disfunciones mitocondriales copia 4.27.15 a.m. copia
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Presentación Disfunciones MitocondrialesTRANSCRIPT
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7/18/2019 Disfunciones Mitocondriales Copia 4.27.15 a.m. Copia
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
Dr. EDISON MORALES ROMERO
RESIDENTE 1 AO MEDICINA INTERNA
UNIVERSIDAD METROPOLITANA
1-2015
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
CONTENIDO:
INTRODUCCIN
ANATOMA MITOCONDRIAL
FISIOLOGA MITOCONDRIAL
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
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INTRODUCCIN:
BAJO EL TRMINO DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL SE AGRUPA UN AMPLIO Y HETEROGNEO CONJUNTO DE
ENFERMEDADES DEBIDAS A UN DEFECTO MITOCONDRIAL PRIMARIO CARACTERIZADO, EN LA MAYOR PARTE
DE LOS CASOS, POR UN TRASTORNO DE LA FOSFORILACIN OXIDATIVA Y UNA ALTERACIN CONSECUENTE
DE LA PRODUCCIN DE ENERGA
Med f! A"d# V$#% &', N$% ', d()(e!*+e -&
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EN OTRAS OCASIONES, SE AFECTAN MECANISMOS RELACIONADOS CON.
&%LA PRODUCCIN DE RADICALES LIBRES
%ESTRS OXIDATIVO
'%ENVEJECIMIENTO
/%MUERTE CELULAR
Med f! A"d# V$#% &', N$% ', d()(e!*+e -&
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SON ENFERMEDADES PROGRESIVAS Y MULTISISTMICAS 0UE SE DETECTAN CON MAYOR
FRECUENCIA EN LA INFANCIA, DONDE CONSTITUYEN EL TRASTORNO NEURO1 METABLICO M2S
FRECUENTE%
EL 3-4 SE MANIFIESTAN EN EL PRIMER A5O DE VIDA
Med f! A"d# V$#% &', N$% ', d()(e!*+e -&
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ANATOMA FISIOLOGA MITOCONDRIAL
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ANATOMA MITOCONDRIAL
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GLUCLISIS
Glucosa + 2 NAD + + 2 P + 2 ADP ! 2 "ru#a$o + 2 NAD% + 2ATP + 2 % + + 2 % 2 O
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FORMACIN DE ACETIL C$ A
2 "ru#a$o + 2 NAD + 2 CoA ! 2 ac&$l CoA + 2 NAD% + 2 CO2
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALESCICLO DE KREBS
4 CO2 + 6 NADH + 2 FADH2 + 2 ATP + 2 CoA
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El Co'"l&(o I o NAD% D&s)*ro&,asa $&,& "or -u,c,
o/*ar las co&,0'as *&l $"o NAD% + %1 O$ra "ar$& *& sus
-u,co,&s co,ss$& &, &,#ar los "ro$o,&s &/$ra*os a las
Co&,0'as1 al &s"aco ,$&r'&'3ra,a *& la '$oco,*ra "ara
cr&ac, *& u, ra*&,$&1 '&,$ras 4u& los &l&c$ro,&s so,
$ra,s"or$a*os a la &$a"a su&,$& *& la Ca*&,a
L )6#7#% )$$8e+
TRANSPORTE DE ELECTRONES DESDE EL NAD%.
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El Co'"l&(o II o Succ,a$o D&s)*ro&,asa1 r&c3& los
FAD%2 a"or$a*os "or la o/*ac, *& los su3s$ra$os
r&*uc*os &, &l '&$a3ols'o ,$&r'&*aro
L )6#7#% )$$8e+
TRANSPORTE DE ELECTRONES DESDE EL NAD%.
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E,$r& los Co'"l&(os I 1 I I 5 I I I s& &,cu&,$ra la Co&,0'a 6.
D&3*o a su $a'a7o1 "o$&,cal *& /*o8r&*ucc,1
&s$ruc$ura 4u'ca 96u,o,a 5 su cola )*ro-3ca &s ca"a0
*& 'o#&rs& lla,*o "ro$o,&s 5 &l&c$ro,&s al Co'"l&(o I I I.
Pu&*& s&r r&*uc*o 5 ac&"$ar u, &l&c$r, "ara co,#&r$rs&
&, 96% o *os &l&c$ro,&s 5 s& co,#&r$&, &, 96%21 4u& r; al
co'"l&(o III.
L )6#7#% )$$8e+
TRANSPORTE DE ELECTRONES DESDE EL NAD%.
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El Co'"l&(o III o Co&,0'a 68C$ocro'o .
L )6#7#% )$$8e+
TRANSPORTE DE ELECTRONES DESDE EL NAD%.
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El Co'"l&(o I> o C$ocro'o O/*asa1 r&c3& &l&c$ro,&s *&
-or'a s&cu&,cal *& ca*a u,o *& los Co'"l&(os a,$&ror&s
5 a la #&0 $ra,s"or$a "ro$o,&s *&s*& &l ,$&ror al &s"aco
,$&r'&'3ra,a 5 c&*& &l&c$ro,&s al O2 "ara "ro*ucr *os
'ol?culas *& aua.
L )6#7#% )$$8e+
TRANSPORTE DE ELECTRONES DESDE EL NAD%.
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COMPLEJO IV
Hctor Rocha L. Cadena de Transporte de Electrones Fos!or"lac"#n O$"dat"%a p&' 6(6
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EL GRUPO BIMET2LICO O BINUCLEAR 0UE SE ENCUENTRA EN LASUBUNIDAD I, CON EL GRUPO %EME A@ 9FE Y EL CU < TIENEN PORFUNCIN RETENER AL OXGENO EN ESTE LUGAR, MIENTRAS SE
REDUCE ELECTRN POR ELECTRN YA 0UE SI LO DEJA SALIR ENCUAL0UIERA ETAPA INTERMEDIA PODRA DAR ORIGEN A UNSUPERIDO 9O1: CUANDO LA REDUCCIN ES CON SOLO UNELECTRN% PERIDO DE %IDRGENO 9HO: CUANDO LAREDUCCIN ES CON ELECTRONES Y FINALMENTE CUANDO LAREDUCCIN ES CON ' ELECTRONES DARA ORIGEN AL RADICAL%IDROILO9HO1: 0UE ES UN FUERTE OXIDANTE
HCTOR ROCHA L% CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES Y FOSFORILACIN OXIDATIVA P2G ;-( e? s&cu&,cal,e#e)>+" 8$+ e#e)>+" e# 8+(!e+)$!87e?>$ 7e ?e f$+! 8+>(+ de#*(+d()# )$"$)(d$ )$!$ O@e"$
>!$?f6+()$ *?#, e? e# Su"&r/*o.E?>e #>(!$ 87ede )>7+ )$!$$(d">e $ )$!$ +ed7)>$+ e?#>!e">e >()$ # $+@"(?!$% A#8+$>$"+?e f$+! e# +d()#Pe+=(d+$(#$ 9%OO.H :, ?(e"d$ e?>e 7"
8$de+$?$ $(d">e 7ef$+>7"d!e">e ?e e")7e">+ e"*?(!? )$")e">+)($"e? 8Hf(?($#@()$%
H6)>$+ R$)= L% Cde" de T+"?8$+>e de E#e)>+$"e? F$?f$+(#)(" O(d>( 8@ ;-1;-K
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L +ed7))(" de# S78e+(d$ 8$+ 7"?e@7"d$ e#e)>+" 8+$d7)e P&r/*o *&
%*r&,o, e# )7# "$ e? 7" +d()##(*+e 7e >$d$? ?7? e#e)>+$"e? ?ee")7e">+" 8+ed$?, ?(" e!*+@$ #de?)$!8$"e+?e e" 8+e?e")( de 7"!e>#, +e)(*e 7" e#e)>+" de e?>e ?e8+$d7)e e# ra*cal %*ro/lo1)$"?(de+d$ )$!$ 6# !? f7e+>e @e">e$(d">e f+e">e >$d$ >(8$ de !$#6)7#?$+@"()?%
H6)>$+ R$)= L% Cde" de T+"?8$+>e de E#e)>+$"e? F$?f$+(#)(" O(d>( 8@ ;-1;-K
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PARTICIPACIN ENIMTICA:
C7"d$ ##e@ f$+!+?e e#Pe+(d$ de H(d+@e"$, ?ee#(!(" !ed(">e # e"(!C>#?, !(e">+? 7e e#S78e+(d$ ?e e#(!(" )$" #e"(! S78e+(d$ D(?!7>?%
H6)>$+ R$)= L% Cde" de T+"?8$+>e de E#e)>+$"e? F$?f$+(#)(" O(d>( 8@ ;-1;-K
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MECANISMOS COMPENSATORIOS
P$+ $>+$ #d$ ?e e")7e">+ # e"(! G#7>>(" Pe+$(d? 9+e7(e+e Se#e"($:, 7e >!*(6" de?>+7e +d()#e? #(*+e? )$" e#
e!8#e$ de G#7>>("% O>+$? )$!87e?>$? de"$!("d$? Pe+$(+ed$("?, ?$" )8)e? de )8>7++ 8e+(d$? de?)$!8$"(6"d$#$?%
S(!(#+ )>((dd >(e"e" #$? ?)$+*>$?, 8(+7>$, f#$"$(de?, )+$>e"$(de? e# G#7>>(" !(?!$ 7e #$? +ed7)e"%
*($#$@ )e#7#+ !$#e)7#+ 8@ ;//1;/3
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ESTRS OIDATI>O
EL ESTRS OXIDATIVO SE DEFINE COMO EL ESTADO EN EL CUALLOS NIVELES DE ESPECIES REACTIVAS DE OXGENO SONSUPERIORES A LA CAPACIDAD REDUCTORA DE LA CLULA,OCASIONANDO UNA LESION TISULAR
*($#$@ )e#7#+ !$#e)7#+ 8@ ;//
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TIPOS DE LESIN
RE>ERSI #e?(".
&% D(?!("7)(" de# f7")($"!(e">$ de # *$!* N. e">+ @7, # )6#7# 8+e?e"> =(")="%
% Me>*$#(?!$ e"e+@6>()$ )e#7#+ #>e+d$. de?)e"?$ e" e# 8H (">+)e#7#+ 8$+ 7!e">$ de )(d$ #)>()$%
'% A#>e+)(" de ?">e?(? 8+$>e()%
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TIPOS DE LESIN
IRRE>ERSI("7, 8+$d7)e "e)+$?(? $ 8$8>$?(?% O*?e+"d$?e e" e?> #e?(".
&% D(?f7")(" !(>$)$"d+(#. >+"?()(" de 8e+!e*(#(dd !(>$)$"d+(# 8$+. 7!e">$ de C (">+!(>$)$"d+(# )>()(" de
f$?f$#(8?? de@+d)(" de f$?f$#8(d$? )!7#$ de )(d$? @+?$? #(*+e? )e+!(d? #>e+)(" de # 8e+!e*(#(dd de #
!e!*+" !(>$)$"d+(# 9?#(d de H d(?!("7)(" de ATP ?#(d de )(>$)+$!$ ):%
% P6+d(d de f$?f$#8(d$? de !e!*+" 8$+ ' !e)"(?!$?.
1F$?f$#(8?? )>(d? 8$+ 7!e">$ de C (">+)e#7#+%
1 D(?!("7)(" de +e)(#)(" de f$?f$#8(d$? de8e"d(e">e de ATP%
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TIPOS DE LESIN
'% A#>e+)(" de# )(>$e?7e#e>$ 8$+ 8+$>e?? )>(d? 8$+ 7!e">$ de C (">+)e#7#+%
/% E?8e)(e? +e)>(? de $@e"$ 9+d()#e? #(*+e? de $@e"$: 7e #e?($"" #? !e!*+"?%
3% P+$d7)>$? de f+@!e">)(" #(8d(). 9 )(d$? @+?$? #(*+e?, )(#)+"(>(", #(?$f$?f$#8(d$?: 8$?ee" #>$ 8$de+ de>e+@e">e 7e
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(">+)e#7#+%
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALESCAUSAS DE LESIN CELULAR
PRI>ACIN DE OGENO: fe)> # f$?f$+(#)(" $(d>( !(>$)$"d+(#% H)$!8+$!(?$ de # d(?8$"(*(#(dd de ?7?>+>$?%
AGENTES FSICOS: >+7!>(?!$ !e)"()$, >e!8e+>7+? e>+e!?, )!*($?de 8+e?(", +d()(", e#e)>+()(dd%
AGENTES 6UMICOS FRMACOS: @#7)$?, ?#, $@e"$, e"e"$? )$">!("">e?%
AGENTES INFECCIOSOS:(+7?, =$"@$?, 8+?(>$?, )6?>$d$?%
REACCIONES INMUNOLGICAS: +e))(" "f(#)>(), +e))(" 7>$">@e"$e"d@e"$%
TRASTORNOS GENTICOS:"$!# e"(!>() 8+$d7)e #>e+)($"e? ?7>(#e? e" e#ADN%
DESE6UILI )#+()$1 8+$>e()$ 9d6f()(> de (>!("?:Qe)e?$? "7>+()($"#e? 9>e+$?)#e+$?(?, $*e?(dd:%
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DAO MITOCONDRIAL
1 A7!e">$ de )#)($ )(>$?#()$%
1 E?8e)(e? +e)>(? de $@e"$ 7e 8$+ e?>+6? $(d>($ 8+$d7)e" 8e+$(d)("#(8d() 98$+ # f$?f$#(8? A: ("d7)(e"d$ # f$+!)(" de 8+$d7)>$? de f+@!e">)("#(8d()%
Se 8+$d7)e e">$")e?, #>e+)(" !(>$)$"d+(# )$" # +e?8e)>( d(?!("7)(" de ATP,7e ("d7)e .
&% F$+!)(" de# )"# de >+"?()(" de 8e+!e*(#(dd 8$+ e# 7e ?#d+" # )(>$?$##$? H )7?"d$ d(?!("7)(" e" e# 8$>e")(# de !e!*+" 8+ # f$?f$+(#)("$(d>( d(?!("7e # 8+$d7))(" de ATP%
% S#(d de# )(>$)+$!$ ) # )(>$?$# 8+$8$8>>()$%M(>$)$"d+( d(?f7")(" !(>$)$"d+(# e" e# 8)(e">e )+>()$ D7e? )$#?%
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PATOLOGAS RELACIONADAS CON ESTRS OIDATI>O
Ade!? de 8+$!$e+ # 8$8>$?(?, e"fe+!edde? de@e"e+>(?+e#)($"d? )$" e# e"ee)(!(e">$, >!*(6" 8+$!7ee e"fe+!edde?("f#!>$+(? 9@#$!e+7#$"ef+(>(? #787? e+(>e!>$?$ +>+(>(? +e7!>$(de:, e#)+e)(!(e">$ de >7!$+e? !#(@"$?%
H ?(d$ (!8#()d$ e" )+d($8> (?76!(), 8$8#e, =(8e+>e"?(", d(e+?? e"fe+!edde? de# ?(?>e! "e+($?$%
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
MITOCONDRIA MUERTE CELULAR
MECANISMOS DE MUERTE CELULAR:
NECROSIS APOPTOSIS
LA MUERTE CELULAR POR NECROSISSE DA POR UNA LESIN1 IS0UEMICA TRAUM2TICA%
PRESENTA UN COLAPSO BIO0UMICO 0UE GENERA RADICALES LIBRES Y EXCITOTXINAS%
HALLAZGOS HISTOLGICOS 0UE SE PRESENTAN SON. DISOLUCIN DE ORGANELOS YEDEMA NUCLEAR Y MITOCONDRIAL, RUPTURA NUCLEAR Y DE LAS MEMBRANASCITOPL2SMICAS Y DEGRADACIN DNA%
CONLLEVA A PRDIDA DE ATP
A+)= Ne7+$)(e" 9Me: INNN, -&- $#% &3 N$% & e"e+$1!+$ -&- 8@% /&
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
MITOCONDRIA MUERTE CELULAR
LA APOPTOSIS O MUERTE CELULAR PROGRAMADA SE CONSIDERA UNMECANISMO FISIOLGICO DE MUERTE, DESENCADENADA POR DIVERSASSE5ALES, LAS CUALES PUEDEN SER FISIOLGICAS, O POR ESTIMULACIONESEXGENES AMBIENTALES%
SE PRESENTA UNA CASCADA BIO0UMICA 0UE ACTIVA PROTEASAS YDESTRUYE MOLCULAS RE0UERIDAS PARA LA SUPERVIVENCIA DE LA CLULAMEDIANTE UN PROGRAMA DE SUICIDIO CELULAR%
A+)= Ne7+$)(e" 9Me: INNN, -&- $#% &3 N$% & e"e+$1!+$ -&- 8@% /&
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA PUEDE SER EJECUTADA ATRAVS DE VAS EXTRNSECA E INTRNSECA DEPENDIENDO DELESTMULO 0UE CONDUCE A LA APOPTOSIS% LAS SE5ALES
EXTRNSECAS 9COMO LAS CITOCINAS, FACTOR DE NECROSISTUMORAL, EL LIGANDO FAS, GLUCOCORTICOIDES: SE UNEN ASUS RECEPTORES Y EL GATILLO DE SE5ALIZACININTRACELULAR 0UE CONDUCE A LA ACTIVACIN DE LACASPASAS 9ENZIMAS CON ACTIVIDAD PROTEOLTICA1INICIADORAS YEFECTORAS:
MITOCONDRIA Y DISFUNCIN MITOCONDRIAL EN EL PACIENTE CRTICO DUE5AS Y COLS
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
LA CERAMIDA EST IMPLICADA EN LOS PROCESOS DE DIFERENCIACIN1 SENESCENCIA MUERTE CELULAR
Re%"sta ,-/"ca0"%a* N1/ero 3 ao 63 d"c"e/5re 2((3 p&' 77)
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
>IA RECICLAHE
Re%"sta ,-/"ca0"%a* N1/ero 3 ao 63 d"c"e/5re 2((3 p&' 77)
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
Re%"sta ,-/"ca0"%a* N1/ero 3 ao 63 d"c"e/5re 2((3 p&' 72(
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
APOPTOSIS DISREGULADA
P7ede" )7?+ d$? >(8$? de >+?>$+"$?.
I"=(*()(" de # 8$8>$?(? e (")+e!e">$ de # ?78e+(e")( )e#7#+.)")e+ >+?>$+"$? 7>$ ("!7"(>+($?%
A7!e">$ de # 8$8>$?(? !$+>#(dd e)e?(. e"fe+!edde?"e7+$de@e"e+>(?, #e?(" (?76!() 9IAM ECV:, de8#e)("#("f$)(>+( 8$+ (+7? 9VIH1SIDA:%
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
LA CARACTERSTICA COMN DE CASI TODAS LAS MITOCONDRIOPATAS PRIMARIAS ES UNA MUTACIN
ESPONTANEA O HEREDADA EN EL ADN! O ADN", 0UE AFECTA EL NORMAL FUNCIONAMIENTO DE LA
MITOCONDRIA%
UNITED MITOCHONDRIAL DISEASE FOUNDATION%
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
GENOCOPIAS DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL
SON ENFERMEDADES 0UE SON CAUSADAS POR LA MISMA MUTACIN PERO 0UE PUEDEN NO TENER EL MISMO ASPECTO CLNICAMENTE%
FENOCOPIAS DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL
DIFERENTES MUTACIONES EN EL ADN! Y ADN" PUEDEN LLEVAR A LAS MISMAS ENFERMEDADES%
-
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALESPATRN DE TRANSMISIN
LA MITOCONDRIA TIENE ENTRE &--- Y '--- PROTENAS,CODIFICADAS EN SU MAYORA POR EL GENOMA NUCLEAR%
EL ADN MITOCONDRIAL CODIFICA PARA &' PROTENASMITOCONDRIALES, POR LO 0UE MUTACIONES EN CUAL0UIERA DELOS DOS GENOMAS PUEDEN PROVOCAR DESRDENESMITOCONDRIALES, CONDICIONA UN PATRN DE TRANSMISINPARTICULAR:
&% TRANSMISIN AUTOSMICA EN EL ADN"% 9I"f")(:
% HERENCIA MATERNA PARA MUTACIONES DEL ADN!%9Ad$#e?)e")(1Ad7#>$:
-
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
MUTACIONES EN GENES 6UE INTER>IENEN EN LA SNTESIS PROTEICA MITOCONDRIAL
COMPLEJO NOMBRE CONTITUYENTESTOTALES
(MITOCONDRIALES)
FUNCION
I NADH-Ubiquinonaoxio!!"u#$a%a
&'oi*$io% (+) Oxia#i,n NADH
II Su##ina$o- Ubiquinonaoxio!!"u#$a%a
. oi*$io% (/) Oxia#i,n %u%$!a$o%
III Ubiquino-Ci$o#!o0o# oxio!!"u#$a%a
11Poi*$io%(1) Oxia#i,n %u%$!a$o%NADH
I2 Ci$o#!o0o # oxia%a oxia%a 13
oi*$io% (3)
T!an%4i"!"
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ATP
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
MUTACIONES EN GENES 6UE CODIFICAN PROTENAS INDI>IDUALES DE LA
CADENA RESPIRATORIA9AFECTACIN DE EL COMPLEHO DE PROTENA MUTADA
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DISFUNCIONESMITOCONDRIALES
TRASTORNOS ASOCIADOS CON MUTACIONES EN EL ADN'
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TRASTORNOS ASOCIADOS CON MUTACIONES EN EL ADN'
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TRASTORNOS ASOCIADOS CON MUTACIONES EN EL ADN'
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AUTOINMUNE
ESCLEROSIS MLTIPLE
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
ARTRITIS REUMATOIDE
TIROTOXICOSIS
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
SNDROME DE GUILLAIN1BARR
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AMe+" 9Md+(d: %' "%< Md+(d 7#% --;
INTOXICACIN POR INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSAAN2LOGOS DE NUCLESIDOS 9ITIAN:
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ENFERMEDAD MITOCONDRIAL EN ADULTOS
MANIFESTACIONES CLNICAS:
MSCULO. NUEVA DEBILIDAD MUSCULAR, CALAMBRES, FATIGA
CEREBRO. MIGRA5A, ACCIDENTE CEREBROVASCULAR O ICTUS, DEMENCIA%
ENDOCRINAS. DIABETES 9W 34 PUEDE SER DEBIDO A LA MUTACIN DNA! '/':
CARDIACA. MIOCARDIOPATA TEMPRANA, DEFECTOS DE LA CONDUCCIN CARDACA 9ASOCIACIN DE LHON CON P:
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CARACTERIAR AFECTACIN SISTMICA
9TODOS LOS PACIENTES
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L%ON
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MERRF
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NARP
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MELAS
LA PRIMERA DESCRIPCIN DEL SNDROME MELAS FUE HECHA POR PAVLAIS ETAL EN &K/ Y SE DEFINE POR SER UNO DE LOS SNDROMES MITOCONDRIALES
MULTISISTMICOS 0UE SE ASOCIA A ACCIDENTES CEREBROVASCULARES ANTESDE LOS /- A5OS, ENCEFALOPATA CARACTERIZADA POR CRISIS EPILPTICASFOCALES O GENERALIZADAS, ACIDOSIS L2CTICA Y FIBRAS ROJO RASGADAS ENLA BIOPSIA MUSCULARK%DICHO SNDROME EST2 CAUSADO POR DIFERENTES MUTACIONES PUNTUALESDEL ADNT! CUYA HERENCIA ES MATERNA, SIENDO LA M2S FRECUENTE 9-134:LA 0UE SE LOCALIZA EN POSICIN A'/'G DEL ARNTLEU9UUR:DEL ADNMT
Med. Intensiva vol.32 no.3 Madrid Apr. 2008 pg 147-150
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MITOCHONDRIAL "d METABOLIC DISORDERS P2G K
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