminale del af tubulusepithelet.

• Aldosteronantagonisterne (spironolacton og eplerenon) binder til hormonreceptoren i konkurrence med aldosteron.

OBS! Thiazider har ringe diuretisk effekt ved

nyrefunktionsnedsættelse.


Virkningsmekanismer

• Ved opstart af diuretisk behandling vil kroppens væskevolumen falde. Efter nogen tid opnås steady state. Ved ophør med diuretisk behandling kan ses reboundfænomen med øget væskevolumen til over niveauet før start på diuretisk behandling. Dette er med til at vanskeliggøre seponering af diuretisk behandling.


Virkningsmekanismer

Tykke ascenderendeben i Henles slynge

Lumen Blod

Na+

K+

2 Cl-

K+

ATP-ase

Na+

K+

Loop diuretika

2 Cl-

+ -Ca2+

Mg2+

Ca2+

Mg2+


VirkningsmekanismerDistale tubulus

Lumen Blod

ATP-ase

Cl- Cl-

Cl- Cl-

K+

Na+ Na+

Ca2+

Thiazider

Ca2+

Na+

K+


VirkningsmekanismerSamlerør

Lumen Blod

ATP-ase

Cellekerne

Aldosteron

mRNAAmilorid

Na+ Na+

K+

Na+

K+

+

SpironolactonEplerenon

Aldosteron-receptor



manan.dk

7/13/2009

5

FarmakokinetikPeroral bioti lgængelighed (%)

Maximal natrium udskillelse (%)

Tid til virkning efter p.o. indgift (timer)

Virkningsvarighed (timer)

Furosemid 50 - 70 25 ½ - 1 4 - 6

Bumetanid 80 - 95 25 ½ 4 - 6

Bendroflumetiazid 100 8 1 - 2 12 - 18

Spironolacton 60 - 70 3 24 - 48 48 - 72


Bivirkninger og Interaktioner


Bivirkninger generelt

• Hypokaliæmi, filtreret kalium reabsorberes i proksimale tubuli og kalium udskilles til filtratet i distale tubuli. Denne udskillelse af kalium er afhængig af det tubulære flow og natriumtilbud. Ved højt flow og højt natriumtilbud (diuretika med virkning proksimalt for distale tubuli) tabes kalium.



• Metabolisk alkalose. Loop diuretika og thiazider kan udløse metabolisk alkalose. Årsagerne er:�Stor leverance af Na+ til samlerørene vil føde en

Na+/H+ exchanger som udskiller brintioner i filtratet. �Hypokaliæmi vil forværre en metaboliske alkalose,

fordi lavt K+ stimulerer en K+ /H+ ATPase i samlerørene som udskiller brintioner i filtratet i forsøget på at reabsorbere kalium. Desuden vil K+

sendes ekstracellulært i bytte for H+ .Derfor skal hypokaliæmien rettes for at fjerne den metaboliske alkalose.



• Hypovolæmi, med blodtryksfald og prærenal nyrefunktionsnedsættelse.

• Allergi: Eksanthem, kløe og urticaria.

• Sjældne: Vasculit, agranulocytose, aplastisk anæmi og trombocytopeni.


Loop diuretika

Biv irkninger:• Hypokaliæmi (doseres oftest sammen med

kaliumtilskud)• Metabolisk alkalose• Hypomagnesiæmi• Hyponatriæmi• Hypocalcæmi (øget udskillelse)• Hyperuricæmi (nedsat udskillelse)• Øresusen og hørenedsættelse• Lyssensibilitet• Muskelkramper• Pancreatit Diuretika Forelæsning Efterår

2009


manan.dk

7/13/2009

6

Loop diuretika

Interaktioner:• Glukocorticoider kan øge tendensen til hypokaliæmi.• Digoxin , hypokaliæmi øger følsomheden for digoxin og

dermed risikoen for arytmi.• NSAID nedsætter prostaglandinsyntesen i nyrererne,

hvilket resulterer i nedsat effekt af loop diuretika og risiko for nyrefunktionsnedsættelse.

• Aminoglykosider, nefro- og ototoksiske effekt øges.• Cisplatin, nefro- og ototoksiske effekt øges.• Sulfonylurinstoffer, virkningen hæmmes af loop

diuretika.• Thiazider, synergistisk diuretisk effekt.


Thiazider

Bivirkninger:• Hypokaliæmi (findes som kombinationspræparat med

kaliumtilskud)• Metabolisk alkalose• Hypomagnesiæmi• Hyponatriæmi• Hypercalcæmi (øget reabsorption)• Hyperurikæmi (nedsat udskillelse)• Hyperlipidæmi (oftest forbigående)• Hyperglykæmi• Lyssensibilisering• Erektil dysfunktion


Thiazider

Interaktioner:• Glukocorticoider kan øge tendensen til

hypokaliæmi.• Digoxin, hypokaliæmi øger følsomheden for

digoxin og dermed risikoen for arytmi.• Sulfonylurinstoffer, virkningen hæmmes af

thiazider.• Lithium, reabsorptionen øges med risiko for

forgiftning.• Loop diuretika, synergistisk diuretisk effekt.


Aldosteronantagonister

Bivirkninger:• Hyponatriæmi

• Hyperkaliæmi• Gynækomasti (kun spironolacton,

interaktion med androgenreceptorer)• Svimmelhed (kun eplerenon)

• Gastrointestinale gener (kun eplerenon)


Aldosteronantagonister

Interaktioner:• ACE-hæmmere, øget risiko for

hyperkaliæmi.• Digoxin, sekretion af digoxin nedsættes

og dermed øges risikoen for forgiftning.• Kaliumtilskud, øger risiko for

hyperkaliæmi.


Opsummering



manan.dk

7/13/2009

7

Opsummering

• Inddeling på baggrund af angrebspunkt i nefronet.• Effekt via øget natriumudskillelse og dermed også

vandudskillelse.• Vigtigste indikationer: Hypertension, Hjerteinsufficiens,

Nyreinsufficiens og Ascites.• Aldosteronantagonister har meget svag diuretisk effekt.• Thiazider har ringe diuretisk effekt ved

nyrefunktionsnedsættelse.• Ved akut behov for diuretisk behandling anvendes loop

diuretika i.v.• Giver elektrolytforstyrrelser, derfor kontrol af væsketal.• Diuretika er hyppigt anvendt, derfor opmærksomhed på

interaktioner.



manan.dk

diuretika - manan.dkmanan.dk/wp-content/uploads/2014/03/au_farmakologi_forlaesninger_2_3.pdf ·...

Documents