NORMA CUBANA NC ISO 23640: 2018

(Publicada por la ISO en 2011)

DISPOSITIVOS MÉDICOS PARA DIAGNÓSTICO IN VITRO. EVALUACIÓN DE LA ESTABILIDAD DE LOS REACTIVOS PARA DIAGNÓSTICO IN VITRO (ISO 23640: 2011, IDT)

In vitro diagnostic medical devices. Evaluation of stability of in vitro diagnostic reagents

ICS: 11.100.10 1. Edición Septiembre 2018 REPRODUCCIÓN PROHIBIDA

Oficina Nacional de Normalización (NC) Calle E No. 261 El Vedado, La Habana. Cuba. Teléfono: 830-0835 Fax: (537) 836-8048; Correo electrónico: nc@ncnorma.cu; Sitio Web: www.nc.cubaindustria.cu

Cuban National Bureau of Standards

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Prefacio La Oficina Nacional de Normalización (NC), es el Organismo Nacional de Normalización de la República de Cuba y representa al país ante las organizaciones internacionales y regionales de normalización. La elaboración de las Normas Cubanas y otros documentos normativos relacionados se realiza generalmente a través de los Comités Técnicos de Normalización. Su aprobación es competencia de la Oficina Nacional de Normalización y se basa en las evidencias del consenso.

Esta Norma Cubana: La Oficina Nacional de Normalización (NC) es el Organismo Nacional de Normalización de la República de Cuba y representa al país ante las organizaciones internacionales y regionales de normalización. La elaboración de las Normas Cubanas y otros documentos normativos relacionados se realiza generalmente a través de los Comités Técnicos de Normalización. Su aprobación es competencia de la Oficina Nacional de Normalización y se basa en las evidencias del consenso.

Esta Norma Cubana:

Ha sido elaborada por el Comité Técnico de Normalización NC/CTN 102 de Laboratorios Clínicos y Diagnosticadores en el que están representadas las siguientes entidades:

− Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos − Centro de Gestión y Desarrollo de la Calidad − Universidad de Ciencias Médicas de Camagüey − Hospital General Docente “Dr, Ernesto Guevara” de Las Tunas − Hospital General "Dr. Juan Bruno Zayas" de Santiago de Cuba − Centro de InmunoEnsayo

Es una adopción idéntica de la Norma Internacional ISO 23640:2011 In vitro diagnostic medical devices – Evaluation of stability of in vitro diagnostic reagents y ha sido elaborada tomando como base la Norma Española UNE-EN ISO 23640:2015 Productos sanitarios para diagnóstico in vitro. Evaluación de la estabilidad de los reactivos para diagnóstico in vitro.

Constituye una actualización y sustituye a la NC-EN 13640-2004 Estudios de Estabilidad de Diagnosticadores.

Presenta los siguientes cambios editoriales:

- Se han modificado algunos términos de esta versión teniendo en cuenta la práctica más común del español en Cuba. Ejemplos: se sustituyó “reivindicación” por “declaración” y “Productos sanitarios para diagnóstico in vitro” por “Dispositivos médicos para diagnóstico in vitro o diagnosticadores”.

- Se ha eliminado de la BIBLIOGRAFÍA la cita [1] UNE-EN-ISO 18113-1:2012, Productos sanitarios para diagnóstico In vitro. Información suministrada por el fabricante (rotulado).

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Parte 1: Términos, definiciones y requisitos generales, y se ha incluido en el Capítulo 2 Referencias Normativas debido a que 7 de los 11 términos definidos en esta norma han sido adoptados de dicha norma española, lo cual le otorga una relevancia especial.

- Se incluye la cita bibliográfica Global Harmonization Task Force/SG1/N071:2012.

- A consecuencia de lo indicado en los dos puntos anteriores se reordenan los numerales de las citas bibliográficas.

- Se elimina el Anexo ZA (Informativo) por cuanto se refiere a la Directiva europea 98/79/CE que ya no está vigente y no procede para Cuba.

© NC, 2018 Todos los derechos reservados. A menos que se especifique, ninguna parte de esta publicación podrá ser reproducida o utilizada en alguna forma o por medios electrónicos o mecánicos, incluyendo las fotocopias, fotografías y microfilmes, sin el permiso escrito previo de: Oficina Nacional de Normalización (NC) Calle E No. 261, El Vedado, La Habana, Habana 4, Cuba.

Impreso en Cuba.

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TABLA DE CONTENIDO

TEMA PÁGINA

INTRODUCCIÓN NACIONAL ...................................................................................................................... 5

0 INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................................... 6

1 ALCANCE Y CAMPO DE APLICACIÓN ................................................................................................. 7

2 REFERENCIAS NORMATIVAS ................................................................................................................. 7

3 TÉRMINOS Y DEFINICIONES .................................................................................................................. 7

4 REQUISITOS GENERALES ....................................................................................................................... 9

4.1 PRINCIPIOS GENERALES ...................................................................................................................... 9

4.2 PROTOCOLO ........................................................................................................................................... 10

4.3 INFORMES DE ESTABILIDAD ............................................................................................................ 11

5 PROCEDIMIENTOS ................................................................................................................................... 11

5.1 GENERALIDADES .................................................................................................................................. 11

5.1.1 Propósito ................................................................................................................................................. 11

5.1.2 Análisis .................................................................................................................................................... 11

5.1.3 Número de lotes a examinar .................................................................................................................. 12

5.2 Evaluación de la estabilidad en tiempo real ............................................................................................ 12

5.2.1 Vida útil ................................................................................................................................................... 12

5.2.2 Estabilidad durante el transporte ......................................................................................................... 12

5.2.3 Estabilidad durante la utilización ......................................................................................................... 12

5.3 Evaluación de la estabilidad acelerada .................................................................................................... 12

5.3.1 Generalidades ......................................................................................................................................... 12

5.3.2 Procedimiento ......................................................................................................................................... 13

5.3.3 Análisis de los datos ................................................................................................................................ 13

5.3.4 Evaluación y conclusiones ...................................................................................................................... 13

BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................................. 14

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INTRODUCCIÓN NACIONAL

El estudio de la estabilidad constituye un paso indispensable en el proceso de diseño de los diagnosticadores, por lo que todos los fabricantes y otras instituciones relacionadas con la investigación y el desarrollo de estos productos necesitan disponer de un documento que sirva de guía o recomendación oficial sobre los requerimientos y procedimientos generales a seguir cuando se va a realizar un estudio de estabilidad.

Esta Norma Cubana complementa y sirve de soporte a la Regulación D08-13 del CECMED, “Requisitos para la Autorización de Comercialización de los Diagnosticadores”, ya que la realización de un estudio de estabilidad que permita definir la vida útil o período de validez de los diagnosticadores es un requisito indispensable para la comercialización de estos productos.

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0 INTRODUCCIÓN

Un aspecto importante del desarrollo y fabricación de los reactivos que componen los dispositivos médicos para diagnóstico in vitro (DIV) es diseñar inicialmente la estabilidad del producto y después determinar y verificar la fecha de vencimiento de dicho producto puesto en el mercado. Para establecer la vida útil, la estabilidad durante el transporte, y la estabilidad durante su utilización, el fabricante efectúa una evaluación. Para proporcionar esta información importante al cliente, el fabricante identifica los factores críticos que podrían influir sobre la estabilidad del reactivo para DIV y evalúa cuidadosamente estas características. La estabilidad del reactivo para DIV afecta las prestaciones del producto y por tanto, repercute sobre los resultados del paciente.

El fabricante es responsable de determinar y dar seguimiento a la estabilidad de los reactivos para DIV para asegurarse de que se mantienen las características del producto. La mejor forma de conseguirlo es desarrollar un protocolo de evaluación de la estabilidad y producir datos y análisis válidos para establecer la información apropiada sobre la vida útil, las limitaciones durante el transporte y la estabilidad en uso, que después se le proporciona a los clientes.

La base para esta norma ISO es la Norma EN 13640 Stability testing of in vitro diagnostic reagents. [1].

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EVALUACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE LOS REACTIVOS PARA DIAGNÓSTICO IN VITRO

1 ALCANCE Y CAMPO DE APLICACIÓN Esta Norma Cubana es aplicable a la evaluación de la estabilidad de los dispositivos médicos para diagnóstico in vitro, conocidos en Cuba como diagnosticadores, que abarcan reactivos, calibradores, materiales de control, diluyentes, reguladores de pH y conjuntos de reactivos, en lo sucesivo denominados “reactivos para DIV”. Esta norma cubana se puede aplicar también a los recipientes para muestras que contengan sustancias utilizadas para conservar muestras o iniciar reacciones para el procesado posterior de la muestra en el recipiente.

Esta Norma Cubana especifica los requisitos generales y proporciona los requisitos específicos para la evaluación de la estabilidad en tiempo real y mediante degradación acelerada cuando se generan datos sobre:

- el establecimiento de la vida útil del reactivo para DIV, incluyendo las condiciones de transporte adecuadas para asegurar que las especificaciones del producto se mantienen;

- el establecimiento de la estabilidad del reactivo para DIV durante su utilización después de abrir por primera vez el recipiente primario;

Ejemplo: Estabilidad a bordo, estabilidad después de la reconstitución, estabilidad del vial después de su apertura.

- el seguimiento de la estabilidad de los reactivos para DIV poscomercialización;

- la verificación de las especificaciones de estabilidad después de las modificaciones del reactivo para DIV que pudieran afectar su estabilidad.

Esta norma cubana no se aplica al instrumental, aparatos, equipo, sistemas o recipientes para muestras, ni a la muestra objeto del análisis.

2 REFERENCIAS NORMATIVAS Los documentos indicados a continuación, en su totalidad o en parte, son normas para consulta indispensables para la aplicación de este documento. Para las referencias con fecha, sólo se aplica la edición citada. Para las referencias sin fecha se aplica la última edición (incluyendo cualquier modificación de ésta).

NC ISO 14971, Productos sanitarios. Aplicación de la gestión de riesgos a los productos sanitarios.

UNE-EN-ISO 18113-1:2012, Productos sanitarios para diagnóstico In vitro. Información suministrada por el fabricante (rotulado). Parte 1: Términos, definiciones y requisitos generales.

3 TÉRMINOS Y DEFINICIONES Para los fines de este documento, se aplican los términos y definiciones siguientes:

3.1 evaluación de la estabilidad acelerada. Estudio diseñado para aumentar la velocidad de degradación o de cambio físico y/o químico de un reactivo para DIV mediante la utilización de condiciones ambientales extremas para predecir la vida útil.

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NOTA El diseño de una evaluación de la estabilidad acelerada puede incluir condiciones extremas de temperatura, humedad, luz o vibración.

3.2 ecuación de Arrhenius. Función matemática que describe la relación aproximada entre la constante de velocidad de una reacción química y la temperatura y la energía de activación.

[EP25-A, Clinical Laboratory Standards Institute [2] ]

3.3 lote. Cantidad definida de material que es uniforme en sus propiedades y que ha sido producida en un proceso o serie de procesos.

NOTA El material puede ser material de partida, material intermedio o producto terminado.

[Apartado 3.5, UNE-EN-ISO 18113-1:2012]

3.4 código o número de lote. Conjunto distintivo de números y/o letras que identifica específicamente a un lote y permite la trazabilidad del historial de fabricación, acondicionamiento, etiquetado y distribución.

[Apartado 3.6, UNE-EN-ISO 18113-1:2012]

3.5 fecha de vencimiento. Límite superior del intervalo de tiempo durante el cual se pueden garantizar las características de funcionamiento de un material almacenado en condiciones especificadas.

NOTA El fabricante asigna las fechas de vencimiento a los reactivos, calibradores, materiales de control y otros componentes para DIV, basándose en las propiedades de estabilidad determinadas experimentalmente.

[Apartado 3.17, UNE-EN-ISO 18113-1:2012]

3.6 Dispositivo médico para diagnóstico in vitro (diagnosticador). Dispositivo médico, usado

solo o en combinación, diseñado por el fabricante para el examen in vitro de muestras

derivadas del cuerpo humano, fundamentalmente con el objetivo de proporcionar información

para fines de diagnóstico, seguimiento o compatibilidad.

Nota Los diagnosticadores comprenden reactivos, calibradores, materiales de control, recipientes para especímenes, software e instrumentos o aparatos, accesorios u otros artículos relacionados, y son utilizados para propósitos de diagnóstico, ayuda al diagnóstico, pesquisaje, seguimiento, predisposición, pronóstico, predicción, o determinación del estado fisiológico.

[Apartado 5.2, Global Harmonization Task Force/SG1/N071:2012 [3]]

3.7 reactivo para diagnóstico in vitro (DIV). Componentes químicos, biológicos o inmunológicos, soluciones o preparaciones previstas por el fabricante para ser utilizadas como un diagnosticador.

[Apartado 3.28, UNE-EN-ISO 18113-1:2012, modificada]

3.8 evaluación de la estabilidad en tiempo real. Estudio diseñado para establecer o verificar la vida útil del reactivo para DIV cuando se expone a las condiciones especificadas por el fabricante.

NOTA Las condiciones que pueden afectar a la estabilidad de un reactivo para DIV incluyen la temperatura, las condiciones de transporte, la vibración, la luz y la humedad.

3.9 vida útil. Periodo de tiempo hasta la fecha de vencimiento durante el cual un reactivo para DIV, en su embalaje original, mantiene su estabilidad en las condiciones de almacenamiento especificadas por el fabricante.

NOTA En Cuba también se conoce más frecuentemente como período de validez

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[Apartado 3.66, UNE-EN-ISO 18113-1:2012, modificada]

3.10 estabilidad. Capacidad de un diagnosticador para mantener sus características de funcionamiento dentro de los límites especificados por el fabricante.

NOTA 1 La estabilidad se aplica a:

- los reactivos, calibradores y controles para DIV, cuando se almacenan, transportan y utilizan en las condiciones especificadas por el fabricante;

- los materiales liofilizados reconstituidos, las soluciones de trabajo y los materiales extraídos de los envases sellados (cuando se preparan, utilizan y almacenan de acuerdo con las instrucciones de uso del fabricante).

NOTA 2 La estabilidad de un reactivo o sistema de medición para DIV se cuantifica normalmente respecto al tiempo:

- en términos de la duración de un intervalo de tiempo durante el cual una propiedad metrológica cambia una cantidad especificada;

- en términos del cambio de una propiedad durante un intervalo de tiempo especificado.

[Apartado 3.68, UNE-EN-ISO 18113-1:2012]

3.11 verificación. Aportación de evidencia objetiva de que un artículo dado cumple los requisitos especificados.

EJEMPLO 1 Confirmación de que un material dado tal como se declara es homogéneo para el valor de la cantidad y el procedimiento de medición indicados.

EJEMPLO 2 Confirmación de que se alcanzan las propiedades o requisitos de funcionamiento de un sistema de medición dentro de la fecha de vencimiento especificada.

EJEMPLO 3 Confirmación de que la magnitud y dirección de un cambio coherente en el tiempo desde su medición inicial cumplirán la especificación indicada durante el periodo de estabilidad declarado del reactivo para DIV.

EJEMPLO 4 Confirmación de que se puede cumplir el valor asignado de la incertidumbre de medida.

NOTA 1 El objeto de la verificación puede ser un proceso, un procedimiento de medición, el análisis de un material o compuesto o una respuesta del sistema de medición.

NOTA 2 Los requisitos especificados pueden ser, por ejemplo, que se cumplan las especificaciones de un fabricante.

[Apartado 3.73, UNE-EN-ISO 18113-1:2012]

4 REQUISITOS GENERALES 4.1 PRINCIPIOS GENERALES Las declaraciones de estabilidad se deben justificar mediante datos adecuados, considerando los riesgos asociados con la utilización del reactivo para DIV y los componentes que pudieran ser inestables.

Los datos de estudios de estabilidad acelerada y/o la experiencia adquirida con los reactivos para DIV se pueden tener en cuenta para establecer una fecha de vencimiento inicial, cuando se espera que ofrezcan características de estabilidad comparables. La experiencia con reactivos similares y el riesgo asociado con la utilización del producto se deberían utilizar para establecer el fundamento de la fecha de vencimiento inicial. Si en el momento de poner en el mercado el reactivo para DIV, las declaraciones de estabilidad están basadas en tales datos previos, la declaración se debe

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verificar utilizando dichos datos del estudio en tiempo real.

La evaluación se debe efectuar utilizando reactivos para DIV fabricados en condiciones que sean esencialmente equivalentes a las condiciones de la producción habitual. Si este no es el caso, o si el reactivo para DIV no se almacena en su configuración final, el fabricante debe proporcionar una justificación para las declaraciones de estabilidad.

El fabricante debe establecer si es necesario un programa de seguimiento de la estabilidad e implantarlo cuando sea necesario. La evaluación al final de la vida útil puede ser suficiente para este fin.

Se deben revisar las modificaciones subsiguientes del producto o del proceso de fabricación para determinar si son necesarios cambios en el programa de estabilidad.

4.2 PROTOCOLO Las conclusiones sobre la estabilidad del reactivo para DIV se deben basar en los datos que se generan de acuerdo con un protocolo preestablecido que incluye:

- las responsabilidades;

- la identificación clara del reactivo para DIV;

- las condiciones de utilización;

EJEMPLO 1 Considerando la variación en los factores ambientales, incluyendo el caso más desfavorable.

- el objetivo y el propósito de la evaluación;

- la información sobre las muestras del reactivo;

EJEMPLO 2 El número de lotes, la cantidad, el recipiente, la identificación de la fuente, y las concentraciones.

- la influencia potencial de los componentes críticos;

NOTA "Críticos" se refiere a la estabilidad.

- las condiciones de almacenamiento recomendadas para las muestras del reactivo;

EJEMPLO 3 Entre 2 °C y 8 °C, inferior a 20 °C, etc.

- la simulación del transporte;

- los intervalos de tiempo entre los análisis;

- los análisis a efectuar al final de cada intervalo;

EJEMPLO 4 El procedimiento y el alcance de los análisis.

- el número de análisis a efectuar con un reactivo para DIV, que depende de la precisión de los métodos de ensayo utilizados (considerando la variabilidad que podría encontrarse debida al equipo y a los reactivos para DIV);

- la duración del protocolo de estudio de la estabilidad, que podría incluir un margen de confianza adicional más allá de la declaración de estabilidad considerada;

- la descripción del análisis de los datos;

EJEMPLO 5 Las referencias a cualquier técnica estadística y las condiciones para aceptar o rechazar un punto de los datos.

- los criterios de aceptación a cumplir;

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- la interpretación de los datos.

El protocolo debe ser parte de la documentación técnica relacionada con el reactivo para DIV.

4.3 INFORMES DE ESTABILIDAD Se deben elaborar los informes de estabilidad para documentar el estudio o los estudios.

EJEMPLO Los informes provisionales y los finales.

Los informes deben, como mínimo, incluir o hacer referencia a:

- el protocolo que se siguió;

- los lotes implicados;

- todos los resultados obtenidos;

- el análisis de los datos;

- los criterios de aceptación para discriminar entre pasa/no pasa;

- las conclusiones respecto a la estabilidad.

Los informes se deben mantener como parte de la documentación técnica relacionada con el reactivo para DIV.

5 PROCEDIMIENTOS 5.1 GENERALIDADES 5.1.1 Propósito Se deben efectuar los procedimientos para evaluar y verificar las declaraciones de estabilidad del reactivo para DIV.

NOTA El documento EP25-A del CLSI [3] contiene información sobre las condiciones y procedimientos que pueden ser útiles para el diseño y la realización de los estudios de evaluación de la estabilidad.

5.1.2 Análisis Los análisis se deben realizar de acuerdo con los procedimientos descritos en el protocolo. El número de exámenes a efectuar con un reactivo para DIV que represente una condición y un tiempo de almacenamiento específico depende de la precisión de los métodos utilizados.

Los análisis se deben efectuar a los tiempos especificados indicados en el protocolo. Los intervalos de tiempo se deben escoger para cubrir, como mínimo, la duración completa de la vida útil considerada. El número de puntos de tiempo se debería escoger de forma apropiada de modo que las tendencias se puedan distinguir de la variabilidad de los datos.

Se debe disponer de una cantidad suficiente de la muestra del reactivo para DIV a examinar que dure el periodo de evaluación completo y permita la repetición de cualquier análisis.

Las condiciones de evaluación de la estabilidad del reactivo para DIV cuya configuración difiere de la configuración final se deben justificar en la evaluación de riesgos (véase la Norma ISO 14971 respecto a las recomendaciones sobre la gestión de riesgos para los diagnosticadores).

EJEMPLO Las diferencias en los volúmenes de reactivo o materiales que difieren del recipiente primario del reactivo.

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5.1.3 Número de lotes a examinar El número mínimo de lotes a examinar debe depender del objetivo de la evaluación según se indica a continuación:

- tres lotes para la evaluación de la vida útil de un reactivo para DIV nuevo (estabilidad en tiempo real);

- tres lotes para la prolongación de la vida útil de un reactivo para DIV;

- un lote para la simulación del transporte;

- un lote para la estabilidad durante la utilización del reactivo para DIV;

- un lote para una modificación del reactivo para DIV, si la gestión de riesgos del reactivo para DIV, de acuerdo con la Norma ISO 14971, indica que es necesaria la evaluación de la estabilidad.

La utilización de un número de lotes inferior al requerido se debe justificar en la gestión de riesgos del reactivo para DIV, de acuerdo con la Norma ISO 14971.

5.2 Evaluación de la estabilidad en tiempo real 5.2.1 Vida útil Durante la evaluación de la vida útil, el reactivo para DIV se debe almacenar en las condiciones especificadas por el fabricante.

NOTA Las especificaciones se pueden determinar mediante las capacidades del equipo que se esté utilizando en el análisis o las condiciones en las que se espera que se almacene el producto.

EJEMPLO Los frigoríficos utilizados para el almacenamiento del reactivo en los laboratorios declaran generalmente que la temperatura de control está comprendida entre 2 °C y 8 °C. La evaluación de la vida útil no debería incluir temperaturas inferiores a 2 °C o superiores a 8 °C.

5.2.2 Estabilidad durante el transporte El fabricante debe verificar que las condiciones de transporte especificadas no afectarán a la fecha de caducidad del reactivo para DIV.

Si las condiciones de transporte son simuladas, entonces el diseño del protocolo se debe basar en el conocimiento de las condiciones de transporte. Si no son ya conocidas, se debe efectuar una investigación para determinar las condiciones de transporte reales como un fundamento para esta simulación.

EJEMPLO La duración del transporte, las temperaturas esperadas, la humedad.

5.2.3 Estabilidad durante la utilización La estabilidad durante la utilización debe reflejar las condiciones de uso habituales.

EJEMPLO La estabilidad a bordo, la estabilidad después de la reconstitución y la abertura del vial.

5.3 Evaluación de la estabilidad acelerada 5.3.1 Generalidades La evaluación de la estabilidad acelerada debe ser aceptable como el fundamento para establecer la fecha de vencimiento inicial para la introducción del producto.

NOTA 1 Para algunos reactivos, las evaluaciones de la estabilidad acelerada podrían ser inaceptables.

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NOTA 2 Véase el documento EP25-A del CLSI [3] que proporciona información sobre los procedimientos de evaluación de la estabilidad acelerada.

5.3.2 Procedimiento El material objeto de la investigación se debe almacenar en las condiciones descritas en la información suministrada por el fabricante hasta que comience el análisis. El material incluido en la evaluación de la estabilidad acelerada se debe exponer entonces a las condiciones de envejecimiento definidas. Las muestras se deben retirar a los tiempos especificados y se deben examinar o devolver a las condiciones de almacenamiento, según se describa en la información suministrada por el fabricante, hasta que el análisis prosiga de acuerdo con el protocolo establecido. 5.3.3 Análisis de los datos El análisis de los datos de estabilidad acelerada se debe efectuar de acuerdo con el protocolo.

EJEMPLO Ecuación de Arrhenius, modelo no lineal.

5.3.4 Evaluación y conclusiones Se establece la fecha de vencimiento basada en el análisis e interpretación de los datos y en los criterios de aceptación preestablecidos.

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BIBLIOGRAFÍA

[1] EN 13640, Stability testing of in vitro diagnostic reagents.

[2] CLSI EP25-A, Evaluation of Stability of In vitro Diagnostic Reagents; Approved Guideline, CLSI, Wayne, PA, 2009.

[3] Global Harmonization Task Force/SG1/N071:2012