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Dificultades en el tratamiento de pacientes diabéticos con comorbilidades múltiples

Financiado con una beca académica independiente de

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www.medscape.org/viewarticle/813234

Público destinatarioEsta actividad educativa va dirigida a un público internacional de profesionales sanitarios no estadounidenses, concretamente diabetólogos, endocrinólogos, médicos de cabecera, médicos de atención primaria, nefrólogos, cardiólogos y otros profesionales de la salud que intervienen en el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2.

ObjetivoEl objetivo de esta actividad es analizar las estrategias de selección del tratamiento antihiperglucémico para pacientes con diabetes de tipo 2 teniendo en cuenta las características de cada paciente individual y los objetivos glucémicos.

Objetivos de aprendizaje • Debatir sobre las limitaciones de los fármacos antidiabéticos disponibles actualmente para pacientes con múltiples comorbilidades

• Explicar cómo el perfil clínico de fármacos antidiabéticos recomendados, como los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4, se puede integrar en un enfoque más individualizado de control de los pacientes con comorbilidades


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Rudy Bilous, MB, MD, FRCP: Hola. Soy el profesor Rudy Bilous. Trabajo en el norte de Inglaterra. Soy diabetólogo y me complace darles la bienvenida a este programa titulado Dificultades en el tratamiento de pacientes diabéticos con comorbilidades múltiples. Para que me ayude hoy, doy la bienvenida a mi buen amigo y compañero el profesor Per-Henrik Groop, profesor de nefrología en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki. Bienvenido, Per, estoy encantado de que estés aquí.

Hoy hablaremos sobre algunos aspectos del tratamiento de la diabetes, especialmente en pacientes con complicaciones. ¿Podrías guiarnos por esta diapositiva que incluye una lista de problemas que puede experimentar el paciente diabético?

Per-Henrik Groop, MD, DMSc: Sí. Una proporción considerable de los pacientes diabéticos sufrirán complicaciones en algún momento, como enfermedades cardíacas o accidentes cerebrovasculares, hipertensión, ceguera y problemas de visión. No pocos sufrirán también enfermedades renales, lo que afectará de manera importante a nuestra forma de personalizar el tratamiento. Evidentemente, también sufrirán enfermedades dentales, complicaciones en el embarazo y amputaciones. Es una larga lista.

Dr. Bilous: De acuerdo. Intentemos centrarnos especialmente en dos de los aspectos: la enfermedad cardiovascular y la enfermedad renal crónica (ERC). En las dos diapositivas siguientes, tenemos algunos datos de estudios epidemiológicos en Estados Unidos. ¿Podrías hablarnos de algunas de las conclusiones epidemiológicas?

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Dr. Groop: Sí. Las complicaciones de la enfermedad cardíaca, el accidente cerebrovascular y la hipertensión son realmente desalentadoras. Si analizamos los datos, por ejemplo del año 2004, las partidas de defunción relacionadas con diabetes en personas mayores de 65 años mostraron que el 68% sufrió enfermedades cardíacas y un 16% accidentes cerebrovasculares, cifras realmente desalentadoras. Un adulto con diabetes y enfermedad cardíaca tiene índices de mortalidad que son entre 2 y 4 veces más altos que los de aquellos que no las padecen. Los de accidente cerebrovascular son entre 2 y 4 veces más altos.

Entre 2005 y 2008, de los adultos mayores de 20 años que declaraban diabetes, un 67% tenía una tensión arterial superior a 140/90 mm Hg o tomaba medicación para la hipertensión bajo prescripción. La enfermedad cardiovascular es extremadamente común.

Dr. Bilous: También se complica con la insuficiencia renal, ¿no es así? En Estados Unidos, la diabetes es la causa más común de enfermedad renal en etapa terminal que requiere una terapia renal sustitutiva. Creo que estas cifras de la Base de Datos Nacional de Estadística de Diabetes de EE. UU. lo ponen de relieve. Uno de los problemas es la combinación de enfermedad cardiovascular y renal. Sé que has estudiado la documentación de los estudios DEMAND. ¿Puedes hablarnos de este trabajo desde un punto de vista global, teniendo en cuenta las cifras de EE. UU. ya mencionadas?


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Dr. Groop: Desde una perspectiva global, si se examina a un paciente para detectar un fallo o una insuficiencia renal, definida como un incremento del cociente albúmina/creatinina o una disminución del índice de filtración glomerular estimada (eGFR), habrá que analizar la pérdida de albúmina en la orina o la función renal. De nuevo, las cifras son desalentadoras. Desde una perspectiva global, casi el 48% sufrirá un incremento del cociente albúmina/creatinina. Esto significa que también tendrán mayor riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular. Aproximadamente, el 22% verá reducido su eGFR. Unidos, ambos representan aproximadamente un 56%: uno de cada dos pacientes sufrirá insuficiencia renal.

Si se analizan desde una perspectiva asiática, las cifras son incluso peores: alcanzan aproximadamente el 65%. El mensaje es que la insuficiencia renal en pacientes con diabetes de tipo 2 es muy común. Como cifra aproximada, uno de cada dos pacientes que vienen a la clínica podría sufrir insuficiencia renal.

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Dr. Bilous: Estos datos muestran que existe un problema incluso en la prediabetes, antes de que los pacientes sean diagnosticados. Aproximadamente un 18% puede mostrar evidencias de ERC. Es un problema común en todo el espectro.

¿Cómo afecta la ERC al riesgo cardiovascular?

Dr. Groop: Si analizamos los pacientes con diabetes de tipo 2 comparándolos con los pacientes no diabéticos, evidentemente se constatará un mayor riesgo de infarto de miocardio, accidente cardiovascular, enfermedad vascular periférica y mortalidad. No obstante, al analizar los datos, si se añade a la diabetes de tipo 2 la presencia de ERC, insuficiencia renal, el riesgo se duplica.

El impacto de la diabetes en la enfermedad cardiovascular es considerable. Si a la diabetes de tipo 2 se le añade la ERC, se duplica el riesgo de eventos cardiovasculares. La presencia de problemas renales y cardiovasculares es desalentadora para el paciente.

Dr. Bilous: Creo que esta diapositiva lo resalta muy bien, teniendo en cuenta los diferentes aspectos de la enfermedad macrovascular y el impacto de la diabetes y la ERC.


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Hablemos de los datos de ADVANCE. Estos datos corroboran lo que acabamos de comentar.

Dr. Groop: El estudio ADVANCE fue un estudio de gran tamaño en pacientes con diabetes de tipo 2 que ya llevaban padeciendo diabetes durante bastante tiempo. La idea era mejorar los resultados mediante un buen control glucémico para reducir el nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) hasta el 6,5%.

Esta diapositiva muestra que cuanta más albúmina se pierda en la orina, más probabilidades hay de que el paciente sufra un evento cardiovascular. También nos muestra que cuanto peor funcionen los riñones, más probabilidad hay de que el paciente sufra un evento cardiovascular. Una vez más, se superponen los efectos de la insuficiencia renal al corazón. En este punto, se puede hablar del denominado eje cardiorrenal.

Dr. Bilous: Sin duda. Estos datos muestran la mortalidad revelada por el mismo estudio.

Dr. Groop: Básicamente, si se analizan los datos ADVANCE en términos de mortalidad, se obtiene una imagen similar a la que comentábamos con respecto a los eventos cardiovasculares. Una vez más, el eje cardiorrenal es importante y queda bien patente en estos datos.

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Dr. Bilous: Clasificamos la ERC según el eGFR, que a su vez se basa en la creatinina sérica. La última clasificación incluye 5 fases, y la fase 3 se ha dividido en 3a y 3b, una reducción moderada del GFR. Con un GFR por debajo de 60, siempre se tratará de ERC. Si el GFR está por encima de 60, se tratará de ERC si se halla albuminuria u otra evidencia de enfermedad renal.

Estos datos se han combinado en esta tabla, que muestra que cuanto peor sea la albuminuria y cuanto más bajo el nivel de GFR, mayor será el riesgo cardiorrenal. Esto nos da un cierto contexto para el conjunto. Existe un doble riesgo con el exceso de proteinuria y un bajo nivel de GFR. Esto se ha visto claramente en las diapositivas que acabas de comentar.

Háblanos sobre cómo afecta las opciones de tratamiento para personas con diabetes de tipo 2, en lo que respecta a su control glucémico.

Dr. Groop: Es una puntualización muy importante. Creo que el mensaje clave a este respecto es que, como médicos, antes de personalizar el tratamiento debemos tener en cuenta si el paciente tiene problemas cardiovasculares, y también si existe insuficiencia renal, ya que esta influirá de forma importante en la práctica clínica.


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Así, si se analizan los medicamentos hipoglucemiantes disponibles actualmente, constatamos también un problema importante. En cualquier fase de la ERC, la enfermedad renal moderada o grave, y en la fase de hemodiálisis, se puede ver que la mayoría de los medicamentos suponen un problema: hay que retirarlos de la medicación, por el riesgo de sufrir efectos secundarios, o ajustar la dosis. Hay muy pocos medicamentos que se puedan utilizar durante cualquier fase de la ERC. Todo médico que trate a pacientes con diabetes de tipo 2 debe tener en cuenta que uno de cada dos pacientes puede presentar síntomas de insuficiencia renal y que la mayoría de los fármacos suponen un problema para este grupo.

Dr. Bilous: Sin duda. Creo que esta tabla lo muestra muy bien.

Hace unos años, consultamos la Base de Datos de Investigación de la Práctica Médica del Reino Unido. Analizamos pacientes con diabetes y un nivel de eGFR < 60, y los comparamos con pacientes con un nivel > 60, con 2 controles por cada 1 con ERC. Concluimos que al analizar índices de prescripción de fármacos, concretamente de metformina, con un eGFR < 30, es decir, ERC de fase 4, aproximadamente un tercio de pacientes estaban tomando metformina a pesar de que no está recomendado ni por el vademécum nacional ni por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica.

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El uso de sulfonilurea es también elevado en este grupo de pacientes. Parece que en el Reino Unido los médicos no somos muy buenos a la hora de seguir las pautas para ajustar las dosis en pacientes con ERC.

Dr. Groop: Es verdad. Y no solo en el Reino Unido. También hay datos de Australia que muestran que cuando los médicos de cabecera detectan la fase de insuficiencia renal y se les pregunta con qué frecuencia recetan sulfonilurea y metformina, este dato no comporta ninguna diferencia, lo cual es desalentador.

Dr. Bilous: Esta diapositiva muestra uno de los principales riesgos que nos preocupan en la ERC, que es la hipoglucemia. ¿Puedes explicarnos estos datos?

Dr. Groop: En esta diapositiva, la barra roja muestra solo diabetes. Sabemos que los pacientes con diabetes tienen riesgo de sufrir hipoglucemia. Lo que también vemos, en la parte izquierda (la barra negra), es que si se superpone la ERC a la diabetes, se duplica el riesgo de hipoglucemia. Creo que es interesante destacar de esta diapositiva que en la barra verde (sin diabetes pero con ERC) existe también un ligero riesgo de hipoglucemia, derivado del hecho de que los riñones producen bastante glucosa. En el 20% a 40% de la gluconeogénesis, la glucosa recién producida en el organismo procede de los riñones.


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Dr. Bilous: Otro punto que debe tenerse en cuenta es que, en pacientes que se inyectan insulina exógena, los riñones son responsables de excretarla. Cuando fallan los riñones, la insulina permanece durante más tiempo. En parte, este es el motivo por el que la hipoglucemia es un problema mayor.

Dr. Groop: De la insulina producida de forma endógena, en un sujeto sano aproximadamente entre 6 y 8 unidades se excretan al día por los riñones. Sin embargo, si se inyecta insulina de forma exógena, la excreción a través de los riñones es mayor.

Dr. Bilous: Todos hemos oído hablar de ACCORD y los riesgos asociados a la intensificación del control de glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo 2 establecida y con complicaciones. Esta diapositiva muestra el incremento del riesgo cardiovascular asociado a un control estricto. La hipoglucemia desempeña probablemente un papel en este aspecto.

Estos datos muestran los índices de hipoglucemia grave en los 3 principales estudios de resultados cardiovasculares en diabetes de tipo 2. En ACCORD se puede ver que hubo 3 veces más riesgo de hipoglucemia grave. La hipoglucemia es una de las cosas que más temen los pacientes.

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En el estudio ADVANCE, has mostrado algunos datos sobre la hipoglucemia grave. ¿Puedes comentarnos las siguientes diapositivas?

Dr. Groop: Creo que es importante recordar los factores de riesgo de la hipoglucemia grave. Aquí se destacan los factores de riesgo según el estudio ADVANCE. Nuestra edad avanza y, a medida que envejecemos, corremos un mayor riesgo de sufrir hipoglucemia. Hay que tener en cuenta que, en el futuro, con la tormenta de diabetes de tipo 2 que se avecina, uno de cada dos pacientes será mayor de 65 años. Por lo tanto, debemos tener en cuenta la edad avanzada como factor de riesgo de hipoglucemia. Otro factor de la lista es, entre otros, la insuficiencia renal.

Dr. Bilous: Son dos mensajes realmente importantes. Voy a empezar a concluir nuestro debate hablando sobre algunos de los agentes más recientes y su posible efecto en la ERC. Tengo entendido que eres el responsable de estos datos, ¿puedes hablarnos de los aspectos clave?


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Dr. Groop: En esta fase, son todavía datos para generar hipótesis. Realizamos un análisis combinado a partir de 4 estudios clínicos aleatorizados para determinar si un inhibidor de la dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4), en este caso la linagliptina, puede reducir el cociente albúmina/creatinina a pesar del bloqueo estable del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Y así fue. Como se puede ver, tras 24 semanas, se produjo una reducción del 29% en el cociente albúmina/creatinina; esta reducción ya era evidente a las 12 semanas. Esto no podía deberse a ningún cambio estructural.

Quiero reiterar que se trató de un análisis combinado de estudios clínicos aleatorizados, no un ensayo clínico aleatorizado en sí mismo. Ahora tenemos que demostrarlo.

Dentro de poco habrá otro estudio, un estudio clínico denominado MARLINA, que intentará demostrar la hipótesis de que los inhibidores de DPP-4, en este caso la linagliptina, pueden de hecho reducir la albuminuria a pesar del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Dr. Bilous: ¿Este estudio está ya reclutando pacientes?

Dr. Groop: Sí, el reclutamiento está en curso.

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Dr. Bilous: Hay otros datos de los DPP-4: SAVOR. ¿Puedes hablarnos sobre los resultados de este estudio?

Dr. Groop: En el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología celebrado en Amsterdam, todo el mundo analizó detenidamente los datos de SAVOR-TIMI y EXAMINE. Son estudios de gran magnitud sobre los resultados en pacientes tratdos con inhibidores de DPP-4. En SAVOR-TIMI y EXAMINE, se comparó el placebo con el inhibidor de DPP-4. Lo que demostró el estudio es que no hubo riesgo cardiovascular adicional, lo cual era algo positivo. Sin embargo, tampoco mostraron que hubiera una reducción del riesgo cardiovascular. La imagen de esta diapositiva muestra que hubo indicios de que la saxagliptina redujo el cociente albúmina/creatinina en el estudio SAVOR-TIMI, siguiendo la misma línea que los datos que mostré del predecesor del estudio MARLINA.


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Dr. Bilous: Esto nos lleva al algoritmo de tratamiento de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes y de la Asociación Estadounidense de la Diabetes, que se presentó en el congreso de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes el año pasado y que dio lugar a esta colorida diapositiva presentada por David Matthews. ¿Cuáles son los mensajes clave que se desprenden de esta declaración de posición?

Dr. Groop: Creo que los mensajes clave son que cuando se personaliza el tratamiento, no se dispone de un algoritmo adaptado a cada paciente individual. Tenemos que plantearnos qué tipos de medicamentos estamos usando, ya que hay restricciones. Creo que este esquema nos muestra también que se suele empezar con metformina; se parte de metformina como primera línea. Después, en la mayoría de los casos, se necesitan otros fármacos, 2 o 3 fármacos para conseguir controlar la glucosa. Sin embargo, la elección del segundo fármaco, del tercero e incluso del cuarto tiene que adaptarse a las características del paciente.

De nuevo, como comentábamos antes, si se tiene un paciente de edad avanzada, un paciente con insuficiencia renal o un paciente con enfermedad cardiovascular, entonces habrá que plantearse detenidamente qué otros fármacos se van a utilizar. Si se tiene un paciente de edad avanzada con insuficiencia renal, habrá que tener cuidado con las sulfonilureas. En determinados casos, si existe un nivel eGFR por debajo de 30, no debe ni plantearse usar metformina, ya que sería peligroso. Si tiene una paciente a quien va a recetar medicación durante los próximos 20 años, tenga cuidado con las tiazolidinedionas. En pacientes con insuficiencia renal o fallo cardíaco, las tiazolidinedionas podrían llevar también a una retención de fluidos, y así sucesivamente. Es una lista larga, pero creo que el mensaje en este punto es que hay que pensar de manera positiva; tenemos muchos fármacos que podemos utilizar. Si entendemos cómo funcionan, también podemos adaptar el tratamiento.

Me gustaría volver a las sulfonilureas. Siempre le digo a la gente que el modo de acción en el caso de las sulfonilureas es tal que el efecto no desaparece. Esto significa que, si se receta una sulfonilurea, funciona hasta el final. No hay frenos. Los frenos son los riñones. Si se deteriora la función renal, entonces te quedas sin frenos, pero el fármaco de por sí sigue funcionando. Es como cuando el motor de un coche funciona, pero te quedas sin frenos. Es solo una metáfora para la sulfonilurea, pero son fármacos eficaces, y si se utilizan en el paciente correcto, resultan efectivos y seguros. El mensaje a este respecto es que disponemos de numerosas opciones, pero tenemos que pensar qué opción es la mejor para cada paciente individual.

Dr. Bilous: Muchas gracias, Per. Creo que lo que tenemos que hacer es resumir brevemente. En el Reino Unido, hemos tenido un programa llamado “Think Glucose” (Piense en la glucosa). Creo que una vez que hemos pensado en la glucosa, tenemos que pensar qué tratamiento aplicar. Hay que pensar en la edad. Hay que pensar en la ERC. Hay que pensar en los fármacos que hay disponibles y adaptarlos al paciente individual. Creo que es el mensaje clave que nos gustaría que se llevara el público de este debate.

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Muchas gracias, Per.

Dr. Groop: Gracias.

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