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Diagnóstico de los estados trombofílicos

José A. Páramo(Servicio Hematología)

Stago Academy – I foro de usuariosEstados trombofílicos

Dr. José A. Páramo

José A. PáramoServicio Hematología

Situación actual en el diagnóstico de los estados trombofílicos



Estados trombofílicosCaso clínico 1

Varón de 19 años con diagnóstico objetivo (TC) de TEP a raíz de dolor torácico súbito

y taquipnea. No antecedentes de trauma, viaje prolongado, cirugía u hospitalización

urgentes. Madre con historia de 2 abortos y abuela materna con TVP a los 60 años.

Caso clínico 2

Mujer de 45 años con disnea súbita y dolor en pantorrilla izquierda. Tras TC y US se

objetiva TEP y TVP. No historia de tratamiento hormonal, viaje, trauma, cirugía u

hospitalización. Historia personal de tiroiditis de Hashimoto y positividad para Ac

antitiroideos. Anemia con importante macrocitosis.



Trombofilia y trombosis: Triada de Virchow



Conceptos en trombofilia

• Predisposición (susceptibilidad) para la trombosis

• No es una enfermedad per se, pero puede asociarse

con cáncer, fármacos u otros procesos (trombofilia secundaria)

• Puede ser congénita o adquirida

• La mayoría de las personas con trombofilia no desarrollan

trombosis

• Debe considerarse en el contexto de otros factores de

riesgo trombótico



TROMBOSIS: Enfermedad multifactorialFactores de riesgo genéticos - Deficiencia anticoagulantes - Factor V Leiden - Mutación 20210A Protrombina

Factores de riesgo adquiridos

Edad TVE previa ObesidadCáncer

++

Profilaxis

Factores

desencadenantes

EmbarazoCirugíaInmovilidadTraumatismoViaje prolongadoEstrógenos

-

+

Episodio

trombóticoRiesgo trombóticointrínseco



¿Cómo me afecta un estado trombofílico?

Lim MY. Vascular Med 2015



Coagulación y sistemas anticoagulantes naturales



Estados trombofílicosEl quinteto trombofílico

FV Leiden

G20210AProtrombina

Proteína C

Proteína S

AT

C677TMTHFROtros (TM, EPCR,

FXIII, PAI-1, TAFI etc.)

F. VIII



Trombofilia congénita• Más frecuentes= Ganancia de función*:

• FV Leiden: 19%

• Protrombina G20210A: 7%

• Más graves= pérdida de función:

• Antitrombina:1%

• PC: 3%

• PS: 3%

*Son también graves: Homozigotos FVL y G2010A

Dobles heterozigotos



Variantes asociadas con TEV identificadas por GWAS

Morange P. Thromb Haemost 2015



ATVB2016

RESISTENCIA ANTITROMBINA

NEJM 2012

(Prothrombin Yukuhashi)



Prevalencia estados trombofílicos

Mannucci PM. Thromb Haemost 2015



El caso de los grupos sanguíneos

• Ag ABO= Carbohidratos expresados en la superficie de los glóbulos

rojos

• Sujetos de grupos no-O= Niveles 25% más elevados de FVIII y FVW

• Diferente glicosilación afecta la vida media del FVW (10 horas en

grupo O y 25 horas en grupos no-O)

• Metaanálisis han demostrado que los grupos no-O tiene un riesgo 2

veces superior de TEV (Wu O, JTH 2008; Dentali F, Sem Thromb Hemost 2012) y de

recurrencia



Alteraciones hemostáticas asociadas con trombofilia:Resumen

Franchini M. Thromb Haemost 2016



Considerar trombofilia si:

• El defecto predice recurrencia e influencia la duración de la anticoagulación

• Tiene implicaciones en el manejo de familiares de pacientes con trombofilia

• El paciente desea comprender por qué ha ocurrido un evento trombótico

Como norma:

• No estudio en pacientes con TEV asociado a un factor de riesgo transitorio (ej. cirugía)



¿Quién debería solicitarlo?: Un médico que sea capaz de dar respuesta a :

• Selección apropiada del paciente

• Proporcionar consejo pre-test

• Interpretación adecuada de las pruebas analíticas

• Educación y consejo al paciente



No hay una prueba única que permita detectar todas las trombofilias

Pruebas de cribado de trombofilia• Antitrombina (funcional)• Proteína C funcional• Proteína S funcional y proteína S libre antigénica• Factor V Leiden (RPCA)• Mutación G20210A protrombina• Homocisteína• Perfil antifosfolípido: AL-ACA (IgG e IgM) anti β2GPI (Ig G e Ig M)• Hemoglobina y plaquetas• Opcional: Factor VIII (>200UI/dL)• No evidencia para: MTHFR, Polimorfismos PAI, t-PA, Fibrinógeno,TM, EPCR

XIII,TAFI, plasminógeno, TFPI, Proteína Z

En grupos seleccionados:

• Citometría de flujo para despistaje HPN si citopenia o trombosis esplácnica

inexplicada

• JAK2 V617F si alteraciones sugestivas de NMPC



No existe consenso sobre la realización de estudios de trombofilia

Todas estas indicaciones son controvertidas y deben considerarse en el contexto de la presentación clínica. Las Guías difieren:- Br J Hematology, ACCP, NICE, EGAPP, ACOG, etc- En general, no impacto terapéutico de un diagnóstico de trombofilia

Páramo JA. Med Clin 2007



Guías científicas y trombofilia



Arch Intern Med 2009



¿A quién realizar estudio familiar?

Lim MY. Vascular Med 2015



¿En qué momento realizar el estudio de trombofilia?

• Muchos de los anticoagulantes y procoagulantes son reactantes fase aguda

• La trombosis reduce transitoriamente los niveles de proteínas C y S

• No se recomienda cribado durante la fase aguda o el embarazo

• Se debe posponer el estudio al menos 6 semanas desde el episodio inicial

• La heparina reduce los niveles de AT

• Los AVK reducen los niveles de proteínas C y S

• ACODs puedeN causar falsos positivos en tests AL



Influencia anticoagulantes sobre estudio trombofilia



¿Nuevos tests en trombofilia?

• Test de generación de trombina

• ROTEM

• Células, partículas y micropartículas

• Vesículas extracelulares



Trombofilias desde una perspectiva clínica



Procesos sistémicos asociados con riesgo trombótico:trombofilias “clínicas”

• Fibrilación auricular• Hemopatías• VIH• Enfermedades autoinmunes• Enfermedades inflamatorias

crónicas• Anemia• Obesidad, diabetes mellitus• Envejecimiento• Fármacos e inmunoglobulinas• Transfusión hemoderivados



Factores de riesgo CONVENCIONALES

• Historia de eventos trombóticos previos

• Eritrocitosis• Leucocitosis• Otros:

Ø EdadØ TabacoØ HTAØ DM

NO CONVENCIONALES

• Carga de JAK2V617F

• Inflamación• Activación de células sanguíneas• Micropartículas séricas• Activación de la coagulación

JAK2V617F identifica a pacientes de alto riesgo de sufrir eventos trombóticos.



PREDICTION OF VENOUS THROMBOEMBOLIC RELATED FETAL LOSSES

BY A NEW GENETIC RISK SCORE

Páramo JA, Lecumberri R, Alfonso A, Llamas P, García Raso A, C. Miranda A, Guillén K, Pich S, Casagran O, Ortega I, Ferrer C, Soria JM, Salas E



Métodos

• Estudio retrospectivo de casos y controles (102

casos con 2 ó más abortos de carácter idiopático y

67 controles con al menos un embarazo a término)

• Se emplearon en todas las mujeres 2 scores:

FVL+PT y TiC

• La capacidad predictiva se evaluó en términos de

discriminación (curva ROC, área bajo la curva) así

como la sensibilidad y especificidad



Resultados

Controles (67) Casos(102) p

F-V(L,H,C) 3 (4.5%) 4 (3.9%) 0.83

F-II 0(0%) 10(9,8%) 0.02

Serpin-10 1 (1.5%) 0 (0%) 0.82

F-XII 17(25.4%) 47(46.1%) 0.01

F-XIII 54(80.6%) 96(94.1%) 0.01

SerpinC-1 1(1.5%) 0(0%) 0.82

A-1(AB0) 28(41.8%) 35(34.3%) 0.41

Age 30.22± 3 35.4± 4 0.001

ScoreFV+FII 0.17(±0.06) 0.17(±0.05)

ScoreTiC 0.48(±0.11) 0.66(±0.10)0.0025 Kruskal-Wallistest



Resultados

TiC FVL+PT p

AUC 0.647(IC95%,0,57-0,72) 0.544(IC95%,0,46-0,62) 0,02

Sensibilidad 73.53 9.72 p<0,0001

Especificidad 52,24 95.52 <0,0001Precisión 65,09 46 0,0006



Mis conclusiones• Importancia de la interacción genes-ambiente, epigenética y

correlación fenotipo-genotipo para una aproximación correcta de los

estados trombofílicos

• No evidencias para estudio de trombofilia en TEV provocado

• Selección apropiada de pacientes, no cribado “general”

• La detección de un estado trombofílico “fuerte” puede modificar la

actitud terapéutica en:

- Tromboprofilaxis en situación de riesgo

(viajes prolongados, inmovilización, embarazo)

- Prolongación tromboprofilaxis en diversos escenarios quirúrgicos

- Consejos sobre terapia hormonal y contracepción



Resolución casos clínicos: connotaciones terapéuticas

• Caso clínico 1

El estudio de trombofilia objetivó un déficit de AT funcional (46%, n=80-120%) y antigénica (41%, N=80-

120%). Tras la anticoagulación durante la fase aguda se recomendó profilaxis secundaria de manera

indefinida= Trombofilia 1ª.

• Caso clínico 2

Aumento de Ac antitiroideos y TSH compatible con hipotiroidismo secundario a T. de Hashimoto. Estudio

de trombofilia sin alteraciones, excepto Hcis 99umol/l, n<14) y positividad para Ac. anticélulas parietales

gástricas, compatible con anemia perniciosa. Se indicó B12 y hormona tiroidea con resolución de Hcis.

Tras la fase aguda de anticoagulación no se indica profilaxis secundaria= Trombofilia 2ª.



“Nada más estimulante que escribir (disertar)acerca de algo sobre lo que se ignora todo”

Daniel Guebel (1956-)



Patogenia trombosis en SAF

Ruiz-Irastorza G et al. Lancet 2010



Hipótesis

Un panel que ha demostrado mayor poder predictivo en TEV que FVL+PT, podría

ser también de mayor utilidad para la identificación de mujeres con riesgo de

pérdidas fetales



Montes R et al. Eur J Haematol 2016

No recurrente Recurrente



Diagnóstico SAF

En el corazón de la hemostasia

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