DIURETICS&ANTIDIURETIC

Reference :BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGYKatzung, 2001, Eighth Edition.

CARBONIC ANHYDRASE INHIBITOR

CA mbr luminal dan basolateral nefron, sitoplasma sel epitel, dan sel darah merah pd sirkulasi renal.CA mbr sel luminal tubulus proksimal (predominant)CA katalisis dehidrasi H2CO3 sbg tahapan penting reabsorbsi bikarbonatCAI hambat reabsorbsi bikarbonatPrototipe CAI acetazolamide

ChemistryAlkilasi pd gugus SO2NH2 menghambat dg sempurna efek CA

Pharmacokinetics CAI diserap baik GITBicarbonat diuresis 30 menit, max 2 jam, durasi 12 jam setelah pemberian dosis tunggalEkskresi sekresi pd segment S2 tubulus proksimalis

Pharmacodynamics

Acetazolamide hambat reabsorbsi bikarbonat 85% dari kapasitas tub proksimal. Efek maksimal 45% dari seluruh reabsorbsi bikarbonat ginjalCAI kehilangan bikarbonat scr signifikan hiperkloremik metabolic asidosis.CAI hambat Ciliary body sekresi bikarbonat dari darah ke aqueous humor.Nefron sekresi bikarbonat dari urin ke darah

Clinical IndicationGlaucoma CAI orally Acetazolamide, dichlorphenamidCAI topically dorzolamide dan brinzolamide (baru)Alkalinisasi urinAs urat dan cystine relatif tdk larut dlm urin yg asam, alkalinisasi urin ekskresi keduanyaObat yg bersifat as lemah spt aspirin ekskresinya .

Metabolik alkalosisSebagian besar krn K tubuh & mineralokortikoid.Ketika tjd penggunaan diuretic berlebih pd pasien CHF parah, pemberian garam akan kontraindikasi, shg acetazolamide dpt memperbaiki alkalosis.Acute Mountain SicknessLemas, pusing, insomnia, sakit kepala, dan mual dpt tjd pd pendaki di atas 3000m.kasus serius odem pulmonum dan serebral Acetazolamide meringankan simptoma via sekresi dan pH cairan serebospinal.

ToxicityHiperchloremic Metabolic AcidosisTjd krn penurunan bikarbonat berkepanjanganRenal stonesRenal wasting potassiumLain-lain (ngantuk dan paraesthesia pd dosis besar, reaksi hipersensitifitas dan meningkatkan toksisitas CNS)

ContraindicationsHepatic cirroshisAlkalinisasi urin ekskresi NH4+ hepatic encephalopathy.

LOOP DIURETICS

ChemistryPrototype furosemide dan etachrynic acidCAI, furosemide, torsemide & bumetanide derivat sulfonamideEtachrynic derivat phenoxyacetic acidMercurial diuretic tdk tersedia lagi krn sangat toksik.

PharmacokineticsAbsorbsi cepat pd GIT, Eliminasi sekr renalAbsorb torsemide (1 jam), furosemide (2-3 jam)Durasi torsemide (4-6 jam), furosemide (2-3 jam)Metabolit furosemide dan ethacrynic acid blm diketahui efek diureticnya.Metabolit torsemide paling sedikit mempunyai 1 metabolit aktif dg t1/2 lebih panjang.

Pharmacodynamics

Selektif hambat sistem transport Na+/K+/2Cl-.Efikasi bagus krn kapasitas absorbsi NaCl pd segmen ini besar, dan diuresis tdk terhambat krn keadaan asidosis spt CAI.Jangka panjang hipomagnesemiaBiasanya tdk tjd hipo Ca2+, krn Ca2+ diserab scr aktif pd distal convulated tubule.LD menginduksi sintesis PG renalis, yg terlibat dlm menghasilkan efek.NSAIDs (spt indomethacin) hambat siklooksigenase PG renal efek.

Clinical IndicationsEdem pulmonum akutHiperkalsemia akutHiperkalemiaGagal ginjal akutOver dosis anion (spt Br, F, I)

ToxicityHypokalemic metabolic alkalosisOtotoxicity biasanya reversibleHyperuricemia, reabsorbsi as urat di tub prox meningkatHypomagnesemia

ContraindicationsFurosemide, bumetanide dan torsemide mungkin bereaksi silang dg pasien yg sensitive thd sulfonamide.Penggunaan yg berlebih sangat berbahaya pd penderita sirosis hepatic, CHF.

THIAZIDES

ChemistryPrototipe hydrochlorothiazide (derivat sulfonamide)Gol benzothiadiazide (thiazide); Hydrochlorothiazide, Benzthiazide, Polythiazide, Bendroflumethazide, Trichlormethiazide, Metolazone, Indapamide, Chlorthalidone, dan Quinethazone.

PharmacokineticsChlorothiazide kurang larut lemak, shg hrs diberikan dosis besar, absorbsi pd GIT lambat dan durasinya lama.Chlorthalidone absorbsi lambat, durasi lama.Semua gol thiazide disekresikan via sistem sekretori as organic shg berkompetisi dg sekresi as urat kdr as urat serum

PharmacodynamicsInterstitiumBlood

hambat reabsorbsi NaCl pd distal convulated tubule (DCT) dan sebagian kecil pd tub prox.Cotransport NaCl pd DCT berbeda dg loop Henle.Pada DCT, Ca2+ direabsorbsi scr aktif yg diinduksi oleh hormon paratiroid.Thiazide bermanfaat utk terapi batu ginjal krn hipercalsiuria.Kerja thiazide tergantung pd sintesis PG renal, shg NSAIDs dpt menghambat kerjanya.

Clinical IndicationsHipertensiCHFNefrolitiasis krn hipercalsiuriaDiabetes insipidus nefrogenik

ToxicityHypokalemic metabolic alkalosis dan hyperuricemiaToleransi thd karbohidrat menurunHiperlipidemiaHiponatremia Reaksi alergiLain-lain (lemas, fatig, parasthesia dan impoten)

ContraindicationsPenggunaan berlebih bahaya bagi penderita sirosis hepatic, CHF.

POTASIUM SPARING DIURETICS

Chemistry and PharmacokineticsSpironolactone steroid sintetik, antagonis kompetitif thd aldosterone.On set lambat perlu bbrp hari efek maksimum.Eplerenone analog spironolactone, selektifitasnya lebih besar thd reseptor aldosteron.Triamterene metabolisme di hepar, eliminasi utama via renal, t1/2 lebih pendek.Amiloride diekskresi dlm bentuk tdk berubah via urin.

Pharmacodynamics

PSD absorbsi Na+ di tubulus & duktus kolektifus.Aldosterone sekresi K+ via Na+/K+ ATPase dan aktivitas kanal Na+ dan K+ Spironolactone berikatan dg R-mineralokortikoid di sitoplasma dan mencegah translokasi R-kompleks ke nucleus.Spironolactone pembentukan metabolit aktif aldosterone.Triamterene dan amiloride tdk hambat aldosterone, tetapi hambat entri Na+ via kanal sodium scr selektif.Kerja Spironolactone & triamterene tgt pd produksi PG renal, shg dpt dipengaruhi oleh NSAIDs.

Clinical IndicationsKelebihan mineralokortikoid (Conns syndrome; produksi ACTH ektopik)Aldosteronism skunder akibat CHF, sirosis hepatic, sindrom nefrotik, dan kondisi lain spt retensi garam.Mencegah deplesi K+ intraseluler krn setting peningkatan sekresi mineralokortikoid.

ToxicityHyperkalemiaHyperchloremic metabolic acidosisGynecomastia sintetik steroid mungkin mempengaruhi abnormalitas endokrin krn efek pd reseptor steroid yg lain.Acute renal failureKidney stone

ContraindicationsObat gol ini dpt menyebabkan hiperkalemia yg fatal pd pasien yg sensitive.Penggunaan bersama beta-bolker atau ACEi dpt memperparah hiperkalemia.Gangguan fungsi hepar.

DIURETIC OSMOTICS

Pharmacokinetics Manitol tdk dimetabolisme, tdk direabsorbsi dan tidak disekresi.Manitol diekskresi via filtrasi glomerulus dlm 30-60 menit.Hrs diberikan scr parenteral, jika diberikan scr oral menyebabkan diare osmotic.

PharmacodynamicsMembatasi reabsorbsi air pd segmen permeable thd air spt tub proksimalis & descending limb of loop of Henle.Keberadaan manitol akan mencegah reabsorbsi air scr normal volume urin berkonjugasi dg manitol.Scr bersamaan juga wkt kontak cairan dg epitel tubulus shg reabsorbsi Na+ (kecil).

Clinical indicationsUtk volume urin dan mencegah anuria.Me tekanan intrakranial dan intraokuler.ToxicityExtraseluler volume expansion; manitol cepat didistribusi ke komp ekstrasel dan mengekstrak air dari komp intrasel yg memperparah CHF.Dehidrasi dan hipernatremia.

ADH ANTAGONISTS

Pharmacokinetics ADH antagonis yg sekarang tersedia garam Li+ dan demeclocycline (derivat tetrasiklin).Keduanya aktif per oralLithium direabsorbsi di tub proksimalis dan setelah itu tdk direabsorbsi dan disekresi.Demeclocycline dimetabolisme di hepar.

PharmacodynamicsAntagonis ADH menghambat efek ADH pd tub kolektifus.Mekanisme kerja keduanya masih kabur, diperkirakan formasi cAMP dlm merespon ADH dan mempengaruhi kerja cAMP pd tub kolektifus

Clinical indicationsSyndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH)Penyebab lain yg meningkatkan ADH spt menurunya volume sirkulasi darah.

ToxicityNephrogenic diabetes insipidus.Garam Li+ dan demeclocycline gagal ginjal, Penggunaan jangka panjang nefritis interstisial kronisLain-lain spt; tremor, kardiotoksik, disfungsi tiroid,.

ANTIDIURETIC HORMONE

Nonapeptida ini disintesis di supraoptik & nucleus paraventrikularis dari hipotalamus kemudian migrasi dan disimpan di neurohipofisis.Scr fisiologis ADH (vasopressin) digunakan utk permeabelitas tub distalis & duktus kolektifus thd air.Sekresinya diatur melalui; pertama mekanisme Osmoreseptor yang terletak di nucleus hipotalamus

Apabila osmilalitas plasma akibat dehidrasi maka sekresi ADH akan bertambah dan sebaliknya.Kedua mek Volumereseptor terletak di atrium kiri & vena pulmonalis, bila volume darah beredar maka sekresi ADH akan dan sebaliknya.Sekresi ADH juga akibat stress atau penggunaan morfin dan nikotin, sebaliknya sekresi ADH dihambat oleh ethanol atau pemberian air berlebih dan urin menjadi hipotonis.

Diuresis jg berguna membersihkan infeksi sal perkencinganGlukokortikoid juga menekan pelepasan ADH shg merangsang poliuria dan polidipsi sbg efek samping. PG E dan F2 yang dilepaskan oleh sel-sel ginjal dpt mengurangi efek ADH terhadap permeabelitas duktus kolektifus.

Diabetes insipidus terjadi ketika ADH yg dihasilkan rendah secara genetic, respon patologis atau traumatic. Pemberian ADH akan mengukuhkan diagnosa ini, Vasopressin Tannate dosis awal 0,2 unit per kg.BB. demikian juga Desmopressin.Sebagian besar thiazide (klorotiazid, bendrofuazid, hidroklorotiazid, siklopentatiazid,) dpt memperbaiki diabetes insipidus (mekanisme blm diketahui scr pasti).

MATUR SUKSMA