Classificazione morfologica delle anemie

Anemia ipocromica microciticaAnemia ipocromica microcitica: MCV <80 fl, MCH <25 pg, emazie ipocolorate (es: anemia sideropenica, sideroblastica, talassemie)

Anemia normocromica normociticaAnemia normocromica normocitica: MCV 80-95 fl, MCH 25-30 pg, emazie normocolorate (es: sferocitosi, emoglobinura parossistica notturna, anemia aplastica, da malattie croniche)

Anemia macrociticaAnemia macrocitica: MCV > 95 fl, MCH > 30 pg (es: deficit B12 e acido folico, ipotoroidismo, epatopatie croniche)

LE ANEMIELE ANEMIE• RIDOTTA CONCENTRAZIONE DI Hb NEL SANGUE PERIFERICORIDOTTA CONCENTRAZIONE DI Hb NEL SANGUE PERIFERICO

Hb < 13 g/dl NEL MASCHIOHb < 13 g/dl NEL MASCHIO

< 12 g/dl NELLA FEMMINA< 12 g/dl NELLA FEMMINA

IL LIVELLO DI Hb DEFINISCE IL GRADO DI ANEMIAIL LIVELLO DI Hb DEFINISCE IL GRADO DI ANEMIA

> 10 g / dL 8-10 g / dL> 10 g / dL 8-10 g / dL < 8 g / dLg / dL

EMATOCRITO, CONTA ERITROCITI, CONTA RETICOLOCITI E EMATOCRITO, CONTA ERITROCITI, CONTA RETICOLOCITI E VOLUME CORPUSCOLARE MEDIO (MCV) SERVONO PER VOLUME CORPUSCOLARE MEDIO (MCV) SERVONO PER IDENTIFICARE IL TIPO DI ANEMIA.IDENTIFICARE IL TIPO DI ANEMIA.

DIAGNOSTICA DELLE ANEMIE

La classificazione cinetica delle anemie:

• ridotta produzione di eritrociti

• ridotta sintesi di Hb

• aumentata perdita di eritrociti

• aumentata distruzione degli eritrociti

Classificazione patogenetica

Anemie ipoproliferative (normale MCV, reticolocitopenia): Da insufficienza midollare Sideropenica Da difettosa stimolazione midollare e ridotta risposta eritripoietinica

Insufficienza renale Processi infiammatori Malattie metaboliche

Anemie da disordini della maturazione degli eritrociti (MCV aumentato o ridotto, reticolocitosi): Sindromi talassemiche Carenza di acido folico e vit. B12

Anemie da emorragie o iperemolisi (MCV normale, reticolocitosi): Emorragie acute Emolisi intravascolare Autoimmuni Emoglobinopatie Difetti della membrana eritrocitaria e difetti del metabolismo eritrocitario

Anemia?

Production? Survival/Destruction?

The key test is the …..Reticolocyte count

Reticolociti <2%Normocitica normocromica

(ipoproliferative)

Danno midollare Infiltrazione, fibrosi,

aplasia Ridotta stimolazione

Infiammazione, insuff. renale, …

Microcitica o macrocitca (difetto maturatvo)

Difetti citoplasmatici Deficit di ferro,

talassemie, anemia sideroblastica

Difetti nucleari Deficit folati e B12,

tossicità da farmaci

Reticolociti >3%Emolisi o emorragia:

Emolisi intravascolareDifetto autoimmunitarioAnomalie di membranaEmoglobinopatieEmorragie

MCV>115• B12, Folate• Drugs that impair

DNA synthesis (AZT, chemo., azathioprine)

• …

MCV 100 - 115• endocrinopathy

(hypothyroidism)• Epo (skipped cell

divisions)• Reticulocytosis• …

Morphological Approach(big versus little)

Normocytic• Anemia of chronic

disease• Mixed deficiencies• Renal failure• Hemolytic• Hemorrhage

Microcytic• Iron deficiency• Thal. trait• Anemia of chronic

disease (30-40%)• Sideroblastic anemias

Morphological Approach(big versus little)

Diagnosi differenziale anemie

Emocromo e derivati Striscio Metabolismo del ferro Test di Coombs Aptoglobina LDH Bilirubina indiretta Emoglobinuria Resistenze osmotiche Vitamina B12 (e test di Schilling), acido folico Eritropoietina Elettroforesi Hb Test genetici G-6-PD Autoanticorpi Midollo osseo

Diagnosi di laboratorio della carenza di ferro

Sede di assorbimento dei nutrientiSede di assorbimento dei nutrienti

Iron Compartments in a 70 kg person

Compartment Fe content (mg) Total Body Fe (%) Hemoglobin Fe 2000 67

Storage (ferritin, hemosiderin) 1000 27

Myoglobin Fe 130 3.5

Labile pool 80 2.2

Other tissue Fe 8 0.2

Transport Fe 3 0.08

ASSORBIMENTO DEL FERRO ALIMENTARE

- VEGETALI- PESCE- UOVA- CARNE

10 % circa15 % circa10 % circa30 % circa

diversa biodisponibilità

Il Ferro è presente nella carne, nei vegetali, nelle uova

Iron deficiency affects more than 2 billion people globally

• Inadequate iron supply• Malabsorption • Hypo-Achlorhydria from gastritis or drug

therapy • Gastric bypass surgery for ulcers or obesity • Blood loss

Diagnosi di laboratorio della carenza di ferro

Esami biochimici (metabolismo del ferro): permettono di individuare il deficit di ferro prima della comparsa dell’anemiaSideremiaTransferrina e TIBCSaturazione transferrinicaFerritinaRecettore solubile della transferrina

Esami ematologiciHb, morfologia GR, MCV, RDW, reticolociti, …

The transferrin cycle

La carenza di ferro Stadio I (deplezione dei depositi): bilancio del ferro

negativo, ma senza effetti sulle funzioni essenziali del ferro: Riduzione ferritina

Stadio II (eritropoiesi ferrocarente): esaurimento dei depositi, compromissione della sintesi di Hb: Riduzione sideremia e saturazione della transferrina Aumento della transferrina e del recettore solubile della

transferrina Riduzione Hb e MCV ma ancora nell’ambito di normalità

Stadio III (anemia sideropenica): apporto di ferro insufficiente a mantenere un’adeguata concentrazione di Hb Anemia ipocromica microcitica

SideremiaLa concentrazione sierica di ferro si riduce dopo

che i depositi di ferro sono completamente esauriti e prima che diminuisca l’Hb

Fattori analitici, variazioni da giorno a giorno, dieta, scarsa specificità (sanguinamento, gravidanza, infezioni, flogosi acute e croniche, febbre, neoplasie, …)

Aggiunge poco al valore diagnostico della ferritina

Ferritina Marker affidabile e specifico dei depositi di ferro

FRT <20 g/L STATO DI CARENZA MARZIALE (no falsi negativi) FRT >340 g/l stato di accumulo marziale .. .. ma Falsi positivi: Stati flogistici (FRT è proteina “di fase acuta”) NEOPLASIE (neoproduzione di FRT da parte cellule neoplastiche) CITOLISI EPATICA (liberazione di FRT dai depositi intracellulari) EMOLISI (liberazione di FRT dal globuli rossi)

Fe 2+

Sangue

Fe 3+

Transferrin(trasporto)

Transferrinreceptor (ingresso)

Ferritin (Stoccaggio)

Regolazione di proteine trasportatrici/immagazzinamento del

ferro

• Quando il ferro e’ in eccesso la cellula deve diminuire il livello del recettore e aumentare quello della ferritina.

• La cellula ottiene questo mediante regolazione della traduzione,• Cosi la risposta e’ piu’ rapida

poco ferropoco ferro

tanto ferrotanto ferro

La ferritina è prodotta e immessa in circolo dalle cellule del sistema reticolo endoteliali in dosi direttamente proporzionali al contenuto del piccolo pool labile intracellulare di ferro che è in equilibrio con i

depositi di ferro

ABBONDANZA DI FERRO

1. Il ferro lega IREBP (Iron Responsive Element Binding Protein) determinandone un cambiamento conformazionale

2. IREBP non può legare IRE 3. l’mRNA del recettore della transferrina diventa instabile e viene

degradato4. Blocco della sintesi del recettore della transferrina

CARENZA DI FERRO

1. IREBP (Iron Responsive Element Binding Protein) lega IRE (Iron Responsive Element)

2. Il legame IREBP/IRE stabilizza l’mRNA del recettore della transferrina3. Sintesi del recettore della transferrina

TransferrinaVALORI NORMALI: 200 – 300 mg/dl

Sintetizzata dal fegato, è la proteina che trasporta il ferro all'interno dell'organismo, dai distretti in cui viene assorbito (intestino) a quelli che lo utilizzano (midollo osseo) o agli organi di deposito (in particolare fegato).

In caso di necessità, il ferro dagli organi di deposito viene ceduto alla transferrina che lo trasporta ai diversi tessuti. Ogni molecola di transferrina può legare al massimo due atomi di ferro.

Transferrina La sintesi della transferrina è regolata dallo stato marziale:

aumenta nelle situazioni di deplezione dei depositi Può essere musurata direttamente o essere espressa come

capacità totale legante il ferrocapacità totale legante il ferro (TIBC) Infatti è presente nel plasma in forma libera (transferrina

insatura, due terzi del totale) ed in forma legata (ogni proteina lega 2 molecole di Fe, transferrina insatura, un terzo del totale).

TIBC Fe mg/dL = transferrina mg/dL x 1,25

N.B. la quota satura coincide con il valore della sideremia

Recettore solubile della transferrina

Forma troncata del recettore presente sulle celluleConcentrazione sierica proporzionale alla quantità

totale di TfR presenti sulle celluleMembrana dei GR: 80% dei TfRBassi livelli nei casi di ipoplasia eritroideAlti livelli nei casi di iperplasiaAlti livelli anche in caso di deficit di ferro

(eritropoiesi ferrocarenziale)

Saturazione transferrinica (TSAT)

La TSAT rappresenta la percentuale dei siti di transferrina legati dal ferro rispetto a quelli totali se le molecole di transferrina fossero tutte saturate stabilisce lo stato del ferro di un individuo. Infatti, se inferiore al 18% è indice di uno stato ferro-carenziale (meno sensibile della ferritina) e se superiore al 50% è indice di un sovraccarico di ferro.

SATURAZIONE SATURAZIONE TRANSFERRINICA %TRANSFERRINICA %

FERRO “REALMENTE” TRASPORTATOFERRO “REALMENTE” TRASPORTATO(sideremia misurata)(sideremia misurata)

FERRO “TEORICAMENTE” TRASPORTABILEFERRO “TEORICAMENTE” TRASPORTABILE(1 mg Transferrina = 1,4 g Ferro)(1 mg Transferrina = 1,4 g Ferro)

IN PRATICA:

SATURAZIONE TRANSFERRINICA % =SATURAZIONE TRANSFERRINICA % = SIDEREMIA (SIDEREMIA (g/dL)g/dL)TRANSFERRINA (mg/dL) x 1.4TRANSFERRINA (mg/dL) x 1.4

x 100x 100

INTERVALLO DI RIFERIMENTO: 20 – 45 %INTERVALLO DI RIFERIMENTO: 20 – 45 %

=

In pratica: Fe Transferrina e saturazione

Ferritina e sTfR coprono quindi l’intero spettro della carenza di ferro:Ferritina: marker più sensibile e specifico

della riduzione dei depositisTfR: marker più sensibile di eritropoiesi

ferrocarenziale

Diversi stadi della carenza marziale

Fe depositoFe depositoFe trasportoFe trasportoFe eritrocitario

NO

RMAL

NO

RMAL

EE DEP

LEZI

ON

DEP

LEZI

ON

E D

EPO

SITI

E D

EPO

SITI

ERIT

ROPO

IES

ERIT

ROPO

IES

I CAR

ENTE

I CAR

ENTE

ANEMIANEMIAA

Ferritina (µg/l) N ↓ ↓ ↓Sideremia (µg/dl) N N ↓ ↓Transferrina (mg/dl) N N ↑ ↑Saturazione Transferrina (%)

>20 >20 <15 <10

Eritrociti N N N Ipocr. Micro.