distúrbios da puberdade - sbemrj · hipogonadismo hipogonadotrófico associado a hipoplasia...
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Puberdade Terminolgia Telarca - desenvolvimento das glândulas mamárias
Pubarca - desenvolvimento de pêlos pubianos
Adrenarca - produção de androgênios pelas adrenais
Gonadarca - maturação do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas
Puberdade normal
Variação racial ?
Puberdade
precoce
Média +1DP +2DP -1DP -2DP
8 meninas
9 meninos
13 meninas
14 meninos
Atraso
puberal
Puberdade Sequência mais comum Meninas:
Primeiro - desenvolvimento de mamas (dependente de estrogênios)
Segundo - pêlos pubianos (dependente de androgênios)
Terceiro - menarca (dependente de hormônios e anatomia feminina normal)
Meninos:
Primeiro - volume testicular acima de 3 ml
Segundo - pêlos pubianos
Eixo Hipotálamo-Hipófise Neurônios
GnRH
Hipotálamo
Pré-
púbere Puberdade
Aumento em
amplitude e
freqüência dos
pulsos de
LRHR/GnRH
Pulsos baixos e
infreqüentes de
LHRH/GnRH Veias
porta
Neuro
hipófise
Gonadotrófos
Ovários e
testículos
Hipófise
anterior
Hormônios, neuropeptídeos e genes envolvidos na puberdade:
GnRH (+)
Leptina (+)
NPY (-)
Glutamato (+)
Gaba (-)
Sistema Kiss-1/GPR54 (+)
Gonadotrofinas (+)
Estágios de Tanner Desenvolvimento de mamas
Estágio 1- Pré-púbere. Elevação somente da papila.
Estágio 2 - Elevação da mama e da papila,
juntas. A aréola aumenta de diâmetro .
Estágio 4 - Projeção da aréola e da papila,
formando uma segunda elevação, acima do
nível da mama.
Estágio 3 - Progressão no aumento da mama e
da aréola, sem separação das suas respectivas
bordas.
Estágio 5 - Estágio maturo com somente a
elevação da papila. From: Marshall WA, Tanner JM.
Arch Dis Childh, 1969: 44, 291
Estágios de Tanner Pêlos pubianos
Estágio 2 -
Crescimento de
pêlos longos,
levemente
pigmentados, lisos
ou levemente
encaracolados,
principalmente nas
bordas dos grandes
lábios.
Estágio 3 - Pêlos
mais grossos,
escuros e
encaracolados. A
distribuição
aumenta, atingindo
o pubes.
Estágio 5 - Pêlos
do tipo do adulto
atingindo a região
mediana das coxas.
Estágio 4 - Pêlo do
tipo adulto, sem
atingir a região
mediana das coxas.
From: Marshall WA, Tanner JM.
Arch Dis Childh, 1969: 44, 291
Estágios de Tanner Pêlos pubianos nos homens
Estágio 2 - Surgimento
de poucos pêlos,
levemente pigmentados
e encaracolados,
principalmente na base
do pênis.
Estágio 4 - Pêlos do
tipo do adulto mas sem
atingir a região
mediana das coxas.
Estágio 3 - Pêlos mais
grossos, escuros e
encaracolados. A
distribuição atinge o
mons pubis.
Estágio 5 - Pêlos do
tipo do adulto
atingindo a região
mediana das coxas. From: Styne DM. In:
Pediatric Endocrinology. Mark
Sperling Ed.
Estágio 1-
Pré-púbere. Sem pêlos
pubianos.
Estágios de Tanner Genitália nos homens
Estágio 1- Pré-púbere.
O escroto e o pênis
mantém o tamanho e
as proporções da
infância. Testículos
com volume < 3ml.
Estágio 2 - A parede
escrotal fica mais fina.
Testículos com volume
> 3ml.
Estágio 4 - Pênis
aumenta; testículos
também aumentam, e a
pele do escroto
escurece.
Estágio 5 - Genitália
com tamanho e forma
adulto.
Estágio 3 - O pênis
aumenta em
comprimento e largura.
Testículos continuam a
aumentar de tamanho.
From: Styne DM. In:
Pediatric Endocrinology. Mark
Sperling Ed.
Puberdade precoce Desenvolvimento de caracteres sexuais antes de:
8 anos em meninas
9 anos em meninos
Avanço da idade óssea
Aceleração do crescimento linear
Puberdade precoce em meninas
Puberdade precoce central:
Idiopática (80%)
Lesões do SNC
Após radiação SNC (>30Gy)
Após puberdade precoce periférica
Puberdade precoce periférica:
Síndrome de McCune-Albright
Lesões ovarianas (cistos foliculares ou neoplasias)
Tumores da supra-renal produtores de estrogênio
Hipotireoidismo primário grave
Exposição a estrogênios exógenos
Puberdade precoce em meninos
Puberdade precoce central:
Idiopática (10%)
Lesões do SNC
Após radiação SNC (> 30Gy)
Após puberdade precoce periférica
Puberdade precoce periférica:
Adrenal - adrenarca precoce, HAC, neoplasias
Tumores secretores de hCG
Células de Leydig - tumores ou testotoxicosis
Exposição a androgênios exógenos
Hipotireoidismo primário grave
Puberdade precoce central nas meninas Idiopática
Lesão SNC:
Tumores: Hamartomas, gliomas, astrocitomas, ependimomas
Puberdade precoce central nas meninas Lesão SNC:
Tumores: Hamartomas, gliomas, astrocitomas, ependimomas
Menina 7 anos com telarca Hamartoma
Criança 8 anos com NF1 Astrocitoma
Puberdade precoce central nas meninas Lesão SNC:
Tumores: Hamartomas, gliomas, astrocitomas, ependimomas
Criança 6 anos com NF1 Glioma
Puberdade precoce central nas meninas Lesão SNC:
Meningite, encefalite, granulomas, abscessos cerebrais, cistos supra-selares, hidrocéfalo, trauma e paralisia cerebral
Pós irradiação do SNC
Cisto aracnoide supra-selar
Puberdade precoce periférica nas meninas Síndrome de McCune-Albright ( displasia poliostótica fibrosa)
Mutação da da sub-unidade da proteína G (tríade- mancha café com leite + Puberdade precoce + displasia poliostótica fibrosa)
Doi: 10.1186/1750-1172-3-12. Maio 2008
Puberdade precoce periférica nas meninas Lesões ovarianas (cistos foliculares ou neoplasias)
Tumores da supra-renal produtores de estrogênio
Hipotireoidismo primário grave
Exposição a estrogênios exógenos
Puberdade precoce com Idade óssea atrasada
Síndrome de Van Wyk-Grumbach
Puberdade precoce periférica nas meninas Lesões ovarianas (cistos foliculares ou neoplasias)
Tumores da supra-renal produtores de estrogênio
Hipotireoidismo primário grave
Exposição a estrogênios exógenos
Anticoncepcional materno, pomada para sinéquia de pequenos lábios, disruptores
Puberdade precoce nas meninas Exame físico:
Avaliação estágio de Tanner (desenvolvimento de mamas e pelos pubianos)
Padrão do crescimento
Exame neurológico completo
Palpação abdominal cuidadosa
Lesões pigmentosas irregulares (café-au-lait)
Puberdade precoce nas meninas Investigação:
LH mais sensível do que FSH
Níveis séricos de estrogênios
Avaliação da função tireoidiana (TSH e T4)
Idade óssea
USG Pélvico
Considerar cintilografia óssea (McCune Albright)
Considerar teste com estimulação por GnRH
Se PP for de origem central – RM SNC (principalmente nas menores de 6 anos)
Se PP for de origem periférica - US pélvico e das supra-renais
Puberdade precoce nas meninas Investigação:
LH mais sensível do que FSH
Níveis séricos de estrogênios
Avaliação da função tireoidiana (TSH e T4)
Idade óssea
USG Pélvico
Considerar cintilografia óssea (McCune Albright)
Considerar teste com estimulação por GnRH
Se PP for de origem central - MRI do cérebro (principalmente nas menores de 6 anos)
Se PP for de origem periférica - US pélvico e das supra-renais
Puberdade precoce central nos meninos Idiopática (10%)
Lesão SNC:
Tumores: Hamartomas, gliomas, astrocitomas, ependimomas
Puberdade precoce central nos meninos Outras desordens do SNC
Meningite, encefalite, granulomas, abscessos cerebrais, cistos supra-selares, hidrocéfalo, trauma e paralisia cerebral
Pós irradiação do SNC
Pós puberdade precoce periférica
Após início do tratamento de HAC
Puberdade precoce periférica nos meninos
Tumores produtores de hCG
Tumores do SNC (germinoma, corioepitelioma, teratoma)
Hepatoma ou hepatoblastoma
Germinoma, menino de 8 anos
Aumento leve dos testículos (não consistente com o tamanho do pênis) hCG ↑ sérico e líquor FSH e LH pré puberais
Puberdade precoce periférica nos meninos
Secreção excessiva de androgênios
Hiperplasia adrenal congênita
Tumores adrenais virilizantes
Tumores das células de Leydig
Testotoxicosis (ativação familiar precoce das células de Leydig)
Testículos pré puberais Aumento do tamanho do pênis + pelos ↑ Testosterona, 17 OH progesterona, androstenediona FSH e LH pré puberais
Puberdade precoce periférica nos meninos
Secreção excessiva de androgênios
Hiperplasia adrenal congênita
Tumores adrenais virilizantes
Tumores das células de Leydig
Testotoxicosis (ativação familiar precoce das células de Leydig)
Testículos pré puberais Aumento do tamanho do pênis + pelos normalmente crescimento rápido Pode ter sd. Cushing associado ↑ Testosterona, ↑↑ SDHEA FSH e LH pré puberais
Puberdade precoce periférica nos meninos
Secreção excessiva de androgênios
Hiperplasia adrenal congênita
Tumores adrenais virilizantes
Tumores das células de Leydig
Testotoxicosis (ativação familiar precoce das células de Leydig)
- AD - Mutação ativadora do LHR - Primeiros 4 anos de vida - Aumento testicular não compatível com aumento do pênis - LH e FSH pré puberais
Puberdade precoce nos meninos Exame físico:
Avaliação estágio de Tanner (desenvolvimento testicular e pelos pubianos)
Padrão do crescimento
Exame neurológico completo
Palpação abdominal cuidadosa
Puberdade precoce nos meninos Investigação:
LH mais sensível do que FSH
Níveis séricos de testosterona, androstenediona, 17 OH progesterona, SDHEA
Avaliação da função tireoidiana (TSH e T4)
IO
USG adrenal se periférico
Considerar teste com estimulação por GnRH
Se PP for de origem central – RM SNC obrigatório
Puberdade precoce central- objetivos do tratamento Prevenção da baixa estatura.
Prevenção do trauma psicológico causado pelo desenvolvimento/menstruação precoce
Discutir o risco (aumentado?) de abuso sexual
Puberdade precoce central- tratamento Corrigir doença de base
Idiopática – Análogo de GnRH 3,75 mg IM de 28/28 dias
Indicação: todos os meninos menores de 9 anos e meninas menores de 6 anos
Após radiação SNC - Análogo de GnRH 3,75 mg IM de 28/28 dias
Hamartoma – análogo de GnRH. Cirurgia apenas se crise convulsiva refratária ao tratamento clínico
Puberdade precoce periferica- tratamento Corrigir doença de base (tumores, HAC)
Sd. Mccune Albright – Inibidor de aromatase, Antiestrogênios (tamoxifeno)
Testotoxicosis – Anti androgênicos, inibidor da aromatase, cetoconazol
Puberdade atrasada
MENINAS ◦ Ausência de mamas >13-13,4 anos
◦ Menarca > 15 anos
(amenorréia primária)
MENINOS ◦ Testículos < 4ml =14 anos
• + 4 anos para completar puberdade
Puberdade atrasada Pode afetar o bem-estar psicossocial e a altura final dos pacientes
Frequentemente preocupação associada a baixa estatura
Puberdade atrasada Retardo constitucional do crescimento e puberdade (RCCP)
Hipogonadismo Hipogonadotrófico permanente
Hipogonadismo Hipogonadotrófico transitório
Hipogonadismo Hipergonadotrófico
Puberdade atrasada Retardo constitucional do crescimento e puberdade (RCCP)
Hipogonadismo Hipogonadotrófico permanente
Hipogonadismo Hipogonadotrófico transitório
Hipogonadismo Hipergonadotrófico
Puberdade atrasada - RCCP 65% dos atrasos puberais em meninos e 30% nas meninas
Variação da normalidade
Causa desconhecida – normalmente história familiar positiva
Atraso na reativação do pulso gerador de GnRH
Puberdade atrasada - RCCP Clínica:
Baixa estatura
Idade óssea atrasada
VC normal (limite inferior)
Adrenarca atrasada
FSH, LH e testosterona ↓
Puberdade atrasada - RCCP Tratamento:
-Objetivo:
Psicológico
Mineralização óssea
-Vantagens:
Adaptação social
Indução do aparecimento dos caracteres sexuais secundários
Aliar ansiedade do paciente e familiares
Indução do estirão do crescimento
Puberdade atrasada - RCCP Tratamento:
Meninos:
-Testosterona depot - 25-50mg IM 4/4sem por 3-6 meses (intervalo 3-6meses)
- Avaliar progressão espontânea da puberdade, ↑ testicular e ↑ testosterona
Meninas:
-Etinilestradiol -2,5-5 mcg/dia por 6-12 meses
- Estrogênio conjugado - 0,07-0,15mg/dia VO por 3 meses, 0,3mg em dias alternados por 6-12 meses
Puberdade atrasada Retardo constitucional do crescimento e puberdade (RCCP)
Hipogonadismo Hipogonadotrófico permanente
Hipogonadismo Hipogonadotrófico transitório
Hipogonadismo Hipergonadotrófico
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito:
Mutações
Idiopatico
Síndromes genéticas
Adquirido:
Tumor - craniofaringioma
Infiltração
Irradiação craniana
Quimioterapia
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito:
Mutações
Idiopatico
Síndromes genéticas
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito:
Mutações
Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado
-50-60% dos casos alterações olfatórias como anosmia ou hiposmia – Síndrome de Kallman
Defeito na produção GnRH
Defeito na liberação GnRH
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito:
Mutações – Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado
Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e metabologia 2011; 55/8
normal
sulco
bulbo trato
Agenesia do bulbo
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito:
Mutações – Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado
Clinica:
Anosmia, hiposmia Criptorquia Testículos pequenos e ectópicos (diâmetro <2,5 cm) Micropênis (50% ao nascimento) Estatura e VC normais IO atrasada/compatível Adrenarca normal Proporções eunucóides Ginecomastia (20%)
Malformações renais (hipoplasia ou agenesia renal unilateral) Malformações craniofaciais (fenda labial e/ou palatina,palato ogival, hipertelorismo ocular e coloboma) surdez neurossensorial Agenesia dental Anomalias digitais (clinodactilia, sindactilia, campilodactilia) Defeitos neurológicos (ataxia cerebelar, anomalias oculomotoras, sincinesia bimanual)
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito:
Mutações
Hipogonadismo hipogonadotrófico associado a hipoplasia adrenal congênita
- Mutação SF-1 : Regula diferenciação sexual, esteroidogenese e reprodução (desde insuficiência adrenal isolada à insuficiência gonadal isolada)
- Mutação DAX-1 (NROB1) – Insuficiência adrenal, hipogonadismo hipogonadotrófico
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito:
Mutações
Hipogonadismo hipogonadotrófico associado a obesidade
- Mutação gene leptina/ receptor de leptina: Hiperfagia, obesidade, hipogonadismo hipogonadotrófico
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito:
Mutações
Deficiência múltipla hipofisária:
-Deficiência dos fatores de transcrição (PROP-1, HESX-1,LHX3, LHX4 e SOX2)
- Todo paciente com hipopituitarismo (mesmo idiopático) é de risco para HH
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente Congênito:
Mutações
Idiopatico
Síndromes genéticas
Síndrome de Prader Willi 15q11-q13 (70% deleção do gene paterno, 20% dissomia uniparental materna) Disfunção hipotalâmica -> hipogonadismo Neurônios do GnRH ausentes ou com localização anomala - ↓ GnRH
Micropenis Hipoplasia de bolsa Criptorquismo Testículos pequenos Meninas- menos evidente Hipoplasia de clitóris ou grandes lábios Amenorréia primária Atraso puberal Algumas com fertilidade
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipogonadotrófico Transitório
Atraso na maturação do eixo por doença ou condição subjacente . (20% ♂ e 20%♀)
DOENÇAS CRÔNICAS DESNUTRIÇÃO DIST. ALIMENTARES EXCESSO ATIV. FÍSICA
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipergonadotrófico
Ausência do feedback negativo das gônadas: elevação de LH e FSH (10% ♂ e 25%♀)
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipergonadotrófico Disgenesia gonadal
SD. TURNER SD. KLINEFELTER
Disgenesia gonadal 46XX Disgenesia gonadal 46XY
Puberdade atrasada- Hipogonadismo hipergonadotrófico Falência ovariana autoimune
Mutação dos receptores Gn
Resistência a Gn
Secundária a radioterapia/quimioterapia
Atraso puberal- avaliação clínica
Exame físico: -Medidas precisas:
- Altura
- Peso
- Envergadura
Identificar: - Habitus eunucóide
- Estigmas de doenças genéticas
- Defeitos da linha média e SNC
- Estágio puberal
- Testículo – localização e tamanho
- Ginecomastia
- Exame neurológico: campimetria, fundo de olho, olfato
Atraso puberal- avaliação laboratorial Abordagem inicial:
Hemograma, bioquímica
Idade óssea
Teste de olfato
US pélvico -Presença de útero, Ovários – aspecto, atividade folicular
LH, FSH
Testosterona ou estradiol
Outros (depende da clínica):
TSH, T4 livre
Cortisol
PRL
IGFs
Atraso puberal- avaliação laboratorial Cariótipo: Meninas baixas, hipogonadismo hipergonadotrófico
Meninos - testículos pequenos, ginecomastia e hipogonadismo hipergonadotrófico
RMN Hipogonadismo hipogonadotrófico
Diabetes insípidus
HIC (cefaléia, papiledema)
Anormalidades visuais
Atraso puberal- avaliação laboratorial Outros: Teste GnRH?
Inibina B (HH < 35pgm/ml)
Teste HCG
Acuidade e campo visual
Densitometria óssea – para decidir o momento de tratar um retardo puberal simples
Auto anticorpos
Análise genética
Ausência ou parada do desenvolvimento puberal após 14 anos Dosar LH, FSH
elevados
cariótipo
47,XXY ou mosaicos
Sd Klinefelter
Inicío de puberdade frequentemente normal mas
progressão deficiente
Normal 46,XY
Insuficiência testicular primária
Normais ou baixos Avaliar padrão de crescimento
Deficiente para idade cronológica mas apropriado para IO
Atraso puberal constitucional
IO atrasada
Falência do crescimento
de início tardio
Normal, sem estirão
RMN
Lesão expansiva
Tumor SNC
Ausência de sulco e/ou bulbo olfatório
Sd Kallmann
Avaliar olfato
Anosmia ou hiposmia
normais
Outras causas de hipogonadismo
hipogonadotrófico*
* HH isolado, HH associado à obesidade, def. isolada de FSH ou LH, HH associado a hipoplasia adrenal congênita, HH associado com síndromes de múltiplas sardas e nevos de céls basais, displasia septo-óptica, def. de fatores de transcrição, anorexia nervosa, dçs crônicas
Ausência ou parada do desenvolvimento puberal após 13 anos Dosar LH, FSH
elevados
cariótipo
45,X ou mosaicos
Sd Turner
Normal 46,XX
Insuficiência ovariana primária
Normais ou baixos Avaliar padrão de crescimento
Deficiente para idade cronológica mas apropriado para IO
Atraso puberal constitucional
IO atrasada
Falência do crescimento
de início tardio
Normal, sem estirão
RMN
Lesão expansiva
Tumor SNC
Ausência de sulco e/ou bulbo olfatório
Sd Kallmann
Avaliar olfato
Anosmia ou hiposmia
normais
Outras causas de hipogonadismo
hipogonadotrófico*
* HH isolado, HH associado à obesidade, def. isolada de FSH ou LH, HH associado a hipoplasia adrenal congênita, HH associado com síndromes de múltiplas sardas e nevos de céls basais, displasia septo-óptica, def. de fatores de transcrição, anorexia nervosa, dçs crônicas
Auto-imune ou outra etiologia
+ Diabetes insipidus
HIC ou distúrbios visuais