difetti di neurogenesi durante finestre critiche dello...
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UNIVERSITA’ DI BOLOGNA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE E NEUROMOTORIE
Sandra Guidi
Difetti di neurogenesi durante finestre critiche dello sviluppo fetale
II Convegno Sindrome di Down dalla diagnosi alla terapia
Napoli, 19-20 Ottobre 2018
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Sviluppo del sistema nervoso centrale
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Neurogenesi
Cellule staminali neurali
Neuroni
Cellule gliali
Astrociti
Oligodendrociti
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La neurogenesi nell’uomo è un evento prevalentemente prenatale
CX: corteccia; DG: giro dentato dell’ippocampo; CB: cervelletto
Stagni et al., Frontiers in Behavioral Neuroscience, 2015
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Cervello umano adulto Volume: 1350 cm3
Superficie: 1820 cm2
Spessore corticale medio: 2,7 mm
100 bilioni di neuroni
Ogni neurone ha circa 7000 connessioni sinaptiche
Fibre nervose mielinizzate: 150000 km
Budday S., Frontiers in Cellular Neuroscience, 2014
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Il cervello di individui con Sindrome di Down (SD) mostra una riduzione volumetrica del
20% rispetto a soggetti euploidi della stessa età.
Una ridotta neurogenesi potrebbe essere la causa della riduzione del volume cerebrale?
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Zone cerebrali analizzate:Regione Ippocampale
CervellettoCorteccia cerebrale
Età: 17-22 settimane di gestazione
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Nei feti con SD la neurogenesi e il differenziamento neuronale sono
compromessi nella regione ippocampale.
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GM: eminenza gangliareDG: giro dentatoHIPP: ippocampoPRES: presubiculumEC: corteccia entorinalePHG: giro paraippocampaleTH: ventricolo laterale
La regione ippocampale è una complessa regione cerebrale che svolge unimportante ruolo nella formazione della memoria episodica e dichiarativa. E’coinvolta nel processo di consolidamento della memoria da breve a lungotermine.
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Guidi et al., Brain Pathology, 2008
TH
GM
PRES
EC
HIPP
DG
PHG
GM: eminenza gangliareDG: giro dentatoHIPP: ippocampoPRES: presubiculumEC: corteccia entorinalePHG: giro paraippocampaleTH: ventricolo laterale
Ki-67: proteinanucleare associataalla proliferazionecellulare
EU SD EU SD
Riduzione della neurogenesi nei feti con SD
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Guidi et al., Brain Pathology, 2008
Le zone ventricolari dell’ippocampo mostrano, in ogni loro strato, una ridottadensità di cellule proliferanti nel cervello di feti con SD rispetto agli euploidi.
-60% -37%
Riduzione della neurogenesi nei feti con SD
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Eminenza gangliare
DSControl
DG: giro dentatoGM: eminenza gangliareSUB: subiculumH: ilo
Ki-67
Cyclin A
Contestabile et al., Hippocampus, 2007
L’eminenza gangliare è una zona ventricolare fortemente neurogenica.
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GL: strato granulare fascia dentataHL: iloMS: zona di migrazione cellulare
Contestabile et al., Hippocampus, 2007
Cyclin A: proteinaespressa durante la faseS del ciclo cellulare
La fascia dentata ippocampale è una regione in cui sono presenti molte celluleprogenitrici alcune delle quali rimangono tali anche nella vita adulta.
Riduzione della neurogenesi nei feti con SD
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Qual è l’effetto di della ridotta neurogenesi ippocampale?
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Strato granulare fascia dentata ippocampo
Strato cellule piramidali ippocampo
Guidi et al., Brain Pathology, 2008
Ridotta cellularità nei feti con SD
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Presubiculum
Corteccia entorinale
Guidi et al., Brain Pathology, 2008
mm
3
0
1
2
3
4
1 *
10
6 /
mm
3
0
1
2
1 *
10
6
0
1
2
3
4
**
Control
DS
Control
DS
Control
DS
LPI LPE LPI LPE LPI LPE
**
Volume Density Number
mm
3
0
2
4
6
1 *
10
6 /
mm
3
0
1
2
1 *
10
6
0
2
4
6
**
Control
DS
Control
DS
Control
DS
LPI LPE LPI LPE LPI LPE
**
Volume Density Number
Ridotta cellularità nei feti con SD
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NeuN GFAP
SDEuploideSDEuploide
DG HIPP PRES EC LPHG
% o
f to
tal
0
20
40
60
80
100
*** ** *****
GFAP Control
GFAP DS
Neither Control
Neither DS
NeuN Control
NeuN DS
** *****
****
* * * **
DG: giro dentatoHIPP: ippocampoPRES: presubiculumEC: corteccia entorinalePHG: giro paraippocampale
NeuN: proteina espressa daineuroni maturiGFAP: proteina espressa dallecellule gliali
Alterato rapporto neuroni/astrociti nei feti con SD
Guidi et al., Brain Pathology, 2008
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Nei feti con SD la neurogenesi cerebellare è compromessa.
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Cervelletto
EGL
MOL
PURK
IGL
CONTROL DS
EGL: strato granulare esternoMOL: strato molecolarePURK: strato delle cellule del PurkinjeIGL: strato granulare interno
EGL
LI
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 ***
Control
DS
IGL
LI
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
***
Control
DS IV
L1
L2
L3
L4L5L4
IV
L1
L2
L3
L5
Guidi et al., Brain Pathology, 2011
Cellule Ki-67 positive
SDEuploide
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Nei feti con SD la neurogenesi della corteccia temporale è compromessa.
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Corteccia temporale
CS
ENT
PRES
SUB
DGCA1
CA3FI
VZ
FGITG
LV
MZ
CP
SP
MZ
CP
SP
LV: ventricolo laterale; CA1, CA3: regioni ippocampali; FI: fimbria; DG: fascia dentata ippocampale; VZ:zona ventricolare; SUB: subiculum: PRES: presubiculum; ENT: corteccia entorinale; CS: solco collaterale;FG: giro fusiforme; ITG: giro temporale inferiore; SP: zona sottostante piastra corticale; CP: piastracorticale; MZ: zona marginale.
Guidi et al., Brain Pathology, 2018
Anche la corteccia temporale è implicata in fenomeni di memoria quali ilriconoscimento facciale e di oggetti.
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Thic
kness (
m)
0
200
400
600
800
1000
Cells/m
m2 (
1 x
10
3)
0
5
10
15
20
*
GIRO FUSIFORME
*
Thic
kness (
m)
0
200
400
600
800
1000
Cells
/mm
2 (
1 x
10
3)
0
5
10
15
20
GIRO TEMPORALE INFERIORE
* *
EU GW 21 DS GW 21
CP
CP
SP SP
Guidi et al., Brain Pathology, 2018
CP: piastra corticale;SP: zona sottostante piastra corticale
Ridotta cellularità nei feti con SD
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Guidi et al., Brain Pathology, 2018
Alterato rapporto neuroni/astrociti nei feti con SD
Cell
Num
ber
(x 1
02)
0
20
40
60
80
100
Cell
Num
ber
(x 1
02)
0
20
40
60
80
100
%
0
20
40
60
80
100**
***
*
GIRO FUSIFORME
EU SD
EU SD EU DS
%
0
20
40
60
80
100
*
EU SD
GIRO TEMPORALE INFERIORE
NeuN GFAP Neither
EU SD
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I difetti di neurogenesi e di differenziamento riscontrati nelle strutturecerebrali del feto sono presenti anche in uno dei modelli murini di SDmaggiormente utilizzati; il topo Ts65Dn.
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Nei feti con SD la neurogenesi e la cellularità del subiculum sono compromesse
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Subiculum
EU DS
PRES
SUB
DG
CA3CA1
LV
VZIZ
Pyr
Guidi et al., Brain Pathology, in press
Strato piramidale
Zona ventricolare
NeuN GFAP Neither
Il subiculum è una zona ippocampale indispensabile nel fenomeno del recuperodei ricordi.
Cellule Ki-67 positive
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Topo Ts65Dn
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ConclusioniQuesti studi dimostrano per la prima volta che
la neurogenesi è ridotta in molte strutture cerebrali di feti con sindrome di Down.
L’alterazione della neurogenesi è accompagnata da uno sbilanciamento nel differenziamento.
Queste alterazioni appaiono importanti determinanti della disabilità cognitive che caratterizza i soggetti sindrome di Down.
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Facoltà
Renata BartesaghiElisabetta Ciani Sandra Guidi
PhD, Post Doc
Marco EmiliAndrea GiacominiFiorenza Stagni
Beatrice Uguagliati
Laboratorio di Neurofisiologia e Neurobiologia di Disturbi dello Sviluppo Cerebrale
AndreaFiorenza
Prof.ssa Renata Bartesaghi
Sandra Marco
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Pykn
otic c
ells
/ m
m2
0
2
4
6
8
10
Pykn
otic c
ells
/ m
m2
0
10
20
30
40
DS
Control
**
DS
Control
DG SVZ
Ca
sp
ase
-3+ c
ells
/ m
m2
0
2
4
6
8
10
Ca
sp
ase
-3+ c
ells
/ m
m2
0
10
20
30
DS
Control
*
DS
Control
DG HIPP
Ca
sp
ase
-3+ c
ells
/ m
m2
0
1
2PHG
Ca
sp
ase
-3+ c
ells
/ m
m2
0
2
4
6
8
10
*
SVZ
DS
Control
DS
Control
Apoptosi ippocampale
DG: giro dentatoSVZ: zona subventricolareHIPP: ippocampoPHG: giro paraippocampalePRES: presubiculum
Guidi et al., Brain Pathology, 2008
L’apoptosi, o mortecellulare programmata,potrebbe influenzare lariduzione delle dimensionidell’ippocampo nei feti conSD.