1. Farmacologa de la disfuncin erctil oxido ntrico Integrantes: -Carlos Alvarado -Cesar Del Castillo -Nohely Cucho -Miguel Montenegro -Paula Otero-Maximilian Rodrguez -Paola Sandoval

2. Introduccin

La disfuncin erctil se refiere a la incapacidad de lograr o mantener una ereccin lo suficientemente rgida para el coito, la eyaculacin o ambas.

Es importante mencionar que una falla en este mecanismo bioqumico, ya sea por la ausencia de alguna molcula, como el NO, impedir una correcta funcin de nuestro organismo, es por esta razn que los tratamientos para problemas como la disfuncin erctil se basan en reemplazar sustancias que pueden estar ausentes o simplemente administrando frmacos que eviten la accin de algn factor contrarregulador que impida que se mantenga alguna funcin.

3. Fisiologa de la ereccin

Tejido erctil: Sistema de trabculas por las que circula sangre

• cuerpos cavernosos

• cuerpo esponjoso

La ereccin se produce por

• Relajacin del msculo liso no vascular del pene

• Irrigacin de los senos cavernosos y esponjosos por las arterias profundas.

• Compresin de las venas perifricas, entonces ya no se puede drenar la sangre.

4. xido Ntrico

Molcula con funciones de sealizacin.

Se origina a partir de la L-arginina y de varios donadores de NO. Esta reaccin mediada por una enzima llamada sintasa de xido ntrico NOS.

En el sistema nervioso perifrico acta sobre neuronas no adrenrgicos no colinrgicas NANC.

La ereccin del pene es producida por la liberacin de NO a partir de las neuronas NANC, ya que promueve la relajacin del msculo liso.

La disfuncin erctil puede estar relacionada a la prdida de la funcin de las NANC, por lo tanto no se libera NO y no se produce relajacin muscular.

5. xido Ntrico

Activa a la guanililciclasa que incrementa las concentraciones intracelulares de cGMP.

GMPc activa la PKG ellos promueve la desfosforilacin de la cadena ligera de miosina, impidiendo la interaccin de sta con la actina.

Conduce a la relajacin del msculoliso no vascular de los cuerpos cavernosos y esponjoso.

Esta relajacin permite el flujo de sangre.

La fosfodiesterasa degrada el GMPc, por lo que interrumpe la ereccin.

6. Fisiopatologa de la Disfuncin Erctil

Existen tres mecanismos bsicos:

• Incapacidad para iniciar la ereccin

• Insuficiencia de llenado

• Incapacidad para almacenar un volumen de sangre suficiente en la red de trabculas

7. Causa Vascular

Es la causa ms frecuente, se debe a la alteracin de los flujos sanguneos del pene.

• Pueden disminuir el flujo sanguneo, dando lugar a una rigidez menor.

• Un flujo de salida excesivo por las venas, por relajacin insuficiente del msculo liso trabecular.

Las alteraciones estructurales de los componentes fibroelsticos de los cuerpos pueden producir disminucin de la distensibilidad y la imposibilidad de comprimir las venas de la tnica albugnea.

8. Diabetes

La relacin entre la diabetes y la disfuncin erctil se debe

• Complicaciones vasculares y neurolgicas vinculadas a la diabetes.

• Se observa que los diabticos tienen cantidades reducidas de sintasa del xido ntrico en el endotelio y en el tejido nervioso.

9. Causas relacionadas con frmacos

Frmacos que causan DE:

• Antihipertensivos: diurticos tiazdicos y los bloqueadores -adrnergicos.

Actan reduciendo la presin arterial plvica, que es importante en el desarrollo de la rigidez del pene.

• Los estrgenos, los agonistas de la GnRH, los antagonistas H 2y la espironolactona producen DE impidiendo la produccin de gonadotropina o bloqueando la accin andrgena.

• Los antidepresivos y antipsicticos se asocian con problemas en la ereccin, la eyaculacin, el orgasmo y el deseo sexual.

10. CAUSA NEURGENA

Seales parasimpticas producen la liberacin de NO

Relajacin del msculo liso

Dao en algn nivel de la seal nerviosa

11. CAUSA NEURGENA

Lesin de mdula espinal

Esclerosis mltiple

Neuropata perifrica

Ciruga de la pelvis

12. CAUSA ENDOCRINA

Los andrgenos aumentan la libido

Individuos con castracin total pueden tener erecciones

Niveles normales de testosterona en los varones de avanzada edad

13. CAUSA ENDOCRINA

Hipogonadismo

Hiperprolactinemia

14. CAUSA PSICGENA

Estimulacin simptica excesiva

Aumento del tono muscular liso del pene.

Presencia de un componente psicgeno desencadenante de la enfermedad.

15. CAUSA PSICGENA

Angustia por el desempeo (ansiedad)

Depresin

Inhibicin sexual

Falta de atraccin sexual

16. FARMACOCINTICA 17. Sildenafilo

Absorcin

• Mxima absorcin en plasmamedia de 60 minutos en ayunas

• Cuando se toma con comida alta en grasasabsorcin se reduce en 29%

Distribucin

• Biodisponibilidad absoluta : alrededor del 40%

• Volumen de distribucin : 105 L

• Tanto Sildenafilo como su metabolito principal N-desmetil circulan casi completamente (96%) unidos a las protenas plasmticas.

Basndose en mediciones de voluntarios sanos 90 minutos despus de la administracin, menos del 0.001% de la dosis administrada puede aparecer en el semen de los pacientes.

18.

Metabolismo

• P rincipalmente : citocromo P450 (CYP) isoformas CYP3A4 (ruta mayor) y CYP2C9 (ruta menor)

• Inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento del Sildenafilo.

Eliminacin

• Despus de la administracin oral o intravenosa, el Sildenafilo se excreta predominantemente como metabolitos en las heces (aprox. 80% de la dosis oral administrada) y en menor grado en la orina (aprox. 13% de la dosis oral administrada).

19. Vardenafilo

Absorcin

• Es rpida, con biodisponibilidad absoluta de 15% aprox.

• Concentracin mxima en plasma : tiempo medio 1 hora

• Comidas con alta cantidad de grasas disminuye la concentracin mxima en 18-50%.

Distribucin

• Media del volumen de distribucin del estado de equilibrio es 208 litros

• El Vardenafilo y su mayor metabolito M1 tienen una alta tasa de unin a protenas plasmticas (95%)unin es reversible y no depende de la concentracin total de la droga.

• En pacientes sanos se encontr un promedio de 0.00018% de la dosis administrada, en semen luego de 1.5 horas de la administracin.

20.

Metabolismo

• Principalmente por la enzima heptica CYP3A4, con contribucin de las isoformas CYP3A5y CYP2C.

• Su principal metabolito: M1

• • Se produce por la desetilacion de la fraccin de piperezina del Vardenafilo

• • Representa el 26% de la dosis administrada

• • Tiene menos potencia inhibitoria de la PDE5solo representa un 7% de efecto farmacolgico total.

Eliminacin

• Media del aclaramiento del cuerpo : 56 Litros/Hora

• Vida media terminal del Vardenafilo y su principal metabolito (M1) : 4-5 horas

• 91 95% de la dosis administrada se elimina por las heces, y entre el 2-6% se excreta por la orina.

21. Tadalafilo

Absorcin:

• Luego de la administracin oral, la concentracin mxima en plasma se logra en un tiempo medio de 2 horas

• Biodisponibilidad: an no ha sido determinada

• Los alimentos no influyen en la absorcin, por lo que se puede tomar con o sin alimentos.

Distribucin:

• Volumen de distribucin aprox. : 63 litros

• En concentraciones teraputicas el 94% del Tadalafilo en plasma se encuentra unido a protenas, y menos del 0.0005% de la dosis administrada se encuentra en el semen de sujetos saludables.

22.

Metabolismo:

• Principalmente por CYP3A4 a un metabolito catecolsufre metilacin y glucuronidacinforma metilcatecol y metilcatecol conjugado glucurnido respectivamente.

• Principal metabolito circulante : glucurnido metilcatecol.

• Concentraciones de Metilcatecol : menos del 10% de las concentraciones de glucurnido.

Eliminacin:

• Media del aclaramiento oral : 2,5 litros/hora

• Vida media terminal : 17,5 horas en sujetos sanos.

• Se excreta principalmente como metabolitos

• Aprox. 61% de la dosis se excreta por las heces, y en menor medida en la orina (aprox. 36% de la dosis).

23. FARMACODINMICA 24. SILDENAFILO

Estimulacin sexual

Liberacin NO

Guanilatociclasa

cGMP

Relajacin del msculo liso

Flujo de sangre

Ereccin del pene

Mecanismo de Accin

activa Sildenafil PDE5 cGMP degrada incrementa 25. SILDENAFILO

Inhibicin de PDE5 por sildenafilo no tiene efecto en ausencia de estimulacin sexual.

Sildenafilo es selectivo para PDE5, su efecto es mas potente que en las otras fosfodiesterasas.

A dosis teraputicas tambin puede inhibir a PDE6

• • PDE6:en la retina

• • involucrada en la fototransduccin

26.

PDE5:

• • msculo liso del cuerpo cavernoso (pene)

• • Msculo liso vascular y visceral

• • Msculo esqueltico

• • Plaquetas

• • Pulmn, cerebelo, rin, pncreas

• • Su funcin es degradar al cGMP

• • Su inhibicin provoca la ereccin del pene

Fosfodiesterasa Tipo5 27. Vas de control de la ereccin 28. Mecanismo de ereccin del pene A. Estado flcido : arterias, arteriolas y sinusoides se encuentran contrados. Los plexos venosos intersinusoidales y subtunicales estn dilatados de forma normal, dejando pasar el flujo sanguneo libremente.B. En el estado erecto :msculos de la pared sinusoidal y arteriolas se relajan, permitiendo el paso mximo de flujo sanguneo. La mayora de vnulas se encuentran comprimidas por los sinusoides distendidos y por la tnica albugnea. Esto reduce efectivamente la capacidad venosa al mnimo. 29.

El tejido erctil del pene est rodeado de fuertes revestimientos fibrosos

Accin del Sildenafilosolo si hay ONcomo respuesta a un estimulo sexual.

30.

En un estudio realizado con pacientes de disfuncin erctil de diversas causas:

• orgnica (58%)

• fisiolgica (17%)

• mixta (24%).

31.

En otros ensayos: se demostr que dosis de 25mg, 50mg y 100mg pueden causar una baja en la presin sangunea (menos 8.3/5.3 en la presin sistlica/diastlica)

Efectos no estn relacionados con la concentracin plasmtica ni el dosaje

Efectos an ms graves fueron registrados en pacientes con prescripcin de nitratos

32. Tadalafilo

Estimulacin sexual

Liberacin NO

Guanilatociclasa

cGMP

Relajacin del msculo liso

Flujo de sangre

Ereccin del pene

Mecanismo de Accin

activa Tadalafilo PDE5 cGMP degrada incrementa 33. Tadalafilo

Inhibicin de PDE5 por Tadalafilo no tiene efecto en ausencia de estimulacin sexual.

Tadalafilo es selectivo para PDE5, su efecto es mas potente que en las otras fosfodiesterasas.

A dosis teraputicas tambin puede inhibir a PDE11A1 y en menor grado a PDE11A4 (subtipos de la enzima fosfodiesterasa tipo 11)

PDE11: en la prstata, testculos, msculo esqueltico

Las consecuencias fisiolgicas de la inhibicin dePDE11 todava no han sido definidas

34.

Efecto clnico como inhibidor de PDE5 = al del Sildenafilo

Alta especificidad

• 20mg de Tadalafilo no induce alteraciones significativas en la presin sangunea ni en la frecuencia cardiaca.

• no ocasiona deterioro en la discriminacin de los colores (azul/verde), ni ejerce cambios en la agudeza visual, etc

• no modifica la cantidad/motilidad/morfologa de los espermatozoides

Sin embargopotenciador de los efectos hipotensivos de los nitratos

35. VARDENAFILO

Estimulacin sexual

Liberacin NO

Guanilatociclasa

cGMP

Relajacin del msculo liso

Flujo de sangre

Ereccin del pene

Mecanismo de Accin

activa Vardenafilo PDE5 cGMP degrada incrementa 36. VARDENAFILO

Inhibicin de PDE5 por vardenafilo no tiene efecto en ausencia de estimulacin sexual.

Vardenafilo es selectivo para PDE5, su efecto es mas potente que en las otras fosfodiesterasas.

A dosis teraputicas tambin puede inhibir a PDE6

37.

Mismos efectos clnicosen la disfuncin erctil que el Sildenafilo y Tadalafilo (inhibidores de PDE5). Sin embargo:

• Vardenafilo 20 mgefectos hipotensivosmenos 7mmHg/8mmHg en la presin sistlica/diastlica

• Potenciador de los efectos hipotensivos de los nitratos

• Prueba de esfuerzo a pacientes con enfermedad coronaria a quienes se les dio 10mg o 20mg de Vardenafilono altera el tiempo de esfuerzo.

• Efectos transitorios en la visin (como el efecto halo azul) proporcionales a la dosis y los niveles de concentracin plasmtica.

38. Contraindicaciones

LEVITRA

Puede ocasionar hipersensibilidad al principio activo.

La administracin concomitante de vardenafilo + nitratos o con los que liberan xido ntrico (como el nitrito de amilo) en cualquiera de sus formas est contraindicada.

No se ha estudiado la seguridad de vardenafilo en los siguientes subgrupos de pacientes

y por lo tanto, hasta que se disponga de informacin adicional, su uso est

contraindicado en:

insuficiencia heptica grave (Child-Pugh C),

insuficiencia renal terminal que requiera dilisis,

hipotensin (presin arterial