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Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEUDoctorado en Química Médica

DISEÑO DE FÁRMACOSQSAR y QSAR-3D

Sonsoles Martín-Santamaría

QSAR y QSAR-3D

I- Introducción.

II- Caracterización de receptores. Mapeo del receptor. Descriptores. Farmacóforo.

III- Relaciones estructura-actividad cuantitativas (QSAR):

1- Métodos cuantitativos.

2- Métodos semicuantitativos.

3- QSAR-3D. Métodos estadísticos. Metodología CoMFA.

4- QSAR-4D, -5D- y -6D.

Diseño de Fármacos. QSAR y QSAR-3D.

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Relaciones estructura-actividad cuantitativas

Quantitative Structure-Activity Relationships

(QSAR)

FARMACÓFORO OPTIMIZACIÓNDEL CABEZA DE SERIE


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SARMC


QSAR y QSAR-3D

I- Introducción.






4- QSAR-4D, -5D- y -6D.


4

SARMC


MAPEO DEL RECEPTOR:Estructura 3D del receptor conocida y disponible

Bioisósteros

Nuevos gruposfuncionales


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MAPAS DE GRID:Energías de interacción entre una sonda y el receptor



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QSAR y QSAR-3D

I- Introducción.






4- QSAR-4D, -5D- y -6D.



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QSAR y QSAR-3D

I- Introducción.



1- Métodos cuantitativos:

- Aproximación de Hansch;- Aproximación de Free-Wilson.



4- QSAR-4D, -5D- y -6D.


QSARMC


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QSAR y QSAR-3D

I- Introducción.




2- Métodos semicuantitativos: Craig, Topliss, etc.


4- QSAR-4D, -5D- y -6D.


Diagrama de Craig


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Árbol de decisión de Topliss para compuestos aromáticos

H

4-Cl4-Cl 4-Cl

< = >

< = >

4-OCH34-OCH3 4-OCH3

< = >

4-CH34-CH34-CH3

3-Cl 4-C(CH3)3

3,4-(CH3)2

< = >

3,4-Cl2 3,4-Cl2 3,4-Cl2

3-CF3 y 4-Cl

3-CF3 y 4-NO2

4-CF3 [Br, I]

2,4-Cl2

4-NO2

>=<

3-CF3 [Br, I]

3,5-Cl2

3-NO2

3-Cl

3,5-(CF3)2

3-Cl3-Cl

3-CH33-N(CH3)2[-NH2 , -CH3]

2-Cl, 2-CH3, 2-OCH3

4-NO2 [CN, COCH3, SO2CH3, CONH2, SO2NH2]

4-F

< = >

4-N(CH3)2 4-N(CH3)2 4-N(CH3)2

4-NH2 o 4-OH3-CH3 o 4-OCH3

3-CH3 y4-N(CH3)2


Árbol de decisión de Topliss para compuestos alifáticos

CH2CH2

CH2

CH2 CH2C

CH3

H3C

CH3

Pri

< = >

< = >

-CH2CH3

< = >

-CH2CH3 -CH2CH3

Pri Pri

-H , -CH2OCH3 , -CH2SO2CH3

-CHCl2 , CF3 , -CH2CF3 , -CH2SCH3

Me


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QSAR y QSAR-3D

I- Introducción.






4- QSAR-4D, -5D- y -6D.


QSAR clásico:- emplea parámetros fisicoquímicos y estructuralespara derivar ecuaciones QSAR

log 1/C = a + b (logP) – c (logP)2 + d σ + e Es

Ventaja:- los coeficientes de las variables independientes en ecuaciones QSARdesarrolladas para la misma respuesta biológica son comparablescuando se emplean parámetros estándar

Estudio comparativo base de datos QSAR (17000 ecuaciones)

BioByte http://www.biobyte.com


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QSAR-3D:- emplea descriptores 3D para derivar ecuaciones QSAR

Ventajas:- compuestos estructuralmente diversos (QSAR clásico no sería apropiado)- las propiedades moleculares favorables y desfavorables se puedenvisualizar en 3D

Pasos:- determinación de la conformación bioactiva- alineamiento- cálculo de las propiedades moleculares- análisis de correlación (PLS)

Dificultades y limitaciones:- determinación de la conformación bioactiva y alineamiento




Dificultades:

1- Identificación de las conformaciones bioactivas.

2- Alineamiento molecular.

3- Localización del farmacóforo.

Herramientas:

- Descriptores: MIFs.

- Análisis estadístico: análisis PLS.

Metodología CoMFA.3DQSARMC


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Beware of q2!



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QSAR y QSAR-3D

I- Introducción.






4- QSAR-4D, -5D- y -6D.


4- QSAR-4D, -5D- y -6D.

QSAR-4D: Incorpora libertad conformacional y de alineamientoen el desarrollo de modelos QSAR-3D.

QSAR-5D: Permite la evaluación simultánea de varios protocolosde ajuste inducido.

QSAR-6D: Permite la consideración simultánea de diferentesmodelos de solvatación.


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QSAR-4D

The distinct set of GCODs of the manifold 3D-QSAR model for WT-RT inhibition [eqs 8 and 9] plotted as spheres of 1 Å diameter relative to (a) compound 8 and (b) compound 36 in their respective postulated active conformations. The I* in each figure corresponds to GCI(x) in eqs 8 and 9. The open spheres correspond to grid cells where occupancy can enhance activity, while the hatched spheres correspond to grid cells where occupancy decreases inhibition potency.Hopfinger, A. J. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10509-10524.


QSAR-5D

Stereorepresentation of the surrogate for the CCR3 receptor (series-1). The mapped properties are colored as follows:red, positively charged salt bridge (e.g., Arg-Lys); blue, negatively charged salt bridge (e.g., Asp-Glu); green, H-bonddonor; yellow, H-bond acceptor; light brown, positively charged hydrophobic; dark brown, negatively chargedhydrophobic; gray, neutral hydrophobic.Vedani, A. J. Med. Chem. 2005, 48 (11); 1515-1527.


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QSAR-6D

Stereoview of the ER surrogate (Quasar 5.0) with coumestrol bound (for clarity, the front part of the receptor model isclipped). The mapped quasi-atomistic properties are colored as follows: green = H-bond donor; yellow = H-bondacceptor; light-brown = positively charged hydrophobic; darkbrown = negatively charged hydrophobic; gray = neutral hydrophobic; purple = H-bond flip-flop. No positively or negatively charged salt bridges were selected in this modelbecause the 106 agonist molecules used in this study lack charged groups.Vedani, A. J. Med. Chem. 2005, 48 (11); 3700-3703.


Bibliografía:

Cramer, R.D. III; Patterson, D.E.; Bunce, J.D. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5959-5967.

Hansch, C.; Klein, T.E. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 392-400.

Metodología Grid: Goodford, P. J. J. Med. Chem., 1985, 28, 849-857.

La primera publicación sobre QSAR-4D:

Hopfinger, A. J.; Wang, S.; Tokarski, J. S.; Jin, B.; Albuquerque, M.; Madhav, P. J.; Duraiswami, C. Construction of 3D-QSAR models using the 4D-QSAR analysis formalism. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10509-10524.

Las primeras publicaciones sobre QSAR-5D:

Vedani, A.; Briem, H.; Dobler, M.; Dollinger, H.; McMasters, D. R. Multiple comformation and protonation-state representation in 4D-QSAR: The Neurokinin-1 receptor system. J. Med. Chem. 2000, 43, 4416-4427.

Vedani, A.; Dobler, M. 5D-QSAR: The key for simulating induced fit? J. Med. Chem. 2002, 45, 2139-2149.

Vedani, A.; Dobler, M. Multi-dimensional QSAR: Moving from three- to five-dimensional concepts. Quant. Struct.-Act. Relat. 2002, 21, 382-390.

La primera publicación sobre QSAR-6D:

Angelo Vedani, Max Dobler, and Markus A. Lill. Combining Protein Modeling and 6D-QSAR. Simulating the Binding of Structurally Diverse Ligands to the Estrogen Receptor. J. Med. Chem. 2005, 48 (11); 3700-3703.


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