Die Wegener’sche Granulomatose

PD Dr. Deborah Morris-Rosendahl

Molecular Genetics and Genomics

National Heart and Lung Institute

“Ignorance more frequently breeds confidence, than does knowledge”

Charles Darwin

Wegener’sche Granulomatose - Einleitung I

Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-assoziierte Vaskulitis

3 klinische Syndrome:

1. Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)(Empfehlung: Am.College Rheumatology und Am. Soc. Nephrology)

2. Microscopische Polyangiitis (MPA)

3. Churg-Strauss-Syndrom

Gekennzeichnet durch eine nekrotisierende Entzündung der Gefäße

Wegener’sche Granulomatose - Einleitung II

1. Friedrich Wegener

2. Fall-Präsentaion

3. weitere Symptomen

4. Genetik

5. Pathogenese

Friedrich Wegener *1907 Varel , Oldenburg -- † 1990 Lübeck

1932: Abschluss Medizinstudium in Kiel 1934: Assistenten in der Abt. Pathologie 1934: 38-J LKW-Fahrer mit Mund- und Magen

Geschwür “Sattel-Nasen” Deformität und Schwerhörigkeit haben

sich entwickeltEntzündung der nasalen Mucosa sowie Zerstörung

des nasalen Septumsnach verlängerter febrilen Erkrankung, an

Nierenversagen gestorben

Obduktion: Histologie: generalisierte Angiitis mit multiple nekrotisierende Granuloma

Mittelohr, Larynx, Pharynx und Trachea ebenfalls betroffen

Nieren: vergrößert, geschwollen, Indikation nekrotisierende Glomerulonephritis

Friedrich Wegener *1907 Varel , Oldenburg -- † 1990 Lübeck

1936: 3 Fälle präsentiert (Heinz Klinger: Periarteritis Nodusa)29. Tagung der Deutsche Gesellschaft für Pathologie

1937: Wegener F. Ueber generalisierte, septische Gefaesserkrankungen Verhandlungen Deutsch. Gesellschaft für Pathologie.29: 202-210.

Socias R et al. (1987) Thorax 42:920-921

Woywodt A et al. (2006) Lancet 367:1362 -1366

Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 1. Akute Sinusitis und “saddle nose” Malformation

Dezember 2001:

W.G. 61-jähriger männlicher Patient bisher gesund gewesen seit mehreren Wochen leidete er unter zunehmenden Nasennebenhöhlen und Beschwerden der oberen Luftwege

Hausarzt diagnostizierte chronische Sinusitis und überweist an HNO-Arzt da keine Besserung

HNO-Untersuchung: braune, blutige nasale Belege, Septum Perforation, Kongestion der Sinus

Nebenhöhlen-Chirurgie empfohlen

Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 2. Pulmonologische Befunde

Prae-operative Thorax-Roentgen:

V. a. Lungentumor, CT empfohlen

Tumor auf CT bestätigt

Feinnadelbiopsie empfohlen um Tumorzelltyp zu bestimmen

Pathologie: kein maligner Tumor, sondern massenhafte Ansammlung nekrotisierender neutrophiler Zellen (u.a. giant Langerhans-Zellen)

V. a. Wegenersche Granulomatose

Wegenersche Granulomatose – Lungenmanifestation Radiologische Befunde

4 charkteristische Merkmale werden meist beobachtet

1. Lungen Blutung

Bluthusten (als Manifestation einer Einblutung in die Lunge) kann ein Erst-Symptom der Erkrankung sein

2. Nodulare Tumore.

(multiple, 2-4 cm, mit /ohne Kavitationen)

3. reticulo-nodulaere Muster

4. periphere Keil-artige Verschattung

Wegenersche Granulomatose – Symptome und DiagnoseLungen CT-Befunde

Knoten oder Tumore: variabel in Groesse aber typischischerweise ~ 2 - 4 cm grossmultiple in 75% 1  Kavitation mit unregelmaessiger Wanddicke

(40 - 50%)meist peri-bronchovasculäre Verteilung

Leichte Formen von Bronchiectasien

MilchglasveraenderungenOft als Konsequenz von Einblutungen in die

LungeManchmal auch die einzige Abnormalitaet

Focale Atelectasie : als Resultat des Verschluss der Bronchien durch Tumore/Knoten

Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 3. weitere Befunde

Paar Tage später :

rote Augen – Episcleritis

Schmerzhafte Hände und Gelenke – rheumatoiide Polyarthritis

(Finger zyanotisch, mulipler Splinter-Hemorrhagien)

Am schmerzhaftesten: Mundgeschwür

Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 4. Andere Befunde

Characteristisch fur WG:

Knoten am Ellenbogen(kutane, nicht-rheumatoide, extravaskuläre,nekrotisierende Granulome

(Churg-Strauss Granulomen)

Therapie mit Methylprednisolone

Labor: Crea Nierenversagen

Immunofluoreszenz: ANCA-positiv(Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies)

Antikörper-spezifizität für Proteinase-3

Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 5. Nierenversagen

Erster Krankenhausaufenthalt:3 Kurse hochdosierte Methylprednisolon Therapie

Arthritis dramatisch verbessert

Creatinine: obwohl erst normalisiert, Anstieg nach 5 Tagen bis auf 7.4 mg/dl

6 Wochen nach Anfang der Behandlung: elektive Haemodialyse

Nach weiteren 6 Wochen Nierenfunktion verbessert, Creatinine 1.9 mg/dl

Insgesamt 5 Monate CYC (Cyclophosphamid Therapie dann Umstieg auf AZA (Azathioprine) Therapie

Wegenersche Granulomatose Therapie-Studien und Versuche

Glucocorticoide + Cyclophosphamid (täglich oder intermittierend)

CYCLOPS Pulse vs Daily oral cyclophosphamide for induction of remission

(Harper L et al. Ann Rheum Dis 71: 955-960, 2012)

CYCAZAREM CYC vs Azathiprine for the Maintenance of Remission

(Jayne et al. NEJM 346: 36-44, 2003)

NORAM (Groot et al. Arthritis & Rheumatism 52: 2461-2469, 2005)

WGET Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial

(WGET Research Group NEJM 352: 351-361, 2005)

Wegenersche Granulomatose WGET-Studie

Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial

Venöse Thrombose(VTEs: Tiefe Beinvenenthrombosen und pulmonale Embolien)

hoehere Inzidenz (23X vs Kontrollen, 7X vs Lupus-Patienten)Ereignisse fruehzeitig waehrend der Studie aufgetreten

(deshalb mit aktiver Erkrankung assoziiert)

Solide Tumore (Therapie zielte auf TNF)

Wegenersche Granulomatose – Weitere Studien

Pulse vs daily oral CYC for induction of remission(de Groot K et al. Ann Intern Med 150: 670-680, 2009)

Rituximab vs CYC in ANCA-associated renal vasculitis(Jones RB et al. NEJM 363:211-220, 2010)

Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission maintenance(Hiemstra TF et al. JAMA 2010)

Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 18 Monate später

Patient geht es gut !! ANCA-negativ

96% der Patienten mit schwerer Erkrankung ANCA-+83% der Patienten mit milder Erkrankung ANCA-+

Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation Rückfall: Ausschlag, rote Augen

May 2003:

Seit 6 Tage Sinusitis, Fieber 38,9 ⁰C, Myalgie, Unwohlsein

Diffuses, erythomatoses, papuloses Exantem

Creatinine 3.8 mg/dL (Ausgangswert 2.0 mg/dL)

keine Ellenbogen Knoten, keine Mundgeschwuere, ANCA-negativ

Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 2. Krankenhaus Aufenthalt

Krankenhaus Tag 2:

Nasale Belege

Creatinine 4.5 mg/dL

erhöhte hepatische transaminasen Anstieg bis >900 mg/dL

Neutropänie und Thrombozytopänie (WBC 3.5X106/cm3, Thrombozyten 169X106/cm3)

Nicht-blutige Diarrhoe

Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 1. kardiale Symptomen

Krankenhaus Tag 4:

Zunehmend Atemnot

Patient wurde tachypnoeisch

‘Arteriale Blutgas Werte: pO2=66, pCO2=29

CK 1842 U/l, Troponin >200 mg/ml

ECG: LVEF= 15%

Akutes kardiales Geschehen wird vermutet (z.B. Myokardinfarkt)

Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation Ursache des Rueckfall ?

Labor Serologie:

ANCA immer noch negativ

IgM-Antikörper zu Ehrlichia chaffeensis

Monozytische Ehrlichiose

Therapie mit Antibiotikum (Doxycycline) begonnen (sofortige symptomatische Besserung)Herzfunktion innerhalb von 6 Monaten nach Therapiebeginn normalisiert.

6 Monate später: LVEF= 15 – 55 %

Wegenersche Granulomatose Andere Organ Manifestationen - Niere

Vergrößerung der Nieren,

Glomerulitis

Wegenersche Granulomatose Andere Organ Manifestationen - Trachea

Verengung des Tracheas

(“subglottis Stenose”)

Wegenersche Granulomatose – Symptome und DiagnoseI. Augen

Retro-orbitaler Pseudotumor (Granulom) mit Protrusio eines Auges

Zierhut M & Wohlrab T-M Deutsches Ärzteblatt 94: A1429, 1997

Nekrotisierendes Sklerotom

Wegenersche Granulomatose Andere seltene Organ Manifestationen- Leber

Leber Granulom

Wegenersche Granulomatose Andere seltene Organ Manifestationen - Herz

Gefaesse

Erweiterungen der Aorta (Aneurysma)

Wegenersche GranulomatoseHäufigkeit der verschiedenen Symptome

Manifestationzu

Krankheitsbeginn (in %)

im Krankheitsverlauf

(in %)

Niere Glomerulonephritis 18 77

Hals/Nase/Ohren Summe: 73 92

Sinusitis 51 85

nasale Erkrankungen 36 68

Otitis media 25 44

Hörverlust 14 42

Subglottische Stenose 1 16

Ohrenschmerzen 9 14

orale Läsionen 3 10

Lunge Summe: 45 85

pulmonale Infiltrate 25 66

pulmonale Rundherde 24 58

Hämoptysen 12 30

Pleuritis 10 28

Hoffman GS et al. (1992) Ann Intern Med 116: 488

Wegenersche Granulomatose Manifestation der Symptomen

Manifestationzu

Krankheitsbeginn (in %)

im Krankheitsverlauf

(in %)

Augen Konjunktivitis 5 18

Dakrozystitis 1 18

Skleritis 6 16

Exophthalmus 2 15

Augenschmerzen 3 11

Visusverlust 0 8

Netzhautläsionen 0 4

Hornhautläsionen 0 1

Iritis 0 2

Andere Arthralgien/Arthritis 32 67

Fieber 23 50

Husten 19 46

Hautanomalien 13 46

Gewichtsverlust (>10 %) 15 35

periphere Neuropathie 1 15

Beteiligung des ZNS 1 8

Perikarditis 2 6

Hyperthyreose 1 3

Hoffman GS et al. (1992) Ann Intern Med 116: 488

Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation Aetiologie und Prognose

Mehrzahl der Patienten koennen unter immunosuppressiver Therapie zeitweilig Symptomfrei gehalten werden.

Signifikante Morbidität assoziert mit Chemotheraphie

Rückfälle häufig, gut korreliert mit Unterbrechung der Glukocortikoid Therapie

AZA und MTX gute Alternative zu CYC während Remission

Derzeit werden Infektionen als häufigste Auslöser von Exazerbation der Erkrankung gesehen (meist beobachtet Staphylococcus aureus)

Wegenersche GranulomatoseEpidemiologie und Genetik

Inzidenz: 5-7/100,000 Manner > Frauen Anfangsalter: 40-65

Höherer Allelfrequenz des α1-Antitrypsin (AAT/SERPINA1) Z-Allels bei Patienten mit WG(AAT-Defizienz)(Esnault VL et al. 1993)

Häufige Variante des CD18-Gens assoziiert mit höherem Risiko für ANCA-sssoziierte Vaskulitis(Gencik M et al. 2000)

PRTN3-Promotor Polymorphismen assoziiert mit WG(Gencik M et al. 2000)

Herlyn K et al. Deutsches Ärzteblatt 109 (19): 355-361

Genetik der ANCA-Assoziierten Vaskulitis(WG/GPA und MPA)

Genetically Distinct Subsets within ANCA-Associated Vasculitis

Lyons PA et al., N Engl J Med 367(3):214-223, July 19, 2012

GWAS-Studie mit 1233 Patienten und 5884 Kontrollpersonen

Bestätigte genetische Komponent bei Pathogenese Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)–Associated Vaskulitis

Granulomatosis mit polyangiitis (WG) und microscopische Polyangiitis.genetisch verschieden

Assoziiert mit MHC- und mit nicht-HMC-assoziierten Genen

Verhältnis zwischen klinischer Unter-typen und ANCA-Spezifität bei ANCA-Assoziiter Vaskulitis

Lyons PA et al. N Engl J Med 2012;367:214-223

Klinische Sub-Typ und ANCA-Spezifität

SignifikanteAssoziationen mit:

:HLA-DPB1 COL11A2 (2 SNPS)

SERPINA1 (AAT)

IL10CTLA4CD226ITGB2PTPN22IL2RAPRTN3

Lyons PA et al., N Engl J Med 367(3):214-223, July 19, 2012

Wegenersche Granulomatose – Pathogenese I

Neutrophile Granulozyten im Blut

Wanderung durch interstitiale Raume

Wegenersche Granulomatose – Pathogenese II

Befreiung von Serine Proteasen,

z. B. PR3/PRTN3Proteinase 3 (mbPR3) haupt

antigenisches Ziel von ANCA

PRTN3

PRTN3

Wegenersche Granulomatose – Pathogenese IIINeutrophil Extracellular Traps (NETs)

ANCA-induzierte Bildung von NETs

ANCA IgG

Control IgG

NETs „fangen“/verschließen und degradieren Bakterien

Wegenersche Granulomatose – Pathogenese IIINeutrophil Extracellular Traps (NETs)

NETs bestehen aus Serine Proteasen und Bestandteile des Zellkerns

Wegenersche Granulomatose – Pathogenese IVNeutrophile und NEToptose

Wegenersche Granulomatose Therapie Strategien

vermindern Interaktion zwsichen ANCA und PR3 an Zelloberfläche neutrophiler Granulozyten

vermindern PR3-Expression an der neutrophilen

Zelloberfläche durch konkurrierende ANCA-Bindung

vermindern PR3 Biosynthese durch DPPI-Hemmung

Entzündung kleiner Gefäße

EUVAS: European Vasculitis Society : www.vasculitis.org

Study Group Meeting, Parma, Italy 2010