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Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten
AWMF-Registernummer
015/050
Leitlinienklasse
S2k
Stand
Dezember 2018
Version
8.0
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten
2
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten
3
In Kooperation mit der Arbeitsgemeinschaft der
Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
e.V. (AWMF)
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten
4
Inhaltsverzeichnis
I. LEITLINIENINFORMATIONEN ..................................................................................................... 7
TEMPLATE-VERSION .......................................................................................................................... 7
HERAUSGEBER ..................................................................................................................................... 7
LEITLINIENKOORDINATOR/IN / ANSPRECHPARTNER/IN ................................................................ 9
LEITLINIENGRUPPE ........................................................................................................................... 10
LEITLINIENKOMMISSION DER DGGG ............................................................................................. 12
FINANZIERUNG .................................................................................................................................. 14
PUBLIKATION .................................................................................................................................... 14
ZITIERWEISE ...................................................................................................................................... 14
LEITLINIENDOKUMENTE ................................................................................................................... 14
URHEBERRECHT ................................................................................................................................ 15
GENDERHINWEIS ............................................................................................................................... 16
BESONDERER HINWEIS ..................................................................................................................... 16
ABKÜRZUNGEN ................................................................................................................................. 17
II. LEITLINIENVERWENDUNG ........................................................................................................ 18
BEGRÜNDUNG FÜR DIE AUSWAHL DES LEITLINIENTHEMAS .......................................................... 18
FRAGESTELLUNG UND ZIELE ........................................................................................................... 18
VERSORGUNGSBEREICH.................................................................................................................... 18
PATIENTEN/INNENZIELGRUPPE ....................................................................................................... 18
ANWENDERZIELGRUPPE / ADRESSATEN ........................................................................................ 19
VERABSCHIEDUNG UND GÜLTIGKEITSDAUER ................................................................................ 19
ÜBERARBEITUNG UND AKTUALISIERUNG ....................................................................................... 20
LEITLINIENIMPLEMENTIERUNG ........................................................................................................ 21
III. METHODIK ..................................................................................................................................... 22
ÄNDERUNGEN ................................................................................................................................... 22
GRUNDLAGEN ................................................................................................................................... 22
EMPFEHLUNGSGRADUIERUNG .......................................................................................................... 22
STATEMENTS .................................................................................................................................... 24
KONSENSUSFINDUNG UND KONSENSUSSTÄRKE .......................................................................... 24
EXPERTENKONSENS .......................................................................................................................... 24
LEITLINIENREPORT ........................................................................................................................... 25
INTERESSENKONFLIKTE .................................................................................................................... 27
1 EINLEITUNG ................................................................................................................................... 31
2 INZIDENZ UND DEFINITION .................................................................................................... 32
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten
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3 DIAGNOSE UND THERAPIE RELEVANTER RISIKOFAKTOREN ..................................... 34
3.1 LEBENSSTIL UND VERHALTEN .......................................................................................... 34
3.1.1 Stress .............................................................................................................................................. 34 3.1.2 Koffeinkonsum ........................................................................................................................... 34 3.1.3 Nikotin- und Alkoholkonsum .............................................................................................. 35 3.2 GENETISCHE FAKTOREN ................................................................................................... 36
3.2.1 Chromosomenstörungen ....................................................................................................... 36 3.2.2 Monogene Krankheiten ........................................................................................................... 39 3.2.3 Ergebnisse von Assoziationsstudien ................................................................................ 40 3.2.4 Präimplantationsdiagnostik .................................................................................................. 41 3.2.5 Therapeutische Optionen ...................................................................................................... 41 3.3 ANATOMISCHE FAKTOREN .............................................................................................. 44
3.3.1 Diagnostik anatomischer Faktoren .................................................................................... 44 3.3.1.1 Angeborene Fehlbildungen .................................................................................. 44 3.3.1.2 Erworbene Fehlbildungen ..................................................................................... 45 3.3.1.3 Spätabort ............................................................................................................. 46 3.3.2 Therapie anatomischer Faktoren ........................................................................................ 46 3.3.2.1 Angeborene Fehlbildungen .................................................................................. 46 3.3.2.2 Erworbene Fehlbildungen ..................................................................................... 47 3.4 MIKROBIOLOGISCHE FAKTOREN ..................................................................................... 49
3.4.1 Diagnostik mikrobiologischer Faktoren .......................................................................... 49 3.4.2 Therapie mikrobiologischer Faktoren .............................................................................. 51 3.5 ENDOKRINE FAKTOREN .................................................................................................... 53
3.5.1 Diagnostik endokriner Faktoren ......................................................................................... 53 3.5.2 Therapie endokriner Faktoren ............................................................................................. 54 3.6 PSYCHOLOGISCHE FAKTOREN ......................................................................................... 57
3.6.1 Diagnostik psychologischer Faktoren .............................................................................. 57 3.6.2 Therapie psychologischer Faktoren .................................................................................. 59 3.7 IMMUNOLOGISCHE FAKTOREN ........................................................................................ 61
3.7.1 Diagnostik immunologischer Faktoren ............................................................................ 61 3.7.1.1 Alloimmunologische Faktoren .............................................................................. 61 3.7.1.2 Autoimmunologische Faktoren ............................................................................. 63 3.7.2 Therapie immunologischer Faktoren ................................................................................ 65 3.7.2.1 Therapie alloimmunologischer Faktoren .............................................................. 65 3.7.2.2 Intravenöse Immunglobuline ................................................................................ 66 3.7.2.3 Lipidinfusionen .................................................................................................... 67 3.7.2.4 Allogene Lymphozyten-Übertragung (LIT) ............................................................ 68 3.7.2.5 -Rezeptorblocker ......................................................................................... 69 3.7.2.6 Therapie autoimmunologischer Faktoren ............................................................. 69 3.8 GERINNUNG ....................................................................................................................... 71
3.8.1 Diagnostik angeborener thrombophiler Faktoren ...................................................... 71 3.8.2 Therapie bei thrombophilen Risiken................................................................................. 75 3.8.2.1 Heparin ................................................................................................................ 75 3.8.2.2 Acetyl-Salicyl-Säure (ASS) .................................................................................... 81 3.8.3 Monitoring in der Schwangerschaft D-Dimere ......................................................... 81 3.9 IDIOPATHISCHE WSA ....................................................................................................... 83
3.9.1 Diagnostik idiopathischer WSA ........................................................................................... 83 3.9.2 Therapie idiopathischer WSA ............................................................................................... 83
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Lei t l in ieninformat ionen
6
IV. ABBILDUNGSVERZEICHNIS ...................................................................................................... 87
V. TABELLENVERZEICHNIS ............................................................................................................ 88
VI. LITERATURVERZEICHNIS ......................................................................................................... 89
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Lei t l in ieninformat ionen
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I. Leitlinieninformationen
Template-Version
Vers ion 2018-1-2
Herausgeber
Federführende Fachgesellschaften
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshi lfe (DGGG) e.V.
Repräsentanz der DGGG und Fachgesel lschaf ten
Hausvogte ip latz 12
D-10117 Ber l in
Telefon: +49 (0) 30-5148 83340
Telefax: +49 (0) 30-5148 83344
ht tp:/ /www.dggg.de/
Österreichische Gesel lschaft für Gynäkologie und Geburtshil fe (OEGGG)
Frankgasse 8 / Bi l l rothhaus
1090 W ien
Telefon: +43 664 35 35 140
ht tp:/ /www.oeggg.at
Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)
Gynécologie Suisse SGGG
Altenbergstraße 29
Postfach 6
CH-3000 Bern 8
sekretar [email protected]
ht tp:/ /www.sggg.ch/
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In Repräsentanz durch die Präsident in der DGGG
Prof . Dr. Birg i t Seelbach-Göbel
Univers ität Regensburg
Kl in ik für Geburtshi l fe und Frauenhei lkunde
St . Hedwig-Krankenhaus Barmherzige Brüder
Ste inmetzstr . 1-3
D-93049 Regensburg
In Repräsentanz durch Präsidentin der OEGGG
Univ. Prof . Dr. Petra Kohlberger
Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde W ien
Währinger Gürte l 18-20
A-1090 W ien
In Repräsentanz durch Präsident der SGGG
Dr. med. David Ehm
FMH für Gebur tshi l fe und Gynäkologie
Nägel igasse 13
CH-3011 Bern
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Leitlinienkoordinator/in / Ansprechpartner/in
Der h ier genannten Koordinatoren haben maßgebl ich an der Lei t l in ienplanung,
-organisat ion, -anmeldung, -entwick lung, - redakt ion, - implement ierung und
-evalu ierung und -publ ikat ion beigetragen.
Inhal t l iche Fachanfragen zu den in der Leit l in ie abgehandel ten Themen s ind zunächst
ausschl ießl ich an d ie Koordinatoren zu r ichten.
Frau Prof . Dr. B. Toth
Univ. Kl in ik für Gynäkologische Endokr inologie und Reprodukt ionsmedizin
Department Frauenhei lkunde, Medizin ische Univers ität Innsbruck
Anichstraße 35
A-6020 Innsbruck
Fon: +4350 50423068
Fax: +4350 50426138
E-mai l : bett ina. [email protected]
ht tps:/ /k inderwunsch.t i ro l -k l in iken.at
Herr Prof . Dr. C. Tempfer
Kl in ik für Frauenhei lkunde
Marien Hospita l Herne - Univers itätsk l in ikum der Ruhr -Univers i tät Bochum
Hölkeskampring 40
D-44625 Herne
Fon: +492323 499-1801
Fax: +492323 499-3393
E-Mai l : Clemens.Tempfer@el isabethgruppe.de
ht tps:/ /www.mar ienhospita l -herne.de/fachbereiche/k l in ik - fuer- frauenhei lkunde-und-
geburtshi l fe/ frauenhei lkunde.html
Journal ist ische Anfragen s ind an den Herausgeber oder al ternat iv an d ie
Lei t l in ienkommission d ieser Lei t l in ie zu r ichten.
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Leitliniengruppe
Tabel le 1: Federführende und koordin ierende Lei t l in ienautoren :
Autor/ in AWMF-Fachgesel lschaft
Prof . Dr. B. Toth
Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe
e. V.(DGGG)
Öster re ichische Gesel lschaf t für Gynäkologie und
Gebur tshi l fe (ÖGGG)
Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologische
Endokr inologie und Fortpf lanzungsmedizin (DGGEF)
Prof . Dr. C. Tempfer Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe
e. V. (DGGG)
Die fo lgenden Fachgesel lschaf ten / Arbeitsgemeinschaf ten / Organisat ion / Verein
haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erste l lung des Leit l in ientextes und der
Tei lnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter für d ie
Konsensuskonferenz benannt:
Tabel le 2: Repräsentat iv i tä t der Lei t l in iengruppe : Bete i l igung der Anwenderzie lgruppe
DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/
AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft /
Organisat ion/Verein
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF)
Arbeitsgemeinschaft Immunologie in der Gynäkologie und Geburtshilfe (AGIM)
Österreichische Gesellschaft für Humangenetik (ÖHG)
Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (ÖGGG)
Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)
Berufsverband der Frauenärzte (BVF)
Deutsche Gesellschaft für Kinderwunschberatung – BKiD
Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (DGRM)
Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM)
Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH)
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Die Moderat ion der Lei t l in ie wurde dankenswerterweise von PD Dr . Helmut Si t ter
(AW MF-zert i f izier ter Leit l in ienberater / -moderator) übernommen.
Es nahmen keine Patient innenver treter/ Innen an der Erste l lung d ieser Lei t l in ie te i l .
Tabel le 3: bete i l igte Leit l in ienautoren/ innen :
Autor/ in
Mandatsträger/ in
DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/
AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft /
Organisat ion/Verein
Prof. Dr. W. Würfel Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe
e. V.(DGGG)
Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologische
Endokr inologie und Fortpf lanzungsmedizin (DGGEF)
Prof. Dr. M. Bohlmann Arbei tsgemeinschaf t Immunologie in der DGGG (AGIM)
Prof. Dr. J. Zschocke Deutsche Gesellschaf t für Humangenet ik e.V. (GfH)
Öster re ichische Gesel lschaf t für Humangenet ik (ÖHG)
Prof. Dr. S. Rudnik-Schöneborn Deutsche Gesellschaf t für Humangenet ik e.V. (GfH)
Öster re ichische Gesel lschaf t für Humangenet ik (ÖHG)
Prof. Dr. E. Schleußner Deutsche Gesellschaf t für Ultraschal l in der Medizin e. V.
(DEGUM)
PD. Dr. N. Rogenhofer Arbei tsgemeinschaf t Immunologie in der DGGG (AGIM)
Prof. Dr. T. Wischmann Deutsche Gesellschaf t für Kinderwunschberatung (BKiD)
Prof. Dr. M. von Wolff Schweizer ische Gesellschaf t für Gynäkologie und
Gebur tshi l fe (SGGG)
Prof. Dr. K. Hancke Deutsche Gesellschaf t für Reprodukt ionsmedizin (DGRM)
PD Dr. S. von Otte Berufsverband der Frauenärzte (BVF)
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Leitlinienkommission der DGGG
Abbi ldung 1: Graf ische Dars tel lung der Lei t l in ienkommission
ht tps :/ /www.dggg.de/s tar t /ueber -d ie-dggg/organe-der-dggg/kommissonen/
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Leit l inienbeauftragter der DGGG
Prof . Dr. med. Matth ias W . Beckmann
Univers itätsk l in ikum Erlangen
Frauenk l in ik
Univers itätss trasse 21 -23
D-91054 Er langen
ht tp:/ /www.frauenk l inik.uk -er langen.de
Leit l inienbeauftragter der OEGGG
Prof . Dr. med. Kar l Tamussino
Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde und Gebur tshi l fe Graz
Auenbruggerplatz 14
AT-8036 Graz
Leit l inienbeauftragter der SGGG
Prof . Dr. med. Danie l Surbek
Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde, Gebur tshi l fe und feto -maternale Medizin
Inselspi ta l Bern
Ef f ingerstraße 102
CH-3010 Bern
Leit l iniensekretariat der Leit l inienprogramme der DGGG, OEGGG und SGGG
Dr. med. Paul Gaß, Mar ion Gebhardt , Chr ist ina Fuchs
Univers itätsk l in ikum Erlangen
Frauenk l in ik
Univers itätss trasse 21 -23
D-91054 Er langen
Telefon: +49 (0) 9131-85/44063 oder +49 (0) 9131-85/33507
Telefax: +49 (0) 9131-85/33951
fk -dggg- le it l in ien@uk-er langen.de
ht tp:/ /www.dggg.de/ le i t l in ienste l lungnahmen/
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Finanzierung
Das DGGG Lei t l in ienprogramm unters tützte f inanzie l l das Leit l in ienprojekt mit 3000
Euro. W eitere Finanzierungen - mit Ausnahme von Reisekostenerstat tungen für
Tei lnehmer/Innen der Lei t l in ienkonferenzen durch d ie DGGG - ex is t ieren nicht.
Publikation
Das derzei t ige Publ ikat ionsorgan ist d ie Gebur tshi l fe und Frauenhei lkunde (GebFra)
des Thieme Ver lags. In d iesem wird nach Veröf fent l ichung der Lei t l in ie angestrebt, d ie
Langversion (bei maximal 10-12 Seiten des Lei t l in ientexts) oder d ie Kurzvers ion zu
publ izier ten. Ein Supplement im Frauenarzt is t mögl ich. Die aktuel le Vers ion zum
Download d ieser Lei t l in ie f inden Sie auf der Website der AWMF.
ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/detai l / l l /015 -050.html
Zitierweise
Die korrekte Zi t ierweise dieser Langversion der Leit l in ie besteht aus fo lgender
Syntax. Diese Syntax ist bei der Benutzung im Rahmen von Publ ikat ionen bei
Fachjournalen zu beachten, wenn in den Autorenhinweisen keine eigene Z it ierweise
vorgegeben wird:
Recurrent Miscarr iage: Diagnost ic and Therapeut ic Procedures . Guidel ine of the
DGGG, SGGG and OEGGG (S2k-Level , AWMF Registry No.015/050, January 2018).
ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/detai l / l l /015 -050.html
Leitliniendokumente
Dieses gesamte Leit l in iendokument wird a ls Langvers ion bezeichnet . Um den Umgang
des Lei t l in ieninhal ts für spezie l le Situat ionen (Praxisal l tag, Vorträge) oder n icht
medizin ische Interessensgruppen (Pat ienten , Laien) zu er le ichtern, wird in dieser
Lei t l in ie d ie Erste l lung e iner Kurzversion und e iner DIA-Version angestrebt .
Nach den Vorgaben des AW MF-Regelwerks (Vers ion 1.0) is t für d ie Erste l lung d ieser
Lei t l in ie e ine Interessenkonf likterklärung nöt ig.
Die Zusammenfassung der Interessenkonf l ik te a l ler Lei t l in ienautoren und den
Lei t l in ienreport f inden Sie in diesem Dokument in e inem separaten Kapi te l .
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Der Inhalt der Nutzungsrechte umfasst „das Recht der e igenen nicht
auszugsweisen Vervie lfä lt igung, Verbreitung und Speicherung, öf fent l icher
Zugänglichmachung auch durch interakt ive Produkte oder Dienste das
Vortragsrecht sowie das Recht zur W iedergabe durch Bi ld und Tonträger in
gedruckter und elektronischer Form, sowie das Anbieten a ls
Anwendungssof tware für mobi le Betr iebssysteme.“ . Die Autoren können
ihre Nutzungsrechte an Dr it te e inmal ig über t ragen, d ies geschieht entgege n
§32 des UrhG immer unentgelt l ich. Dabei werden beispie lsweise der
Arbei tsgemeinschaf t der W issenschaf t l ichen Medizin ischen
Fachgesellschaf ten (AWMF) einfache Nutzungsrechte zur Veröf fent l ichung
auf ihrer Homepage über tragen. Des Weiteren is t es möglich e in
beschränktes einmal iges Nutzungsrecht zu übert ragen. Diese Dr i t ten
(Ver lage etc .) s ind berecht igt, d ie Lei t l in ie z.B. in einer Fachzei tschr i f t zu
veröf fent l ichen, a ls Buch herauszubr ingen oder auch in Form eines
Computerprogramms (App) für Endnutzer zur Verfügung zu ste l len
(sogenanntes öf fent l iches Zugänglichmachen) . Sie s ind jedoch n icht
berecht igt , ihrersei ts wei tere Personennutzungsrechte e inzuräumen.
Die Einräumung von Nutzungsrechten für wissenschaf t l iche -medizin ische
Lei t l in ien im Sinne der Autoren a ls Miturheber erfo lgt im Sinne §8 des
Urheberrechtsgesetzes (UrhG). Urheber s ind natür l iche Personen dieses
Werkes nach §2 des UrhG, a lso a l le Autoren de r Lei t l in ie , welche a ls
Miturhebergemeinschaf t bezeichnet wird. Diese Gemeinschaf t räumt mit
Ers te l lung ihres öf fent l ich zugängl ichen Werkes der medizin ischen
Fachgesellschaf t , z.B. der Deutschen Gesel lschaf t für Gynäkologie und
Gebur tshi l fe (DGGG), nur repräsentat iv Nutzungs - und/oder
Verwertungsrechte e in. Die Urheber nach §2 des UrhG bleibt jedoch i mmer
d ie Miturhebergemeinschaf t .
Urheberrecht
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Genderhinweis
Aus Gründen der besseren Lesbarkei t wird auf d ie durchgehende Verwendung
männl icher und weib l icher Sprachformen verzichtet . Sämtl iche männl iche
Personenbezeichnungen gel ten für beider le i Geschlecht.
Besonderer Hinweis
Die Medizin unter l iegt einem fortwährenden Entwick lungsprozess, sodass a l le
Angaben, insbesondere zu d iagnost ischen und therapeut ischen Verfahren, immer nur
dem W issensstand zurzei t der Druck legung der Lei t l in ie entsprechen können.
Hins icht l ich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie
Dos ierung von Medikamenten wurde die größtmögl iche Sorgfa lt beachtet. Gleichwohl
werden d ie Benutzer aufgefordert , d ie Beipackzet te l und Fachinformat ionen der
Hers te l ler zur Kontro l le heranzuziehen und im Zweife lsfa l l e inen Spezia l is ten zu
konsult ieren. Fragl iche Unst immigkei ten sol len b it te im al lgemeinen Interesse der
Redakt ion mitgete i l t werden.
Der Benutzer selbst b le ibt verantwor t l ich für jede d iagnost ische und therap eut ische
Appl ikat ion, Medikat ion und Dos ierung.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Lei t l in ieninformat ionen
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Abkürzungen
Tabel le 4: Verwendete Abkürzungen
ACE Angiotens in-conver t ing Enzyme
ANA ant inuk leäre Antikörper
AK Ant ikörper
APC akt iv ier tes Prote in C
APL Ant iphosphol ip id
APS Ant iphosphol ip id-Syndrom
ART ass ist ier te reprodukt ionsmedizin ische Behandlung
ASRM American Soc iety for Reproduct ive Medic ine
FVL Faktor-V-Leiden
G-CSF Granulocyte-Colony s t imulat ing Factor ;
dt . Granulozytenkolonie s t imul ierender Faktor
GM-CSF Granulocyte-Macrophage-Colony s t imulat ing Factor ;
dt .Granulozyten-Monozyten-Kolonie st imul ierender Faktor
IUFT intrauter iner Fruchttod
Iv lg intravenöse Immunglobul ine
LBR l ive bir th rate; dt . Lebendgeburtenrate
MTHFR Methylen-Tetrahydrofo lat -Reduktase
NMH niedermolekulare Hepar ine
PAI Plasminogen-Akt ivator - Inhib i tor
PCO polycyst ische Ovar ien
PGD preimplantat ion genetic d iagnos is
PCOG Royal Col lege of Obstetr ic ians and Gynaecologis ts
PID Präimplantat ionsdiagnost ik
PKD/PBB Polkörperdiagnost ik /polar body b iopsy
PT Prothrombin
SC Support ive Care
SSW Schwangerschaf tswoche
VEGF Vascular Endothel ial Growth Factor
VTE venöse Thromboembol ie
WSA wiederholter Spontanabor t
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Lei t l in ienverwendung
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II. Leitlinienverwendung
Begründung für die Auswahl des Leitlinienthemas
Aufgrund der komplexen b io logischen Vorgänge im Rahmen von sporadischen und
wiederholten Fehlgeburten und der Heterogenität der zu d iesem Thema publ izier ten
Studien besteht e ine weit verbre i tete Uns icherheit bzgl . der individuel l opt imalen
Diagnose und Therapie von Frauen mit WSA. Daher erscheint eine aktual is ier te
Lei t l in ie auf S2k-Niveau zur Verbesserung der Versorgungsqual i tät s innvol l .
Fragestellung und Ziele
Ziel der vor l iegenden Lei t l in ie is t es , d ie Diagnost ik und Therapie von wiederhol ten
Spontanaborten (WSA) anhand der aktuel len L i teratur evidenzbas iert zu
standardis ieren. Dies erfo lgt unter Verwendung einheit l icher Def ini t ionen,
objekt iv ier ter Bewertungsmögl ichkei ten und standardis ier ter Therapieprotokol le.
Versorgungsbereich
Stat ionärer Versorgungssektor
Ambulanter Versorgungssektor
Patienten/innenzielgruppe
Die Leit l in ie r ichtet s ich an Frauen und Paare mit W SA.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Lei t l in ienverwendung
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Anwenderzielgruppe / Adressaten
Die Empfehlungen der Leit l in ie r ichten s ich an Frauenärzt innen und -ärzte sowie
humangenet isch, psychotherapeutisch und hämostaseologisch tät igen Kol leginnen und
Kol legen und andere Angehör igen von Berufsgruppen, d ie mit der Betreuung von
Pat ient innen mit W SA befasst s ind.
Weitere Adressaten s ind (zur Information):
labormedizin isch, in tern ist isch und al lgemeinmedizin isch tät ige
Kol leginnen und Kol legen
Pf legekräf te
Angehör ige
Verabschiedung und Gültigkeitsdauer
Die Gült igkei t d ieser Lei t l in ie wurde durch die Vorstände/Verantwor t l ichen der
betei l igten Fachgesel lschaf ten/Arbei tsgemeinschaf ten/Organisat ionen/Vereine, sowie
durch den Vors tand der DGGG und der DGGG-Leit l in ienkommission sowie der SGGG
und OEGGG im Januar 2018 bestät igt und damit in seinem gesamten Inhalt
genehmigt . Diese Leit l in ie bes itzt e ine Gül t igkeitsdauer von 01.02.2018 b is
31.01.2021. Diese Dauer ist aufgrund der inhal t l ichen Zusammenhänge geschätzt .
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Lei t l in ienverwendung
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Geringe Dringlichkeit (hoher Aufwand) Hohe Dringlichkeit (geringer Aufwand)
Feststellung eines Überarbeitungs- oder Ergänzungsbedarf
Vorgezogenes oder reguläres Update der
gesamten Leitlinie oder einzelner Kapitel
(Entsprechend der Gültigkeit der aktuellen
Leitlinienversion maximal von 5 Jahren)
1. Entwurf eines Änderungsvorschlages durch die
verantwortliche Arbeitsgruppe der letzten
Leitlinienversion.
2. Umlauf des Änderungsvorschlages an alle beteiligten
Autoren und Gesellschaften
3. Abstimmung und Genehmigung des finalen
Änderungsvorschlages
4. Erstellung einer überarbeiteten Version im Teilbereich
der Leitlinie und ggf. des Leitlinienreports.
5. Übermittlung der überarbeiteten Version im Teilbereich
durch den Leitlinienkoordinator über das
Leitliniensekretariat der DGGG, OEGGG und SGGG an
die AWMF.
1. Anmeldung durch den
Leitlinienkoordinator über das
Leitliniensekretariat der DGGG, OEGGG
und SGGG an die AWMF.
2. Komplette oder partielle Überarbeitung
der Leitlinie entsprechend dem
Methodischen Standards der AWMF zur
Erstellung einer Leitlinie (siehe AWMF
Regelwerk).
Zeit bis zur Aktualisierung: ca. 1-2 Jahre Zeit bis zur Aktualisierung: ca. 1 bis 6 Monate
Amendment vor Ablauf der Leitlinie einzelner Kapitel
(ohne AWMF-Anmeldung)
Überarbeitung und Aktualisierung
Bei dr ingendem Bedarf kann e ine Lei t l in ie f rüher aktual is ier t werden, bei weiterhin
aktuel lem W issenstand kann ebenso d ie Dauer auf maximal 5 Jahre ver längert
werden.
Die Leit l in ienkommission der DGGG, SGGG und OEGGG hat dazu ein übersicht l iches
Flow-Char t entwickelt , welches zunächst für jede gemeinsame Leit l in ie d ieser
Fachgesellschaf ten g i l t :
Ansprechpar tner für diese Prozesse sind d ie federführende Autoren der
Lei t l in iengruppe in enger Zusammenarbeit innerhalb der festgelegten Gül t igkei tsdauer
oder nach Ablauf der Gült igkei t d ie Lei t l in ienkommission.
.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Lei t l in ienverwendung
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Leitlinienimplementierung
Lei t l in ien s ind a ls „Handlungs - und Entscheidungskorr idore“ zu verstehen, von denen
in begründeten Fäl len abgewichen werden kann oder sogar muss. Die Anwendbarkei t
e iner Lei t l in ie oder e inzelner Empfehlungsgraduierungen muss in der individuel len
Situat ion vom Arzt geprüf t werden im Hinbl ick auf d ie Indikat ionsste l lung, Beratung,
Präferenzermit t lung und d ie Bete i l igung der Pat ient in an der Therapie-Entscheidung in
Zusammenhang der verfügbaren Ressourcen.
Eine Publ ikat ion der Leit l in ie erfo lgt im Journal der DGGG (Gebur tshi l fe &
Frauenhei lkunde). Die Leit l in ie wird ebenfal ls auf der Homepage der AWMF, der
Homepage der DGGG als federführender Fachgesel lschaf t , sowie ggf . auch auf den
Homepages anderer, an der Erste l lung der Lei t l in ie bete i l ig ter Fachgesellschaf ten,
publ izier t . Die verschiedenen Dokumentenvers ionen d ieser Leit l in ien d ienen dem
Kl in ik -nahen Einsatz, welcher Sie in Kapi te l Lei t l in iendokumente f inden.
Spezi f ische Qual i täts indikatoren wurden nicht benannt .
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Methodik
22
III. Methodik
Änderungen
Zur Leit l in ienvers ion 7.0 (Apr i l 2018) ergaben s ich sei t Gül t igkeitsbeginn fo lgende
Änderungen zur aktuel len Vers ion 8.0 (Dezember 2018):
Es wurde d ie Tabel le 8 zur Interessenkonf l ik terk lärung geänder t. Die Änderung beruht
auf e iner Bewer tung der Lei t l in ie in Version 7.0 des Lei t l in ienbewer tungspor ta ls
Lei t l in ienwatch ( ) . ht tps: / /www. lei t l in ienwatch.de/
In der ursprüngl ichen Version der S2k Leit l in ie war in Tabel le 8 (Zusammenfassung
al ler Interessenskonf l ik te) d ie bereits d ie durch d ie federführenden Autoren geprüf te
Zusammenfassung und Bewer tung mögl icher Interessenskonf l ik te der e inzelnen
Tei lnehmer aufgeführ t . Aufgrund e iner besseren Transparenz wurde d ie Tabel le nun
überarbei tet und d ie COIs wurden einzeln e ingearbeitet . Die fed erführenden Autoren
sehen nur bei Empfehlung 3-4.E12 e inen relevanten Interessenskonf l ik t bei 4
Tei lnehmern, weshalb s ich d iese bei Empfehlung 12 enthal ten haben.
Grundlagen
Die Methodik zur Ers te l lung d ieser Leit l in ie wird durch d ie Vergabe der
Stufenk lass if ikat ion vorgegeben. Das AW MF-Regelwerk (Vers ion 1.0) g ibt
entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der n iedr igsten Stufe (S1), der
mit t leren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die n iedr igste Klasse
def in ier t s ich durch e ine Zusammenstel lung von Handlungsempfehlungen, erste l l t
durch eine n icht repräsentat ive Expertengruppe. Im Jahr 2004 w urde d ie Stufe S2 in
d ie systemat ische Evidenzrecherche-bas ierte (S2e) oder struk ture l le Konsens -bas ier te
Unters tufe (S2k) gegl ieder t. In der höchsten Stufe S3 verein igen s ich beide Verfahren.
Diese Lei t l in ie entspr icht der Stufe: S2k
Quel le: Arbeitsgemeinschaf t der W issenschaf t l ichen Medizin ischen
Fachgesellschaf ten (AW MF)-Ständige Kommission Leit l in ien. AW MF-Regelwerk
„Lei t l in ien“ . 1. Auf lage 2012.
ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/awmf -regelwerk.html
Empfehlungsgraduierung
Während mit der Dar legung der Quali tät der Evidenz (Evidenzstärke) d ie Belastbarkeit
der publ izier ten Daten und damit das Ausmaß an Sicherheit / Uns icherhei t des
W issens ausgedrückt wird, is t d ie Dar legung der Empfehlungsgrade Ausdruck des
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Methodik
23
Ergebnisses der Abwägung erwünschter / und unerwünschter Konsequenzen
alternat iver Vorgehensweisen.
Die Verbindl ichkei t def in ier t d ie medizin ische Notwendigkei t e iner
Lei t l in ienempfehlung ihrem Inhal t zu folgen, wenn die Empfehlung dem aktuel len
Stand der W issenschaf t entspr icht. In n icht zutref fenden Fäl len darf bzw. sol l von der
Empfehlung dieser Leit l in ie abgewichen werden. Eine jur ist ische Verbindl ichkei t is t
durch den Herausgeber n icht def in ierbar, weil d ieser keine Gesetze, Richt l inien oder
Satzungen ( im Sinne des Satzungsrechtes) beschl ießen darf . Dieses Vorgehen wird
vom obers ten deutschen Ger icht bestät igt (Bundesger ichtsurte i l VI ZR 382/12) .
Die Evidenzgraduierung und Empfehlungsgraduierung e iner Leit l in ie auf S2k-Niveau
ist n icht vorgesehen . Es werden d ie e inzelnen Empfehlungen nur sprachl ich – n icht
symbol isch – unterschieden. Die Wahl der Semant ik wurde durch d ie
Lei t l in ienkommission der DGGG, OEGGG und SGGG mit dem Hintergrund festgelegt ,
dass es sowohl im Deutschen a ls auch im Engl ischen keine eindeutige bzw.
zweife lsf re ie Semant ik für eine Verbindl ichkeit geben kann. D ie gewählte
Formul ierung des Empfehlungsgrades sol l te im Hintergrundtext er läutert werden.
Tabel le 5: Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig)
Beschreibung der Verbindl ichkeit Ausdruck
Starke Empfehlung mit hoher Verbindl ichkei t Sol l / Sol l n icht
Einfache Empfehlung mit mit t lerer
Verbindl ichkeit Sol l te / Sol l te nicht
Of fene Empfehlung mit ger inger Verbindl ichkeit Kann / Kann nicht
Tabel le 6: Graduierung von Empfehlungen
(engl ischsprachig nach Lomotan et a l.Qual Saf Heal th Care.2010)
Descript ion of binding character Expression
Strong recommendat ion wi th h ighly b inding
character must / must not
Regular recommendat ion wi th moderately
b inding character should / should not
Open recommendat ion with l im ited b inding
character may / may not
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Methodik
24
Statements
Sol l ten fachl iche Aussagen nicht a ls Handlungsempfehlungen, sondern a ls e infache
Dar legung Bestandte i l d ieser Lei t l in ie sein, werden d iese als „Statements “
bezeichnet . Bei d iesen Statements ist d ie Angabe von Evidenzgraden nicht mögl ich.
Konsensusfindung –und Konsensusstärke
Im Rahmen einer s truk ture l len Konsensusf indung (S2k/S3-Niveau) s t immen die
berecht igten Tei lnehmer der Si tzung d ie ausformul ier ten Statements und
Empfehlungen ab. Hierbei kann es zu s ignif ikanten Änderungen von Formul ierungen
etc . kommen. Abschl ießend wird abhängig von der Anzahl der Tei lnehmer e ine S tärke
des Konsensus ermitte lt .
Tabel le 7: Einte i lung zur Zust immung der Konsensusbi ldung
Symbolik Konsensusstärke Prozentuale Übereinstimmung
+++ Starker Konsens Zust immung von > 95% der Tei lnehmer
++ Konsens Zust immung von > 75-95% der Tei lnehmer
+ Mehrhei t l iche Zust immung Zust immung von > 50-75% der Tei lnehmer
- Kein Konsens Zust immung von < 50% der Tei lnehmer
Expertenkonsens
Hier s ind Konsensus-Entscheidungen spezie l l für Empfehlungen /Statements ohne
vor ige systemische L i teraturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlender Evidenzen
(S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist g le ichbedeutend mit
den Begr if f l ichkeiten aus anderen Lei t l in ien wie „Good Cl inical Pract ice“ (GCP) oder
„k l in ischer Konsensuspunkt“ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert ohne die
Benutzung der aufgezeigten Symbol ik , sondern re in semant isch ( „sol l“ /„so l l nicht“
bzw. „sol l te“ /„sol l te n icht“ oder „kann“/„kann n icht“ ) .
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Methodik
25
Leitlinienreport
Die Ers te l lung d ieser Lei t l in ie erfo lgte unter besonderer Berücksicht igung der
b isher igen Empfehlungen (erste Ers te l lung der Lei t l in ie 2006, Überarbeitungen 2008
und 2013) , den Empfehlungen der European Soc iety of Human Reproduct ion and
Embryology (ESHRE 2017) , des Royal College of Obstetr ic ians and Gynecologis ts [1 ],
des Amer ican Col lege of Obstetr ic ians and Gynecologis ts (ACOG 20 02) [2 ] und der
American Soc iety for Reproduct i ve Medic ine (ASRM 2012) [3] .
Recherche, Auswahl und Bewertung wissenschaftl icher Belege
(Evidenzbasierung)
Schlüsself ragen wurden n icht formul ier t . Da es s ich um eine S2k -Leit l in ie handel t ,
wurde keine s truktur ier te L i teraturrecherche mit Beurte i lung des Evidenzgrades
durchgeführ t.
Die Lei t l in ienautoren haben gemeinsam mit einer Diplomandin (Frau Eva Preis l) d er
Medizin ischen Univers ität Innsbruck sowie Oberärzt in Dr . Kathar ina Fei l aus der Kl in ik
für Gynäkologische Endokr inologie und Reprodukt ionsmedizin der Medizin ischen
Univers ität Innsbruck e ine L iteratursuche (Pubmed, Cochrane Contro l led Tr ia ls
Register, Embase, Bio-SISS, Web of Sc ience) durchgeführ t und d ie aktuel le L i teratur
im Konsens bewer tet und zi t ier t . Eine formale methodische Bewertung von Studien
erfo lgte n icht.
Formale Konsensf indung: Verfahren und Durchführung
Grundlage des Leit l in ientextes b i ldete die im Jahr 2013 publ izier te S1 -Leit l in ie,
Diagnost ik und Therapie beim wiederholten Spontanabort ‘ (AW MF 015/050) und e ine
aktuel le L i teraturrecherche (Stand September 2017). Im Folgenden wurde d ie
re levante L i teratur den jewei l igen Kapite ln zugeor dnet . Anhand der e inzelnen Kapi tel
wurde e ine zusammenhängende Rohfassung ers te l l t , welche dann im gemeinsamen
Vorab-Konsens bearbei tet wurde. Aus d iesem Text wurden Statements und
Empfehlungen im Sinne von e indeut igen Handlungsanweisungen extrahier t .
Anschl ießend zirkul ier te der so überarbeitete Text erneut unter a l len Mitgl iedern des
Lei t l in ienkomitees. Diese machten wiederholt Änderungsvorschläge für den Text und
st immten abschl ießend dem f inalen Manuskr ipt zu.
Die Statements und Empfehlungen wurden darü ber h inaus während dre ier
Konsensuskonferenzen interd iszip l inär abgest immt. Bei d iesen
Konsensuskonferenzen, d ie am 20.04.2017, am 6.06.2017 und am 19.09.2017 in
München stat t fanden, wurden im Sinne e ines nominalen Gruppenprozesses d ie
Statements und Empfehlungen der Leit l in ie diskut ier t und abschl ießend nach e inem
moder ierten, formalen Konsensverfahren gemeinsam konsent ier t . Das
Konsent ierungsprotokol l kann auf Anfrage zur Verfügung geste l l t werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Methodik
26
Folgende Personen haben an der Ers te l lung des Leit l in ie ntextes mitgewirk t bzw. an
den Konsensuskonferenzen te i lgenommen:
Prof . Dr. B. Toth, Innsbruck
Prof . Dr. C. Tempfer, Bochum
Prof Dr . W . Würfel, München
Prof . Dr. M. Bohlmann, Lübeck
Prof . Dr. S. Rudnik -Schöneborn, Innsbruck
Prof . Dr. F. Nawroth, Hamburg
Prof . Dr. E. Schleußner, Jena
PD. Dr . N. Rogenhofer , München
Prof . Dr. T. W ischmann, Heidelberg
Prof . Dr. M. von W olf f , Bern
Prof . Dr. K. Hancke, Ulm
PD Dr. R. Kuon, Heidelberg
Externe Moderat ion des formalen Konsensusprozesses: PD Dr . Helmut Sit ter
(AW MF-zert i f izier ter Leit l in ienberater)
Berücksichtigung von Nutzen und Nebenwirkungen
Gesundhei tsökonomische Aspekte wurden d iskut ier t , sp ie len bei d ieser Erkrankung
jedoch nur e ine untergeordnete Rol le. Grundsätzl ich wurden a l le Empfehlungen unter
Abwägung von Nutzen und Nebenwirkungen bzw. Ris iken formul ier t .
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Methodik
27
Interessenkonflikte
An al le Tei lnehmer an der Leit l in ienerste l lung und/oder akt ive Tei lnahme an
Konsensusprozessen wurde das „AW MF -Formular zur Erk lärung von
Interessenkonf l ik ten im Rahmen von Lei t l in ienvorhaben“ (Stand: 8.2.2010) verschick t.
Diese wurden vom federführenden Lei t l in ienautor / in zur Veröf fent l ichung
zusammengefasst und bef indet s ich im vol len Umfang tabel lar isch anbei und von den
federführenden Autoren formal geprüf t .
Der Umgang mit a l len potenzie l len Interessenkonf l ik ten gesta l tet s ich in Bezug auf d ie
redakt ionel le Unabhängigkeit durch folgende vorher fes tgelegten Maßnahmen:
Im Fal le e ines Interessenskonf l ik tes im Zusammenhang mit einer Empfehlung
und/oder e inem Statement nahmen die be tref fenden Personen nicht an der
Abst immung te i l .
Im Folgenden s ind d ie Interessenerk lärungen als tabel lar is che Zusammenfassung
dargeste l l t .
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Methodik
28
Tabel le 8: Zusammenfassung al ler Interessenkonf l ik te
Berater -
bzw.
Gutachter t
ät igkei t
oder
bezahl te
M i tarbei t1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungs
tät igkei ten
bezahl te
Autoren-
oder Co -
Autoren-
schaften2
F inanz ie l le
Zuwendun
gen (Dr i t t -
mi t te l )3
E igen-
tümer-
interesse
an
Arznei -
mi t te ln /
Mediz in -
produkten4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds5
Persönl ich
e Bez ieh -
ungen6
M i tg l ied-
schaft
Fachge-
sel lschaf -
ten/
Beru fs -
verbände
*1
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
oder
per -
sönl iche
Interessen
gegen-
wärt iger
und
frühere
Arbei t -
geber
(<3
Jahren)
Thema-
t ischer
Bezug zur
Lei t l in ie
nach
Fremdein-
schätzung
B. To th Ja Ja Nein Nein Ja Nein Ja Nein Ja Ja*2
C. Tempfer Ne in Nein Nein Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein
W. Würfel Ne in Nein Nein Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein
M. Bohlmann Ja Ja Ja Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein
J. Zschocke Ne in Nein Nein Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein
S. Rudnik -
Schöneborn Ne in Nein Nein Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein
F. Nawroth Ne in Ja Nein Nein Nein Nein Ja Ja Ja Ja*2
E. Schleußner Ja Ja Ja Nein Nein Nein Ja Ja Ja Ja*2
N. Rogenhofer Ja Ja Ja Ja Nein Nein Ja Nein Ja Nein
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Methodik
29
Berater -
bzw.
Gutachter t
ät igkei t
oder
bezahl te
M i tarbei t1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungs
tät igkei ten
bezahl te
Autoren-
oder Co -
Autoren-
schaften2
F inanz ie l le
Zuwendun
gen (Dr i t t -
mi t te l )3
E igen-
tümer-
interesse
an
Arznei -
mi t te ln /
Mediz in -
produkten4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds5
Persönl ich
e Bez ieh -
ungen6
M i tg l ied-
schaft
Fachge-
sel lschaf -
ten/
Beru fs -
verbände
*1
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
oder
per -
sönl iche
Interessen
gegen-
wärt iger
und
frühere
Arbei t -
geber
(<3
Jahren)
Thema-
t ischer
Bezug zur
Lei t l in ie
nach
Fremdein-
schätzung
T. W ischmann Ne in Ja Nein Nein Nein Nein Ja Ja Ja Nein
M. von Wol f f Ja Ja Ja Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein
K. Hancke Ne in Ja Nein Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein
S. von Otte Ne in Ja Nein Nein Nein Nein Ja Nein Ja Nein
R. Kuon Ne in Ja Nein Nein Ja Nein Ja Nein Ja Ja*2
1 = Berater -bzw. Gutachte r tä t igke i t oder bezah l te Mi t arbe i t in e inem wissenscha f t l i chen Bei ra t e i nes Unternehmens de r Gesundhei ts wi r t scha f t
(z .B . Arzne im i t te l indus t r i e , Mediz inp roduk t indus t r i e ) , e ines kommerz ie l l o r i ent ie r ten Auf t rags ins t i tu ts oder e ine r Ve rs icheru ng
2 = Honora re fü r Vor t rags - und Schulungs tä t igke i t en oder bezah l te Autoren - oder Co-Autorenschaf ten im Auf t rag e ines Unte rnehmen s der
Gesundhei ts wi r t schaf t , e i nes kommerz ie l l o r i ent ie r ten Auf t rags ins t i tu ts oder e ine r Vers iche rung
3 = F inanz ie l l e Zuwendungen (Dr i t tm i t te l ) fü r Forschungsvorhaben oder d i rek te F inanz ierung von Mi tarbe i t ern de r E inr ic h tung v on Se i ten e ines
Unte rnehmens de r Gesundhei ts wi r t schaf t , e ines kommerz ie l l o r i ent i e r ten Auf t rags ins t i tu ts ode r e i ne r Vers i cherung
4 = E igentümer in t eresse an Arzne im i t te ln /Mediz i np roduk ten (z . B . Patent , U rheber recht , Ve rkaufs l i zenz)
5 = Bes i t z von Geschäf tsante i len , Ak t ien, Fonds m i t B ete i l igung von Unternehmen der Gesundhei ts wi r t schaf t
6 = Persön l i che Beziehungen zu e inem Ver t re t ungsberecht ig t en e ines Unte rnehmens Gesundhei ts wi r t scha f t
7 = Mi t g l ied von i n Zusammenhang m i t der Le i t l i n ienentwick lung re levanten Fachgese l lschaf t en/Berufsve rbänden, Mandats t räger im Rahmen der
Le i t l i n ienentwick lung
8 = Po l i t i sche, akademische (z .B . Zugehör igke i t zu bes t immten „Schu len“ ) , wissenschaf t l i che oder pe rsön l i che In te ressen, d ie mögl iche Konf l i k te beg ründen
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Methodik
30
Berater -
bzw.
Gutachter t
ät igkei t
oder
bezahl te
M i tarbei t1
Honorare
für
Vortrags-
und
Schulungs
tät igkei ten
bezahl te
Autoren-
oder Co -
Autoren-
schaften2
F inanz ie l le
Zuwendun
gen (Dr i t t -
mi t te l )3
E igen-
tümer-
interesse
an
Arznei -
mi t te ln /
Mediz in -
produkten4
Besi tz von
Geschäf ts -
antei l en,
Akt i en,
Fonds5
Persönl ich
e Bez ieh -
ungen6
M i tg l ied-
schaft
Fachge-
sel lschaf -
ten/
Beru fs -
verbände
*1
Pol i t ische,
w issen-
schaft l i che
oder
per -
sönl iche
Interessen
gegen-
wärt iger
und
frühere
Arbei t -
geber
(<3
Jahren)
Thema-
t ischer
Bezug zur
Lei t l in ie
nach
Fremdein-
schätzung
könnten
*1
Die e inzelnen Fachgesel lschaf t en bzw. Berufsverbände der Tei lnehmer der Leit l in ie s ind in Tabel le 3 zusammengefasst
*2
Bei d iesen 4 Tei lnehmern der Leit l in ie bestand für e ine Empfehlung (Empfehlung 3 -4.E12) ein möglicher COI, so dass s ich d iese
4 Tei lnehmer bei der Abst immung der Empfehlung enthalten haben
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Einleitung
31
1 Einleitung
Die Beglei tung von Paaren mit W SA ist eine d iagnost ische und therapeut ische
Herausforderung, da nur wenige Ursachen für das Auf treten von W SA bekannt s ind
und bei e inem Großtei l der Betrof fenen kein Ris ikofaktor ident i f izier t werden kann.
Der Leidensdruck der Paare ist hoch, was dazu führt , dass of tmals bereits nach e inem
Abor t e ine ausführ l iche Diagnost ik und Behandlungsstrategie geforder t wird. Zudem
divergieren therapeutische Ansätze aufgrund mangelnder Studienlage und der aus
d iesem Grund fehlenden evidenzbas ier ten Therapieempfehlungen.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Inzidenz und Definition
32
2 Inzidenz und Definition
Etwa 1% bis 3% al ler Paare im reprodukt ionsfähigen Al ter er leben den wiederholten
Ver lus t e iner Schwangerschaf t , was eine t iefgre ifen de Problemat ik für die
Partnerschaf t und d ie Lebensqual i tät dars te l l t [4] . Eine Fehlgeburt is t der Ver lust
e iner Schwangerschaf t vom Beginn der Konzept ion b is zur 24.
Schwangerschaf tswoche (SSW) bzw. bei e inem Gewicht des Fetus <500g [5] . Die
World Health Organizat ion (W HO)-Def in i t ion des wiederhol ten Spontanabor tes laut et:
"dre i und mehr konsekutive Fehlgebur ten vor der 20. SSW " [5]. Die amer ikanische
Fachgesellschaf t (ASRM) def in ier t bere its das Vorkommen von zwei konsekut iven
Abor ten a ls W SA [3,6] . Diese Def ini t ion erhöht d ie Inzidenz des WSA auf b is zu 5%
al ler Paare im reprodukt ionsfähigen Al ter [7] . In der vorl iegenden Leit l in ie dient die
WHO-Definit ion (≥3 konsekutive Spontanaborte) als Grundlage für die
Empfehlung der diagnost ischen und therapeut ischen Maßnahmen.
Fal ls noch keine Lebendgeburt stat tgefunden hat, spr icht man von pr imären W SA,
nach e iner stat tgehabten Lebendgeburt von sekundären W SA [8] . Eine andere
Unter tei lung, welche s ich auf den Ablauf der Fehlgeburten bezieht, unter te i l t nach
wiederholten embryonalen Schwangerschaf tsver lusten (Abor t ive i) und feta len
Schwangerschaf tsver lusten (sonographisch nachweisbare Herzakt ion bzw.
h isto logisch nachweisbarer Embryo) [3] . Aufgrund des ste igenden mütter l ichen Al ters
bei der ers ten Schwangerschaf t g ibt es e ine zunehmende Tendenz, berei ts
Pat ient innen mit zwei Feh lgebur ten e iner ausführ l ichen Diagnost ik zu unterziehen.
Bei der Einschätzung, ob berei ts nach zwei Fehlgebur ten e ine umfangreichere
Diagnost ik s innvol l is t , sp ie l t neben der genauen Abor tanamnese auch die
reprodukt ionsmedizin ische Gesamtsi tuat ion des betr of fenen Paares eine wesent l iche
Rol le. Dabei sol l te e ine s innvol le Abk lärung a l le re levanten Abortursachen umfassen,
g le ichzei t ig aber auch therapierelevant und kostenef fek t iv sein.
Das W iederholungsr is iko von Fehlgeburten schwankt in Abhängigkeit von
verschiedenen Faktoren erhebl ich. Dabei n immt neben dem Al ter der Pat ient in auch
d ie Anzahl der vorangegangenen Aborte Einf luss. Tabelle 9 zeigt d ie Daten e iner
retrospekt iven Regis terstudie [9].
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Inzidenz und Definition
33
Tabel le 9: W iederholungsr is iko von Fehlgebur ten in Abhängigkei t vom maternalen
Alter und der Anzahl vorangegangener Abor te nach Nybo -Andersen et a l. [9]
Vorausgegangene
Aborte Wiederholungsrisiko
25-29 Jahre 30-34 Jahre 35-39 Jahre 40-44 Jahre
1 Abort ~15% ~16-18% ~21-23% ~40%
2 Aborte ~22-24% ~23-26% ~25-30% ~40-44%
≥3 Aborte ~40-42% ~38-40% ~40-45% ~60-65%
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
34
3 Diagnose und Therapie relevanter
Risikofaktoren
3.1 Lebensstil und Verhalten
Verschiedene Lebensumstände und das individuel le Gesundheitsverhalten werden in
der L iteratur a ls ursächl ich für das Auf treten von Spontanaborten d iskut ier t . Zu diesen
zählen Stress, Über - oder Untergewicht , körper l iche Akt ivi tät , Kof fein - , Nikot in- und
Alkoholkonsum sowie wei tere Faktoren.
3.1.1 Stress
Einige Studien deuten darauf h in, dass Stress während der Schwangerschaf t
mögl icherweise mit e inem erhöhten Ris iko e ines ungünst igen
Schwangerschaf tsver laufs assozi ier t is t . Gegenwär t ig exis t ieren dazu in der L i teratur
nur wenige Studien. Die Bedeutung von Stress für das Abor tr is iko ist somit unk lar .
Eine Fal l -Kontro l l -Studie an 45 Patienten mit W SA schluss folger te, dass d ie
Stressniveaus im Vergle ich zu 40 Kontro l lpat ient innen höher s ind [10] . Dies konnte
ebenfa l ls in e iner Studie von Kor te et a l . mit 301 W SA -Pat ient innen (def in ier t als ≥3
Abor te) im Vergle ich zu Frauen mit Kinderwunsch nachgewiesen werden.
Nach aktuel ler Datenlage kann aufgrund der ger ingen Fal lzahl der Studien n icht
geschlossen werden, dass das Abor tr is iko durch Stress erhöht wird.
3.1.2 Koffeinkonsum
Wenige Beobachtungsstudien zeigen e ine dos isabhängige Beziehung zwischen
Kof feinaufnahme und spätem Schwangerschaf tsver lust [11] . Eine größere Fal l -
Kontrol ls tudie konnte ebenfa l ls e inen Ef fek t der Kof feinaufnahme auf f rühe
Fehlgebur ten nachweisen [12] . Eine wei tere retrospekt ive Fal l -Kontro l ls tudie
demonstr ier te e ine s ignif ikante Ste igerung des Ris ikos für W SA durch Kof fe inkonsum
während der per ikonzept ionel len Phase und in der f rühen Schwangerschaf t . Frauen
mit hoher (>300 mg pro Tag) , moderater (150-300 mg pro Tag) und ger inger (<150 mg
pro Tag) Kof fe inaufnahme wurden vergl ichen. Eine l ineare Assoziat ion zwischen der
Höhe der Kof fe inaufnahme und dem Ris iko für W SA konnte gezeigt werde n. Der Ef fek t
e iner Redukt ion des Kof feinkonsums auf den Schwangerschaf tsver lauf wurde n icht
evalu iert [13].
Auf Bas is der L iteratur kann daher angenommen werden, dass Kof feinkonsum
mögl icherweise a ls Ris ikofaktor für Spontanabor te und W SA zu bewer ten is t .
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
35
3.1.3 Nikotin- und Alkoholkonsum
Zwischen Nikot inkonsum und e inem ungünst igen gebur tshi l f l ichen sowie neonatalem
Ver lauf wie z.B. Ei le i terschwangerschaf t , Totgeburt , Plazenta praevia, Fr ühgeburt ,
ger inges Geburtsgewicht und angeborene Fehlb i ldungen, besteht e ine starke
Assoziat ion. Eine Einste l lung des Rauchens is t somit a l len Schwangeren zu
empfehlen [14] .
Der Einf luss des Rauchens beziehungsweise einer Beendigung des Rauchens auf das
Ris iko für W SA is t a l lerd ings unk lar . In e iner ret rospekt iven Studie wurden 326 W SA -
Pat ient innen mit 400 Kont rol lpat ient innen mit wenigstens e iner Lebendgebur t
verg l ichen. Es zeigte s ich, dass berei ts Passivrauchen das Ris iko für W SA signif ikant
erhöhte. Das Ris iko st ieg mit zunehmender tägl icher Expos it ion an (adjust ier te Odds
Rat io [OR] 2.30; 95% Konf idenzinter val l [KI] 1.50-3.52 für kurze Exposi t ion <1
Stunde/Tag; adjust ier te OR 4.75; 95% KI 3.23 -6.99 für längere Exposi t ion ≥1
Stunde/Tag) [15]. Eine wei tere Arbeit kommt zum Ergebnis , dass müt ter l icher Nikot in - ,
Alkohol- oder auch Kaf feekonsum nicht mit e iner erhöhten Eint r i t tswahrschein l ichkeit
für W SA assozi ier t is t [16] . Eine größere Studie bewer tete Ris ikofaktoren für das
Ereignis „ f rühe Schwangerschaf tsver lust“ bei fast 1200 IVF Schwangerschaf ten, vo n
denen 195 in einem Frühabort endeten. Rauchen war mit e inem signif ikant erhöhten
Ris iko für das Ereignis „ f rüher Schwangerschaf tsver lust“ assozi ier t (OR 2.00; 95% KI
1.27-3.15) [17] .
Eine prospekt ive Studie, die den Einf luss des paternalen Rauchens auf das
Abor tr is iko bewertete, untersuchte 526 Paare und konnte nachweisen, das bei starkem
Tabakkonsum (>20 Z igaretten tägl ich) e in größeres Ris iko für e inen f rühen Abort
besteht. Starkes Rauchen (mehr als 20 Z igaretten tägl ich) zeigte einen s ignif ikant
größeren Ef fek t a ls moderates Rauchen (<20 Z igaret ten t ägl ich) [18]. Studien zum
Ef fekt einer Beendigung des Rauchens auf d ie Chance e iner Lebendgeburt bei W SA -
Paaren l iegen n icht vor.
Paare mit W SA sol l ten darüber informiert werden, dass Rauchen einen negat iven
Einf luss auf d ie Chancen einer Lebendgebur t haben könnte. Die Beendigung des
Rauchens wird empfohlen
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
36
3.2 Genetische Faktoren
3.2.1 Chromosomenstörungen
Die häuf igste Ursache für Spontanaborte ste l len embryonale/feta le
Chromosomenaberrat ionen dar [19,20]. Je f rüher ein Abor t e intr i t t , desto
wahrschein l icher is t das Vor l iegen e iner embryonalen/fetalen Chromosomenstörung.
So lassen s ich im ers ten Tr imenon in etwa 50% der Fäl le Chromosomenaberrat ionen
nachweisen, während d ie Rate im zwei ten Tr imenon nur noch bei e twa 30% l iegt [21] .
Nach Daten e iner systemat ischen Übersicht [22] beträgt d ie Prävalenz einer
Chromosomenaberrat ion bei e inem Spontanabor t 45% und s ink t ger ingfügig auf 39%
bei Frauen mit mindestens zwei vorangegangenen Abor ten. Der Ante i l der
numer ischen Chromosomenaberrat ionen an der Gesamtzahl der
Chromosomenaberrat ionen is t bei e inem Abor t oder nach mehreren Aborten mit ca.
90% prakt isch ident isch.
Mit zunehmenden mütter l ichen Al ter s te igt das Ris iko für embryonale/feta le Tr isomien
aufgrund von Chromosomenaberrat ionen. Am häuf igs ten zeigt s ich bei Aborten d ie
Tr isomie 16, gefo lgt von der Tr isomie 22. Tr ip lodien f inden s ich bei etwa 15% der
zytogenet isch auf fäl l igen Aborte. Eine Monosomie X is t für etwa 20% der Abor te im
ersten Tr imester verantwor t l ich. Für die Monosomie X, Polyplo id ien und st rukture l le
Chromosomenaberrat ionen ist kein Zusammenhang mit dem mütter l ichen Al ter
erkennbar [23]. Bei Paaren mit 2 oder mehr Aborten lässt s ich in etwa 4% bis 5% der
Fäl le bei e inem Par tner e ine balancier te Chromosomenaberrat ion nachweisen [24] .
In e iner n ieder ländischen Studie an 239 Paaren [25] mit e inem balanc ier ten
Chromosomenumbau nach mind. 2 Abor ten wurden bei 0,4% der nachfo lgend
geborenen Kinder und bei 0,4% der for t geschr i t tenen Schwangerschaf ten
unbalanc ierte Chromosomenstörungen nachgewiesen. Die Autoren weisen auf e ine
mögl icherweise methodenbedingte Unterrepräsentanz von pathologischen
Schwangerschaf ten h in. Größere Studien aus den 1980er Jahren [26,27] weisen e ine
Wahrschein l ichkei t von 2-5% für auf fäl l ige Pränata lbefunde bei for tgeschr i t tener
Schwangerschaf t (Chromosomenanalysen nach Amniozentese) oder für die Gebur t
e ines Kindes mit e iner unbalanc ier ten Chromosomenstörung aus. Durch e ine
verbesserte vorgebur t l iche Diagnost ik in den vergangenen Jahrzehnten hat s ich d iese
Zahl vermutl ich deut l ich reduziert .
Vor jeder genet ischen Diagnost ik muss entsprechend dem Gendiagnost ikgesetz e ine
Aufk lärung über d ie geplante Untersuchung durch e inen entsprechend q ual i f izier ten
Arzt oder Ärzt in erfo lgen. Zusätzl ich muss ein schr if t l iches Einvers tändnis der
Ratsuchenden vor l iegen.
Internat ional besteht keine Ein igkei t der Fachgesellschaf ten, ob Paaren mit W SA nach
zwei oder nach dre i Abor ten oder rout inemäßig e ine Ch romosomenanalyse angeboten
werden sol l .
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
37
Eine Chromosomenstörung kann auch im Abor tmater ia l nachgewiesen werden; in
Großbr itannien wird in der ROCG-Guidel ine 2011 pr imär e ine (molekular -)
zytogenet ische Analyse von Abortmater ia l ab dem 3. Abor t empfohlen, und e ine
Untersuchung des betrof fenen Paares erst , wenn sich h ierbei Auf fä l l igkei ten ergeben
[1] .
Konsensbasier te Empfehlung 3-2.E1
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA sol l e ine zytogenetische Analyse erfo lgen. Diese kann
mitte ls e iner Chromosomenanalyse beider Partner präkonzept ionel l oder aus
dem Abortmater ia l er fo lgen.
Bei Vor l iegen e iner st ruk ture l len Chromosomenaberrat ion bei einem Elternte i l is t d ie
Wahrschein l ichkei t e iner unbalanc ie r ten Chromosomenaberrat ion im Abortmater ia l
oder beim Neugeborenen erhöht [28,29]. Das Ergebnis sol l entsprechend dem
Gendiagnost ikgesetz im Rahmen einer genet ischen Beratung durch e in/e
Fachärzt in /Facharzt für Humangenet ik oder e ine/n Ärzt in /Arzt mit entsprechender
Qual i f ikat ion mitgete i l t werden.
Bei Vor l iegen e iner struk ture l len Chromosomenaberrat ion sol l te auch auf d ie
Mögl ichkei ten der Präimplantat ions - , Polkörper - und Pränatald iagnost ik h ingewiesen
werden. In d iesem Zusammenhang verweisen wir auf d ie Qual i tä tsanforderungen für
d ie zytogenet ische Diagnost ik [30] .
Bei dr ingendem Verdacht auf e ine chromosomale Veränderung als Abor tursache
spezie l l im zwei ten oder dr i t ten Tr imeno n is t im Fal le einer unauf fäl l igen
mikroskopischen Chromosomenanalyse e ine DNA-Array-Analyse (molekulare
Karyotypis ierung) im Abor tgewebe in Betracht zu ziehen, da h ierdurch auch k le inere
Aberrat ionen (Delet ionen und Duplikat ionen) erfasst werden, d ie bei der
konvent ionel len Chromosomenanalyse n icht detekt ier t werden können.
Für d ie k lass ische Chromosomenanalyse benöt igt man embryonales oder feta les
Gewebe, welches kul t iv ier t werden muss, während e ine Array -Analyse aus e iner DNA-
Probe erfo lgt.
Der Ante i l der Abor te, bei denen keine entsprechende Analyse mehr mögl ich is t , l iegt
bei ca. 18% für d ie k lass ische Chromosomenanalyse und bei ca. 5% für e ine Array -
Analyse [22] . Insgesamt können durch molekularzytogenet ische Analysen nur in etwa
5% der Fäl le zusätzl iche Chromosomenaberrat ionen detekt ier t werden, so dass ein
rout inemäßiger Einsatz der Array-Analyse zur Klärung von Abortursachen derzei t n icht
s innvol l is t [22]. Es ist mögl ich, dass künf t ig neue Sequenzierungstechnologien zur
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
38
kombinier ten Diagnost ik chromosomaler und monogener Ursachen von
Entwick lungsstörungen zum Einsatz kommen.
Bei Nachweis e iner s truk ture l len Chromosomenaberrat ion im Abortmater ia l is t e ine
Chromosomenanalyse bei beiden Elternte i len indizier t , fa l ls d iese nic ht bereits im
Vorfe ld erfo lgte.
Konsensbasier te Empfehlung 3-2.E2
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Nachweis e iner st ruk ture l len Chromosomenstörung im Abortmater ia l so l l
e ine zytogenet ische Untersuchung beider Partner erfo lgen. Das Ergebnis sol l
im Rahmen einer genetischen Beratung entsprechend der nat ionalen
gesetzl ichen Regelungen durch Beratung durch einen Facharzt /ärzt in für
Humangenetik oder e inen Arzt /Ärzt in mit entsprechender Qual i f ik at ion
mitgetei l t werden.
Konsensbasier tes Statement 3-2.S1
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Wird bei e inem der Partner e ine balancierte Chromosomenveränderung
nachgewiesen, erhöht s ich in Abhängigkei t von den bete i l ig ten Chromosomen
das Ris iko für Aborte oder für d ie Gebur t e ines Kindes mit e iner
Chromosomenstörung. Hieraus ergeben s ich Konsequenzen für das Angebot
e iner pränata len Diagnost ik in wei teren Schwangerschaf ten.
W ird bei e inem der Partner e ine ba lanc ierte Chromosomenaberrat ion nachgewiesen,
erhöht s ich in Abhängigkei t von den bete i l igten Chromosomen das Ris iko für Aborte
oder für die Gebur t e ines Kindes mit e iner Chromosomenaberrat ion. Hieraus ergeben
sich Konsequenzen für das Angebot e iner pränat a len Diagnost ik in wei teren
Schwangerschaf ten (s . 3.2.5). W ährend zur Erkennung submikroskopischer Umbauten
molekularzytogenet ische Untersuchungsmethoden oder FISH -Analysen zum Einsatz
kommen, s ind bei Rober tson-Trans lokat ionen mikroskopische Chromosomenan alysen
zur Pränata ld iagnost ik ausreichend. Unter Bete i l igung e ines Chromosoms 21 bei
Robertson-Trans lokat ion kann mit te ls der Analyse f re ier feta ler DNA im Sinne e ines
n icht- invas iven Pränata l tes ts (NIPT) berei ts eine s ichere n icht - invas ive Diagnost ik
angeboten werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
39
3.2.2 Monogene Krankheiten
Insbesondere bei X-chromosomal dominanten Krankhei tsbi ldern mit Leta l i tä t im
männl ichen Geschlecht besteht e in erhöhtes Ris iko für Fehlgeburten. Aber auch bei
autosomal dominanten und rezessiven Krankheitsbi ldern, d ie s chwere Fehlb i ldungen
aufweisen, kann es zu e iner erhöhten int rauter inen Mor ta l i tä t kommen. In d iesen
Fäl len, insbesondere wenn das Krankheitsbi ld pränata l n icht ident i f izier t wurde, sol l te
e ine k l in isch-genetische und pathologische Untersuchung des Feten e rfo lgen.
Zeigt s ich im Ultraschal l e in Hinweis auf e ine Skelet tanomal ie, so l l te auch e ine
Röntgenaufnahme (Babygramm) durchgeführt werden. Sinnvol l is t d ie Asservierung
von Blut oder Gewebe zur molekulargenetischen Diagnost ik . Nur unter der
Voraussetzung, dass in solchen Fäl len e ine spezif ische Diagnose geste l l t wurde, is t
im Rahmen einer humangenet ischen Beratung e ine Aussage über das
W iederholungsr is iko mögl ich.
Konsensbasier te Empfehlung 3-2.E3
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Hinweisen auf e ine monogene Krankheit als Abortursache sol l e ine
genet ische Abk lärung im Rahmen einer humangenet ischen Beratung
erfo lgen.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
40
3.2.3 Ergebnisse von Assoziationsstudien
Zahlre iche Studien deuten auf mögl iche maternale, paternale oder feta le genet ische
Ef fek te h in, d ie aber b isher nur e inen ger ingen Einf luss auf das Abortr is iko haben.
Nach einer aktuel len Metaanalyse von 428 Fal l -Kontro l ls tudien (1990 b is 2015) bei
Frauen mit 3 und mehr Abor ten wurden 472 genetische Var ia nten in 187 Genen
überprüf t [31]. Die re lat iven Ris ikoerhöhungen durch die genet ischen Var ianten waren
durchwegs ger ing (OR 0,5-2,3) und der Vergle ich zwischen den Studien wird durch
unterschiedl iche Einschlusskr i ter ien erschwer t. Für d ie Zukunf t werden e inheit l iche
Studienbedingungen und größere Kohor ten geforder t, d ie genomweite
Assoziat ionsstudien unter Berücksicht igung beider Par tner und des Abortmater ia ls
e inschl ießen sol l ten.
Konsensbasier te Empfehlung 3-2.E4
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine molekulargenetische Analyse von Genvar ianten, d ie b is lang im Rahmen
von Assoziat ionsstudien ermit te l t wurden, sol l bei Paaren mit WSA nicht
durchgeführ t werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
41
3.2.4 Präimplantationsdiagnostik
Die Präimplantat ionsdiagnost ik (PID) unterscheidet zwischen der gezie lten Analyse
vorbekannter genet ischer Erkrankungen oder Ris ikokonste l lat ionen in der Fami l ie
(monogene Erkrankungen oder balanc ierte Chromosomenveränderungen) und dem
Screening auf embryonale Chromosomenfehlver te i lungen zur Verbesserung der
Schwangerschaf tsraten im Rahmen der künst l ichen Befruchtung. Im engl ischen
Sprachraum wird für d ie gezie lte PID mehrheit l ich d ie Begr if fe pre implantat ion genet ic
tes t ing (PGT) und „pre implantat ion genet ic d iagnos is (PGD)“ verwendet, während das
chromosomale Screening a ls „pre implantat ion genet ic screening (PGS)“ bezeichnet
wird. Eine gezie l te PID (PGD) bei bekanntem genet ischen Ris iko ist in Deutschland
nur an h ierfür zugelassenen PID-Zentren nach posi t ivem Votum einer zuständigen
Eth ikkommission er laubt und n icht Gegenstand dieser Leit l in ie.
Das Aneuplo id iescreening (PGS) wird im Rahmen der Kinderwunschbehandlung mit
IVF/ ICSI mit dem Zie l angeboten, d ie Schwangerschaf tsraten zu erhöhen. Embryonale
Aneuplo id ien entstehen zu etwa zwei Dr i t te l in der maternalen Meiose, zu 5% bis 10%
in der paternalen Meiose und zu etwa einem V ierte l a ls Mosaik postzygot isch [32] . Im
Unterschied zu Paaren, die spontan n icht schwanger werden und deshalb e ine
künst l iche Befruchtung ( IVF/ICSI) in Anspruch nehmen, haben Frauen mit W SA eine
hohe W ahrscheinl ichkeit , erneut spontan schwanger zu werden.
Durch das Verfahren der IVF /ICSI und den mit e iner genet ischen Analyse von
embryonalen Zel len verbundenen Ver lus t von Embryonen l iegt d ie Lebendgebur tenrate
(LGR) pro Zyk lus nach künst l icher Befruchtung mit PGS bei etwa 35%, während d ie
Wahrschein l ichkei t einer Lebendgebur t im nächs tfo lgenden Zyk lus e iner spontan
e ingetretenen Schwangerschaf t nach W SA etwa 60% beträgt [33] .
3.2.5 Therapeutische Optionen
Eine ursächl iche Therapie von Chromosomenaberrat ionen is t nicht mögl ich. Bei
Nachweis e iner e lter l ichen Chromosomenaberrat ion wird meist eine pränata le
Chromosomenanalyse nach Chor ionzot tenbiops ie oder Amniozentese in weiteren
(spontan e ingetretenen) Schwangerschaf ten angeboten. Damit verbunden is t e in
Fehlgebur tenr is iko von 0,3% bis 1% [34]. Je nach Größe und Lokal isat ion des
chromosomalen Umbaus kommen verschiedene Methoden zum Einsatz
(mikroskopische Chromosomenanalyse, F i SH, Array-CGH). Das Fehlgeburtsr is iko
e iner invas iven Pränatald iagnost ik kann durch d ie Analyse zel l f re ier DNA im
maternalen Blut (NIPT) bei e inem Normalbefund vermieden werden. NIPT ist für d ie
häuf igs ten Tr isomien (Tr isomie 13, 18, 21) etabl ier t .
Die Vermeidung von Abor ten kann außerdem über e ine Auswahl von zytogenet isch
unauf fäl l igen Gameten oder Embryonen nach PID erfo lgen. Im Fal le maternaler
Chromosomenaberrat ionen kann e ine Polkörperdiagnost ik (PKD) an spezia l is ier ten
Zentren durchgeführ t werden. Der männliche Chromosomensatz b le ibt h ierbei
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
42
unberücksicht igt. PKD und PID s ind in Deutschland, Österre ich und der Schweiz unter
gewissen gesetzl ich geregelten Voraussetzungen zuläss ig.
Ebenso ist der Einsatz von Fremdsperma in Deutschland, Österre ich und de r Schweiz
unter gesetzl ichen festgelegten Voraussetzungen er laubt , wohingegen die
Eizel lspende in Deutschland und der Schweiz im Gegensatz zu Öster re ich recht l ich
n icht zuläss ig is t .
Die b isher igen Studien geben keinen Hinweis darauf , dass durch PGS nach IVF im
Vergle ich zu Spontanschwangerschaf ten bei Frauen mit W SA erhöhte LGR erzie l t
werden, auch nicht bei Paaren, d ie durch e ine balanc ier te Chromosomenaberrat ion bei
e inem Partner genet isch vorbelastet s ind (Tabel le) . Paare, d ie auf natür l ichem Weg
schwanger werden, nehmen al lerd ings e ine deutl ich höhere Abortrate in Kauf (28% bis
58%) im Vergle ich zu Paaren, d ie nach PGS schwanger werden (5% bis 24%). W eder
in der ESHRE- und RCOG-Leit l in ie noch in der ASRM-Stel lungnahme wird e ine
Präimplantat ionsdiagnost ik bei Paaren mit WSA empfohlen.
Tabel le 10: Vergle ich der kumulat iven Lebendgeburtenraten von PID und
Spontanschwangerschaf ten bei Frauen mit mindestens zwei vorausgegangenen
Abor ten. Eingeschlossen sind nur Paare mit balanc ierten Chromosomenaberrat ionen
bei e inem Partner . Spontan-SS=Spontan-Schwangerschaf t .
Referenz Kategorie Anzahl
Studien
Anzahl
Patienten
Kumulative
Lebendgeburten
(% pro Paar)
Aborte
(% pro Paar)
Musters
et a l .
2011 [35]
PGS 5 181 64 (35%) 10 (6%)
Spontan-
SS 7 261 110 (42%) 72 (28%)
Franssen
et a l .
2011 [36]
PGS 21 126 44 (35%) 6 (5%)
Spontan-
SS 2 299 238 (80%) 131 (44%)
Ikuma et
a l. 2015
[37]
PGS 1 37 25 (68%) 9 (24%)
Spontan-
SS 1 52 34 (65%) 30 (58%)
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
43
Konsensbasier te Empfehlung 3-2.E5
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Paaren mit W SA ohne Nachweis einer famil iären Chromosomenstörung
oder monogenen Krankhei t so l l e ine Präimplantat ionsdiagnost ik zum Zwecke
der Abor tprophylaxe n icht durchgeführ t werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
44
3.3 Anatomische Faktoren
3.3.1 Diagnostik anatomischer Faktoren
Die Prävalenz einer angeborenen (Uterusfehlb i ldung) oder erworbenen (Adhäs ion,
Polyp, submuköses Myom) intrauter inen Pathologie unterscheidet s ich bei der
Hysteroskopie von Pat ient innen nach 2, 3 und ≥4 konsekut iven Aborten n icht [38].
3.3.1.1 Angeborene Fehlbi ldungen
Die Angaben über d ie Inzidenz uter iner Anomalien bei W SA l iegen in der L iteratur bei
10% bis 25% ( im Vergle ich zu 5% bei Kontro l len) [39] bzw. bei 3% bis 7% [40] .
Anerkannt is t d ie erhöhte Wahrschein l ichkeit von Abor ten beim Uterus subseptus. Die
Ursache für d iesen Zusammenhang is t unbekannt. Das septa le Endometr ium zeigt
unter anderem eine veränderte Express ion von VEGF -Rezeptoren.
Man vermutet , dass d ies zu e iner veränder ten Vaskular isat ion bei der Plazentat ion
führen und das erhöhte Abortr is iko bei Implantat ion im Septum erk lären könnte [41].
Inwiewei t e in Zusammenhang von W SA mit anderen Uterusfehlb i ldungen wie e inem
Uterus arcuatus oder Uterus b icorn is besteht , is t unk lar. Es fanden s ich keine
s ignif ikanten Unterschiede in der Prävalenz von Uterusfehlb i ldungen bei Frauen mit
zwei im Vergleich zu mehr a ls zwei Abor ten. Die Rate uter iner Veränderungen lag in
beiden Gruppen bei etwa 40% [42]. Mögl icherweise ist auch der Uterus unicornis mit
e inem erhöhten Abor t r is iko assozi ier t . In e inem Kollek t iv (n=50) nach IVF lag d ie
Abor trate mit 22% höher a ls in e iner IVF -Kontro l lgruppe (n=100) mit 15%. Der
Unterschied war a l lerd ings n icht stat is t isch s ignif ikant [43] .
Ludwin et a l . [44] beschr ieben für d ie Sonohysterographie (SHG) -vergl ichen mit der
Hysterosalp ingographie (HSG) bzw. Hyster oskopie -s ignif ikant bessere Ergebnisse in
der Diagnost ik angeborener Uterusfehlb i ldungen. Al lerd ings s ind Aussagen zum
Vergle ich der d iagnost ischen Methoden schwier ig zu bewer ten, wei l se lbst dann, wenn
Hysteroskopievideos erfahrenen internat ionalen Unter suchern vorgelegt wurden, e ine
erhebl iche Abweichung in der Befundung nachweisbar is t [45]. Diese re levante
Untersuchervar ianz könnte unter anderem die unterschiedl ichen Studienergebnisse
bei der hysteroskopischen Diagnost ik eines Uterusseptu ms erk lären. Die 3D-
Sonographie zeigte e ine hohe Sens it iv i tä t und Spezi f i tät und war dem 2D -Ultraschal l
bei der Beurte i lung von Uterusfehlb i ldungen signif ikant über legen [46] . In 36% fanden
sich bei Pat ient innen mit Uterusfehlb i ldungen assozi ier te –vor a l lem renale–
Fehlb i ldungen [47]. Die Magnetresonanztomographie (MRT) oder
Computertomographie (CT) können zur Diagnost ik von urogenita len
Begle it fehlbi ldungen dienen [47,48] .
Zur Diagnost ik e iner Uterusfehlb i ldung muss indiv iduel l entschieden werden, ob e ine
Hysteroskopie -ggf . in Kombinat ion mit e iner Laparoskopie bzw. 3D -Sonographie-
erforder l ich is t [39]. Die 3D-Sonographie wird für d ie Diagnost ik von
Uterusfehlb i ldungen in Ris ikokol lek t iven und e in MRT sowie endoskopische
Untersuchungen bei d iagnost ischen Problemen oder verm uteten komplexen
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
45
Fehlb i ldungen empfohlen [49] . In Anbetracht der Kosten sol l te d ie 3D-Sonographie
gegenüber dem MRT präfer ier t werden.
Für e ine weiterführende Analyse mit Empfehlungen zur Diagnost ik von angeborenen
Uterusfehlb i ldungen verweisen wir auf d ie Leit l in ie ,W eib l iche genita le Fehlb i ldungen‘
(AW MF Regis ternummer 015/052), die derze it überarbeitet wird.
3.3.1.2 Erworbene Fehlbildungen
Intrauterine Adhäsionen
Die verwendeten Klassif ikat ionen intrauter iner Adhäs ionen d if fer ieren. Gebräuchl ich
ist unter anderem die der European Soc iety for Hysteroscopy (ESH) die zwischen den
Graden I- IV unterscheidet [50].
In zwei Übersichtsarbeiten zeigte e ine Hysteroskopie nach einem Abort in 19% ( 95%
KI : 12,8–27,5%) [51] bzw. 22% (95% KI: 18,3-27%) [52] der Pat ient innen int rauter ine
Adhäs ionen.
Das Adhäs ionsr is iko s te igt mit d er Zahl der Abor te und scheint im Zusammenhang mit
der Häuf igkeit e iner Abor tcürettage zu s tehen [51]. Prävent iv sol l te daher indiv iduel l
d ie Notwendigkei t e iner Cüret tage abgewogen werden.
Myome
Nach der Lokal isat ion werden submuköse, intramurale und subseröse Myome
unterschieden. Ihre deta i l l ier te Einte i lung erfo lgt nach der FIGO -Klass if ikat ion. Bei
den submukösen Myomen unterscheidet man Grad 0 (gest ie l t , in trakavi tär ) , Grad 1 (<
50% intramural) und Grad 2 ( 50% intramural) [53] .
Eine Meta-Analyse von 19 Beobachtungsstudien (4 prospekt ive und 15 retrospekt iv)
ze igte – a l lerd ings in IVF-Zyk len – für in tramurale Myome ohne submukösen Ante i l
e ine s tat ist isch nicht s ignif ikant höhere Abor trate (Relat ives Ris iko [ RR] 1,24; 95% KI :
0,99-1,57) [54]. In e iner Auswertung retro - und prospekt iver Daten von Pat ient innen
mit W SA lag d ie Inzidenz submuköser Myome bei 2,6% (25/966) [55] . Die
Studiendaten zum Zusammenhang zwischen submukösen Myomen und dem
Abor tr is iko lassen e inen Zusammenhang vermuten, s ind aber von n iedr iger Qual i tä t.
Eine Cochrane-Analyse mit nur wenigen Studien zeigte keine s ignif ikante Redukt ion
des Abor tr is ikos nach Myomresekt ion ( int ramural: OR 0,89; 95% KI 0,14-5,48),
submukös: OR 0,63; 95% KI 0,09-4,40) [56]. Die Standarddiagnost ik zur Beur te i lung
e ines submukösen Myomantei ls is t d ie Hysteroskopie.
Polypen
Inwiewei t auch Polypen a ls in tracavitäre Pathologie in Analogie zu den submukösen
Myomen das Abort r is iko beeinf lussen, is t unk lar . Zu ihrer Diagnost ik und Lokal isat ion
wird eine Hysteroskopie empfohlen. Eine dif fuse Mikropolyposis (Polypen <1mm)
f indet s ich häuf ig bei e iner chronischen Endometr i t is [57] . Chronische Endometr i t iden
ver laufen häuf ig asymptomatisch und s ind auch h is to logisch schwer zu fassen,
dennoch g ibt es Hinweise auf e ine Assoziat ion mit W SA [58] . In e iner Arbei t konnte in
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
46
57% (n=208) e ines Pat ientenkol lek t ives mit W SA (n=360) hysteroskopisch e ine
chronische Endometr i t is nachgewiesen werden, wobei in 142 Fäl len ein pos i t iver
Kul turnachweis gelang. Hiervon l ießen sich in 25% der Fäl le Mykoplasmen und
Ureaplasmen bzw. in 12% Chlamydien nachweisen. Durch ant ib iot ische Therapie nach
Ant ibiogramm konnten bei 102/142 e in unau f fäl l iger hysteroskopischer , h is to logischer
sowie e in unauf fäl l iger mikrobio logischer Befund erzie l t werden. In d iesem
Pat ient innenkol lek t iv war die Schwangerschaf tsrate s ignif ikant höher a ls bei
Pat ient innen mit pers ist ierender chronischer Endometr i t is (n =40) [59].
Konsensbasier te Empfehlung 3-3.E6
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Zum Ausschluss e iner Uterusfehlb i ldung, submuköser Myome und Polypen
sol l bei Frauen mit WSA eine qual i f izier te Vaginalsonographie und/oder e ine
Hysteroskopie durchgeführ t werden. Zum Ausschluss von intrauter inen
Adhäs ionen sol l eine Hysteroskopie durchgeführt werden.
3.3.1.3 Spätabort
Auch Frauen m it Spätabor t zwischen der 16. und 20. SSW weisen e in erhöhtes
W iederholungsr is iko auf . Ob es s ich dabei um späte Formen von Frühaborten oder um
ein e igenes Krankhei tsbi ld handelt , is t a l lerd ings unk lar . Ein erhöhtes Ris iko besteht
nach vorher igen transvaginalen Operat ionen (Abrupt io, Curettage, Hysteroskopie) ,
Konisat ionen oder Zervixr issen [60] . In einer dänischen Registerstudie mit Frauen mit
Abor t im 2. Tr imester oder extremer Frühgebur t zwischen 16+0 und 27+6 SSW zeigte
s ich e ine Rezid ivrate von 7,3 % im Gesamtkol lek t iv bzw. von 28% bei jenen Frauen,
bei denen eine Verkürzung der Zervix länge ul trasonographis ch d iagnost izier t wurde
[61] .
Da das Kol lek t iv mit wiederholten Spätabor ten s ich phänotypisch und wahrschein l ich
auch b io logisch vom Kol lek t iv der Frauen mit W SA unterscheidet , wird in der
vor l iegenden Leit l in ie auf d ie Themat ik der wiederholten Spätabor te n icht wei ter
e ingegangen.
3.3.2 Therapie anatomischer Faktoren
3.3.2.1 Angeborene Fehlbi ldungen
Die hysteroskopische Metroplast ik ste l l t d ie Methode der Wahl zur Therapie des
sept ier ten Uterus dar [62] . Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2017 zeigte, dass b is lang
jedoch keine randomis ier ten Studien zum Therapieef fek t e iner Septumdissekt ion
durchgeführ t wurden [63] . Retrospekt ive unkontro l l ier te Studien legen aber e inen
Vorte i l der operat iven Intervent ion nahe. W egen des hohen Leidensdruckes der
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
47
Pat ient innen wird d ie Durchführung prospekt iv -randomisier ter Studien auch künf t ig
problematisch sein. Die Tatsache, dass ein nach der Ope rat ion verbl iebenes
Restseptum von ca. 1 cm eine erneute Schwangerschaf t negat iv beeinf lusst [64] ,
stützt ebenfal ls den Verdacht auf e inen kausalen Zusammenhang.
Die Septumdissekt ion senkte die Abort - und steigerte d ie LGR in e inem Kollek t iv mit
e iner Ein l ings-Schwangerschaf t nach ICSI, wenn auch n icht s ignif ikant. Eine n icht
s ignif ikante Senkung der Abor t rate zeigte s ich auch bei Gemini -Schwangerschaf ten
nach ICSI.
Al lerd ings erre ichte h ier der Anst ieg der LGR nach Septumdissekt ion stat is t ische
Signif ikanz [65]. Die postoperat ive Hei lungsphase lag bei etwa 2 Monaten [66] ,
sodass danach nichts gegen eine erneute Schwangerschaf t spr icht. Bei anderen
Uterusfehlb i ldungen wie dem Uterus b icorn is, Uterus d idelphys und Uterus arcuatus
ist eine operat ive Intervent ion n icht indizier t [40,67,68] .
Konsensbasier te Empfehlung 3-3.E7
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und Uterusseptum sol l e ine hysteroskopische
Septumdissekt ion durchgeführt werden.
3.3.2.2 Erworbene Fehlbildungen
Intrauterine Adhäsionen
Ob intrauter ine Adhäsionen generel l oder ab welchem Grad sie das Abor tr is iko
beeinf lussen bzw. e ine Adhäs io lyse d ieses senkt, is t unk lar . Therapie der Wahl
intrauter iner Adhäs ionen ist d ie hysteroskopische Adhäsio lyse [69] . Eine Meta-
Analyse zur Prävent ion von Adhäs ionen nach e iner operat iven Hysteroskopie ergab
keinen schlüss igen Beweis für d ie Ef fek t iv i tät der untersuchten Methoden
(verschiedene Gele, Östrogene). Die Studiendaten zu mechanischen Opt ionen
( intrauter iner Bal lon, IUD) re ichten für e ine Meta -Analyse nicht aus [70]. Aus d iesem
Grunde kann keine Empfehlung für e ine postoperat ive hormonel le Therapie nach
hysteroskopischer Adhäs io lyse gegeben werden.
Konsensbasier te Empfehlung 3-3.E8
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA und int rauter inen Adhäs ionen sol l e ine hysteroskopische
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
48
Konsensbasier te Empfehlung 3-3.E8 Adhäsiolyse durchgeführt werden.
Myome
In einer Meta-Analyse von Frauen mit submukösen Myomen und id iopath ischer
Ster i l i tät fanden sich deut l iche Hinweise für den Nutzen der hysteroskopischen
Myomresekt ion h ins icht l ich der k l in ischen Schwangerschaf tsrate [71] . Randomisier te
Studien zum therapeut ischen Nutzen e iner Myomresekt ion bei Frauen mit WSA
ex ist ieren n icht .
Wegen des hohen Leidensdruckes der Pat ient innen sowie der individuel l of t
unterschiedl ichen Größe, Lage und Zahl der Myome wird d ie Durchführung
aussagekräf t iger prospekt iv -randomisierter Studien auch künf t ig problematisch sein.
In e iner Studie (ret ro- und prospekt ive Daten) führte d ie Resekt ion submuköser
Myome zu e iner s ignif ikanten Redukt ion der Abor traten im 2. Tr imester von 21% auf
0%. Daraus result ierend st ieg d ie LGR signi f ikant von 23% auf 52% [55] .
Die Indikat ion für e ine Myomenukleat ion bei Frauen mit W SA ist auch in Abhängigkeit
von der Kl in ik (Hypermenorrhoe, Größe und Lage der Myome) zu ste l len.
Die Embol isat ion der Arter ia uter ina ste l l t keine Therapieal ternat ive dar, da s ie bei
e iner nachfolgenden Schwangerschaf t das Abor tr is iko erhöhen kann [72] . Die
Diskuss ion weiterer operat iver und konservat iver Verfahren der Myombehandlung l iegt
außerhalb des Fokus der vor l iegenden Leit l in ie.
Konsensbasier te Empfehlung 3-3.E9
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA und submukösen Myomen sol l te e ine operat ive
Resekt ion durchgeführ t werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
49
Polypen
Eine Meta-Analyse zeigte, dass die hysteroskopische Resekt ion im Ult raschal l
dars tel lbarer intrauter iner Polypen vor e iner in trauter inen Inseminat ion die k l in ischen
Schwangerschaf tsrate ste igern kann [73] . Ob Polypen generel l oder ab e iner
best immten Größe das Abor tr is iko beeinf lussen bzw. ihre Resekt ion d ieses senkt, is t
b is dato unk lar. Etwa ¼ der Polypen ( insbesondere <1cm) bi lden s ich innerhalb e ines
Jahres spontan zurück [74]. Gibt es keine andere Erk lärung für d ie WSA. kann d ie
Resekt ion persis t ierender Polypen erwogen werden.
Konsensbasier te Empfehlung 3-3.E10
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit WSA und pers is t ierenden Polypen sol l te e ine
hysteroskopische Resekt ion zum Zweck der Abor tprophylaxe durchgeführ t
werden.
3.4 Mikrobiologische Faktoren
3.4.1 Diagnostik mikrobiologischer Faktoren
Die Bedeutung mikrobio logischer Einf lussfaktoren auf das rezid iv ierende
Abor tgeschehen wird kontrovers d iskut ier t . Vaginale Dysbiosen aufgrund von
bakter ie l len, v ira len oder paras itären Infekt ionen können zu einem vorzei t igen
Blasensprung, e inem Spätabort und e inem Amnioninfekt ionssyndrom bzw. Frühgeburt
oder Spätabor t führen. Hierbei handel t es s ich jedoch meist um ein sporadisches
Geschehen. Nachfo lgend is t die aktuel le Datenlage zum Zusammenhang zwischen
verschiedenen Infekt ionen und sporadischen Abor ten dargeste l l t (Tabel le 11) [75]
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
50
Tabel le 11: Infekt ionserreger und ihre Assoziat ion mit sporadischen Abor ten‚
(nach [75])
Bakterien Viren Protozoen
Assozi ier t mit
Abor ten
Bakter ie l le
Vaginose ( inc l .
Mycoplasmen
hominis und
Ureaplasma
urealyt icum)
Brucel lose
Syphi l is
Cytomegal ie
Denguef ieber
HIV
Röteln
Malar ia
Schwache oder
keine Beweise
für e ine
Assoziat ion mit
Abor ten
Coxie l la burnet i i
Mycoplasma
genita l ium
Adenoviren
Bocavirus
Hepat it is C
keine
W idersprüchl iche
Beweise für e ine
Assoziat ion mit
Abor ten
Chlamydia
trachomatis
Humanes
Papi l lomavirus
Herpes s implex-
Virus I und I I
Parvovirus B19
Polyomavirus BK
Hepat it is B
Toxoplasma
gondii
Wegen des unk laren Zusammenhanges zwischen Infekt ionen und W SA wird e in
generel les Screening auf vaginale Infekt ionen außerhalb der im Rahmen der
Schwangerenvorsorge übl ichen Abk lärungen nicht empfohlen.
Al lerd ings f indet s ich bei 7% bis 67% ansonsten symptomloser Frauen mit WSA sowie
bei 30% bis 66% der Frauen mit wiederholtem Implantat ionsversagen eine chronische
Endometr i t is , nachgewiesen durch Plasmazellen im E ndometr iumbiopsat [76-80] . Der
immunhis tochemische Nachweis von Plasmazel len mit e inem Antikörper gegen das
Plasmazel l -spezif ische Ant igen CD138 ist konventionel len Hämatox i l in -Eos in-
Färbungen deut l ich über legen [81].
Es wurde 2001 von Bayer -Garner et a l . [82] gezeigt, dass in a l len Endometr ium -
Biops ien von Pat ient innen mit chronischer Endometr i t is (n=18, Diagnose zunächst
mit te ls k lass ischer histo logischer Untersuchung) Plasmazel len detekt ierbar waren,
während s ie bei a l len Kontro l l -Biops ien von Patient innen mit dysfunkt ionel len
Uterusblutungen (n=25) n icht nachweisbar waren. Gemäß dieser Studie würde berei ts
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
51
jegl iche Präsenz von Plasmazel len auf eine chronische Endometr i t is h inweisen. Es
sol l te jedoch e in Toleranzbereich akzeptier t werden, wie z.B. von Johnston -
MacAnanny vorgeschlagen (Grenzwert >1 Plasmazel le/High Power F ield (HPF) bei
400-facher Vergrößerung [76] bzw. e ine e indeut ige Anzahl /F läche (unabhängig von
Mikroskop-def in ier ten Gesichts fe ldern) best immt werden.
Konsensbasier te Empfehlung 3-4.E11
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Ein infekt io logisches Screening durch Vaginalabstr iche sol l bei
asymptomat ischen Frauen mit W SA nicht durchgeführt werden.
Konsensbasier te Empfehlung 3-4.E12
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA kann e ine Endometr iumbiops ie zum Ausschluss e iner
chronischen Endometr i t is (mit Hi l fe e iner immunhis tochemischen
Untersuchung des Plasmazel l -spezif ischen Ant igens CD138) durchgeführt
werden.
3.4.2 Therapie mikrobiologischer Faktoren
Im Rahmen einer Schwangerschaf t so l l te bei Verdacht auf e ine vaginale Infekt ion e ine
adäquate Abk lärung und Therapie erfo lgen [83,84], da Infekt ionen zu e inem späterem
Schwangerschaf tszei tpunkt zu einer Zervix insuf f izienz, einem vorzei t igen
Blasensprung oder e inem Amnioninfekt ionssyndrom führen können, was in e iner
Frühgeburt oder e inem Spätabor t result ieren kann.
Eine randomisier te, Placebo-kontro l l ier te Studie (n=485) konnte zeigen, dass d ie
Behandlung e iner nachgewiesenen bakter ie l len Vaginose zwischen der 12. und 22.
SSW mitte ls Gabe von Cl indamycin (300 mg 2x tägl ich per os, über 5 Tage) d ie
Inzidenz von Aborten im 2. Tr imester bzw. Frühgebur ten s ignif ikant reduzier t [85].
Bei e iner chronischen Endometr i t is kann e ine ant ib iot ische Therapie mit Doxycyc l in
(z.B. 200 mg 1-0-0 über 14 Tage) und im Fal le e iner Pers is tenz bei weiterhin
nachweisbaren Plasmazel len z.B. mit Ciprof loxac in mit /ohne Metronidazol angewandt
werden [76]. Nach der Therapie wurde ein Anst ieg der LGR um 19% beschr ieben [86].
Studien an IVF-Pat ient innen mit wiederholtem Implantat ionsversagen und chronischer
Endometr i t is zeigten nach ant ib iot ischer Behandlung sowohl einen s ignif ikanten
Anst ieg der Schwangerschaf tsrate als auch der LGR [87] .
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
52
Konsensbasier te Empfehlung 3-4.E13
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA und chronischer Endometr i t is kann zum Zweck der
Abor tprophylaxe e ine ant ib iot ische Therapie durchgeführt werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
53
3.5 Endokrine Faktoren
3.5.1 Diagnostik endokriner Faktoren
Als mögl iche endokr ine Ursachen des W SA kommen ein Lutealphasendefekt , eine
Schi lddrüsendysfunkt ion ohne und mit erhöhten Auto immunant ikörperkonzentrat ionen
sowie der Komplex metabol ischer Störungen, d ie mit polyzyst ischen Ovar ien,
Adipos itas, PCO-Syndrom (PCOS), Hyperandrogenämie und Insul inres is tenz
assozi ier t s ind, in Frage. Ein Lutealphasendefekt konnte a ls Ursache für W SA nie
nachgewiesen werden. Bei den meisten Frauen f indet s ich eine Lutealphasenlänge
von mindestens 12 Tagen [88,89]. Kürzere Lutealphasen oder n iedr ige luteale
Progesteronkonzentrat ionen wurden mangels Normwerten b isher weder mit e iner
Ster i l i tät noch mit W SA assozi ier t .
Eine manifes te Hyper thyreose ist gemäß einer retrospekt iven Analyse mit erhöhten
Abor traten assozi ier t [90] . Gle iches gi l t für manifeste Hypothyreosen. Unk lar is t
jedoch, ob auch latente Hypothyreosen, d.h. Erhöhungen der TSH -Konzentrat ionen bei
normwert igen Schi lddrüsenhormon-Konzentrat ionen das Abor tr is iko erhöhen. Als
oberer TSH-Grenzwer t wird von der Endocr ine Soc iety bei e iner Infert i l i tä t e in TSH -
Wert von 2,5 mU/L angesehen [91].
Mehrere Studien haben ein erhöhtes Ris iko für Spontanabor te bei e inem TSH -W ert
von >2,5 mU/L fes tgeste l l t [92,93]. Bei Frauen mit W SA wurde h ingegen gemäß einer
Metaanalyse von zwei Studien keine ger inger e LGR bei e iner TSH-Konzentrat ion
>2,5mU/L beschr ieben [94] .
Erhöhte Schi lddrüsenautoant ikörper scheinen ebenso mit erhöhten Spontanabor traten
assozi ier t zu sein [95]. Unk lar is t jedoch, ob e in kausaler Zusammenhang besteht .
Mögl icherweise ref lek t ier t der Nachweis von Schi lddrüsenautoant ikörpern nur e ine
generel l erhöhte Auto immunaktiv i tät , d ie a ls solche mit erhöhten Abor traten
e inhergeht .
Die Adipos itas, das PCOS, d ie Hyperandrogenämie und die Insul inres istenz s ind als
Ursachen von W SA aufgrund der Über lappung der Pathophys io logien nur bedingt
voneinander abzugrenzen. Ein PCOS und die damit of t e inhergehende
Hyperandrogenämie [96] , Insul inres is tenz [97,98] und Diabetes [99] s ind mit e iner
erhöhten Abor tneigung assozi ier t . Manche Autoren sehen die Insul inres istenz bei dem
genannten Symptomkomplex a ls d ie zentra le Ursache für eine erhöhte Abor tursache
an [98] . Der Nutzen einer Metformingabe zur Redukt ion der Abort rate konnte
a l lerd ings n icht bewiesen werden [100] . Das PCOS per se ist ke in prädik t iver Faktor
für e inen Abort oder WSA [101], wogegen eine Adiposi tas a ls solche d ie Abortrate zu
erhöhen scheint . In einer g roßen koreanischen Kohor tenstudie war ein BMI ≥25kg/m2
bei Frauen mit W SA mit e iner höheren Abortwahrschein l ichkei t assozi ier t (OR 1.39;
95% KI 1.09-1.78) .
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
54
Konsensbasier te Empfehlung 3-5.E14
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA sol len zur endokr inologischen Abk lärung TSH und bei
auf fä l l igen TSH-Werten zusätzl ich fT3, fT4 sowie d ie
Schi lddrüsenautoant ikörperkonzentrat ionen best immt werden.
In Abhängigkei t davon, ob aufgrund des TSH-W ertes der Verdacht auf e ine Hypo- oder
Hyperthyreose besteht , muss individuel l entschieden werden, ob in der Laboranalyt ik
d ie TPO-Ak (Hypothyreose) oder d ie TRAK (Hyperthyreose) relevant s ind.
Konsensbasier te Empfehlung 3-5.E15
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA sol l te der BMI best immt werden. Bei e inem BMI≥30
kg/m2 kann e in metabolisches Syndrom abgek lär t werden.
3.5.2 Therapie endokriner Faktoren
Die Datenlage zum Ef fekt einer Lutealphasensupplement ierung bei Aborten ist
kontrovers und besteht vorwiegend aus Studien an Frauen mit id iopath ischen W SA,
weshalb im Kapite l 6.8.2 e ine ausführ l iche Zusammenstel lung erfolgt .
Eine manifes te Schi lddrüsenüber - oder unterfunkt ion sol l , auch vor dem Hintergrund
der angestrebten Schwangerschaf t , grundsätzl ich diagnost iz ier t und therapiert
werden. Auch latente Schi lddrüsenfunkt ionsstörungen sol l ten abgek lärt werden, um
einer mögl ichen Verschlechterung in der Frühschwangerschaf t begegnen zu könn en.
Nach der derzei t igen Datenlage is t unk lar , ob e ine Schilddrüsenhormonsubst i tu t ion
das Abor tr is iko senken kann.
Eine Metaanalyse von Studien an IVF-Pat ient innen mit erhöhten Schi lddrüsen-
Autoantikörpern (WSA kein Einschlusskr i ter ium) bzw. Schwangeren m it erhöhten TPO-
Ant ikörpern zeigte, dass e ine Schi lddrüsenhormonsubst i tu t ion d ie Abor trate senkt
[95] . Eine Aussage zur LGR wurde n ich t getrof fen. Einzelne Studien konnten e inen
solchen Ef fek t a l lerd ings n icht nachweisen, z.B. Negro et a l. , 2016 [102] .
Mögl icherweise prof i t ieren daher Patient innen mit W SA und TPO -Autoantikörpern von
e iner Schi lddrüsenhormonsubst i tut ion h ins icht l ich der Abortrate, a l lerd ings ex ist ier en
b is lang keine spezif ischen Daten für Pat ient innen mit W SA.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
55
Bei e iner latenten Hypothyreose, d.h. bei pathologisch erhöhten TSH -Werten, und
manifes ten Hypothyreosen sol l te - insbesondere bei Vor l iegen von erhöhten
Schi lddrüsen-Autoantikörpern und e iner Hashimoto Thyreoid it is -e ine
Schi lddrüsenhormonsubst i tu t ion mit dem Zie l durchgeführt werden, den TSH -Wert <
2,5 mIU/ l zu senken [95] . In der Schwangerschaf t so l l te d ie Thyroxindos ierung um ca.
50% der Ausgangsdosierung angehoben werden (TSH -Kontro l le) . Bei einer latenten
Hypothyreose kann meist postpar tal d ie Schi lddrüsenhormonsubst i tut ion wieder
abgesetzt werden.
Konsensbasier te Empfehlung 3-5.E16
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Eine manifes te Hypo- oder Hyper thyreose sol l präkonzept ionel l therapiert
werden.
Konsensbasier te Empfehlung 3-5.E17
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA und e iner latenten Hypothyreose, d.h. pathologisch
erhöhten TSH-Konzentrat ionen bei noch normwert igen fT3 und fT4 -
Konzentrat ionen oder bei Vor l iegen von TPO -Autoant ikörpern, kann e ine
Schi lddrüsen-Subst i tut ionstherapie a l le in zum Zweck der Abortprophyl axe
durchgeführ t werden.
Da eine Metaanalyse keinen Ef fek t e iner Metformingabe auf das Abortr is iko bei
sporadischen Aborten gezeigt hat [103] und e ine Senkung des Abor tr is ikos nur in
k leinen unkontro l l ier ten Studien nachgewiesen wurde [104] , kann keine Empfehlung
zur Gabe von Metformin gegeben werden.
Bei erhöhtem BMI ist e ine Gewichtsredukt ion aus vie len Gründen medizin isch s innvol l
(s iehe S3-Leit l in ie Gestat ionsdiabetes, AWMF-Lei t l in ie 057/008) . In e iner dänischen
Kohor tenstudie [105] wurde das Abortr is iko zwar n icht spezif isch bei Frauen mit W SA,
sondern bei Frauen mit Spontanaborten in Bezug auf e ine Adipos i tas untersucht.
Diese Studie zeigte jedoch, dass das Abor tr isko ab e inem BMI ≥30 kg/m2 ansteigt (OR
1.23; 95% KI 0.98-1.54).
Konsensbasier te Empfehlung 3-5.E18
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
56
Konsensbasier te Empfehlung 3-5.E18
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und erhöhtem Body Mass Index sol l te e ine
Gewichtsredukt ion angestrebt werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
57
3.6 Psychologische Faktoren
3.6.1 Diagnostik psychologischer Faktoren
Aus Sicht der evidenzbas ierten Medizin is t e ine d irek te Verursachung von W SA al le in
aufgrund psychologischer Faktoren wie z. B. Stress n icht gegeben [10,106,107] . Nach
jetzigem Erkenntn iss tand is t höchstens eine mit te lbare Beeinf lussung über
Verhaltensänderungen der Schwangeren (wie z. B. Einnahme von Genussgif ten oder
Mangelernährung) zu vermuten [108] . Die in der ä l teren psychosomatischen L i teratur
genannten Erk lärungsmodel le für Spontanabor te bzw. W SA sind entweder aufgrund
ihrer theoret ischen Vorannahmen einer empir ischen Überprüfung n icht zugängl ich
oder s ie s ind b isher n icht repl izier t worden [109] . Die psychologischen Auswirkungen
von W SA sol l ten hingegen nicht unterschätzt werden [110] .
In der Regel lösen Spontanabor te und W SA bei betrof fenen Frauen und ihren Par tnern
Trauerprozesse aus, deren Intens ität und zei t l iche Abläufe indiv iduel l sehr
verschieden sein können [111]. In e iner dänischen Vergle ichsstudie zwischen Frauen
mit W SA und Frauen in Fami l ienplanung wurde bei 8% der Frauen mit W SA eine
moderate b is schwere Depress ion d iagnost izier t ( im Vergleich zu 2% in der
Vergle ichsgruppe [112] . Einer engl ischen Studie zufo lge konnte k l inisch re levante
Depress ivi tät bei ca. 17% und Ängst l ichkei t bei ca. 21% der Pat ient innen festgeste l l t
werden [113].
Im Al lgemeinen is t mit e iner deut l ichen Abnahme der Trauer nach spätestens 6
Monaten zu rechnen, wobei aber auch Ver läufe b is zu einem Jahr zu beobachten s ind
[114,115]. Eine Unterscheidung in „r icht iges“ oder „ fa lsches“ Trauern ist dabei n icht
sinnvol l , da d ie Ver läufe in ter individuel l sehr unterschiedl ich ausfa l len können.
Das Konzept der pathologischen oder komplizier ten Trauer bedeutet in d iesem
Zusammenhang, dass d ie Trauer das ind iv iduel le Leben über e inen längeren Zeitraum
zentral dominiert und d ie übl ichen Stufen des Trauerprozesses n icht erkennbar s ind
[116] . Kompl izier te Trauer kann in Einzelfä l len in e ine reakt ive Depress ion übergehen
(mit Symptomen wie quälende Schuldgefühle, zwanghaf tes Grübeln über d ie Ursachen
der W SA, Antr iebs- und Schlafstörungen, sozia ler Rückzug) . Bei der
Verdachtsdiagnose e iner depress iven Entwick lung is t d ie Hinzuziehung eines
(ärzt l ichen oder psychologischen) Psychotherapeuten zur Abk lärung der weiteren
Behandlungsbedürf t igkeit der betrof fenen Pat ient in/Paare notwendig.
Aus psychologischer Sicht prognost isch günst ig s ind für einen gelungenen
Trauerprozess eine unterstützende Partnerschaf t und e in vorhandenes sozia les
Netzwerk sowie e in akt iv -konfrontat iver Umgang mit den Abor ten bzw. W SA, ungü nst ig
h ingegen eine depressive und mit Schuldgefühlen assozi ier te Verarbeitung [117].
Ungewoll te Kinder los igkei t und psychische Vorerkrankungen der Frauen gel ten a ls
Ris ikofaktoren [118] . Für den (rout inemäßigen) Einsatz von Screening -Fragebögen zur
Ident i f ikat ion d iesbezügl iche r Ris ikofaktoren g ibt es noch keine empir ische Evidenz
Das Vorhandensein von Kindern mindert a l lerd ings n icht notwendigerweise d ie
negat iven emotionalen Auswirkungen des Schwangerschaf tsver lustes [113] .
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
58
Ängst l ichkeit , Trauer und Depress iv ität kommen bei Frauen nach WSA in den ersten
Monaten nach einem Abor t häuf iger vor a ls bei Frauen nach s ingulärem Spontanabor t.
Ein l inearer Zusammenhang von Aborthäuf igkei t und psychischer Belastung ist
a l lerd ings nicht immer zu beobachten [119] . General is ierbare Aussagen über das
emotionale Er leben der Partner von Frauen mit W SA l iegen n icht vor [120]. Es g ibt
aber Hinweise auf Beeinträcht igungen d es psychischen W ohlbef indens und der
Sexual i tät der betrof fenen Männer [121], weshalb e in paaror ient ier tes
Beratungsangebot bei WSA vorgehalten werden sol l te [122].
Konsensbasier te Empfehlung 3-6.E19
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Vor l iegen von psychischen Vorerkrankungen, ungewol l ter Kinder los igkei t ,
fehlenden oder e ingeschränkten sozia len Ressourcen sowie mit
Schuldgefühlen assozi ier ter Verarbei tung der W SA sol l auf psychosozia le
Hi l fs- und Unters tützungsangebote (auch Selbsth i l fegruppen und
Internetforen) h ingewiesen werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
59
Konsensbasier te Empfehlung 3-6.E20
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei der Verdachtsdiagnose e iner reakt iven Depress ion nach W SA sol l e in/e
Psychotherapeut / in zur Abk lärung der wei teren Behandlungsbedürf t igkeit der
betrof fenen Pat ient in/des Paares h inzugezogen werden.
3.6.2 Therapie psychologischer Faktoren
Das im Zusammenhang mit W SA of t genannte Konzept des „Tender loving care (TLC)“
geht auf zwei Veröf fent l ichungen von Stray -Pedersen und Stray-Pedersen [123,124]
zurück. In e iner Gruppe von 37 Frauen mit W SA, d ie – neben wöchent l ichen
Untersuchungen und dem Verweis auf körper l iche Schonung (e inschl ießl ich Bet truhe
und Koitusverbot) – mit „opt imaler psychologischer Unterstützung“ behandel t wurden,
wurden bei 32 Frauen Gebur ten erzie l t , im Vergle ich zu 8 von 24 unbehandel ten
Frauen einer Vergleichsgruppe [123]. Das ASRM Pract ice Committee weis t darauf h in,
dass es s ich n icht um eine Kontro l lgruppe gehandelt hat te, da d ie Zute i lung zur TLC -
bzw. zur Vergle ichsgruppe aufgrund des Wohnortes der Pat ient innen erfo lgte und
Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bezügl ich Lebensst i l fak toren, sozia ler
Unters tützung sowie anderer psychologischer Var iablen unbekannt waren [3] . Im
Sinne der evidenzbasierten Medizin fehl t dem Konzept der TLC als Intervent ion zur
Abor tprophylaxe a lso e ine wissenschaf t l iche Val idierung mitte ls randomisierter
kontrol l ier ter Studien [1] .
Auch zwei andere Studien, d ie im Zusammenhang mit „suppor t ive care (SC)“
aufgeführ t werden, s ind b isher n icht repl iz ier t worden. Bei Cl i f ford et a l . [125] war
„support ive care“ a ls wöchent l iche Ultraschal lkontro l len der Schwangerschaf t
def in ier t , bei L iddel l et a l. [126] wurden zusätzl ich dazu „stressre duzierende
Physiotherapie“ und e in „Entspannungstonband“ angeboten.
Eine Replizierung dieser Studien zum TLC bzw. SC erscheint aufgrund der vagen
Intervent ions- und Stichprobenbeschreibungen kaum mögl ich. Da in den genannten
dre i Studien d ie Abortrate in der TLC- bzw. SC-Gruppe mit 14 b is 26% nahezu
ident isch mit der Abortrate der Al lgemeinbevölkerung ist , kommen Saravelos & Li in
ihrem Review zu e iner negat iven Bewertung des TLC -Konzeptes [127]. Aufgrund der
vagen Beschreibungen des Konzeptes kann d ie tatsächl iche Anwendu ng von TLC im
k l in ischen All tag n icht e ingeschätzt werden [128].
Obwohl verschiedene psychotherapeut ische Ansätze beim WSA beschr ieben werden
[129,130], is t d ie Ef fek t iv i tä t psychologischer Intervent ionen nach Fehlgebur t in Bezug
auf d ie Verbesserung des psychologischen Wohlbef indens der betrof fenen Frauen bei
systemat ischer Evalu ierung insgesamt umstr i t ten [131].
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
60
Nach den NICE-Guidel ines und der ESHRE-Guidel ine überwiegen a l lerd ings d ie
Vorte i le zusätzl icher psychologischer Unters tützungsangebote die mögl ichen
(potenzie l len) Ris iken, da von einer Selbstselekt ion der betrof fenen Frauen bezügl ich
der Nutzung solcher ( f re iwi l l igen) Angebote ausgegangen werden kann [132].
Ein durchgängig empathischer und ent las tender Umgang mit der Pat ient in (und ihrem
Partner) im Sinne des „Pat ient -centered care“ ( indiv iduel l abgest immte
Informat ionsgabe und Angebot emot ionaler Unterstützung) sowohl in der Arzt -
Pat ient in-Beziehung als auch durch weiteres medizin isches Personal wird von
Betrof fenen gewünscht [133] und von Professionel len empfohlen [132] . Insbesondere
werden e in ernstnehmendes, zuhörendes, verständnisvol les und empathisches
Gesprächsverhalten von Seiten der /s Ärzt in /Arztes sowie Informat ionen zum wei teren
Ver lauf und Erf ragen mögl icher emot ionaler Bedürfn isse erwar tet [133] . W ährend
e iner Folgeschwangerschaf t so l l te zudem auch e ine hochfrequente Kontaktaufnahme
(phys isch, te lefonisch, onl ine) durch d ie Pat ient in mit W SA niedr igschwel l ig mögl ich
sein. Eine prophylakt ische stat ionäre Aufnahme der Pat ient in bei e iner
Folgeschwangerschaf t is t aus psychologischer Sicht weder notwendig noch von den
Pat ient innen generel l erwünscht (mit der Ausnahme ethnisch er Minderhei ten, [133]) .
Bei Bedarf is t an e ine Vermitt lung in e ine psychosozia le profess ionel le
Trauerbegle itung zu denken, z. B. zur Unterstützung der Pat ient in (des Paares) mit
Trauerr i tua len („Moses Körbchen“ , „Schmetter l ingsbr iefe“) . Abschiedsr i tuale, e in Or t
der Er innerung und das Er lebnis e iner Gemeinschaf t von Mit t rauernden helfen bei der
Verarbeitung um das ver lorene Kind. Von daher sol l ten Betrof fene mit W SA das
Angebot erhalten und dazu ermutigt werden, ihre „Sternenk inder“ auch ohne
Bestat tungspf l icht zu bestat ten und öf fent l ich zu betrauern [134].
Konsensbasier tes Statement 3-6.S2
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Die Ef fek t ivi tät von ,Tender Loving Care‘ als therapeut ische Intervent ion zur
Abor tprophylaxe bei Frauen mit W SA ist n icht belegt. ,Tender Loving Care‘
kann aber der psychologischen Unters tützung d ienen
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
61
3.7 Immunologische Faktoren
3.7.1 Diagnostik immunologischer Faktoren
3.7.1.1 Al loimmunologische Faktoren
Eine Akt iv ierung des Immunsystems ( insbesondere der TH1 -Antwor t) führt zu e iner
ungünst igen Implantat ionss i tuat ion und e iner erhöhten W ahrschein l ichkei t für W SA
[84,135-139] . Nicht e indeut ig belegt is t , dass e ine Erhöhung des TH1/TH2 -Quot ienten
bzw. des T4/T8-Indexes zu e inem erhöhten Ris iko für Abor te führt [140] , wenngle ich
d ie Mehrzahl der Studien einen Zusammenhang aufzeigt [84,136,141-144] . Aufgrund
der Heterogenität der Studien, welche u.a. durch Unterschiede in den
Einschlusskr i ter ien und den angewandten d iagnost ischen Methoden bedingt wird, is t
d ie Vergle ichbarkei t deut l ich eingeschränkt. Berücksicht igung f inden u.a. d ie Analyse
der (pro inf lammator ischen) TH 17- Immunantwor t [145-147] , der regulator ischen T-
Zel len [145,148,149] , der TNF-α-Sekret ion bzw. wei terer re levanter Zytok ine [150,151]
z.B. im Lymphozytenst imulat ionstest bzw. durch d ie Best immung verschiedener
microRNS [145,152-156] . Darüber h inaus konnte gezeigt werden, dass im per ipheren
Blut bei Pat ient innen mit id iopath ischen WSA s ignif ikant mehr akt iv ier te CD3+D R+,
CD4+DR+ und CD8+DR+ Lymphozyten detekt ierbar s ind a ls bei gesunden Kontro l len
[157,158]. Auch wenn einzelne Studien z.T . hochsignif ikante Ergebnisse l iefern, is t
b is lang n icht gek lär t , welche Wert igkeit d ie e inzelnen immunologischen Parameter
bes i tzen, weswegen sie für e in generel les immunologisches Screening bei W SA nicht
empfohlen werden können.
Die genannten Testverfahren f inden aber te i lweise Anwendung in der Diagnost ik von
Auto immunerkrankungen wie z. B. der pr imären chronischen Polyarthr i t is , der Col i t is
u lcerosa oder der Mul t ip len Sk lerose. Bei k l in ischen und/oder laborchemischen
Auf fäl l igkei ten sol l ten daher d ie jewei l igen Fachdiszip l inen
(Rheumatologie/Gastroentero logie bzw. Neurologie) h inzugezogen werden.
Natür l iche Ki l lerzel len (NK-Zel len) können sowohl im per ipheren Blut (per iphere NK -
Zel len, pNK-Zel len) a ls auch im Endometr ium (uter ine NK -Zellen, uNK-Zel len)
detekt ier t werden.
Es bestehen a l lerd ings erheblich fu nkt ionel le Unterschiede: pNK weisen überwiegend
zytotox ische Eigenschaf ten auf , wohingegen uNK, wenig zytotox isch und stark
Zytok in-b i ldend s ind und vorwiegend regulator ische Funkt ionen innehaben [159,160] .
Auch wenn Hinweise für e inen mögl ichen Austausch zwischen pNK - und uNK-Zel len
bestehen, is t e ine d irek te Korre lat ion zwischen pNK - und uNK-Zel len n icht
nachzuweisen, so dass d iese beiden Immunzel len a ls separate Marker angesehen
werden sol l ten [161-167]. NK-Zellen spie len e ine zentrale Rol le beim Umbau der
Spira larter ien.
Eine Erhöhung der uter inen und per ipheren NK-Zel len wird mit Fehlgebur ten,
Hypertonie, Präek lampsie und feta ler W achstumsrestr ik t ion assozi ier t [168-171] .
Mehrere Studien weisen auf e ine Erhöhung der pNK-Zel len bei Pat ient innen mit W SA
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
62
im Vergle ich zu gesunden Kontrol len h in [167,172-174]. Die Ergebnisse e iner
aktuel len Metaanalyse bestät igen dies [165].
Hins icht l ich der uNK-Zel len is t die Datenlage uneinheit l icher , was aufgr und der
Unterschiede der angewandten d iagnost ischen Methodik ( Immunhistochemie vs.
Durchf lusszytometr ie) bei den e inzelnen Studien bedingt sein kann [140,175-182]. Die
aktuel len Studien weisen jedoch auf e ine s ignif ikant e Erhöhung der uNK-Zel len bei
Pat ient innen mit id iopathischen W SA im Vergle ich zu gesunden Kontrol len h in
[179,182]. Ebenso ze igten s ich NK-Zellen, welche IL-22 produzieren (sogenannte
NK22-Zel len) im Endometr ium bei id iopath ischen W SA Pat ient innen erhöht im
Vergle ich zu Pat ient innen mit id iopath ischer Ster i l i tä t [181] .
Neben der quant i ta t iven Analyse der uNK-Zel len sowie der pNK-Zel len besteht mit
dem NK-Toxizi tätstest die Mögl ichkei t , die zytotox ische Funkt ion der per ipheren NK -
Zel len zu untersuchen (NK-Tox izi täts test ) . Studien weisen auch h ier auf e inen
Zusammenhang mit e inem gestör ten Schwangerschaf tsver lauf hin [142,183-186].
Letztendl ich ble ibt derzei t jedoch unk lar, inwieweit e in Zusammenhang zwischen pNK -
Zel len, uNK-Zel len und dem NK-Zytotox itäts test hergeste l l t werden kann, sodass
zunächst weitere Studien abgewartet werden müssen.
Das (paternale) HLA-C interagiert hauptsächl ich mit den k i l ler immunglobul in -ähnlichen
Rezeptoren (KIR) der NK-Zel len. Der Genotyp der KIRs und ihre Express ion s ind sehr
var iabel. NK-Zel len können akt iv ier t (S-Rezeptor-Subtyp) oder gehemmt werden (L -
Rezeptor-Subtyp) . Nach derzei t iger Studienlage s ind best immte Genotypen in
Kombinat ion mit best immten HLA-C-Gruppen (Gruppe 2) oder e iner HLA-C- Ident i tä t
mit e iner höheren Rate an feta len W achstumsrestr ik t ionen, Präek lampsien und
Abor ten assozi ier t [187-194]. Mögl icherweise is t das Fehlen mehrerer ak t ivierende
KIRs, und n icht das Fehlen e inzelner , insbesondere inhib ierender KIRs (L -Formen) ,
von Bedeutung [194-197].
Zwei ak tuel le Studien weisen auf das Vorhandensein von HLA -C-Ant ikörpern bei W SA-
Pat ient innen h in, deren Bedeutung in wei teren Studien untersucht werden muss
[198,199].
Eine erhöhte Abortwahrschein l ichkeit wurde in mehreren Studien für best immte HLA -
Klasse- I I-Gruppen wie z.B. DRB1 -03, -04, -07, -15, DQA1-Ant igene, DQB1 -05:1, -
05:02 und DQ2/DQ8-Ant igene beschr ieben [200-212] und in e iner Übers ichtsarbei t
zusammengefasst [213] . Auch h ier is t d ie Datenlage begrenzt , so dass derzei t kein
Einsatz in der Rout ine empfohlen werde n kann.
Das HY-Antigen, welches d ie Synthese von Ant ikörpern gegen Prote ine d ieses
Genkomplexes induzieren kann, wird bei etwa 30% al ler Frauen nachgewiesen [214] .
Diese könnten insbesondere bei sekundären WSA und dem Vorhandensein besonderer
HLA- II Al le le (sogenannte HY-restr ic t ing HLA c lass I I a l le les) von Bedeutung sein,
wenn das ers tgeborene Kind männl ichen Geschlechts is t [215-217]. Über d iesen
Mechanismus kann mögl icherweise e ine Sens ib i l is ierung gegen einen männlichen
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
63
Embryo erfo lgen, so dass diese mit e iner höheren W ahrschein l ichkeit n icht
ausgetragen werden [218].
Konsensbasier te Empfehlung 3-7.E21
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Al lo immunologische Untersuchungen wie z.B. Best immung des TH1/TH2 -
Quot ienten, des T4/T8-Index, Analyse der pNK- und/oder uNK-Zellen, NK-
Toxizi täts tests, Lymphozytenfunkt ionstests, molekulargenet ische
Untersuchungen auf „nichtk lassische“ HLA -Gruppen ( Ib) oder
Rezeptorfamil ien wie KIR sowie HLA-Best immungen sol l ten bei Frauen mit
WSA ohne Hinweis auf e ine präex is tente Auto immuner krankung nich t
außerhalb von Studien durchgeführt werden.
3.7.1.2 Autoimmunologische Faktoren
Ant inuk leäre Ant ikörper (ANA) geben einen unspezi f ischen Hinweis auf eine auto loge
Akt iv ierung des Immunsystems. Erhöhte T i ter können sowohl bei e iner bekannten
autoimmunen Erkrankung wie z.B. e inem systemischen Lupus erythematodes, aber
auch bei gesunden Frauen nachgewiesen werden [219] . Auch wenn die Datenlage
n icht e inheit l ich is t , weist d ie Mehrzahl der Studien auf erhöhte ANA -Titer bei Frauen
mit W SA hin [220-226] . Den b isher igen Studien l iegt a l lerd ings keine e inheit l iche
Def in i t ion über e inen Grenzwert zugrunde. So schwanken die Grenzwer te für erhöhte
ANA Titer zwischen 1:80 bzw. 1:160 und höher.
Die Zöl iak ie is t durch e ine Glutensensi t iv i tät charakter is ier t , deren Assoziat ion mit
WSA kontrovers d iskut ier t wird.
Der Nachweis von Immunglobul in( Ig) -A-Ant ikörper gegen Gewebstransglutaminase
kann bei Frauen mit auf fä l l iger Anamnese (Nahrungsunver trägl ichkei t ,
Stuhlunregelmäßigkeiten) und W SA durchgeführt und sol l te bei pos it ivem Befund
durch e ine Dünndarmbiops ie ergänzt werden [227] .
Der unspezi f ische Nachweis von Ant ikörpern gegen anionische Phospholip ide wie
Cardiol ip ine und ß2-Glykoprote ine, sog. Ant i -Phosphol ip id-Ant ikörper (APL-AK)
gel ingt bei e in igen Frauen mit W SA.
Ein sogenanntes Ant i -Phosphol ip id Syndrom (APL-Syndrom) l iegt a l lerd ings nur dann
vor, wenn gemäß der Def in it ion (Abbi ldung 1) sowohl d ie k l inischen a ls auch d ie
Laborkr i ter ien erfü l l t s ind. Etwa 2% bis 15% der Frauen mit WSA weis en e in APL-
Syndrom auf [28] . Bei der Diagnoseste l lung sol l te darauf geachtet werden, ob d ie
APL-Ant ikörper-T iter auch bei der Kontro l le 12 W ochen nach Erstbest immung immer
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
64
noch im mitt leren b is hohen Bereich l iegen, das bedeutet > 99. Perzenti le gemessen
an unauf fäl l igen Probanden [228] .
Tabel le 12: Diagnosekr iter ien für das Anti -Phosphol ip id-Syndrom [229]
Klinische Kriterien
≥1 venöse oder arter ie l le Thrombosen
1 oder 2 unerk lärte Fehlgebur ten bei morphologisch unauf fäl l igen Feten>10 SSW
≥ 3 Abor te < 10. SSW
≥ 1 später Abort bzw. Frühgeburt < 34. SSW auf grund e iner Plazenta insuf f izienz oder
Präek lampsie
Laborkriterien (zweimaliger Nachweis im Abstand von 12 Wochen)
Anti-Cardiolipin - Ak (IgM, IgG) mittlere bis hohe Titer
Anti-ß2-Glykoprotein-1 – Ak (IgM, IgG) hohe Titer
Lupus Antikoagulans
Für d ie e inze lnen k l i n ischen und l aborchem ischen Kr i te r ien g i l t , dass s ie jewei ls gemeinsam, aber auch
e inze ln auf t re ten können. Es muss per Def in i t ion aber m indes tens e in k l in isches und e in
labo rchem isches Kr i te r ium er fü l l t se in , um d ie Diagnose e ines Ant i -Phosphol i p id -Syndroms zu s te l len
Im Rahmen von Studien können auch Ant ikörper gegen Annex in V und bei
spezi f ischen Frageste l lungen Ant ikörper gegen Untergruppen wie Phosphatidylsäure
oder Phosphat idylethanolamin best immt werden. Ant i -Phosphol ip id-Ant ikörper haben
eine Tendenz in der Schwangerschaf t anzuste igen. Dies kann a l lerd ings auch erst
sehr spät erfo lgen [230] .
Insofern schl ießen negat ive APL-Ant ikörper außerhalb der Schwangerschaf t e in APL -
Syndrom nicht s icher aus.
Ebenso weisen e inzelne Studien auf das Vorkommen eines sog. „non -cr i ter ia APL-
Syndrom“ h in, insbesondere wenn Manifestat ionen (L ivedo ret icu lar is , Ulzerat ionen,
renale Mikroangiopath ie, neurologische Störungen und kardia le Manifes tat ionen) zu
beobachten s ind und d ie Diagnosekr it er ien des k lass ischen APL-Syndrom nicht oder
nur te i lweise erfü l l t s ind (z.B. APL-AK-Ti ter im niedr igen Bereich oder Z. n. 2 Aborten)
[228] .
Aktuel le Studien zeigen e inen möglichen Zusammenhang zwischen e inem Vi tamin D -
Mangel und auto- bzw. a l lo immunologischen Störungen. In der Studie von Ota et al .
wiesen 47% der Pat ient innen mit W SA (n=133) einen Vi tamin D-Mangel auf (<30
ng/ml) . In der Gruppe der Pat ient innen mit Vitamin D -Mangel wurde neben einer
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
65
signif ikant höheren Rate an APL- , ANA-, und TPO-Antikörpern auch höhere CD19+ B-
Lymphozyten sowie NK-Zel len beschr ieben. Die Zytotox izi tä t der NK-Zel len konnte
durch d ie Gabe von Vi tamin D in v i tro reduziert werden [231,232] .
Konsensbasier te Empfehlung 3-7.E22
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit W SA sol l e in Ant i -Phosphol ipid-Syndrom anhand k l in ischer
und laborchemischer Parameter (s iehe Tabelle 12) abgek lärt werden.
Konsensbasier te Empfehlung 3-7.E23
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und einer Auto immunerkrankung sol l bere its
präkonzept ionel l e ine interdiszip l inäre Betreuung eingele itet werden.
Konsensbasier te Empfehlung 3-7.E24
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA sol l te e in non cr i ter ia Ant i -Phosphol ip id-Syndrom
anhand k l inischer und laborchemischer Parameter abgek lärt werden,
insbesondere bei Vor l iegen von k l in ischen Manifes tat ionen (L ivedo
ret icu lar is , Ulzerat ionen, renale Mikroangiopathien, neurologische Störungen
und kardiale Manifestat ionen) .
3.7.2 Therapie immunologischer Faktoren
3.7.2.1 Therapie alloimmunologischer Faktoren
Glukokortikoide
Untersuchungen zeigen, dass e ine Glukokort iko idtherapie die Akt iv i tät der
regulator ischen T- und B-Zel len erhöht und d ie Zytotoxizi tä t von NK-Zel len verminder t
[233] . Bei id iopath ischen W SA-Patient innen, welche präkonzept ionel l e inen uNK-
Zel lante i l von >5% aufwiesen, konnte durch e ine Therapie mit Prednisolon (20 mg ora l
tägl ich von Zyk lustag 1 b is Zyk lustag 21) e ine s ignif ikante Redukt ion der uNK -Zel len
von 14% auf 9% erre icht werden (p=0,0004) [233]. Die Ergebnisse der vor l iegenden
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
66
k l in ischen Studien, welche Glukokort iko ide bei W SA einsetzten, s ind uneinheit l ich
[234-237] .
Insbesondere erschweren d ie d iverg ierenden Einschlusskr i ter ien sowie
Begle itmedikat ionen d ie Vergle ichbarkeit der Untersuchungen.
Placebo-kontro l l ier te, randomis ierte Studien bei W SA-Pat ient innen anhand von
e inzelnen immunologischen Ris ikofaktoren s ind abzuwar ten. Eine Therapie mit
Glukokort iko iden -vor a l lem, wenn diese höher dosier t er fo lgt - kann Nebenwirkungen
wie d ie Entwick lung e ines Gestat ionsdiabetes, e ine ar ter ie l le Hypertonie, Frühgeburt ,
n iedr iges Geburtsgewicht (SGA) sowie Störungen der k indl ichen neurologischen
Entwick lung aus lösen [238-240] . Auch wenn die Datenlage n icht einhei t l ich is t , wird
der Exposi t ion mit Glukokort iko iden ein erhöhtes Ris iko für eine L ippen -Kiefer -
Gaumenspalte zugeschr ieben [240,241]. Daher sol l te d iese Form der Behandlung
Pat ient innen mit präex istenten Auto immunerkrankungen, d ie e ine Therapie mit
Glukokort iko iden auch in der Schwangerschaf t er fordern, vorbehalten sein.
Konsensbasier te Empfehlung 3-7.E25
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA ohne Hinweis auf e ine präexis tente
Auto immunerkrankung sol l e ine Glukokort iko idgabe zum Zweck der
Abor tprophylaxe außerhalb von Studien n icht durchgeführt werden.
3.7.2.2 Intravenöse Immunglobul ine
Einzelne Studien weisen darauf hin, dass d ie intravenöse Applikat ion von
Immunglobul inen ( ivIgG) d ie Konzentrat ion und d ie Akt ivi tät natür l icher Ki l lerzel len im
per ipheren Blut herabsetzt und d ie TH1-vermitte lte Immuninterakt ionen beeinf lusst
[242] . Die Studien weisen e ine deut l iche Heterogeni tät auf und fanden vorwiegend bei
Pat ient innen mit id iopath ischen W SA stat t , ohne dass eine spezi f ische
immunologische Diagnost ik der Therapie vorausging. Die Datenlage ist uneinheit l ich
[242-245] .
Eine aktuel le Metaanalyse, welche 11 randomis ierte Studien auf der oben
beschr iebenen Grundlage e inschl ießt , ze igte im Vergle ich zu Placebo bzw.
Standardversorgung keine s ignif ikant höhere LGR i n der Gruppe jener Pat ient innen,
welche ivIgG erhiel ten (RR 0,92; 95% KI 0,75 -1,12) [246]. Eine Subgruppenanalyse
erbrachte im Kol lek t iv der Pat ient innen mit sekundären W SA einen Trend zu e inem
Vorte i l von ivIgG gegenüber Placebo (RR für keine Lebendgebur t 0,77, 95% KI 0,58 -
1,02; p=0,06) . Klare Indikat ionen für den Einsatz von Immunglobulinen s ind derzei t
n icht def in ier t , weshalb e ine Gabe ohne vorangegangene spezif ische immunologische
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
67
Diagnost ik und außerhalb von k l inischen Studien n icht er fo lgen sol l te .
Nebenwirkungen bis hin zum anaphylakt ischen Schock bzw. Übertragung von
Infekt ionserregern s ind sel ten und treten in der Verumgruppe mit e iner s ignif ikant
höheren Inzidenz auf a ls in der Kontrol lgruppe.
Neuere Studien versuchen, das Pat ient innenkol lek t iv, welches von Immunglobul inen
prof i t ieren könnte, anhand von Untersuchungen zur Konzentrat ion oder Funkt ion der
pNK- und uNK -Zel len und ggf . wei tere Immunparameter e inzugrenzen [247-251] .
Al lerd ings besteht b is lang keine Einigkeit , welche Immunparameter e ine k lare
Indikat ionsste l lung zu lassen, so dass derzeit ke ine Empfehlung für d ie Anwendung
von Immunglobul inen bei W SA gegeben werden kann.
Konsensbasier te Empfehlung 3-7.E26
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA sol l te e ine Therapie mit intravenösen Immunglobul inen
zur Abortprophylaxe außerhalb von Studien n icht durchgeführt werden.
3.7.2.3 Lipidinfusionen
Aktuel le Studien zeigen, dass Sojaöl -enthaltende L ip id infusionen d ie NK-Zellak t iv i tä t
sowie d ie Bi ldung pro inf lammator ischer Zytok ine senken [252-256]. In k leineren
Beobachtungsstudien konnte gezeigt werden, dass bei Frauen mit W SA bzw.
Implantat ionsversagen und erhöhter NK-Zel lak t iv i tät mit L ip id infusionen die g le iche
LGR erzie l t werden kann, wie mit e iner Therapie mit ivIgG [257-259]. Eine aktuel le
randomisier te Placebo-kontro l l ier te Doppelb l indstudie von Dakhly et a l. untersuchte in
e inem Kol lek t iv von n=296 Frauen (Al ter unter 40 Jahren keine Tubenpathologie) mit
≥3 id iopath ischen WSA (k l in ische, konsekut ive Abor te nach spontaner Konzeption
oder IVF/ ICSI) und e inem Antei l der per ipheren NK-Zel len >12%, welche s ich nun
e iner IVF-Therapie unterzogen, den Einf luss von L ip id infus ionen auf die Rate
b iochemischer Schwangerschaf ten (pr imäres Outcome -Kr iter ium) sowie u.a. d ie Rate
an intakten Schwangerschaf ten > 12. SSW und Lebendgeburten (sekundäre Outcome-
Kr iter ien) [260].
Pat ient innen mit Ant iphosphol ip id -Syndrom, Ant i thrombin 3-Mangel, Faktor V Leiden-
Mutat ion, pos it iven ant inuk leären und/oder Schi lddrüsenautoant ikörpern,
anatomischen Anomalien, endokr inen Störungen, parentera len chromosomalen
Aberrat ionen, Hyper l ip idämie oder Al lerg ien gegen Ei und Eiprodukte wurden von der
Studie ausgeschlossen. Hins icht l ich der Rate b iochemischer Schwangerschaf ten
zeigte s ich kein s ignif ikanter Unterschied zwisch en den Gruppen, jedoch war d ie Rate
an intakten Schwangerschaf ten >12. SSW und der Lebendgeburten ( jewei ls 37,5% vs.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
68
22,4%; p=0.005) s ignif ikant höher in der Gruppe, welche L ipid infus ionen erhalten
hatte. Die Studie ber ichtete zudem, dass keine Nebenwirkun gen bei e iner Therapie
mit L ip id infus ionen auf traten.
Insbesondere, wei l b isher n icht k lar def in ier t is t , welche Störungen im Bereich der NK -
Zel len (% oder absolut) bzw. der NK-Zel lak t iv i tät e ine Indikat ion zur L ipidbehandlung
dars tel len, empf iehl t s ich derzei t d ie L ip idgabe nur unter Studienbedingungen.
Konsensbasier te Empfehlung 3-7.E27
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA sol l te e ine Therapie mit L ip id infusionen zur
Abor tprophylaxe außerhalb von Studien n icht durchgeführt werden.
3.7.2.4 Al logene Lymphozyten-Übertragung (LIT)
Durch Übertragung von a l logenen Lymphozyten (zumeis t paternalen , selten
Spender lymphozyten; auch a ls Lymphozyten -Immunis ierung bezeichnet) so l l u .a. das
mütter l iche Immunsystem für die Fremdant igenität (HLA) des Embryos sens ib i l is ier t
werden. Die Datenlage bzgl . Frauen mit W SA ist uneinhei t l ich. Zwei ak tuel le
Metaanalysen weisen auf e ine höhere LGR bei Pat ient innen mit id iopath ischen W SA
hin, welche mit LIT behandel t wurden. Durch d ie Gewichtung e iner as iat ischen Studie
aus dem Jahr 2013, welche e inen posi t iven Ef fek t zeigte, werden die Metaanalysen
jedoch sehr s tark beeinf lusst [261-263]. Ältere Studien konnten keinen Benef i t
nachweisen [264-266] , so dass auch h ier weitere Studien abgewar tet werden müssen.
Es ist zu berücksicht igen, dass bei der Über t ragung von Blutprodukten Kompl ikat ionen
auf treten können (z.B. Infekt ionsüber tragung, Bi ldung ir regulärer Autoantikörper,
Indukt ion von Auto immunerkrankungen) .
Konsensbasier te Empfehlung 3-7.E28
Expertenkonsens Konsensusstärke +
Bei Frauen mit W SA sol l te e ine a l logene Lymphozyten-Über tragung zum
Zweck der Abor tprophylaxe außerhalb von Studien n icht durchgeführt
werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
69
3.7.2.5 TNFα-Rezeptorblocker
Erhöhte Konzentrat ionen von TNFα im per ipheren Blut f indet man bei
Autoimmunerkrankungen wie der pr imär chronischen Polyarth r i t is oder dem Morbus
Crohn. Es g ibt Hinweise, dass Subgruppen von W SA -Pat ient innen erhöhte TNFα -
Konzentrat ionen, des Verhältn isses TNFα/ IL -10 sowie TNFα -produzierender
CD3+CD4+ Lymphozyten aufweisen und d iese mögl icherweise von der Gabe von
TNFα-Rezeptorb lockern (wie z.B. Adal imumab oder Inf l ix imab) prof i t ieren [245,267].
Al lerd ings l iegt derzeit nur e ine retrospekt ive Studie vor, in we lcher neben TNFα -
Rezeptorblockern auch n iedr ig -dos ier tes Acetylsal icylsäure (ASS), n iedermolekulare
Hepar ine (NMH) sowie Immunglobul ine zum Einsatz kamen [245] .
Die bekannten Nebenwirkungen re ichen von Hautreakt ionen über Infekt ionen b is h in
zu sel tenen Ereignissen wie z.B. e inem arzneimit te lbedingten Lupus [268]. Zudem
bestehen Bedenken in Hinbl ick auf einer mögl iche Indukt ion maligner Erkrankungen
durch TNFα -Blocker [269] . Daher sol l te der Einsatz von TNFα -Rezeptorb lockern
derzei t kontro l l ier ten k l in ischen Studien sowie spezif ischen Frageste l l ungen (wie z.B.
Auto immunerkrankungen: M. Crohn, Chronische Polyar thr i t is) vorbehalten b le iben.
Konsensbasier te Empfehlung 3-7.E29
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA sol l e ine Therapie mit TNFα-Rezeptorb lockern
außerhalb von Studien n icht durchgeführ t werden.
3.7.2.6 Therapie autoimmunologischer Faktoren
Aufgrund der uneinhei t l ichen Datenlage zum Vorkommen von ant inuk leären
Ant ikörpern bei Frauen mit W SA sind d ie derzei t igen Therapiestrategien (ASS,
Glukokort iko ide, niedermolekulares Hepar in) inkongruent und es kann keine
Empfehlung abgegeben werden. Bei pos i t ivem Nachweis von ANAs (entsprechend der
Grenzwerte des Analysezen trums) sol l te e ine wei tere Dif ferenzierung der Ant ikörper
erfo lgen, um sogenannte SS-A/Ro-und SS-B/La-Ant ikörper , wie s ie z.B. bei Sjögren -
Syndrom oder Lupus erythematodes nachweisbar s ind, auszuschl ießen. Neben einem
neonatalen Lupussyndrom können die Ant ikörper berei ts in der Feta lzei t zu e inem AV-
Block führen. In d iesem Fal l muss e ine sonographische Überwachung des Feten zum
Ausschluss e iner feta len Bradyarrhythmie durchgeführ t werden. Die Betreuung der
Schwangeren sol l te gemeinsam mit Rheumatologen erfo lgen.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
70
Aktuel l l iegt ledig l ich e ine retrospekt ive Studie zur Behandlung von Frauen mit e iner
Zöl iak ie und W SA vor (n=13) [270] . Die Frauen prof i t ier ten h ier von e iner g lutenfre ien
Diät.
Al lerd ings fehlen wei tere (randomis ier te) Studien, um eine grundsätzl iche
Therapieempfehlung z.B. bei Frauen mit posit iven Gewebstransglutaminase -AK ohne
k l in ische Beschwerden zu geben. Unabhängig davon s ind mögl iche
Therapieempfehlungen durch den Gastroentero logen zu sehen.
Zahlre iche Studien konnten zeigen, dass WSA-Pat ient innen beim Vor l iegen e ines APS
von der Gabe von Aspir in (50-150 mg/d) und n iedermolekularem Hepar in in
prophylakt ischer Dos ierung prof i t ieren [271-275] . Die Therapie mit Aspir in kann
bereits präkonzept ionel l oder ab pos it ivem Schwangerschaf ts test er fo lgen und b is zur
34+0. SSW fortgesetzt werden [276]. Die Gabe von LMWH sol l te mit pos it ivem
Schwangerschaf ts test star ten und b is mindestens 6 Wochen post partum erfo lgen.
Andere Therapieansätze wie Cor t ico ide , Immunglobuline oder Aspir in a l le ine haben im
Gegensatz zu NMH und Aspir in keine s igni f ikante Verbesserung der LGR von W SA -
Pat ient innen mit APS gezeigt [271].
Die Behandlung des non-cr i ter ia APLS sol l te gemäß der ak tuel len Studienlage
ident isch erfo lgen, da d ie wenigen zur Verfügung stehenden Studien e inen möglichen
Benef i t bei Gabe von LMW H und ASS aufzeigen [277-281].
Konsensbasier te Empfehlung 3-7.E30
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit W SA und Ant i -Phosphol ip id -Syndrom sol l e ine Therapie mit
n iedr ig dos ierter Acetylsal icylsäure und n iedermolekularem Hepar in
durchgeführ t werden. Ab Vor l iegen e ines pos i t iven Schwangerschaf ts tests
sol l neben Acetylsal icylsäure, welche b is zur SSW 34+0 for tgesetzt werden
sol l , d ie Hepar in-Gabe bis mindestens 6 Wochen post par tum durchgeführ t
werden.
Konsensbasier te Empfehlung 3-7.E31
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit W SA und non-cr i ter ia Ant i -Phosphol ip id-Syndrom sol l te e ine
Therapie mit n iedr ig dos ierter Acetylsal icylsäure und n iedermolekularem
Hepar in durchgeführt werden. Ab Vor l iegen e ines posi t iven
Schwangerschaf ts tests sol l te neben Acetylsal icylsäure (welches b is zur SSW
34+0 for tgesetzt werden sol l te) d ie Hepar in -Gabe bis mindestens 6 W ochen
post partum durchgeführt werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
71
3.8 Gerinnung
3.8.1 Diagnostik angeborener thrombophiler Faktoren
In den letzten Jahrzehnten wurden in zahlre ichen Studien mögl iche Zusammenhänge
zwischen e iner maternalen (sowie auch paternalen [282]) Thrombophi l ie und W SA
diskut ier t . Dabei wurden zahlre iche prokoagulator ische Faktoren untersucht: Faktor V
Leiden-Mutat ion (FVL; c.1601G>A in F5, rs6025) , Prothrombin G20210A-Mutat ion (PT;
c.*97G>A in F2 , rs1799963), Ant i thrombin- , Prote in C- , Prote in S-, Prote in Z- oder
Faktor XII -Mangel, Erhöhung von Faktor VII I oder L ipoprote in (a) [283] . Als
Pathomechanismus einer Thrombophi l ie a ls Abortursache wurde e ine Thrombophi l ie -
bedingte uteroplazentare Thrombosierung vermutet, welche d ie plazentare und
embryonale/fetale Versorgung beeinf lusst [284].
Bis zu 15% der kaukasischen Bevölkerung weisen e inen der genannten
Thrombophi l ie -Parameter auf [285]. Zeigten äl tere Meta-Analysen -bas ierend
vorwiegend auf retrospekt iven Fal l -Kontro l ls tudien – zunächst Assoziat ionen von W SA
mit FVL- und PT-Mutat ionen sowie e iner Hyperhomozyste inämie und e ines Protein S-
Mangels [286,287], l ies s ich d ies in neueren prospekt iven Studien nur für d ie
heterozygote Faktor V-Mutat ion bestät igen [288,289] .
Ebenfa l ls untersucht wurden u.a. Polymorphismen in den Genen der Methylen -
Tetrahydrofo latreduktase (MTHFR C677T bzw. c .665C>T), des Angiotens in -Conver t ing
Enzymes (ACE) sowie des Plasminogen-Akt ivator - Inhib itors (PAI) , deren Prävalenz
>10% l iegt [285] . Die Häuf igkei ten d ieser Veränderungen in der Al lgemeinbevölkerung
sprechen gegen eine Monokausal i tät d ieser Faktoren für W SA.
Die Einschätzung der Bedeutung maternaler Thrombophi l ien a ls Ris ikofaktoren für
WSA unter lag in den letzten Jahren e inem deutl ichen Wandel . Äl tere Meta -Analysen
assozi ier ten sowohl habituel le Früh- a ls auch Spätaborte mit e iner FVL-Mutat ion,
e iner PT-Mutat ion bzw. e inem Prote in-S-Mangel , wohingegen solche Assoziat ionen für
den MTHFR-Polymorphismus, den Prote in -C und den Ant i thrombin -Mangel –
mögl icherweise aufgrund zu ger inger Fal lzahlen – nicht gefunden wurden [290,291] .
Eine im Jahr 2010 publizier te Metaanalyse [288] zeigte e in stat is t isch le icht erhöhtes
Ris iko für Fehlgebur ten bei Frauen mit Heterozygot ie für d ie FVL -Mutat ion, n icht aber
für d ie PT-Mutat ion. In e iner 2012 publ izier ten Metaanal yse wurden ger inggradig
erhöhte Abortraten (OR ca. 2) bei Träger innen der FVL - oder der PT-Mutat ion
ermitte lt .
Bei fehlendem Wirksamkeitsnachweis zur Abortprophylaxe und der potent ie l len
Nebenwirkungen einer Hepar in is ierung bei Frauen mit W SA kommen die A utoren zu
dem Schluss, dass e ine Testung auf die FVL - bzw. die PT-Var iante – m it der
Konsequenz einer mögl ichen Hepar inis ierung zur Abortprophylaxe - derzei t e inen
höheren Schaden als Nutzen habe [292].
Eine generel le Untersuchung auf hereditäre Thrombophi l ien wird bei Frauen mit W SA
in den internat ionalen Lei t l in ien (ASRM, ACCP, RCOG) n icht empfohlen [1,3,293-295] .
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
72
Die RCOG-Lei t l in ie s ieht e ine Abk lärung auf maternale heredi täre Thrombophi l ien nur
unter wissenschaf t l ichen Aspekten a ls indizier t an [294] . Die ASRM-Empfehlungen
schlagen e ine Thrombophi l ie -Abk lärung bei Frauen mit W SA ausschl ießl ich bei
pos i t iver Eigen- oder Famil ienanamnese für thromboembolische Ereignisse vor
[1,3,293-295].
Aus auf fäl l igen Befunden der Thrombophi l ie -Parameter kann ggf . d ie Indikat ion zur
Behandlung aus maternalen Gründen in der Schwangerschaf t (Prophylaxe
thrombembol ischer Ereignisse) abgele i tet werden (AW MF 2015).
Da e in ige Thrombophi l ie-Formen mit e inem relevant erhöhten Ris iko für mütter l iche
Kompl ikat ionen e inhergehen sol l te bei e inem aus anderen Gründen als der
Abor tabk lärung erfolgten Thrombophi l ie -Nachweis e in d if ferenziertes Vorgehen
erfo lgen.
Hierbei is t das erhöhte Thromboembol ie-Ris iko (VTE) von thrombophi len Schwangeren
zu sehen, das in spezie l len Konste l lat ionen (z.B. Ant i thrombin -Mangel ; homozygote
FVL-Mutat ion, kombinier t heterozygote FVL- und PT-Mutat ion, etc .) e ine
Ant ikoagulat ion zur müt ter l ichen VTE-Prophylaxe ebenso rechtfer t igen kann wie bei
zusätzl ich auf tretenden Ris ikofaktoren für e ine VTE in der Schwangerschaf t
( Immobi l is ierung, OP, übermäßige Gewichtszunahme, etc.) (ACOG 2013, AW MF
2015).
Eine Übers icht über e in mögliches Vorgehen aus maternaler Indikat ion be i
nachgewiesener Thrombophi l ie zeigt Tabelle 13.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
73
Tabel le 13: Mögl iches Vorgehen in Schwangerschaf t und im Wochenbett bei
maternalem Thrombophi l ie -Nachweis (adapt ier t nach [296] sowie der S3-Leit l in ie
Prophylaxe der venösen Thromboembol ie (VTE), AW MF Leit l in ien -Register Nr.
003/001)
Klinische Konstellat ion Antepartales Vorgehen Postpartales Vorgehen
Nachweis e iner mit
n iedr igem Ris iko
assozi ier ten Thrombophil ie
(heterozygote Faktor V
Leiden oder Prothrombin
Mutat ion, Prote in C oder S
Mangel) ohne
anamnest isches
thrombembol isches
Ereignis (VTE)
Kl in ische Überwachung
oder Hepar in-Gabe in
prophylakt ischer Dos ierung
(bei zusätzl ichen
Ris ikofaktoren)
Kl in ische Überwachung bei
fehlenden Ris ikofaktoren;
postpar ta le
Ant ikoagulat ion bei
zusätzl ichen
Ris ikofaktoren
Nachweis e iner mit
n iedr igem Ris iko
assozi ier ten Thrombophil ie
(heterozygote Faktor V
Leiden oder Prothrombin
(G20210A) Mutat ion,
Prote in C oder S Mangel)
bei pos it iver
Famil ienanamnese ohne
e igenes anamnest isch
thrombembol isches
Ereignis in der
Kl in ische Überwachung
oder Hepar in-Gabe in
prophylakt ischer Dos ierung
(bei zusätzl ichen
Ris ikofaktoren)
postpar ta le
Ant ikoagulat ion oder
Hepar in in in termediärer
Dos ierung
Nachweis e iner mit
n iedr igem Ris iko
assozi ier ten Thrombophil ie
(heterozygote Faktor V
Leiden oder Prothrombin
(G20210A Mutat ion) ,
Prote in C oder S Mangel)
mit einem anamnest ischen
thrombembol ischen
Ereignis ohne laufende
dauerhaf te Ant ikoagulat ion
Kl in ische Überwachung
oder Hepar in-Gabe in
prophylakt ischer Dos ierung
Postparta le
Ant ikoagulat ion: Hepar in
in intermediärer oder
therapeut ischer Dos ierung
Nachweis e iner mit hohem
Ris iko assozi ier ten
Thrombophi l ie
(Ant i thrombin-Mangel ;
kombinier t heterozygoter
Status für e ine
Prothrombin (G20210A) und
Faktor V Leiden Mutat ion;
Hepar in-Gabe in
prophylakt ischer Dos ierung
Postparta le
Ant ikoagulat ion
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
74
Klinische Konstellat ion Antepartales Vorgehen Postpartales Vorgehen
homozygote Prothrombin
und Faktor V Leiden-
Mutat ion)
ohne anamnestisches
thrombembol isches
Ereignis
Nachweis e iner mit hohem
Ris iko assozi ier ten
Thrombophi l ie
(Ant i thrombin-Mangel ;
kombinier t heterozygoter
Status für e ine
Prothrombin (G20210A) und
Faktor V Leiden Mutat ion;
homozygote Prothrombin
und Faktor V Leiden-
Mutat ion) mit e inem
anamnest ischen
thromboembol ischen
Ereignis ohne laufende
dauerhaf te Ant ikoagulat ion
Hepar in-Gabe in
prophylakt ischer ,
intermediärer oder
adjust ier ter Dos ierung
Postparta le
Ant ikoagulat ion oder
Hepar in in in termediärer
oder adjust ier ter
Dos ierung
Anamnest isch zwei oder
mehr thromboembol ische
Ereignisse ohne
dauerhaf te
Ant ikoagulat ion;
unabhängig vom
Thrombophi l ie -Status
Hepar in-Gabe in
prophylakt ischer oder
therapeut ischer Dos ierung
Postparta le
Ant ikoagulat ion oder
Hepar in in therapeut ischer
Dos ierung für 6 W ochen
Anamnest isch zwei oder
mehr thromboembol ische
Ereignisse mit dauerhaf ter
Ant ikoagulat ion;
unabhängig vom
Thrombophi l ie -Status
Hepar in-Gabe in
therapeut ischer Dos ierung
W iederaufnahme der
dauerhaf ten
Ant ikoagulat ion
Konsensbasier te Empfehlung 3-8.E32
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Eine Thrombophi l ied iagnost ik zum Zweck der Abortprophylaxe sol l te n icht
durchgeführ t werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
75
Konsensbasier te Empfehlung 3-8.E33
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und thromboembol ischen Ris iken sol l e ine
Thrombophi l ied iagnost ik durchgeführt werden. Diese umfasst e ine
Best immung der Akt iv i tä t von Anti thrombin, Prote in C/S im Blutp lasma und
e ine molekulargenet ische Analyse der Faktor V Leiden -Mutat ion und der
Prothrombin-G20210A-Mutat ion.
Bei Prote in S-Best immungen sol l e ine zumindest achtwöchige Karenz zur einer
Schwangerschaf t oder der Einnahme von Sexuals tero iden vor l iegen. Gemäß der
aktuel len Datenlage ist d ie Analyse von Polymorphismen im MTHFR -Gen nicht
indizier t
3.8.2 Therapie bei thrombophilen Risiken
3.8.2.1 Heparin
Unfrakt ioniertes und niedermolekulares Hepar in unterscheiden s ich in ihrem
Molekulargewicht , der Plasmaprote in -Bindung, der b iologischen Halbwertszei t und der
Nebenwirkungsrate.
Sie weisen neben ihrer ant ikoagulator ischen W irkung e ine Vie lzahl von Ef fek ten auf
molekularer Ebene der embryo-maternalen Grenzf läche auf , d ie b is dato nur
unvol lständig verstanden s ind [297] . Sämtl iche Hepar ine s ind n icht p lazentagängig.
Niedermolekulare Hepar ine gel ten in der Schwangerschaf t a ls verg le ichsweise s icher
[298] .
Ihre Anwendung in der Gravid ität ste l l t e inen of f - label-use dar . Wenn eine Indikat ion
zur Hepar in is ierung in der Schwangerschaf t besteht, so l l ten n iedermolekulare
Hepar ine aufgrund des besseren Nebenwirkungsprof i ls sowie der höheren
Anwenderf reundl ichkei t Verwendung f inden [293].
Der Enthus iasmus zu Beginn des Jahrtausends h ins icht l ich abor tprävent iver Ef fek te
e iner prophylakt ischen Hepar inis ierung bei Frauen mit W SA (und Ausschluss eines
APS) konnte weder in großen prospekt iven randomisier ten Studien [299-301] noch in
aktuel len Metaanalysen [302] fundiert werden (Tabel le 14).
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
76
Tabel le 14: Intervent ionsstudien mit Hepar in(en) bei Frauen mit W SA mit und ohne Nachweis e iner heredi tären
Thrombophi l ie .
Studie
Anzahl der
Patient inne
n
Einschlusskriterien Intervention Ergebnis Kommentar
Brenner e t a l . , 2000 [303]
50
(61 Schwanger -schaf ten)
> 3 Frühabor te ode r
> 2 Spätabor te oder
1 IUFT und
materna leThromboph i l ie
Enoxapar i n (40 mg) be i s ingu lä re r Thrombophi l i e vs . Enoxapar i n (80 mg) be i kombin ie r te r Thrombophi l i e ; zusät z l i ch ASS (75 mg) be i APS;
Verg le ich m i t h is tor ische r Kont ro l lg ruppe
Aus t ragungs raten:
75,4% (46/61) unte r In tervent ion vs . 19,7 % (38/193) in h is tor ischer Kont ro l lg ruppe
(p< 0 .0001)
Keine re in prospekt ive Untersuchung (Vergle ich mi t
h istor ischer Kontrol lg ruppe) Keine P lacebogruppe
Carp e t a l , 2003 [304]
85
> 3 Feh lgebur t en
und
mat . Thrombophi l i e
Nih i l vs . Enoxapar i n (40 mg)
Aus t ragungs raten:
43,8 % (21/48 ) vs .
70,2% (27/37)
(p< 0 .02 )
Unklare Randomisat ion
Keine P lacebogruppe
Gris e t a l . , 2004 [305]
160
1 ungek lä r ter Abor t > 10.SSW
und
materna leThromboph i l ie (Fak tor
V Le iden, Pro te in S Mangel , P ro th rombin Mutat ion )
ASS (100 mg) vs . Enoxapar i n (40 mg)
Aus t ragungs raten:
33,8% (27/80) vs . 86,3% (69/80 )
(p<0.001)
Keine unbehandel te Kontrol lg ruppe
Keine P lacebogruppe
Keine habi tuel l e Abort -Konstel la t ion
Brenner e t a l . , 2005 (L ive-
180 > 3 Frühabor te ode r Enoxapar i n (40 mg) vs . Enoxapar i n (80 mg)
Aus t ragungs raten:
84,3% (70/83) vs 78,3%
Reine Dosis -F indungsstudie
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
77
Studie
Anzahl der
Patient inne
n
Einschlusskriterien Intervention Ergebnis Kommentar
Enox-Stud ie) [306]
> 2 Spätabor te oder
1 IUFT und
materna leThromboph i l ie
S tud iens ta r t : 5 . -10. SSW
(65/83 )
(n .s . )
Keine unbehandel te Kontrol lg ruppe
Keine P lacebogruppe
APL (~20% in jedem Arm ) & MTHFR -Polymorphism en inkludier t
Dol i t zky e t a l . , 2006 [307]
104
> 3 Frühabor te ode r
> 2 Spätabor te
und
pos . Herzak t ionen
ASS vs . Enoxapar in (40 m g)
Aus t ragungs raten:
84% (42/50 ) vs . 81,5% (44/54 )
(n .s . )
Keine unbehandel te Kontrol lg ruppe
Keine P lacebogruppe
Badawy et a l . , 2008 [308]
340
> 3 id i opath ische Feh lgebur ten
und
pos . Herzak t ionen
Aussch luss be i mat . Thrombophi l i e
Fo lsäu re (b i s 13. SSW ) vs . Fo lsäu re &Enoxapar in (20 mg)
Aus t ragungs raten:
88,8% (151/170) vs . 94,7% (161/170)
(p= 0 .07 )
Keine unbehandel te Kontrol lg ruppe
Keine P lacebogruppe
Methodische Einschränkungen,
Sehrniedr ige Abor traten (5 ,3 vs. 11,2%)
Fawzy e t a l . , 2008 [235]
160
> 3 id i opath ische Feh lgebur ten
und
Dars te l lung des Embryonalpo ls Aussch luss be i mat . Thrombophi l ie
Enoxapar i n (20 mg) vs . Predn ison&Proges teron (12 SSW ) & ASS (75 mg; b is 32. SSW ) vs . P lacebo
Aus t ragungs raten: 80,7% (46/57 ) vs . 84,9% (45/53 ) (n .s . ) vs . 48% (24/50 )
(p < 0 .05 )
Methodische Einschränkungen,
Unklare Verbl indung (“s inglebl inded”)
Lask in e t a l . 2009 (HepASAStud ie) [309]
88
> 2 id i opath ische Feh lgebur ten
und
Ant i -Phosphol ip i d -
ASS-Monotherap ie vs . Da l tepa r in (5 .000 U) & ASS (81 mg)
Aus t ragungs raten: 79,1% (34/43 ) vs . 77,8% (35/45 )
(n .s . )
underpowered, Studie nach Inter imsanal yse abgebrochen
Keine P lacebo -gruppe
APL (47,7% in jedem
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
78
Studie
Anzahl der
Patient inne
n
Einschlusskriterien Intervention Ergebnis Kommentar
Ant ikörper
ode r / und
hered i t äre Thromboph i l ie
ode r / und ant i nuk leäre Ant ikörper
und
pos . Herzak t ionen oder
ser ie l l e r hCG -Ans t ieg
Arm ) & AN A inkludier t
Visser e t a l . 2011
(HABENOX-Stud ie ) [310]
207
> 3 Frühabor te (< 13. SSW ) oder
> 2 späte Feh labor te (< 24. SSW ) oder
> 1 IUFT & 1 Frühabor t
S tud iens ta r t : < 7 . SSW
Enoxapar i n (40 mg) & P lacebo vs . Enoxapar i n & ASS (100 mg) vs . ASS -Monotherap ie (100 mg) Doppelb l ind fur ASS
Aus t ragungs raten: 71% vs . 65 % vs . 61%
(n .s . )
underpowered, Studie nach Inter imsanal yse abgebrochen
Keine P lacebo -gruppe für NMH
Monien e t a l . 2009 [311]
82
“ungek lä r te F rüh - und Spätabor t e”
27 ,8% der Pat ienten m i t “pos i t i ven
Thrombophi l i e -Marke rn ”
NMH (n=28) vs . NMH & ASS (100 mg) (n=54)
84% “Gesamtaus t ragungsrate” ;
Unselek t ive Zugabe von ASS (keine Rando -misierung) , Keine P lacebogruppe unklarer Therapiebeginn, unklare Ausschluss -kr i ter ien
Cla rk e t a l . , 2010 (Sp in - S tud ie ) [312]
294
> 2 id i opath ische Feh lgebur ten < 24. SSW
S tud iens ta r t : < 7 . SSW
Enoxapar i n (40 mg) & ASS (75 mg) & engmasch ige Überwachung vs . engmasch ige Überwachung
Aus t ragungs raten:
78,2% (115/147) vs . 80,2% (118/147)
(n .s . )
Keine P lacebo -gruppe
Unklarer Thrombophi l ie -Status
Kaandorp e t a l . , 2010
364 > 2 id i opath ische Feh lgebur ten < 20. SSW
ASS (80 mg) vs . ASS &Nadropar in (2650 U)
Aus t ragungs raten: underpowered
Studie nach
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
79
Studie
Anzahl der
Patient inne
n
Einschlusskriterien Intervention Ergebnis Kommentar
(ALIFE Stud ie ) [313]
(ohne b iochem. SS)
S tud iens ta r t : ASS & P lacebo vo r SS
NMH ab Nachweis pos . Herzak t ionen
vs . p lacebo In tent ion to t reat - Gruppe
50,8% vs . 54,5% vs . 57,0%
(n .s . )
Gruppe de r ta tsäch l i ch Schwangeren
61,6% vs . 69,1% vs . 67,0%
(n .s . )
In ter imsanal yse abgebrochen
l imi t ier te Ausschlusskr i ter i en ASS Star t vor SS -Beginn
Keine P lacebo -gruppe für NMH
Elmahash i e t a l , , 2014 [314]
150
> 3 Feh lgebur ten
S tud iens ta r t : Schwangerschaf tsnachweis & pos . Herzak t ionen ( im Mi t te l 9 . SSW )
ASS-Monotherap ie (75 mg) vs . Enoxapr in (0 ,4m l /Tag) & ASS (75 mg)
Lebendgebur t ra t e :
42,6% (32/75) (ASS Mono) vs . 70,6% (53/75 ) (Kombinat ionsbehandlung)
(p <0.001)
Keine P lacebogruppe
Pasquie r e t a l . 2015 (PREFIX-Stud ie ) [315]
258
≥ 2 konsekut ive Abor te < 15. SSW , g le icher Pa r tner Aussch luss Thrombophi l ie
S tud iens ta r t : ab 5 . SSW ( im Mi t te l 39 Tage p .m . )
s .c Gabe von Enoxapar i n 40 mg oder P lacebo b is 35. SSW
Lebendgebur t ra t e :
66,6% (Enoxapar i n) vs . 72,9% (P lac ebo)
(n .s . ) ,
Studie nac h Inter imsanal yse abgebrochen
ANA ant inuk leä re Ant ik örper ; APS = Ant i -Phosphos l ip id -Syndrom; APL= Ant i -Phosphol ip id -Ant ikö rper ; ASS = Acety l -Sa l i c y l -Säure; IUFT =
in t raute r iner F rucht tod; NMH = n iede rmoleku la res Hepar i n ; p .m . = pos t mens t ruat ionem, SSW = Schwangers chaf tswoche
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
80
Die veröf fent l ichten Studien weisen zudem unterschiedl iche Einschlusskr i ter ien
(pr imäre vs. sekundäre habi tuel le Aborten, Früh - vs. Spätabor te, Def ini t ion des
Begr if fs „habi tuel l“ , Frauen mit vs. ohne hereditäre Thrombophi l ie) auf [316] . Eine
generel le Hepar in is ierung von Frauen mit WSA ohne nachgewiesene Thrombophi l ie is t
in Folgegravid itäten aufgrund des fehlendem W irkungsnachweises daher n ic ht
indizier t [316-318] Für vorte i lhaf te Ef fek te e iner prä - oder per ikonzeptionel len
Hepar in is ierung zur Prävention wei terer Abor te l iegt ebenfal ls keine Evidenz vor .
Inwiewei t Subgruppen von Pat ient innen – z.B. solche mit nachgewiesener hereditärer
Thrombophi l ie – tatsächl ich von e iner Hepar in is ierung in e iner Folgegravid ität
prof i t ieren, bedarf wei terer Untersuchungen, wie der aktuel l rekrut ierenden,
mult inat ionalen ALIFE2-Studie [319]. Zum jetzigen Zei tpunkt is t somit e ine generel le
Hepar in is ierung auch bei thrombophilen Frauen mit W SA (bei fehlendem Nachweis
eines APS) a l le ine aus der Indikat ion „Abor tprävent ion“ außerhalb k l in ischer Studien
nicht indizier t [293,320] .
Konsensbasier te Empfehlung 3-8.E34
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA sol l e ine Therapie mit Hepar inen zum al le in igen Zweck
der Abortprophylaxe n icht durchgeführ t werden. Dies g i l t auch bei Vor l iegen
e iner heredi tären Thrombophi l ie.
Konsensbasier te Empfehlung 3-8.E35
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit W SA und e inem erhöhten Thromboser is iko sol l te in der
Schwangerschaf t aus maternaler Indikat ion e ine Thromboseprophylaxe
durchgeführ t werden.
Für e ine rout inemäßige Abk lärung auf e inzelne Ger innungs -Polymorphismen (ACE,
PAI, etc .) und ggf . daraus abgele itete therapeut ische Konsequenzen besteht nach
aktuel ler Datenlage außerhalb wissenschaf t l icher Fragestel lungen keiner lei Evidenz.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
81
3.8.2.2 Acetyl-Sal icyl -Säure (ASS)
Die Anwendung von ASS in der Gravid ität zur Abor tprävent ion s te l l t e inen of f - label-
use dar. Eine ASS Gabe in n iedr iger Dos ierung ab dem 1. Tr imenon reduzier t das
Ris iko für Plazenta-assozi ier te Kompl ikat ionen in der Spätschwangerschaf t [321] ,
während e in protekt iver Ef fek t auf Fehlgebur tsrate n icht nachgewiesen werden konnte.
So hatten nur ca. e in Dr i t te l von Schwangeren mit nachgewiesene Thrombophi l ie und
e iner Fehlgebur tenanamnese, d ie in der Folgeschwangerschaf t ASS 100 mg/d zur
Abor tprophylaxe erh ie l ten, einen erfo lgre ichen Schwangerschaf tsausgang [322] .
In der prospekt iv- randomisierten ALIFE - Studie bei Frauen mit id iopath ischen W SA
konnte durch e ine bereits präkonzept ionel le Aspir ingabe (80 mg/die) keine Redukt ion
der Abor trate im Vergle ich zu Placebo erreicht werden [300]. In e iner systemat ischen
Cochrane Meta-Analyse konnte kein Nutzen e iner ASS Prophylaxe bei Frauen mit
idiopathischen W SA nachgewiesen werden (RR 0.94; 95%KI 0.80 -1.11) [323] . Dies g i l t
auch für e ine präkonzept ione l le ASS Gabe [324].
Konsensbasier te Empfehlung 3-8.E36
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA sol l eine Acetylsal icylsäure -Therapie zur
Abor tprophylaxe n icht durchgeführ t werden.
3.8.3 Monitoring in der Schwangerschaft – D-Dimere
Die Plasma-Konzentrat ion d ieser F ibr in -Spal tprodukte is t in der Gravid i tät erhöht , so
dass d ie für Nicht -Schwangere etabl ier ten Normwerte nicht a ls Referenzbereich
herangezogen werden dürfen [325] . Die D-Dimer-Konzentrat ion weis t e ine pos it ive
Korre lat ion mit der SSW sowie der Anzahl der Feten (Ein l ing vs . Mehr l inge) [326] auf
und unter l iegt zahlre ichen Einf lussfaktoren. Der Normbereich für D -Dimere ist zudem
stark Methoden- und Assay-abhängig [327]. Ein scheinbar pos it ives Testresultat hat
somit keine spezi f ische Aussagekraf t . Die vor l iegenden Daten lassen zudem keinen
Rückschluss auf e ine prognost ische Aussagekraf t des D -Dimer-Spiegels für das
Schwangerschaf ts -Outcome (Abor t vs . ausgetragene Schwangerschaf t) zu [328] .
Somit besteht für e ine - gar ser ie l le - Best immung von D-Dimeren oder anderen
Ger innungsmarkern (Prothrombin-Fragmente, Prote in S etc.) , in der Gravid i tät in
Hinbl ick auf e ine Abor tprophylaxe mit Hepar in bei fehlender therapeut ischer
Konsequenz keine Indikat ion
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
82
Konsensbasier te Empfehlung 3-8.E37
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA sol l e in Monitor ing plasmatischer Ger innungsmarker (D -
Dimeren, Prothrombin-Fragmente, etc .) in der Schwangerschaf t n icht
er fo lgen. Ebenso wenig sol l aus der Best immung solcher Parameter e ine
Therapieindikat ion zur Abortprophylaxe abgelei tet werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
83
3.9 Idiopathische WSA
3.9.1 Diagnostik idiopathischer WSA
Id iopath ische W SA l iegen dann vor, wenn die Kr i ter ien für d ie Diagnose von W SA
erfü l l t s ind und genet ische, anatomische, endokr ine, etabl ier te immunologische sowie
hämostaseologische Faktoren ausgeschlossen wurden. Der Antei l id iopath ischer W SA
am Gesamtkol lek t iv von Frauen mit W SA is t hoch und beträgt 50 b is 75% [2] .
Konsensbasier te Empfehlung 3-9.E38
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Von idiopath ischen WSA sol l erst dann gesprochen werden, wenn die
Lei t l in ien-konforme diagnost ische Abk lärung keinen Hinweis auf e ine
Ursache der W SA erbracht hat .
3.9.2 Therapie idiopathischer WSA
Die LGR von Frauen mit id iopath ischen WSA beträgt ohne Therapie 35 b is 85%
[313,329]. In e iner Metaanalyse randomisierter Therapiestudien betrug d ie LGR von
Frauen mit id iopath ischen W SA in den Kontro l l - bzw. Placebo Gruppen zwischen 60%
und 70% [330]. Gerade bei Frauen mi t id iopath ischen W SA werden in der tägl ichen
Prax is of tmals empir ische Therapien eingesetzt . Dies ist aufgrund des starken
Therapiewunsches der betrof fenen Paare und der Frustrat ion nach ergebnis loser
Abk lärung vers tändl ich. Al lerd ings sol l te auch in d iese m Fal l e ine evidenzbas ierte
Beratung und Therapie betrof fener Paare er folgen.
In e iner Cochrane-Metaanalyse von neun randomis ier ten Studien an 1228 Frauen mit
idiopathischen W SA mit zumindest zwei Spontanabor ten wurde kein stat is t isch
s ignif ikanter Ef fek t von ASS mit/ohne Hepar in versus Placebo auf d ie LGR
nachgewiesen [323]. Die Kompl ikat ionsraten waren in den akt iven Studienarmen
zudem signif ikant erhöht. In e iner randomisierten Studie an 364 Frauen mit
idiopathischen W SA wurde durch ASS im Vergle ich zu ASS und Nadropar in oder
Placebo kein Ef fek t auf d ie LGR erzie l t [313]. In einer weiteren Metaanalyse von
sechs randomisierten Studien mit 907 Frauen mit id iopath ischen W SA konnte
ebenfa l ls keine verbesserte LGR durch d ie Gabe von ASS und Hepar in nachgewiesen
werden [323].
Die Anwendung von Gestagenen im ersten Schwangerschaf tst r imester zur Therapie
von Frauen mit id iopath ischen W SA wurde in e iner Vie lzahl von Studien untersucht .
Eine 2017 publ izier te Metaanalyse von 10 rand omisierten Studien an 1586 Frauen mit
idiopathischen W SA ergab für e ine Progesterontherapie im ersten Tr imenon einen
pos i t iven Ef fek t sowohl h ins icht l ich der Abortrate ( RR 0,72, 95% KI 0,53-0,97) a ls
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
84
auch der LGR (RR 1,07, 95% KI 1,02-1,15) , a l lerdings nur für synthet ische
Gestagene, nicht jedoch für natür l iches Progesteron [331]. Der opt imale Zeitpunkt und
d ie opt imale Dos ierung e iner Gestagengabe sind unk lar.
Die Ergebnisse d ieser Metaanalyse stehen im Eink lang mit der größten Einzelstudie
an Frauen mit id iopath ischen W SA, die mit natür l ichem Progesteron behandelt
wurden.
In der PROMISE-Studie wurden 836 Frauen mit id iopath ischen W SA mit Placebo oder
400 mg vaginal appl izier tem mikronis ier ten Progesteron behandel t [332] . Die
Behandlung erfo lgte ab dem Vor l iegen eines pos it iven Schwangerschaf ts tests b is ink l .
der 12. SSW . Die LGR war in beiden Studienarmen gle ich hoch (63 bzw. 66%). Eine
randomisier te Studie an 700 Frauen mit WSA aus Ägypten ber ichtet h ingegen von
e iner s ignif ikant erhöhten LGR (91% vs. 77%) nach Gabe von 2 x 400 mg Progesteron
intravaginal beginnend in der Lutealphase gegenüber Placebo [333] .
Konsensbasier te Empfehlung 3-9.E39
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit idiopath ischen W SA sol l te e ine Therapie mit natür l ichem
mikronis ier ten Progesteron im ersten Tr imenon zum Zweck der
Abor tprophylaxe n icht durchgeführ t werden.
Konsensbasier te Empfehlung 3-9.E40
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit id iopath ischen W SA kann e ine Therapie mit synthet ischen
Gestagenen im ersten Tr imenon zur Abortprophylaxe durchgeführt werden.
Zu erwähnen is t , dass die Einnahme von Progesteron und synthet ischen Gestagenen
mögl icherweise mit e inem erhöhten Ris iko für e ine Hypospadie assozi ier t is t (OR 3,7;
95%, KI 2,3-6,0) [334] .
Humanes Chor ion-Gonadotropin (hCG) in der Dosierung 5000 b is 10 000 IE im ersten
und zwei ten Tr imenon wurde in fünf randomis ier ten Studien an insgesamt 596 Frauen
mit W SA untersucht, darunter auch Frauen mit id iopath ischen W SA. In e iner
Cochrane-Metaanalyse d ieser fünf Studien führte hCG zu einer s ignif ikanten
Redukt ion der Aborthäuf igkeit . Dieser pos it ive Ef fek t war a l lerd ings in e iner Analyse
ohne d ie beiden quali tat iv am schlechtesten bewerteten Studien n icht mehr s tat ist isch
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
85
signif ikant (OR 0.74; 95% KI 0.44 -1.23) [335] . Daten zur LGR l iegen n icht vor . Eine
e igene Subgruppenanalyse für Frauen mit idiopathischen W SA l iegt n icht vor. Eine
Empfehlung zur Anwendung von hCG bei Frauen mit WSA kann daher derzei t nicht
ausgesprochen werden.
In einer randomis ierten Studie behandel ten Scarpel l in i et a l . 68 Frauen mit W SA ( in
d ieser Studie def in ier t a ls mindestens 4 konsekut ive spontane Frühaborte) mit
zumindest 4 konsekut iven Spontanaborten mit Placebo oder rh -G-CSF (1 µg/kg/Tag)
ab dem 6. Tag post ovulat ionem [336]. Die LGR betrug im akt iven Studienarm 83%
(29/35) gegenüber 48% in der Kontro l lgruppe (16/33).
In e iner retrospekt iven Kohortenstudie ber ichten Santjohanser et a l. von 127 Frauen
mit W SA ( in d ieser Studie def in ier t als mindestens 2 spontane Frühabo rte), d ie s ich
e iner IVF/ICSI unterzogen [337]. 49 d ieser Frauen erh iel ten entweder rh -G-CSF in der
Dos ierung 34 Mi l l ionen Einhei ten/Woche oder 2 x 13 Mi l l ionen Einheiten/W oche bis
zur 12. SSW. Die LGR war unter G -CSF mit 32% höher als in anderen
Pat ient innengruppen mit 13% bzw. 14%. Würfe l et a l . beh andel ten 59 Frauen mit >5
erfo lg losen IVF-Versuchen und fehlendem Nachweis der 3 akt iv ierenden k i l ler -cel l
immunglobul in- l ike receptor (KIR) -Rezeptoren mit 13 Mil l ionen Einhei ten GranocyteT M
(Lanogrost im) al le 3 Tage zusätzl ich zur Lutealphasenunters tützun g. Sie ber ichten
von e iner Schwangerschaf tsrate von 74%/Embryotransfer nach Tag -5-Transfer (n=40)
und von 42% nach Tag-2-Transfer (n=19) [338]. In e iner randomis ierten Studie an 100
Frauen mit wiederholtem Implantat ionsversagen nach IVF/ ICSI ber ichten Davar i -
Tanha et a l. h ingegen von e iner erhöhten b iochemischen Schwangerschaf ts - und
Implantat ionsrate unter G-CSF (Einmalgabe von 300 µg), jedoch von keiner erhöhten
k l in ischen Schwangerschaf tsrate und verbesserten Abor trate [339] .
Da e ine Reihe von Fragen im Zusammenhang mit e iner G -CSF-Therapie ungek lärt
s ind, wie z.B. d ie opt imale Dos ierung, sol l te d ie Gabe von G -CSF nur unter
Studienbedingungen erfolgen.
Konsensbasier te Empfehlung 3-9.E41
Expertenkonsens Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit id iopathischen W SA sol l e ine Therapie mit G -CSF zur
Abor tprophylaxe außerhalb von Studien n icht durchgeführt werden.
In e iner dre iarmigen, randomisier ten Studie an 170 Frauen mit id iopath ischen W SA
wurden Enoxapar in und e ine Kombinat ion aus Prednison, ASS und Progesteron mit
Placebo vergl ichen [235]. Beide akt iven Arme wiesen e ine s ignif ikant höhere LBR als
d ie Placebogruppe auf (46/57 und 45/53 versus 24/59) . Die Quali tät der Studie is t
e ingeschränkt. Es besteht e in W iderspruch zu den Ergebnissen der qual i tat iv
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
86
hochwer t igeren Studie von Kaandorp et al . [313]. Weitere randomisier te Studien zu
d iesen beiden Therapieschemata ex ist ieren b is dato n icht.
Konsensbasier te Empfehlung 3-9.E42
Expertenkonsens Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit id iopath ischen W SA sol l e ine Therapie mit Acetylsal icylsäure
mit oder ohne Hepar in zum Zweck der Abortprophylaxe n icht durchgeführt
werden.
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Abbi ldungsverzeichnis
87
IV. Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Grafische Darstellung der Leitlinienkommission ................................................................... 12
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Tabel lenverzeichnis
88
V. Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Federführende und koordinierende Leitlinienautoren:............................................................... 10 Tabelle 2: Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Anwenderzielgruppe ........................... 10 Tabelle 3: beteiligte Leitlinienautoren/innen: .............................................................................................. 11 Tabelle 4: Verwendete Abkürzungen ......................................................................................................... 17 Tabelle 5: Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig) .................................................................. 23 Tabelle 6: Graduierung von Empfehlungen (englischsprachig) ................................................................ 23 Tabelle 7: Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung ................................................................... 24 Tabelle 8: Zusammenfassung aller Interessenkonflikte ............................................................................. 28 Tabelle 9: Wiederholungsrisiko von Fehlgeburten in Abhängigkeit vom maternalen Alter und der Anzahl
vorangegangener Aborte ............................................................................................................................ 33 Tabelle 10: Vergleich der kumulativen Lebendgeburtenraten von PID und Spontanschwangerschaften
bei Frauen mit mindestens zwei vorausgegangenen Aborten. .................................................................. 42 Tabelle 11: Infektionserreger und ihre Assoziation mit sporadischen Aborten .......................................... 50 Tabelle 12: Diagnosekriterien für das Anti-Phospholipid-Syndrom ........................................................... 64 Tabelle 13: Mögliches Vorgehen in Schwangerschaft und im Wochenbett bei maternalem
Thrombophilie-Nachweis ............................................................................................................................ 73 Tabelle 14: Interventionsstudien mit Heparin(en) bei Frauen mit WSA mit und ohne Nachweis einer
hereditären Thrombophilie.......................................................................................................................... 76
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
89
VI. Literaturverzeichnis
1. RCOG. The investigation and treatment of Couples with recurrent first-trimester and second-trimester miscarriage. In, RCOG Green-top Guideline No 17: Royal College of Obstetricians & Gynaecologists; 2011
2. American College of O, Gynecologists. ACOG practice bulletin. Management of recurrent pregnancy loss. Number 24, February 2001. (Replaces Technical Bulletin Number 212, September 1995). American College of Obstetricians and Gynecologists. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics 2002; 78: 179-190
3. ASRM Practice Committee. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertility and Sterility 2012; 98: 1103-1111
4. Carrington B, Sacks G, Regan L. Recurrent miscarriage: pathophysiology and outcome. Curr Opin Obstet Gynecol 2005; 17: 591-597
5. WHO: recommended definitions, terminology and format for statistical tables related to the perinatal period and use of a new certificate for cause of perinatal deaths. Modifications recommended by FIGO as amended October 14, 1976. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica 1977; 56: 247-253
6. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2008; 90: S60 7. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet 2006; 368: 601-611 8. van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, Schreiber GJ, Peterse JL,
Roberts C, Marton MJ, Parrish M, Atsma D, Witteveen A, Glas A, Delahaye L, van der Velde T, Bartelink H, Rodenhuis S, Rutgers ET, Friend SH, Bernards R. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. The New England journal of medicine 2002; 347: 1999-2009
9. Nybo Andersen AM, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. Bmj 2000; 320: 1708-1712
10. Li W, Newell-Price J, Jones GL, Ledger WL, Li TC. Relationship between psychological stress and recurrent miscarriage. Reprod Biomed Online 2012; 25: 180-189
11. Greenwood DC, Alwan N, Boylan S, Cade JE, Charvill J, Chipps KC, Cooke MS, Dolby VA, Hay AW, Kassam S, Kirk SF, Konje JC, Potdar N, Shires S, Simpson N, Taub N, Thomas JD, Walker J, White KL, Wild CP. Caffeine intake during pregnancy, late miscarriage and stillbirth. Eur J Epidemiol 2010; 25: 275-280
12. Maconochie N, Doyle P, Prior S, Simmons R. Risk factors for first trimester miscarriage--results from a UK-population-based case-control study. BJOG 2007; 114: 170-186
13. Stefanidou EM, Caramellino L, Patriarca A, Menato G. Maternal caffeine consumption and sine causa recurrent miscarriage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 158: 220-224
14. Leung LW, Davies GA. Smoking Cessation Strategies in Pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2015; 37: 791-797
15. Zhang BY, Wei YS, Niu JM, Li Y, Miao ZL, Wang ZN. Risk factors for unexplained recurrent spontaneous abortion in a population from southern China. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics 2010; 108: 135-138
16. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Risk factors for early pregnancy loss. Epidemiology 1990; 1: 382-385
17. Winter E, Wang J, Davies MJ, Norman R. Early pregnancy loss following assisted reproductive technology treatment. Hum Reprod 2002; 17: 3220-3223
18. Venners SA, Wang X, Chen C, Wang L, Chen D, Guang W, Huang A, Ryan L, O'Connor J, Lasley B, Overstreet J, Wilcox A, Xu X. Paternal smoking and pregnancy loss: a prospective study using a biomarker of pregnancy. Am J Epidemiol 2004; 159: 993-1001
19. Laurino MY, Bennett RL, Saraiya DS, Baumeister L, Doyle DL, Leppig K, Pettersen B, Resta R, Shields L, Uhrich S, Varga EA, Raskind WH. Genetic evaluation and counseling of couples with recurrent miscarriage: recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns 2005; 14: 165-181
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
90
20. Robberecht C, Pexsters A, Deprest J, Fryns JP, D'Hooghe T, Vermeesch JR. Cytogenetic and morphological analysis of early products of conception following hystero-embryoscopy from couples with recurrent pregnancy loss. Prenatal diagnosis 2012; 32: 933-942
21. Goddijn M, Leschot NJ. Genetic aspects of miscarriage. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000; 14: 855-865
22. van den Berg MM, van Maarle MC, van Wely M, Goddijn M. Genetics of early miscarriage. Biochim Biophys Acta 2012; 1822: 1951-1959
23. Philipp T, Philipp K, Reiner A, Beer F, Kalousek DK. Embryoscopic and cytogenetic analysis of 233 missed abortions: factors involved in the pathogenesis of developmental defects of early failed pregnancies. Hum Reprod 2003; 18: 1724-1732
24. De Braekeleer M, Dao TN. Cytogenetic studies in couples experiencing repeated pregnancy losses. Hum Reprod 1990; 5: 519-528
25. Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, Leschot NJ, Bossuyt PM, Goddijn M. Reproductive outcome after chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: index [corrected]-control study. Bmj 2006; 332: 759-763
26. Boué A, Gallano P. A collaborative study of the segregation of inherited chromosome structural rearrangements in 1356 prenatal diagnoses. Prenatal diagnosis 1984; 4 Spec No: 45-67
27. Daniel A, Hook EB, Wulf G. Risks of unbalanced progeny at amniocentesis to carriers of chromosome rearrangements: data from United States and Canadian laboratories. Am J Med Genet 1989; 33: 14-53
28. Branch DW, Gibson M, Silver RM. Clinical practice. Recurrent miscarriage. The New England journal of medicine 2010; 363: 1740-1747
29. Meza-Espinoza JP, Anguiano LO, Rivera H. Chromosomal abnormalities in couples with reproductive disorders. Gynecologic and obstetric investigation 2008; 66: 237-240
30. Deutsche Gesellschaft für Humangenetiker BDH. S2k-Leitlinie humangenetische Diagnostik und genetische Beratung. In. Medgen 23:281-323; 2011
31. Pereza N, Ostojić S, Kapović M, Peterlin B. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril 2017; 107: 150-159.e152
32. Scott KL, Hong KH, Scott RT. Selecting the optimal time to perform biopsy for preimplantation genetic testing. Fertil Steril 2013; 100: 608-614
33. Hirshfeld-Cytron J, Sugiura-Ogasawara M, Stephenson MD. Management of recurrent pregnancy loss associated with a parental carrier of a reciprocal translocation: a systematic review. Semin Reprod Med 2011; 29: 470-481
34. Ogasawara M, Aoki K, Okada S, Suzumori K. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages. Fertil Steril 2000; 73: 300-304
35. Musters AM, Repping S, Korevaar JC, Mastenbroek S, Limpens J, van der Veen F, Goddijn M. Pregnancy outcome after preimplantation genetic screening or natural conception in couples with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review of the best available evidence. Fertil Steril 2011; 95: 2153-2157, 2157.e2151-2153
36. Franssen MT, Musters AM, van der Veen F, Repping S, Leschot NJ, Bossuyt PM, Goddijn M, Korevaar JC. Reproductive outcome after PGD in couples with recurrent miscarriage carrying a structural chromosome abnormality: a systematic review. Hum Reprod Update 2011; 17: 467-475
37. Ikuma S, Sato T, Sugiura-Ogasawara M, Nagayoshi M, Tanaka A, Takeda S. Preimplantation Genetic Diagnosis and Natural Conception: A Comparison of Live Birth Rates in Patients with Recurrent Pregnancy Loss Associated with Translocation. PLoS One 2015; 10: e0129958
38. Seckin B, Sarikaya E, Oruc AS, Celen S, Cicek N. Office hysteroscopic findings in patients with two, three, and four or more, consecutive miscarriages. Eur J Contracept Reprod Health Care 2012; 17: 393-398
39. Salim R, Regan L, Woelfer B, Backos M, Jurkovic D. A comparative study of the morphology of congenital uterine anomalies in women with and without a history of recurrent first trimester miscarriage. Hum Reprod 2003; 18: 162-166
40. Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Katano K, Suzumori N, Mizutani E. Uterine anomaly and recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2011; 29: 514-521
41. Raga F, Casan EM, Bonilla-Musoles F. Expression of vascular endothelial growth factor receptors in the endometrium of septate uterus. Fertil Steril 2009; 92: 1085-1090
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
91
42. Bohlmann MK, von Wolff M, Luedders DW, Beuter-Winkler P, Diedrich K, Hornemann A, Strowitzki T. Hysteroscopic findings in women with two and with more than two first-trimester miscarriages are not significantly different. Reprod Biomed Online 2010; 21: 230-236
43. Ozgur K, Bulut H, Berkkanoglu M, Coetzee K. Reproductive outcomes of IVF patients with unicornuate uteri. Reprod Biomed Online 2017; 34: 312-318
44. Ludwin A, Ludwin I, Banas T, Knafel A, Miedzyblocki M, Basta A. Diagnostic accuracy of sonohysterography, hysterosalpingography and diagnostic hysteroscopy in diagnosis of arcuate, septate and bicornuate uterus. J Obstet Gynaecol Res 2011; 37: 178-186
45. Smit JG, Kasius JC, Eijkemans MJ, Veersema S, Fatemi HM, Santbrink van EJ, Campo R, Broekmans FJ. The international agreement study on the diagnosis of the septate uterus at office hysteroscopy in infertile patients. Fertil Steril 2013; 99: 2108-2113 e2102
46. Caliskan E, Ozkan S, Cakiroglu Y, Sarisoy HT, Corakci A, Ozeren S. Diagnostic accuracy of real-time 3D sonography in the diagnosis of congenital Mullerian anomalies in high-risk patients with respect to the phase of the menstrual cycle. J Clin Ultrasound 2010; 38: 123-127
47. Oppelt P, von Have M, Paulsen M, Strissel PL, Strick R, Brucker S, Wallwiener D, Beckmann MW. Female genital malformations and their associated abnormalities. Fertil Steril 2007; 87: 335-342
48. Ramanathan S, Kumar D, Khanna M, Al Heidous M, Sheikh A, Virmani V, Palaniappan Y. Multi-modality imaging review of congenital abnormalities of kidney and upper urinary tract. World J Radiol 2016; 8: 132-141
49. Grimbizis GF, Di Spiezio Sardo A, Saravelos SH, Gordts S, Exacoustos C, Van Schoubroeck D, Bermejo C, Amso NN, Nargund G, Timmerman D, Athanasiadis A, Brucker S, De Angelis C, Gergolet M, Li TC, Tanos V, Tarlatzis B, Farquharson R, Gianaroli L, Campo R. The Thessaloniki ESHRE/ESGE consensus on diagnosis of female genital anomalies. Hum Reprod 2016; 31: 2-7
50. Wamsteker K, de Blok S, de Wit W. [Diagnostic and therapeutic applications of hysteroscopy]. Ned Tijdschr Geneeskd 1988; 132: 2041-2044
51. Hooker AB, Lemmers M, Thurkow AL, Heymans MW, Opmeer BC, Brölmann HA, Mol BW, Huirne JA. Systematic review and meta-analysis of intrauterine adhesions after miscarriage: prevalence, risk factors and long-term reproductive outcome. Hum Reprod Update 2014; 20: 262-278
52. Hooker AB, Aydin H, Brölmann HA, Huirne JA. Long-term complications and reproductive outcome after the management of retained products of conception: a systematic review. Fertil Steril 2016; 105: 156-164.e151-152
53. Munro MG, Critchley HO, Broder MS, Fraser IS, Disorders FWGoM. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics 2011; 113: 3-13
54. Sunkara SK, Khairy M, El-Toukhy T, Khalaf Y, Coomarasamy A. The effect of intramural fibroids without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2010; 25: 418-429
55. Saravelos SH, Yan J, Rehmani H, Li TC. The prevalence and impact of fibroids and their treatment on the outcome of pregnancy in women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 2011; 26: 3274-3279
56. Metwally M, Cheong YC, Horne AW. Surgical treatment of fibroids for subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11: CD003857
57. Cicinelli E, Resta L, Nicoletti R, Zappimbulso V, Tartagni M, Saliani N. Endometrial micropolyps at fluid hysteroscopy suggest the existence of chronic endometritis. Hum Reprod 2005; 20: 1386-1389
58. Kitaya K. Prevalence of chronic endometritis in recurrent miscarriages. Fertil Steril 2011; 95: 1156-1158
59. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Pinto V, Marinaccio M, Indraccolo U, Ziegler DD, Resta L. Chronic Endometritis Due to Common Bacteria Is Prevalent in Women With Recurrent Miscarriage as Confirmed by Improved Pregnancy Outcome After Antibiotic Treatment. Reproductive sciences 2013, DOI: 10.1177/1933719113508817
60. Suhag A, Berghella V. Cervical cerclage. Clin Obstet Gynecol 2014; 57: 557-567
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
92
61. Sneider K, Christiansen OB, Sundtoft IB, Langhoff-Roos J. Recurrence of second trimester miscarriage and extreme preterm delivery at 16-27 weeks of gestation with a focus on cervical insufficiency and prophylactic cerclage. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica 2016; 95: 1383-1390
62. Valle RF, Ekpo GE. Hysteroscopic metroplasty for the septate uterus: review and meta-analysis. J Minim Invasive Gynecol 2013; 20: 22-42
63. Rikken JF, Kowalik CR, Emanuel MH, Mol BW, Van der Veen F, van Wely M, Goddijn M. Septum resection for women of reproductive age with a septate uterus. Cochrane Database Syst Rev 2017; 1: CD008576
64. Kormányos Z, Molnár BG, Pál A. Removal of a residual portion of a uterine septum in women of advanced reproductive age: obstetric outcome. Hum Reprod 2006; 21: 1047-1051
65. Ozgur K, Bulut H, Berkkanoglu M, Coetzee K. Perinatal outcomes in singleton and twin ICSI pregnancies following hysteroscopic correction of partial intrauterine septa. J Assist Reprod Genet 2015; 32: 533-541
66. Yang JH, Chen MJ, Chen CD, Chen SU, Ho HN, Yang YS. Optimal waiting period for subsequent fertility treatment after various hysteroscopic surgeries. Fertil Steril 2013; 99: 2092-2096 e2093
67. Jaslow CR. Uterine factors. Obstet Gynecol Clin North Am 2014; 41: 57-86 68. Bailey AP, Jaslow CR, Kutteh WH. Minimally invasive surgical options for congenital and
acquired uterine factors associated with recurrent pregnancy loss. Womens Health (Lond) 2015; 11: 161-167
69. Conforti A, Alviggi C, Mollo A, De Placido G, Magos A. The management of Asherman syndrome: a review of literature. Reprod Biol Endocrinol 2013; 11: 118
70. Healy MW, Schexnayder B, Connell MT, Terry N, DeCherney AH, Csokmay JM, Yauger BJ, Hill MJ. Intrauterine adhesion prevention after hysteroscopy: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2016; 215: 267-275.e267
71. Bosteels J, Kasius J, Weyers S, Broekmans FJ, Mol BW, D'Hooghe TM. Hysteroscopy for treating subfertility associated with suspected major uterine cavity abnormalities. Cochrane Database Syst Rev 2015, DOI: 10.1002/14651858.CD009461.pub3: CD009461
72. Homer H, Saridogan E. Uterine artery embolization for fibroids is associated with an increased risk of miscarriage. Fertil Steril 2010; 94: 324-330
73. Bosteels J, Weyers S. Outpatient treatment for uterine polyps. Bmj 2015; 350: h1469 74. Lieng M, Istre O, Sandvik L, Qvigstad E. Prevalence, 1-year regression rate, and clinical
significance of asymptomatic endometrial polyps: cross-sectional study. J Minim Invasive Gynecol 2009; 16: 465-471
75. Giakoumelou S, Wheelhouse N, Cuschieri K, Entrican G, Howie SE, Horne AW. The role of infection in miscarriage. Hum Reprod Update 2016; 22: 116-133
76. Johnston-MacAnanny EB, Hartnett J, Engmann LL, Nulsen JC, Sanders MM, Benadiva CA. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril 2010; 93: 437-441
77. Zolghadri J, Momtahan M, Aminian K, Ghaffarpasand F, Tavana Z. The value of hysteroscopy in diagnosis of chronic endometritis in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 155: 217-220
78. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Pinto V, Marinaccio M, Indraccolo U, De Ziegler D, Resta L. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment. Reproductive sciences 2014; 21: 640-647
79. McQueen DB, Bernardi LA, Stephenson MD. Chronic endometritis in women with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise. Fertil Steril 2014; 101: 1026-1030
80. Yang R, Du X, Wang Y, Song X, Yang Y, Qiao J. The hysteroscopy and histological diagnosis and treatment value of chronic endometritis in recurrent implantation failure patients. Arch Gynecol Obstet 2014; 289: 1363-1369
81. Kitaya K, Matsubayashi H, Yamaguchi K, Nishiyama R, Takaya Y, Ishikawa T, Yasuo T, Yamada H. Chronic Endometritis: Potential Cause of Infertility and Obstetric and Neonatal Complications. Am J Reprod Immunol 2016; 75: 13-22
82. Bayer-Garner IB, Korourian S. Plasma cells in chronic endometritis are easily identified when stained with syndecan-1. Mod Pathol 2001; 14: 877-879
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
93
83. Nigro G, Mazzocco M, Mattia E, Di Renzo GC, Carta G, Anceschi MM. Role of the infections in recurrent spontaneous abortion. J Matern Fetal Neonatal Med 2011; 24: 983-989
84. Ng SC, Gilman-Sachs A, Thaker P, Beaman KD, Beer AE, Kwak-Kim J. Expression of intracellular Th1 and Th2 cytokines in women with recurrent spontaneous abortion, implantation failures after IVF/ET or normal pregnancy. Am J Reprod Immunol 2002; 48: 77-86
85. Ugwumadu A, Manyonda I, Reid F, Hay P. Effect of early oral clindamycin on late miscarriage and preterm delivery in asymptomatic women with abnormal vaginal flora and bacterial vaginosis: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 983-988
86. McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2015; 104: 927-931
87. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Lepera A, Alfonso R, Indraccolo U, Marrocchella S, Greco P, Resta L. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum Reprod 2015; 30: 323-330
88. Lenton EA, Landgren BM, Sexton L. Normal variation in the length of the luteal phase of the menstrual cycle: identification of the short luteal phase. Br J Obstet Gynaecol 1984; 91: 685-689
89. von Wolff M, Kohl Schwartz A, Stute P, Fäh M, Otti G, Schürch R, Rohner S. Follicular flushing in natural cycle IVF does not affect the luteal phase - a prospective controlled study. Reprod Biomed Online 2017; 35: 37-41
90. Anselmo J, Cao D, Karrison T, Weiss RE, Refetoff S. Fetal loss associated with excess thyroid hormone exposure. JAMA 2004; 292: 691-695
91. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ, Glinoer D, Mandel SJ, Stagnaro-Green A. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2007; 92: S1-47
92. Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, Stagnaro-Green A. Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2.5 and 5.0 in the first trimester of pregnancy. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2010; 95: E44-48
93. Benhadi N, Wiersinga WM, Reitsma JB, Vrijkotte TG, Bonsel GJ. Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated with increased risk for miscarriage, fetal or neonatal death. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 2009; 160: 985-991
94. van Dijk MM, Vissenberg R, Bisschop PH, Dawood F, van Wely M, Goddijn M, Farquharson RG. Is subclinical hypothyroidism associated with lower live birth rates in women who have experienced unexplained recurrent miscarriage? Reprod Biomed Online 2016; 33: 745-751
95. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. Bmj 2011; 342: d2616
96. Cocksedge KA, Saravelos SH, Wang Q, Tuckerman E, Laird SM, Li TC. Does free androgen index predict subsequent pregnancy outcome in women with recurrent miscarriage? Hum Reprod 2008; 23: 797-802
97. Craig LB, Ke RW, Kutteh WH. Increased prevalence of insulin resistance in women with a history of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2002; 78: 487-490
98. Tian L, Shen H, Lu Q, Norman RJ, Wang J. Insulin resistance increases the risk of spontaneous abortion after assisted reproduction technology treatment. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2007; 92: 1430-1433
99. Melamed N, Hod M. Perinatal mortality in pregestational diabetes. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics 2009; 104 Suppl 1: S20-24
100. Vanky E, Stridsklev S, Heimstad R, Romundstad P, Skogoy K, Kleggetveit O, Hjelle S, von Brandis P, Eikeland T, Flo K, Berg KF, Bunford G, Lund A, Bjerke C, Almas I, Berg AH, Danielson A, Lahmami G, Carlsen SM. Metformin versus placebo from first trimester to delivery in polycystic ovary syndrome: a randomized, controlled multicenter study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2010; 95: E448-455
101. Christiansen OB. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Curr Opin Obstet Gynecol 2006; 18: 304-312
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
94
102. Negro R, Schwartz A, Stagnaro-Green A. Impact of Levothyroxine in Miscarriage and Preterm Delivery Rates in First Trimester Thyroid Antibody-Positive Women With TSH Less Than 2.5 mIU/L. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2016; 101: 3685-3690
103. Palomba S, Falbo A, Orio F, Jr., Zullo F. Effect of preconceptional metformin on abortion risk in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 2009; 92: 1646-1658
104. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2002; 87: 524-529
105. Hahn KA, Hatch EE, Rothman KJ, Mikkelsen EM, Brogly SB, Sørensen HT, Riis AH, Wise LA. Body size and risk of spontaneous abortion among danish pregnancy planners. Paediatr Perinat Epidemiol 2014; 28: 412-423
106. Kentenich H, Wischmann T, Stöbel-Richter Y, Hrsg. Fertilitätsstörungen – psychosomatisch orientierte Diagnostik und Therapie. Leitlinie und Quellentext (Revision).Aufl. Gießen: Psychosozial-Verlag; 2013
107. Catherino WH. Stress relief to augment fertility: the pressure mounts. Fertil Steril 2011; 95: 2462-2463
108. Schilling K, Toth B, Rosner S, Strowitzki T, Wischmann T. Prevalence of behaviour-related fertility disorders in a clinical sample: results of a pilot study. Arch Gynecol Obstet 2012; 286: 1307-1314
109. Läpple M. Streß als Erklärungsmodell für Spontanaborte (SA) und rezidivierende Spontanaborte (RSA). Zentralblatt für Gynäkologie 1988; 110: 325-335
110. Rohde A, Dorn A. Gynäkologische Psychosomatik und Gynäkopsychiatrie. Stuttgart: Schattauer; 2007
111. Kersting A. Trauern Frauen anders als Männer? Psychotherapeut 2005; 50: 129-132 112. Kolte AM, Olsen LR, Mikkelsen EM, Christiansen OB, Nielsen HS. Depression and emotional
stress is highly prevalent among women with recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2015; 30: 777-782
113. Craig M, Tata P, Regan L. Psychiatric morbidity among patients with recurrent miscarriage. J Psychosom Obstet Gynaecol 2002; 23: 157-164
114. Janssen HJ, Cuisinier MC, Hoogduin KA, de Graauw KP. Controlled prospective study on the mental health of women following pregnancy loss. The American journal of psychiatry 1996; 153: 226-230
115. Lok IH, Yip AS, Lee DT, Sahota D, Chung TK. A 1-year longitudinal study of psychological morbidity after miscarriage. Fertil Steril 2010; 93: 1966-1975
116. Rohde A. [Importance of hormonal and psychosocial factors of depression in women]. MMW Fortschr Med 2007; 149: 25-28
117. Bergner A, Beyer R, Klapp BF, Rauchfuß M. Trauer, Bewältigung und subjektive Ursachenzuschreibungen nach Frühaborten: Adaptivität von Verarbeitungsmustern untersucht in einer Längsschnittstudie. Psychotherapie Psychosomatik Medizinische Psychologie 2009; 59: 57-67
118. Bhat A, Byatt N. Infertility and Perinatal Loss: When the Bough Breaks. Curr Psychiatry Rep 2016; 18: 31
119. Toffol E, Koponen P, Partonen T. Miscarriage and mental health: results of two population-based studies. Psychiatry Res 2013; 205: 151-158
120. Geller PA, Kerns D, Klier CM. Anxiety following miscarriage and the subsequent pregnancy: a review of the literature and future directions. Journal of psychosomatic research 2004; 56: 35-45
121. Zhang YX, Zhang XQ, Wang QR, Yuan YQ, Yang JG, Zhang XW, Li Q. Psychological burden, sexual satisfaction and erectile function in men whose partners experience recurrent pregnancy loss in China: a cross-sectional study. Reprod Health 2016; 13: 73
122. Kagami M, Maruyama T, Koizumi T, Miyazaki K, Nishikawa-Uchida S, Oda H, Uchida H, Fujisawa D, Ozawa N, Schmidt L, Yoshimura Y. Psychological adjustment and psychosocial stress among Japanese couples with a history of recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2012; 27: 787-794
123. Stray-Pedersen B, Stray-Pedersen S. Etiologic factors and subsequent reproductive performance in 195 couples with a prior history of habitual abortion. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: 140-146
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
95
124. Stray-Pedersen B, Stray-Pedersen S. Recurrent abortion: The role of psychotherapy. In: Beard R, Sharp F, Hrsg. Early pregnancy loss Mechanisms and treatment. London Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 1988:433-440
125. Clifford K, Rai R, Regan L. Future pregnancy outcome in unexplained recurrent first trimester miscarriage. Human Reproduction 1997; 12: 387-389
126. Liddell HS, Pattison NS, Zanderigo A. Recurrent Miscarriage - Outcome After Supportive Care in Early Pregnancy. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 1991; 31: 320-322
127. Saravelos SH, Li T-C. Unexplained recurrent miscarriage: how can we explain it? Human Reproduction 2012; 27: 1882-1886
128. van den Boogaard E, Hermens RP, Franssen AM, Doornbos JP, Kremer JA, van der Veen F, Goddijn M. Recurrent miscarriage: do professionals adhere to their guidelines. Hum Reprod 2013; 28: 2898-2904
129. Nakano Y, Akechi T, Furukawa TA, Sugiura-Ogasawara M. Cognitive behavior therapy for psychological distress in patients with recurrent miscarriage. Psychol Res Behav Manag 2013; 6: 37-43
130. Bailey S, Bailey C, Boivin J, Cheong Y, Reading I, Macklon N. A feasibility study for a randomised controlled trial of the Positive Reappraisal Coping Intervention, a novel supportive technique for recurrent miscarriage. BMJ Open 2015; 5: e007322
131. Murphy FA, Lipp A, Powles DL. Follow-up for improving psychological well being for women after a miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2012, DOI: 10.1002/14651858.CD008679.pub2: CD008679
132. Newbatt E, Beckles Z, Ullman R, Lumsden MA, Group GD. Ectopic pregnancy and miscarriage: summary of NICE guidance. Bmj 2012; 345: e8136
133. Musters AM, Koot YE, van den Boogaard NM, Kaaijk E, Macklon NS, van der Veen F, Nieuwkerk PT, Goddijn M. Supportive care for women with recurrent miscarriage: a survey to quantify women's preferences. Hum Reprod 2013; 28: 398-405
134. Aust D, Dahl K, Ammerbacher K, Wagner K, Ziegenfuss M. Fehlgeburt: Wie Bestattungsrituale bei der Trauerarbeit helfen. In: Der Gynäkologe; 2010:805-812
135. Kwak-Kim J, Lee SK, Gilman-Sachs A. Elevated Th1/Th2 cell ratios in a pregnant woman with a history of RSA, secondary Sjogren's syndrome and rheumatoid arthritis complicated with one fetal demise of twin pregnancy. Am J Reprod Immunol 2007; 58: 325-329
136. Kwak-Kim JY, Chung-Bang HS, Ng SC, Ntrivalas EI, Mangubat CP, Beaman KD, Beer AE, Gilman-Sachs A. Increased T helper 1 cytokine responses by circulating T cells are present in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple implantation failures after IVF. Hum Reprod 2003; 18: 767-773
137. Romagnani P, Annunziato F, Piccinni MP, Maggi E, Romagnani S. Th1/Th2 cells, their associated molecules and role in pathophysiology. Eur Cytokine Netw 2000; 11: 510-511
138. Piccinni MP, Scaletti C, Vultaggio A, Maggi E, Romagnani S. Defective production of LIF, M-CSF and Th2-type cytokines by T cells at fetomaternal interface is associated with pregnancy loss. J Reprod Immunol 2001; 52: 35-43
139. Yuan J, Li J, Huang SY, Sun X. Characterization of the subsets of human NKT-like cells and the expression of Th1/Th2 cytokines in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion. J Reprod Immunol 2015; 110: 81-88
140. Michimata T, Ogasawara MS, Tsuda H, Suzumori K, Aoki K, Sakai M, Fujimura M, Nagata K, Nakamura M, Saito S. Distributions of endometrial NK cells, B cells, T cells, and Th2/Tc2 cells fail to predict pregnancy outcome following recurrent abortion. Am J Reprod Immunol 2002; 47: 196-202
141. Raghupathy R, Makhseed M, Azizieh F, Omu A, Gupta M, Farhat R. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod 2000; 15: 713-718
142. Lee SK, Na BJ, Kim JY, Hur SE, Lee M, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J. Determination of clinical cellular immune markers in women with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2013; 70: 398-411
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
96
143. Makhseed M, Raghupathy R, Azizieh F, Omu A, Al-Shamali E, Ashkanani L. Th1 and Th2 cytokine profiles in recurrent aborters with successful pregnancy and with subsequent abortions. Hum Reprod 2001; 16: 2219-2226
144. Shimada S, Iwabuchi K, Kato EH, Morikawa M, Sakuragi N, Onoé K, Minakami H, Yamada H. No difference in natural-killer-T cell population, but Th2/Tc2 predominance in peripheral blood of recurrent aborters. Am J Reprod Immunol 2003; 50: 334-339
145. Lee SK, Kim JY, Hur SE, Kim CJ, Na BJ, Lee M, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J. An imbalance in
interleukin-17-producing T and Foxp3⁺ regulatory T cells in women with idiopathic recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2011; 26: 2964-2971
146. Bansal AS, Bajardeen B, Thum MY. The basis and value of currently used immunomodulatory therapies in recurrent miscarriage. J Reprod Immunol 2012; 93: 41-51
147. Yougbaré I, Lang S, Yang H, Chen P, Zhao X, Tai WS, Zdravic D, Vadasz B, Li C, Piran S, Marshall A, Zhu G, Tiller H, Killie MK, Boyd S, Leong-Poi H, Wen XY, Skogen B, Adamson SL, Freedman J, Ni H. Maternal anti-platelet β3 integrins impair angiogenesis and cause intracranial hemorrhage. J Clin Invest 2015; 125: 1545-1556
148. Wang WJ, Liu FJ, Qu HM, Hao CF, Qu QL, Xiong-Wang, Bao HC, Wang XR. Regulation of the expression of Th17 cells and regulatory T cells by IL-27 in patients with unexplained early recurrent miscarriage. J Reprod Immunol 2013; 99: 39-45
149. La Rocca C, Carbone F, Longobardi S, Matarese G. The immunology of pregnancy: regulatory T cells control maternal immune tolerance toward the fetus. Immunol Lett 2014; 162: 41-48
150. Messaoudi S, Dandana M, Magdoud K, Meddeb S, Ben Slama N, Hizem S, Mahjoub T. Interleukin-18 promoter polymorphisms and risk of idiopathic recurrent pregnancy loss in a Tunisian population. J Reprod Immunol 2012; 93: 109-113
151. Kumar A, Devi SG, Kar P, Agarwal S, Husain SA, Gupta RK, Sharma S. Association of cytokines in hepatitis E with pregnancy outcome. Cytokine 2014; 65: 95-104
152. Kwak-Kim J, Park JC, Ahn HK, Kim JW, Gilman-Sachs A. Immunological modes of pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2010; 63: 611-623
153. Piosik ZM, Goegebeur Y, Klitkou L, Steffensen R, Christiansen OB. Plasma TNF-α levels are higher in early pregnancy in patients with secondary compared with primary recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 2013; 70: 347-358
154. Nakashima A, Ito M, Yoneda S, Shiozaki A, Hidaka T, Saito S. Circulating and decidual Th17 cell levels in healthy pregnancy. Am J Reprod Immunol 2010; 63: 104-109
155. Wang WJ, Hao CF, Qu QL, Wang X, Qiu LH, Lin QD. The deregulation of regulatory T cells on interleukin-17-producing T helper cells in patients with unexplained early recurrent miscarriage. Hum Reprod 2010; 25: 2591-2596
156. Winger EE, Reed JL, Ji X. First-trimester maternal cell microRNA is a superior pregnancy marker to immunological testing for predicting adverse pregnancy outcome. J Reprod Immunol 2015; 110: 22-35
157. Kuon RJ, Schaumann J, Goeggl T, Strowitzki T, Sadeghi M, Opelz G, Daniel V, Toth B. Patients with idiopathic recurrent miscarriage show higher levels of DR+ activated T-cells that are less responsive to mitogens. J Reprod Immunol 2015; 112: 82-87
158. Carbone J, Sarmiento E, Gallego A, Lanio N, Navarro J, García S, Fernandez-Cruz E. Peripheral blood T- and B-cell immunophenotypic abnormalities in selected women with unexplained recurrent miscarriage. J Reprod Immunol 2016; 113: 50-53
159. Lash GE, Schiessl B, Kirkley M, Innes BA, Cooper A, Searle RF, Robson SC, Bulmer JN. Expression of angiogenic growth factors by uterine natural killer cells during early pregnancy. J Leukoc Biol 2006; 80: 572-580
160. Koopman LA, Kopcow HD, Rybalov B, Boyson JE, Orange JS, Schatz F, Masch R, Lockwood CJ, Schachter AD, Park PJ, Strominger JL. Human decidual natural killer cells are a unique NK cell subset with immunomodulatory potential. J Exp Med 2003; 198: 1201-1212
161. Croy BA, van den Heuvel MJ, Borzychowski AM, Tayade C. Uterine natural killer cells: a specialized differentiation regulated by ovarian hormones. Immunol Rev 2006; 214: 161-185
162. Kitaya K, Yamaguchi T, Honjo H. Central role of interleukin-15 in postovulatory recruitment of peripheral blood CD16(-) natural killer cells into human endometrium. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2005; 90: 2932-2940
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
97
163. Kitaya K, Yamaguchi T, Yasuo T, Okubo T, Honjo H. Post-ovulatory rise of endometrial CD16(-) natural killer cells: in situ proliferation of residual cells or selective recruitment from circulating peripheral blood? J Reprod Immunol 2007; 76: 45-53
164. Park DW, Lee HJ, Park CW, Hong SR, Kwak-Kim J, Yang KM. Peripheral blood NK cells reflect changes in decidual NK cells in women with recurrent miscarriages. Am J Reprod Immunol 2010; 63: 173-180
165. Seshadri S, Sunkara SK. Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2014; 20: 429-438
166. Laird SM, Mariee N, Wei L, Li TC. Measurements of CD56+ cells in peripheral blood and endometrium by flow cytometry and immunohistochemical staining in situ. Hum Reprod 2011; 26: 1331-1337
167. Kuon RJ, Müller F, Vomstein K, Weber M, Hudalla H, Rösner S, Strowitzki T, Markert U, Daniel V, Toth B. Pre-Pregnancy Levels of Peripheral Natural Killer Cells as Markers for Immunomodulatory Treatment in Patients with Recurrent Miscarriage. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2017; 65: 339-346
168. Quenby S, Nik H, Innes B, Lash G, Turner M, Drury J, Bulmer J. Uterine natural killer cells and angiogenesis in recurrent reproductive failure. Hum Reprod 2009; 24: 45-54
169. Plaisier M, Dennert I, Rost E, Koolwijk P, van Hinsbergh VW, Helmerhorst FM. Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions. Hum Reprod 2009; 24: 185-197
170. Koo HS, Kwak-Kim J, Yi HJ, Ahn HK, Park CW, Cha SH, Kang IS, Yang KM. Resistance of uterine radial artery blood flow was correlated with peripheral blood NK cell fraction and improved with low molecular weight heparin therapy in women with unexplained recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2015; 73: 175-184
171. Lyall F, Robson SC, Bulmer JN. Spiral artery remodeling and trophoblast invasion in preeclampsia and fetal growth restriction: relationship to clinical outcome. Hypertension 2013; 62: 1046-1054
172. Kwak JY, Beaman KD, Gilman-Sachs A, Ruiz JE, Schewitz D, Beer AE. Up-regulated expression of CD56+, CD56+/CD16+, and CD19+ cells in peripheral blood lymphocytes in pregnant women with recurrent pregnancy losses. Am J Reprod Immunol 1995; 34: 93-99
173. King K, Smith S, Chapman M, Sacks G. Detailed analysis of peripheral blood natural killer (NK) cells in women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 2010; 25: 52-58
174. Karami N, Boroujerdnia MG, Nikbakht R, Khodadadi A. Enhancement of peripheral blood CD56(dim) cell and NK cell cytotoxicity in women with recurrent spontaneous abortion or in vitro fertilization failure. J Reprod Immunol 2012; 95: 87-92
175. Lachapelle MH, Miron P, Hemmings R, Roy DC. Endometrial T, B, and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and pregnancy outcome. J Immunol 1996; 156: 4027-4034
176. Quenby S, Bates M, Doig T, Brewster J, Lewis-Jones DI, Johnson PM, Vince G. Pre-implantation endometrial leukocytes in women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 1999; 14: 2386-2391
177. Shimada S, Kato EH, Morikawa M, Iwabuchi K, Nishida R, Kishi R, Onoé K, Minakami H, Yamada H. No difference in natural killer or natural killer T-cell population, but aberrant T-helper cell population in the endometrium of women with repeated miscarriage. Hum Reprod 2004; 19: 1018-1024
178. Tuckerman E, Laird SM, Prakash A, Li TC. Prognostic value of the measurement of uterine natural killer cells in the endometrium of women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 2007; 22: 2208-2213
179. Gao Y, Wang PL. Increased CD56(+) NK cells and enhanced Th1 responses in human unexplained recurrent spontaneous abortion. Genet Mol Res 2015; 14: 18103-18109
180. Clifford K, Flanagan AM, Regan L. Endometrial CD56+ natural killer cells in women with recurrent miscarriage: a histomorphometric study. Hum Reprod 1999; 14: 2727-2730
181. Kamoi M, Fukui A, Kwak-Kim J, Fuchinoue K, Funamizu A, Chiba H, Yokota M, Fukuhara R, Mizunuma H. NK22 Cells in the Uterine Mid-Secretory Endometrium and Peripheral Blood of Women with Recurrent Pregnancy Loss and Unexplained Infertility. Am J Reprod Immunol 2015; 73: 557-567
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
98
182. Kuon RJ, Weber M, Heger J, Santillán I, Vomstein K, Bär C, Strowitzki T, Markert UR, Toth B. Uterine natural killer cells in patients with idiopathic recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 2017; 78
183. Kwak-Kim J, Yang KM, Gilman-Sachs A. Recurrent pregnancy loss: a disease of inflammation and coagulation. J Obstet Gynaecol Res 2009; 35: 609-622
184. Aoki K, Kajiura S, Matsumoto Y, Ogasawara M, Okada S, Yagami Y, Gleicher N. Preconceptional natural-killer-cell activity as a predictor of miscarriage. Lancet 1995; 345: 1340-1342
185. Andalib A, Rezaie A, Oreizy F, Shafiei K, Baluchi S. A study on stress, depression and NK cytotoxic potential in women with recurrent spontaneous abortion. Iran J Allergy Asthma Immunol 2006; 5: 9-16
186. Katano K, Suzuki S, Ozaki Y, Suzumori N, Kitaori T, Sugiura-Ogasawara M. Peripheral natural killer cell activity as a predictor of recurrent pregnancy loss: a large cohort study. Fertil Steril 2013; 100: 1629-1634
187. Hiby SE, Regan L, Lo W, Farrell L, Carrington M, Moffett A. Association of maternal killer-cell immunoglobulin-like receptors and parental HLA-C genotypes with recurrent miscarriage. Hum Reprod 2008; 23: 972-976
188. Lashley EE, Meuleman T, Claas FH. Beneficial or harmful effect of antipaternal human leukocyte antibodies on pregnancy outcome? A systematic review and meta-analysis. Am J Reprod Immunol 2013; 70: 87-103
189. Varla-Leftherioti M, Keramitsoglou T, Parapanissiou E, Kurpisz M, Kontopoulou-Antonopoulou V, Tsekoura C, Kamieniczna M, Novokowska B, Paparistidis N, Vrani V, Daniilidis M, Spyropoulou-Vlachou M. HLA-DQA1*0505 sharing and killer immunoglobulin-like receptors in sub fertile couples: report from the 15th International Histocompatibility Workshop. Tissue Antigens 2010; 75: 668-672
190. Faridi RM, Agrawal S. Killer immunoglobulin-like receptors (KIRs) and HLA-C allorecognition patterns implicative of dominant activation of natural killer cells contribute to recurrent miscarriages. Hum Reprod 2011; 26: 491-497
191. Ozturk OG, Sahın G, Karacor ED, Kucukgoz U. Evaluation of KIR genes in recurrent miscarriage. J Assist Reprod Genet 2012; 29: 933-938
192. Alecsandru D, Garrido N, Vicario JL, Barrio A, Aparicio P, Requena A, García-Velasco JA. Maternal KIR haplotype influences live birth rate after double embryo transfer in IVF cycles in patients with recurrent miscarriages and implantation failure. Hum Reprod 2014; 29: 2637-2643
193. Moffett A, Chazara O, Colucci F, Johnson MH. Variation of maternal KIR and fetal HLA-C genes in reproductive failure: too early for clinical intervention. Reprod Biomed Online 2016; 33: 763-769
194. Chazara O, Moffett A. Association of maternal KIR and fetal HLA-C genes with the risk of preeclampsia in the Chinese Han population, Long et al. Placenta 2015; 36: 967
195. Dambaeva SV, Lee DH, Sung N, Chen CY, Bao S, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J, Beaman KD. Recurrent Pregnancy Loss in Women with Killer Cell Immunoglobulin-Like Receptor KIR2DS1 is Associated with an Increased HLA-C2 Allelic Frequency. Am J Reprod Immunol 2016; 75: 94-103
196. Vargas RG, Bompeixe EP, França PP, Marques de Moraes M, da Graça Bicalho M. Activating killer cell immunoglobulin-like receptor genes' association with recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 2009; 62: 34-43
197. Faridi RM, Agrawal S. Reply: Influence of activating and inhibiting killer immunoglobulinlike receptors on predisposition to recurrent miscarriages. Hum Reprod 2009; 24: 2383-2384
198. Meuleman T, van Beelen E, Kaaja RJ, van Lith JM, Claas FH, Bloemenkamp KW. HLA-C antibodies in women with recurrent miscarriage suggests that antibody mediated rejection is one of the mechanisms leading to recurrent miscarriage. J Reprod Immunol 2016; 116: 28-34
199. Stepanova EO, Nikolaeva MA, Golubeva EL, Vtorushina VV, Van'ko LV, Khodzhaeva ZS, Krechetova LV. Detection of Antileukocytic Antibodies in Blood Serum using Lymphocytes and Latex Microspheres Carrying HLA-Antigens upon Alloimmunization of Women with Recurrent Pregnancy Loss. Bull Exp Biol Med 2016; 160: 722-726
200. Bompeixe EP, Carvalho Santos PS, Vargas RG, von Linsingen R, Zeck SC, Wowk PF, Bicalho MG. HLA class II polymorphisms and recurrent spontaneous abortion in a Southern Brazilian cohort. International journal of immunogenetics 2013; 40: 186-191
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
99
201. Steck T, van der Ven K, Kwak J, Beer A, Ober C. HLA-DQA1 and HLA-DQB1 haplotypes in aborted fetuses and couples with recurrent spontaneous abortion. J Reprod Immunol 1995; 29: 95-104
202. Kruse C, Steffensen R, Varming K, Christiansen OB. A study of HLA-DR and -DQ alleles in 588 patients and 562 controls confirms that HLA-DRB1*03 is associated with recurrent miscarriage. Hum Reprod 2004; 19: 1215-1221
203. Hviid TV. HLA-G in human reproduction: aspects of genetics, function and pregnancy complications. Hum Reprod Update 2006; 12: 209-232
204. Kolte AM, Steffensen R, Nielsen HS, Hviid TV, Christiansen OB. Study of the structure and impact of human leukocyte antigen (HLA)-G-A, HLA-G-B, and HLA-G-DRB1 haplotypes in families with recurrent miscarriage. Hum Immunol 2010; 71: 482-488
205. Aruna M, Nagaraja T, Andal Bhaskar S, Tarakeswari S, Reddy AG, Thangaraj K, Singh L, Reddy BM. Novel alleles of HLA-DQ and -DR loci show association with recurrent miscarriages among South Indian women. Hum Reprod 2011; 26: 765-774
206. Cai J, Liu X, Wang J, Tian W. Killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR) genes in 4 distinct populations and 51 families in mainland China. Hum Immunol 2012; 73: 1023-1030
207. Gharesi-Fard B, Zolghadri J, Kamali-Sarvestani E. Alteration in the expression of proteins in unexplained recurrent pregnancy loss compared with in the normal placenta. J Reprod Dev 2014; 60: 261-267
208. He M, Kang B, Liao S, Yang K, Ding X, Wu D, Guo Q, Hou Q. [Association of polymorphisms of HLA-DRB1 gene with unexplained recurrent spontaneous abortion in ethnic Hans from Henan]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2014; 31: 504-507
209. Yang K, Zhang B, Liao S, He M, Chu Y, Li Q, Guo Q, Hou Q, Ding X. [Predictive value of HLA-DRB1 gene for the treatment of unexplained recurrent spontaneous abortion with paternal lymphocyte alloimmunization therapy in Henan Hans]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2014; 31: 380-382
210. D'Ippolito S, Gasbarrini A, Castellani R, Rocchetti S, Sisti LG, Scambia G, Di Simone N. Human leukocyte antigen (HLA) DQ2/DQ8 prevalence in recurrent pregnancy loss women. Autoimmun Rev 2016; 15: 638-643
211. Chen X, Liang PY, Li GG, Diao LH, Liu CC, Huang CY, Wu TH, Xu J, Zeng Y. Association of HLA-DQ alleles with the presence of an anti-β2-glycoprotein I antibody in patients with recurrent miscarriage. HLA 2016; 87: 19-24
212. Zheng JW, Xie JH, Sun Y, Jiang YQ, Xiang D. A novel HLA-B allele, HLA-B*13:69. HLA 2016; 88: 122-123
213. Meuleman T, Lashley LE, Dekkers OM, van Lith JM, Claas FH, Bloemenkamp KW. HLA associations and HLA sharing in recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. Hum Immunol 2015; 76: 362-373
214. Miklos DB, Kim HT, Miller KH, Guo L, Zorn E, Lee SJ, Hochberg EP, Wu CJ, Alyea EP, Cutler C, Ho V, Soiffer RJ, Antin JH, Ritz J. Antibody responses to H-Y minor histocompatibility antigens correlate with chronic graft-versus-host disease and disease remission. Blood 2005; 105: 2973-2978
215. Christiansen OB, Steffensen R, Nielsen HS. The impact of anti-HY responses on outcome in current and subsequent pregnancies of patients with recurrent pregnancy losses. J Reprod Immunol 2010; 85: 9-14
216. Christiansen OB. Reproductive immunology. Mol Immunol 2013; 55: 8-15 217. Nielsen HS, Steffensen R, Varming K, Van Halteren AG, Spierings E, Ryder LP, Goulmy E,
Christiansen OB. Association of HY-restricting HLA class II alleles with pregnancy outcome in patients with recurrent miscarriage subsequent to a firstborn boy. Hum Mol Genet 2009; 18: 1684-1691
218. Christiansen OB, Kolte AM, Dahl M, Larsen EC, Steffensen R, Nielsen HS, Hviid TV. Maternal homozygocity for a 14 base pair insertion in exon 8 of the HLA-G gene and carriage of HLA class II alleles restricting HY immunity predispose to unexplained secondary recurrent miscarriage and low birth weight in children born to these patients. Hum Immunol 2012; 73: 699-705
219. Kurien BT, Scofield RH. Autoantibody determination in the diagnosis of systemic lupus erythematosus. Scandinavian journal of immunology 2006; 64: 227-235
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
100
220. Kaider AS, Kaider BD, Janowicz PB, Roussev RG. Immunodiagnostic evaluation in women with reproductive failure. Am J Reprod Immunol 1999; 42: 335-346
221. Matsubayashi H, Sugi T, Arai T, Kondo A, Suzuki T, Izumi S, McIntyre JA, Makino T. Different antiphospholipid antibody specificities are found in association with early repeated pregnancy loss versus recurrent IVF-failure patients. Am J Reprod Immunol 2001; 46: 323-329
222. Giasuddin AS, Mazhar I, Haq AM. Prevalence of anticardiolipin antibody in Bangladeshi patients with recurrent pregnancy loss. Bangladesh Med Res Counc Bull 2010; 36: 10-13
223. Ticconi C, Rotondi F, Veglia M, Pietropolli A, Bernardini S, Ria F, Caruso A, Di Simone N. Antinuclear autoantibodies in women with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2010; 64: 384-392
224. Molazadeh M, Karimzadeh H, Azizi MR. Prevalence and clinical significance of antinuclear antibodies in Iranian women with unexplained recurrent miscarriage. Iran J Reprod Med 2014; 12: 221-226
225. Hefler-Frischmuth K, Walch K, Hefler L, Tempfer C, Grimm C. Serologic markers of autoimmunity in women with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2017; 77
226. Bustos D, Moret A, Tambutti M, Gogorza S, Testa R, Ascione A, Prigoshin N. Autoantibodies in Argentine women with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2006; 55: 201-207
227. Kumar A, Meena M, Begum N, Kumar N, Gupta RK, Aggarwal S, Prasad S, Batra S. Latent celiac disease in reproductive performance of women. Fertil Steril 2011; 95: 922-927
228. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RH, DE Groot PG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306
229. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RH, PG DEG, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306
230. Honig A, Engel JB, Segerer SE, Kranke P, Hausler S, Wurfel W. Pregnancy-triggered antiphospholipid syndrome in a patient with multiple late miscarriages. Hum Reprod 2010; 25: 2753-2754
231. Ota K, Dambaeva S, Han AR, Beaman K, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J. Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by increasing cellular immunity and autoimmunity. Hum Reprod 2014; 29: 208-219
232. Ota K, Dambaeva S, Kim MW, Han AR, Fukui A, Gilman-Sachs A, Beaman K, Kwak-Kim J. 1,25-Dihydroxy-vitamin D3 regulates NK-cell cytotoxicity, cytokine secretion, and degranulation in women with recurrent pregnancy losses. Eur J Immunol 2015; 45: 3188-3199
233. Quenby S, Kalumbi C, Bates M, Farquharson R, Vince G. Prednisolone reduces preconceptual endometrial natural killer cells in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril 2005; 84: 980-984
234. Gomaa MF, Elkholy AG, El-Said MM, Abdel-Salam NE. Combined oral prednisolone and heparin versus heparin: the effect on peripheral NK cells and clinical outcome in patients with unexplained recurrent miscarriage. A double-blind placebo randomized controlled trial. Arch Gynecol Obstet 2014; 290: 757-762
235. Fawzy M, Shokeir T, El-Tatongy M, Warda O, El-Refaiey AA, Mosbah A. Treatment options and pregnancy outcome in women with idiopathic recurrent miscarriage: a randomized placebo-controlled study. Arch Gynecol Obstet 2008; 278: 33-38
236. Tempfer CB, Kurz C, Bentz EK, Unfried G, Walch K, Czizek U, Huber JC. A combination treatment of prednisone, aspirin, folate, and progesterone in women with idiopathic recurrent miscarriage: a matched-pair study. Fertil Steril 2006; 86: 145-148
237. Tang AW, Alfirevic Z, Turner MA, Drury JA, Small R, Quenby S. A feasibility trial of screening women with idiopathic recurrent miscarriage for high uterine natural killer cell density and randomizing to prednisolone or placebo when pregnant. Hum Reprod 2013; 28: 1743-1752
238. Hasbargen U, Reber D, Versmold H, Schulze A. Growth and development of children to 4 years of age after repeated antenatal steroid administration. European journal of pediatrics 2001; 160: 552-555
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
101
239. Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, Mandel FP, Ritchie JW, Farewell V, Farine D, Spitzer K, Fielding L, Soloninka CA, Yeung M. Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. The New England journal of medicine 1997; 337: 148-153
240. Gur C, Diav-Citrin O, Shechtman S, Arnon J, Ornoy A. Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study. Reprod Toxicol 2004; 18: 93-101
241. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, Moretti ME, Beique L, Hunnisett L, Friesen MH, Jacobson S, Kasapinovic S, Chang D, Diav-Citrin O, Chitayat D, Nulman I, Einarson TR, Koren G. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000; 62: 385-392
242. Stephenson MD, Kutteh WH, Purkiss S, Librach C, Schultz P, Houlihan E, Liao C. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial. Hum Reprod 2010; 25: 2203-2209
243. Ata B, Tan SL, Shehata F, Holzer H, Buckett W. A systematic review of intravenous immunoglobulin for treatment of unexplained recurrent miscarriage. Fertil Steril 2011; 95: 1080-1085 e1081-1082
244. Ensom MH, Stephenson MD. A two-center study on the pharmacokinetics of intravenous immunoglobulin before and during pregnancy in healthy women with poor obstetrical histories. Hum Reprod 2011; 26: 2283-2288
245. Winger EE, Reed JL. Treatment with tumor necrosis factor inhibitors and intravenous immunoglobulin improves live birth rates in women with recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 2008; 60: 8-16
246. Egerup P, Lindschou J, Gluud C, Christiansen OB, Group IIS. The Effects of Intravenous Immunoglobulins in Women with Recurrent Miscarriages: A Systematic Review of Randomised Trials with Meta-Analyses and Trial Sequential Analyses Including Individual Patient Data. PLoS One 2015; 10: e0141588
247. Cohen BM, Machupalli S. Use of Gammaglobulin to Lower Elevated Natural Killer Cells in Patients with Recurrent Miscarriage. J Reprod Med 2015; 60: 294-300
248. Lee SK, Kim JY, Han AR, Hur SE, Kim CJ, Kim TH, Cho BR, Han JW, Han SG, Na BJ, Kwak-Kim J. Intravenous Immunoglobulin G Improves Pregnancy Outcome in Women with Recurrent Pregnancy Losses with Cellular Immune Abnormalities. Am J Reprod Immunol 2016; 75: 59-68
249. Manfredi G, Dell'Aera L, Liguori R. Overcoming recurrent spontaneous abortions in women suffering from IgG subclass deficiency: high efficiency of low dose intravenous immunoglobulins treatment. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2015; 47: 91-94
250. Moraru M, Carbone J, Alecsandru D, Castillo-Rama M, García-Segovia A, Gil J, Alonso B, Aguarón A, Ramos-Medina R, Martínez de María J, Oliver-Miñarro D, Rodríguez-Mahou M, Ortega V, Caballero P, Meliá E, Vidal J, Cianchetta-Sivori M, Esteban C, Vargas-Henny L, Dale J, Ortiz-Quintana L, Fernández-Cruz E, Sánchez-Ramón S. Intravenous immunoglobulin treatment increased live birth rate in a Spanish cohort of women with recurrent reproductive failure and expanded CD56(+) cells. Am J Reprod Immunol 2012; 68: 75-84
251. Ramos-Medina R, García-Segovia A, Gil J, Carbone J, Aguarón de la Cruz A, Seyfferth A, Alonso B, Alonso J, León JA, Alecsandru D, Meliá E, Carrillo de Albornoz E, Ordoñez D, Santillán I, Verdú V, Garcia Ruiz de Morales JM, López-Hoyos M, López Larios A, Sampalo A, Caballero P, Ortiz Quintana L, Fernández-Cruz E, Sánchez-Ramón S. Experience in IVIg therapy for selected women with recurrent reproductive failure and NK cell expansion. Am J Reprod Immunol 2014; 71: 458-466
252. Granato D, Blum S, Rossle C, Le Boucher J, Malnoe A, Dutot G. Effects of parenteral lipid emulsions with different fatty acid composition on immune cell functions in vitro. JPEN Journal of parenteral and enteral nutrition 2000; 24: 113-118
253. Roussev RG, Ng SC, Coulam CB. Natural killer cell functional activity suppression by intravenous immunoglobulin, intralipid and soluble human leukocyte antigen-G. Am J Reprod Immunol 2007; 57: 262-269
254. Roussev RG, Acacio B, Ng SC, Coulam CB. Duration of intralipid's suppressive effect on NK cell's functional activity. Am J Reprod Immunol 2008; 60: 258-263
255. Roussev RG, Dons'koi BV, Stamatkin C, Ramu S, Chernyshov VP, Coulam CB, Barnea ER. Preimplantation factor inhibits circulating natural killer cell cytotoxicity and reduces CD69
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
102
expression: implications for recurrent pregnancy loss therapy. Reprod Biomed Online 2013; 26: 79-87
256. Mayer K, Meyer S, Reinholz-Muhly M, Maus U, Merfels M, Lohmeyer J, Grimminger F, Seeger W. Short-time infusion of fish oil-based lipid emulsions, approved for parenteral nutrition, reduces monocyte proinflammatory cytokine generation and adhesive interaction with endothelium in humans. J Immunol 2003; 171: 4837-4843
257. Coulam CB, Acacio B. Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births? Am J Reprod Immunol 2012; 67: 296-304
258. Moraru M, Carbone J, Alecsandru D, Castillo-Rama M, Garcia-Segovia A, Gil J, Alonso B, Aguaron A, Ramos-Medina R, Martinez de Maria J, Oliver-Minarro D, Rodriguez-Mahou M, Ortega V, Caballero P, Melia E, Vidal J, Cianchetta-Sivori M, Esteban C, Vargas-Henny L, Dale J, Ortiz-Quintana L, Fernandez-Cruz E, Sanchez-Ramon S. Intravenous immunoglobulin treatment increased live birth rate in a Spanish cohort of women with recurrent reproductive failure and expanded CD56(+) cells. Am J Reprod Immunol 2012; 68: 75-84
259. Meng L, Lin J, Chen L, Wang Z, Liu M, Liu Y, Chen X, Zhu L, Chen H, Zhang J. Effectiveness and potential mechanisms of intralipid in treating unexplained recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet 2016; 294: 29-39
260. Dakhly DM, Bayoumi YA, Sharkawy M, Gad Allah SH, Hassan MA, Gouda HM, Hashem AT, Hatem DL, Ahmed MF, El-Khayat W. Intralipid supplementation in women with recurrent spontaneous abortion and elevated levels of natural killer cells. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics 2016; 135: 324-327
261. Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2006, DOI: 10.1002/14651858.CD000112.pub2: CD000112
262. Cavalcante MB, Sarno M, Araujo Júnior E, Da Silva Costa F, Barini R. Lymphocyte immunotherapy in the treatment of recurrent miscarriage: systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet 2017; 295: 511-518
263. Liu Z, Xu H, Kang X, Wang T, He L, Zhao A. Allogenic Lymphocyte Immunotherapy for Unexplained Recurrent Spontaneous Abortion: A Meta-Analysis. Am J Reprod Immunol 2016; 76: 443-453
264. Christiansen OB, Mathiesen O, Husth M, Lauritsen JG, Grunnet N. Placebo-controlled trial of active immunization with third party leukocytes in recurrent miscarriage. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica 1994; 73: 261-268
265. Illeni MT, Marelli G, Parazzini F, Acaia B, Bocciolone L, Bontempelli M, Faden D, Fedele L, Maffeis A, Radici E. Immunotherapy and recurrent abortion: a randomized clinical trial. Hum Reprod 1994; 9: 1247-1249
266. Cauchi MN, Lim D, Young DE, Kloss M, Pepperell RJ. Treatment of recurrent aborters by immunization with paternal cells--controlled trial. Am J Reprod Immunol 1991; 25: 16-17
267. Lee BE, Jeon YJ, Shin JE, Kim JH, Choi DH, Jung YW, Shim SH, Lee WS, Kim NK. Tumor necrosis factor-α gene polymorphisms in Korean patients with recurrent spontaneous abortion. Reproductive sciences 2013; 20: 408-413
268. Rychly DJ, DiPiro JT. Infections associated with tumor necrosis factor-alpha antagonists. Pharmacotherapy 2005; 25: 1181-1192
269. Fellermann K. Adverse events of tumor necrosis factor inhibitors. Digestive diseases 2013; 31: 374-378
270. Tursi A, Giorgetti G, Brandimarte G, Elisei W. Effect of gluten-free diet on pregnancy outcome in celiac disease patients with recurrent miscarriages. Digestive diseases and sciences 2008; 53: 2925-2928
271. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev 2005, DOI: 10.1002/14651858.CD002859.pub2: CD002859
272. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol 2002; 99: 135-144
273. Mak A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
103
phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 281-288
274. Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010; 115: 1256-1262
275. Bulletins-Obstetrics ACoOaGCoP. ACOG Practice Bulletin No. 118: antiphospholipid syndrome. Obstet Gynecol 2011; 117: 192-199
276. Derksen RH, de Groot PG. Clinical consequences of antiphospholipid antibodies. Neth J Med 2004; 62: 273-278
277. Gardiner C, Hills J, Machin SJ, Cohen H. Diagnosis of antiphospholipid syndrome in routine clinical practice. Lupus 2013; 22: 18-25
278. Cohn DM, Goddijn M, Middeldorp S, Korevaar JC, Dawood F, Farquharson RG. Recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies: prognosis of subsequent pregnancy. J Thromb Haemost 2010; 8: 2208-2213
279. Alijotas-Reig J, Ferrer-Oliveras R, Group ES. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS): a preliminary first year report. Lupus 2012; 21: 766-768
280. Mekinian A, Loire-Berson P, Nicaise-Roland P, Lachassinne E, Stirnemann J, Boffa MC, Chollet-Martin S, Carbillon L, Fain O. Outcomes and treatment of obstetrical antiphospholipid syndrome in women with low antiphospholipid antibody levels. J Reprod Immunol 2012; 94: 222-226
281. Arachchillage DR, Machin SJ, Mackie IJ, Cohen H. Diagnosis and management of non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 2015; 113: 13-19
282. Toth B, Vocke F, Rogenhofer N, Friese K, Thaler CJ, Lohse P. Paternal thrombophilic gene mutations are not associated with recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 2008; 60: 325-332
283. Ormesher L, Simcox LE, Tower C, Greer IA. 'To test or not to test', the arguments for and against thrombophilia testing in obstetrics. Obstet Med 2017; 10: 61-66
284. Toth B, Jeschke U, Rogenhofer N, Scholz C, Wurfel W, Thaler CJ, Makrigiannakis A. Recurrent miscarriage: current concepts in diagnosis and treatment. J Reprod Immunol 2010; 85: 25-32
285. Roberts LN, Patel RK, Arya R. Venous thromboembolism and ethnicity. British journal of haematology 2009; 146: 369-383
286. Robertson L, Wu O, Langhorne P, Twaddle S, Clark P, Lowe GD, Walker ID, Greaves M, Brenkel I, Regan L, Greer IA, Study TRaEAoTST. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. British journal of haematology 2006; 132: 171-196
287. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e691S-e736S
288. Rodger MA, Betancourt MT, Clark P, Lindqvist PG, Dizon-Townson D, Said J, Seligsohn U, Carrier M, Salomon O, Greer IA. The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med 2010; 7: e1000292
289. Rodger MA, Walker MC, Smith GN, Wells PS, Ramsay T, Langlois NJ, Carson N, Carrier M, Rennicks White R, Shachkina S, Wen SW. Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study. J Thromb Haemost 2014; 12: 469-478
290. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003; 361: 901-908
291. Kovalevsky G, Gracia CR, Berlin JA, Sammel MD, Barnhart KT. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Archives of internal medicine 2004; 164: 558-563
292. Bradley LA, Palomaki GE, Bienstock J, Varga E, Scott JA. Can Factor V Leiden and prothrombin G20210A testing in women with recurrent pregnancy loss result in improved pregnancy outcomes?: Results from a targeted evidence-based review. Genet Med 2012; 14: 39-50
293. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO, American College of Chest P. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e691S-736S
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
104
294. Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto N. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod 2006; 21: 2216-2222
295. [Anonym]. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertility and sterility 2008; 89: 1603
296. Physicians ACoOaGWsHC. ACOG Practice Bulletin No. 138: Inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol 2013; 122: 706-717
297. Bohlmann MK. Effects and effectiveness of heparin in assisted reproduction. J Reprod Immunol 2011; 90: 82-90
298. Bauersachs RM, Dudenhausen J, Faridi A, Fischer T, Fung S, Geisen U, Harenberg J, Herchenhan E, Keller F, Kemkes-Matthes B, Schinzel H, Spannagl M, Thaler CJ. Risk stratification and heparin prophylaxis to prevent venous thromboembolism in pregnant women. Thromb Haemost 2007; 98: 1237-1245
299. Clark P, Walker ID, Langhorne P, Crichton L, Thomson A, Greaves M, Whyte S, Greer IA, collaborators SPISS. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 2010; 115: 4162-4167
300. Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, Hutten BA, Verhoeve HR, Hamulyák K, Mol BW, Folkeringa N, Nahuis M, Papatsonis DN, Büller HR, van der Veen F, Middeldorp S. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. The New England journal of medicine 2010; 362: 1586-1596
301. Schleussner E, Petroff D. Low-Molecular-Weight Heparin for Women With Unexplained Recurrent Pregnancy Loss. Ann Intern Med 2015; 163: 485
302. Rodger MA, Gris JC, de Vries JIP, Martinelli I, Rey É, Schleussner E, Middeldorp S, Kaaja R, Langlois NJ, Ramsay T, Mallick R, Bates SM, Abheiden CNH, Perna A, Petroff D, de Jong P, van Hoorn ME, Bezemer PD, Mayhew AD, Group L-M-WHfP-MPCS. Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta-mediated pregnancy complications: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet 2016; 388: 2629-2641
303. Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z, Younis JS. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost 2000; 83: 693-697
304. Carp H, Dolitzky M, Inbal A. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia. J Thromb Haemost 2003; 1: 433-438
305. Gris JC, Mercier E, Quere I, Lavigne-Lissalde G, Cochery-Nouvellon E, Hoffet M, Ripart-Neveu S, Tailland ML, Dauzat M, Mares P. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood 2004; 103: 3695-3699
306. Brenner B, Hoffman R, Carp H, Dulitsky M, Younis J. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: the LIVE-ENOX study. J Thromb Haemost 2005; 3: 227-229
307. Dolitzky M, Inbal A, Segal Y, Weiss A, Brenner B, Carp H. A randomized study of thromboprophylaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriages. Fertil Steril 2006; 86: 362-366
308. Badawy AM, Khiary M, Sherif LS, Hassan M, Ragab A, Abdelall I. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology. Journal of obstetrics and gynaecology : the journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology 2008; 28: 280-284
309. Laskin CA, Spitzer KA, Clark CA, Crowther MR, Ginsberg JS, Hawker GA, Kingdom JC, Barrett J, Gent M. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA Trial. J Rheumatol 2009; 36: 279-287
310. Visser J, Ulander VM, Helmerhorst FM, Lampinen K, Morin-Papunen L, Bloemenkamp KW, Kaaja RJ. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomised multicentre trial. Thromb Haemost 2011; 105: 295-301
311. Monien S, Kadecki O, Baumgarten S, Salama A, Dorner T, Kiesewetter H. Use of heparin in women with early and late miscarriages with and without thrombophilia. Clinical and applied thrombosis/hemostasis : official journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2009; 15: 636-644
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
105
312. Clark P, Walker ID, Langhorne P, Crichton L, Thomson A, Greaves M, Whyte S, Greer IA. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 2010; 115: 4162-4167
313. Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, Hutten BA, Verhoeve HR, Hamulyak K, Mol BW, Folkeringa N, Nahuis M, Papatsonis DN, Buller HR, van der Veen F, Middeldorp S. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. The New England journal of medicine 2010; 362: 1586-1596
314. Elmahashi MO, Elbareg AM, Essadi FM, Ashur BM, Adam I. Low dose aspirin and low-molecular-weight heparin in the treatment of pregnant Libyan women with recurrent miscarriage. BMC Res Notes 2014; 7: 23
315. Pasquier E, de Saint Martin L, Bohec C, Chauleur C, Bretelle F, Marhic G, Le Gal G, Debarge V, Lecomte F, Denoual-Ziad C, Lejeune-Saada V, Douvier S, Heisert M, Mottier D. Enoxaparin for prevention of unexplained recurrent miscarriage: a multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial. Blood 2015; 125: 2200-2205
316. Gris JC. LMWH have no place in recurrent pregnancy loss: debate-against the motion. Thrombosis research 2011; 127 Suppl 3: S110-112
317. de Jong PG, Goddijn M, Middeldorp S. Antithrombotic therapy for pregnancy loss. Hum Reprod Update 2013, DOI: 10.1093/humupd/dmt019
318. Check JH. The use of heparin for preventing miscarriage. Am J Reprod Immunol 2012; 67: 326-333
319. de Jong PG, Quenby S, Bloemenkamp KW, Braams-Lisman BA, de Bruin JP, Coomarasamy A, David M, DeSancho MT, van der Heijden OW, Hoek A, Hutten BA, Jochmans K, Koks CA, Kuchenbecker WK, Mol BW, Torrance HL, Scheepers HC, Stephenson MD, Verhoeve HR, Visser J, de Vries JI, Goddijn M, Middeldorp S. ALIFE2 study: low-molecular-weight heparin for women with recurrent miscarriage and inherited thrombophilia--study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2015; 16: 208
320. Tan WK, Lim SK, Tan LK, Bauptista D. Does low-molecular-weight heparin improve live birth rates in pregnant women with thrombophilic disorders? A systematic review. Singapore medical journal 2012; 53: 659-663
321. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O'Gorman N, Syngelaki A, de Paco Matallana C, Akolekar R, Cicero S, Janga D, Singh M, Molina FS, Persico N, Jani JC, Plasencia W, Papaioannou G, Tenenbaum-Gavish K, Meiri H, Gizurarson S, Maclagan K, Nicolaides KH. Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. The New England journal of medicine 2017; 377: 613-622
322. Gris JC, Mercier E, Quéré I, Lavigne-Lissalde G, Cochery-Nouvellon E, Hoffet M, Ripart-Neveu S, Tailland ML, Dauzat M, Marès P. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood 2004; 103: 3695-3699
323. de Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, Middeldorp S. Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia. Cochrane Database Syst Rev 2014, DOI: 10.1002/14651858.CD004734.pub4: CD004734
324. Schisterman EF, Silver RM, Lesher LL, Faraggi D, Wactawski-Wende J, Townsend JM, Lynch AM, Perkins NJ, Mumford SL, Galai N. Preconception low-dose aspirin and pregnancy outcomes: results from the EAGeR randomised trial. Lancet 2014; 384: 29-36
325. Reger B, Peterfalvi A, Litter I, Poto L, Mozes R, Toth O, Kovacs GL, Losonczy H. Challenges in the evaluation of D-dimer and fibrinogen levels in pregnant women. Thrombosis research 2013; 131: e183-187
326. Yamada T, Kawaguchi S, Araki N, Takeda M, Nishida R, Yamada T, Morikawa M, Minakami H. Difference in the D-dimer rise between women with singleton and multifetal pregnancies. Thrombosis research 2013; 131: 493-496
327. Khalafallah AA, Morse M, Al-Barzan AM, Adams M, Dennis A, Bates G, Robertson I, Seaton D, Brain T. D-Dimer levels at different stages of pregnancy in Australian women: a single centre study using two different immunoturbidimetric assays. Thrombosis research 2012; 130: e171-177
Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten Literaturverzeichnis
106
328. Sarig G, Blumenfeld Z, Leiba R, Lanir N, Brenner B. Modulation of systemic hemostatic parameters by enoxaparin during gestation in women with thrombophilia and pregnancy loss. Thromb Haemost 2005; 94: 980-985
329. Liddell HS, Pattison NS, Zanderigo A. Recurrent miscarriage--outcome after supportive care in early pregnancy. The Australian & New Zealand journal of obstetrics & gynaecology 1991; 31: 320-322
330. Jeng GT, Scott JR, Burmeister LF. A comparison of meta-analytic results using literature vs individual patient data. Paternal cell immunization for recurrent miscarriage. JAMA 1995; 274: 830-836
331. Saccone G, Schoen C, Franasiak JM, Scott RT, Berghella V. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril 2017; 107: 430-438.e433
332. Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, Seed PT, Small R, Quenby S, Gupta P, Dawood F, Koot YE, Bender Atik R, Bloemenkamp KW, Brady R, Briley AL, Cavallaro R, Cheong YC, Chu JJ, Eapen A, Ewies A, Hoek A, Kaaijk EM, Koks CA, Li TC, MacLean M, Mol BW, Moore J, Ross JA, Sharpe L, Stewart J, Vaithilingam N, Farquharson RG, Kilby MD, Khalaf Y, Goddijn M, Regan L, Rai R. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages. The New England journal of medicine 2015; 373: 2141-2148
333. Ismail AM, Abbas AM, Ali MK, Amin AF. Peri-conceptional progesterone treatment in women with unexplained recurrent miscarriage: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Matern Fetal Neonatal Med 2017, DOI: 10.1080/14767058.2017.1286315: 1-7
334. Carmichael SL, Cogswell ME, Ma C, Gonzalez-Feliciano A, Olney RS, Correa A, Shaw GM. Hypospadias and maternal intake of phytoestrogens. Am J Epidemiol 2013; 178: 434-440
335. Scott JR, Pattison N. Human chorionic gonadotrophin for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2000, DOI: 10.1002/14651858.cd000101: CD000101
336. Scarpellini F, Sbracia M. Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of unexplained recurrent miscarriage: a randomised controlled trial. Hum Reprod 2009; 24: 2703-2708
337. Santjohanser C, Knieper C, Franz C, Hirv K, Meri O, Schleyer M, Würfel W, Toth B. Granulocyte-colony stimulating factor as treatment option in patients with recurrent miscarriage. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2013; 61: 159-164
338. Würfel W. Treatment with granulocyte colony-stimulating factor in patients with repetitive implantation failures and/or recurrent spontaneous abortions. J Reprod Immunol 2015; 108: 123-135
339. Davari-Tanha F, Shahrokh Tehraninejad E, Ghazi M, Shahraki Z. The role of G-CSF in recurrent implantation failure: A randomized double blind placebo control trial. Int J Reprod Biomed (Yazd) 2016; 14: 737-742