Diabète de type 2Principes de la prise en charge

Michel Varroud-Vial

L’épidémie de diabète: en France aussi

2,1 2,73,6 3,95

012345678

1998 2001 2005 2007

Prévalence du diabète traité

USA 3,9% en 1998

Prévisions 3,75%

+ 5%/an

Source: CNAMTS – BEH n°43 12/11/2008

USA 7,8% en 2007

Les médicament hypoglycémiants

1. Metformine2. Insulino-secréteur3. Acarbose 4. Glitazone5. Insuline6. Inhibiteurs DPP IV7. Analogues du GLP1

Figurent dans les recommandations HAS Etudes de morbi-mortalité

Ne figurent pas dans les recommandations HAS Pas d’études de morbi-mortalité

Faire baisser l’HbA1c sans hypoglycémie

Faire baisser l’HbA1c sans prise de poids

Antidiabétiqueidéal

Réduire le risque de complications macrovasculaires

Et microvasculaires

Sauver la cellule

bêta

Pas d’autres effets

secondaires

Toujours commencer par la metformine, toujours…

Fait baisser l’HbA1c sans hypoglycémie

Fait baisser l’HbA1c sans prise de poids

La metformineRéduit le risque de complications macrovasculaires

Et microvasculaires

Ne sauve pas la

cellule bêta

A d’autres effets

secondaires

L’acarbose par défaut…

Fait baisser l’HbA1c sans

Hypoglycémie, mais moins

Fait baisser l’HbA1c sans prise de poids

L’acarboseRéduit le risque de complications macrovasculaires

au début du diabète

Et microvasculaires

Ne sauve pas la cellule

bêta

A d’autres effets

secondaires

Ajouter un sulfamide hypoglycémiant: une valeur sure

Sulfa

mid

es in

sulin

e en

1èr

e in

tent

ion

Met

form

ine

en

1ère

inte

ntio

n

Ajouter un insulino-secréteurEffet attendu sur l’HbA1c: -1 à -2%

• Rapidité d’action• Réduction démontrée

de la microangiopathie• Réduction de la

morbidité cardio-vasculaire: un peu et tard

• Prise de poids (ADOPT + 1,6 kg, ADVANCE + 0,75 kg en 5 ans)

• Risque d’hypoglycémie• Réduction de la

morbidité cardio-vasculaire: un peu et tard

Pour Contre

Fait baisser l’HbA1c mais hypoglycémie

Fait baisser l’HbA1c mais prise de poids

Sulfamides hypoglycémiants

Réduit le risque de complications macrovasculaires

mais peu

Et microvasculaires

Ne sauve pas la

cellule bêta

N’a pas d’autres effets

secondaires

Ajouter de l’insuline: toujours un must

Mais pour réussir il faut titrer la dose jusqu’à 1 g/l à jeun

GAJ (g/l)

Correspondance entre glycémie à jeun et HbA1c

Etude LANMET Diabetologia 2006;49:442-451

Ajouter une injection d’insulineEffet attendu sur l’HbA1c –1 à –3,5%

• Action sur la glycémie à jeun

• Efficacité prouvée et illimitée

• Plus efficace si HbA1c >9,5%

• Prise de poids (+ 1,6 kg en 6 mois)

• Risque d’hypoglycémie (faible)

• Titration nécessaire

Pour Contre

Fait baisser l’HbA1c++ mais

hypoglycémie

Faire baisser l’HbA1c mais prise de poids

InsulineRéduit le risque de complications macrovasculaires

Et microvasculaires

Ne sauve pas la

cellule bêta

Na pas d’autres effets

secondaires

Ajouter une glitazone: une controverse et des différences

Méta-analyse sur la rosiglitazone JAMA 2007;298:1189-95

Méta-analyse sur la pioglitazone JAMA 2007;298:1180-88

La pioglitazone améliore le NASH

Belfort R N Engl J Med 2006;355:2297

55 DT 2, traités by régime (- 500kcal) + pioglitazone (30 mg/j) or placebo, 6 mois

Magnetic Resonance Spectroscopy HistologieASAT

Corrélation entre la baisse de la graisse hépatique et la réduction de l’HbA1c

Corrélation entre la baisse de la graisse hépatique et la réduction des doses d’insuline

Insuline + Glitazone: le mécanisme passe par la réduction

de la stéatose

Réduction de 46% de la stéatose

J Clin Endocrinol Metab 93:118–124, 2008

Ajouter une glitazoneEffet attendu sur l’HbA1c –1 à -2%

• Contrôle glycémique plus durable

• Réduction de la morbidité cardiovasculaire en prévention secondaire pour la pioglitazone (PRO-Active)

• Plus efficace si sexe masculin, TT >110 et âge > 50 ans… et stéatose hépatique?

• Prise de poids (+ 3 kg en 6 mois)

• Moins efficace si hbA1c >8,5• Risque d’insuffisance

cardiaque x 2• Risque de fractures x 2,5• Incertitude sur un risque

accru d’IDM pour la roziglitazone (PE chez les coronariens et CI avec l’insuline)

Pour Contre

Fait baisser l’HbA1c sans hypoglycémie

Fait baisser l’HbA1c avec prise de poids

GlitazonesRéduit le risque de complications macrovasculaires en prévention II

Et microvasculaires

Sauve la cellule

bêta

A d’autres effets

secondaires

Ajouter une incrétine : les petits nouveaux de la classe

L’effet incrétine : une sécrétion accrue d’insuline après charge orale en glucose comparée à la charge IV

Glucose oral Glucose IV

Pept

ide

C (n

mol

/L)

01 60 120 1800.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Temps (min)02

**

*

*

**

*

Glucose oral Glucose IV

Cet effet est du à GLP1 et GIP, synthétisés par l’intestin (iléon) en réponse aux

nutriments.

Il est gluco-dépendant et ne se produit que lorsque la glycémie est > 5,5 mmol/l (1 g/l).

C’est le GLP1 qui a l’effet principal

Le GLP-1module de nombreuses fonctions chez l’homme

Induit la satiétéet diminue l’appétit

Cellules Beta :stimule l’insulinosécrétion

glucose-dépendante

Foie: La ↓ de Glucagon

réduit la production hépatique de glucose

GLP-1: secrété aprèsla prise alimentaire

Cellules Alpha :↓ sécrétion de glucagon

postprandiale

Estomac : régulela vidange gastrique

Data from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Data from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422Data from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Data from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169

* * * **

**

La baisse des concentrations post-prandiales de GLP-1 au cours du diabète de type 2

fournit une base à son utilisation thérapeutique.

20

15

10

5

00 60 120 180 240

Repas

Sécr

étio

n de

GLP

-1 (p

mol

/L) Tolérance normale au glucose ( n = 33)

Intolérance au glucose ( n = 15)Diabète de type 2 (n = 54)

Mais la demi-vie « spontanée » du GLP 1 est de 2 minutes du fait d’une dégradation par la DPP IV!

Comment utiliser les propriétés du GLP-1 en thérapeutique ?

Augmenter l’activité du

GLP-1 endogène: inhibiteurs de la

DPP-IV ou gliptines

Synthétiser des analogues du

GLP1 résistants à la DPP IV: exenatide, liraglutide

Ajouter une gliptine en échec de monothérapie

• Sitagliptine: Januvia®, Xelevia®– Une prise par jour à la dose de 100 mg– Prix journalier : 1,79 € (Diamicron 30: 0,87€)

• Vildagliptine: Galvus®– Deux prises par jour

Elles restaurent des concentrations physiologiques de GLP1 grâce à l’inhibition de la DPP-IV

Efficacité des gliptinesJAMA 2007;298: 194-206

Ajouter une gliptine Effet attendu sur l’HbA1c –0,7%

• Effet neutre sur le poids• Peu d’effets secondaires

notables (très peu d’hypoglycémies, légère augmentation des infections, allergies)

• Action principale sur les glycémies post-prandiales

• Absence d’évaluation à long terme

• Absence de données de morbi-mortalité

Pour Contre

Fait baisser l’HbA1c sans hypoglycémie

Fait baisser l’HbA1c sans prise de poids

GliptinesNe réduit pas le risque

de complications macrovasculaires

Ni microvasculaires

Ne sauve pas la cellule

bêta

A peu d’autres effets

secondaires

Ajouter de l’exenatide en échec de bithérapie

• BYETTA®– Deux injections par jour– Prix journalier à 10 mcg x 2 : 3,67 €

(glargine: 2,24 €).Il permet d’atteindre des concentrations supraphysiologiques de GLP-1

L’exenatide (10 mcg x 2/j) une ↓ de l’HbA1c de 1,1% maintenue 82 semaines

Temps (semaines)

m

oyen

ne H

bA1c

(%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5 Essais contrôlés contre placebo

Moyennes (SE); n = 393; population ayant terminé l’étude; résultats à 82 semaines; HbA1c à l’inclusion 8,3% dans chacun des 3 groupes. Blonde L et al. Diabetes Obes Metab 2006 ; 8(4) : 436-47

Phase d’extension ouverte (tous les sujets sous 10 µg 2x/j)

Placebo 10 µg Exenatide 2x/j5 µg 2x/j 10 µg Exenatide 2x/j10 µg 2x/j 10 µg Exenatide 2x/j

-1.1 ± 0.1%-1.1 ± 0.1%-1.2 ± 0.1%

Et une perte de poids de progressive de - 4,7 kg

m

oyen

poi

ds d

epui

s in

clus

ion

(kg

± SE

M)

Temps (semaines)

Essais contrôlés contre placebo

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90-5

-4

-3

-2

-1

0

Phase d’extension ouverte (tous les sujets sous 10 µg 2x/j)

Moyennes (SE); n = 393; population ayant terminé l’étude; résultats à 82 semaines; Les variations de poids étaient un critère d’évaluation secondaire. Poids à l’inclusion: placebo = 98 kg, 5 µg = 98 kg, 10 µg = 100 kg.Blonde L et al. Diabetes Obes Metab 2006 ; 8(4) : 436-47

Placebo 10 µg Exenatide 2x/j5 µg BID 10 µg Exenatide 2x/j10 µg BID 10 µg Exenatide 2x/j

-3.9 ± 0.4 kg

-4.7 ± 0.5 kg-4.5 ± 0.5 kg

Efficacité de l’éxenatideJAMA 2007;298: 194-206

Evénements indésirables fréquents avec l’exenatide

10 µg Exenatide (n = 483)

5 µg Exenatide (n = 480)

Placebo(n = 483)

Résultats combinés de 3 études de phase 3 de 30 semaines avec l’exenatide

25%15%8%Hypoglycémies48%39%18%Nausées

7%10%6%Céphalées10%9%4%Sensation de nervosité

13%13%4%Vomissements15%11%6%Diarrhées

Données internes à 30 semaines, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Le nombre de patients indiqué est la somme des patients ayant participé aux 3 études, dans chaque bras.

Survenue de quelques cas de pancréatite : contre-indication

Comparaison glargine / exénatide

Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

Comparaison glargine / exénatideG

lycé

mie

(mm

ol/L

)

Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

6

8

10

12

14InclusionSemaine 26

6

8

10

12

14InclusionSemaine 26

Exénatide 10 µg 2/j (n=41)

Insuline Glargine 1/j titrée sur la GAJ (n=37)

Avant

p.-d

éjeun

erAva

nt dé

jeune

rAva

nt di

ner

03h0

0Ava

nt p.

-déje

uner

Avant

déjeu

ner

Avant

dine

r

03h0

0

Même réduction de l’HbA1c, mais l’exénatidediminue les pics postprandiaux

Probabilité d’atteindre une HbA1c ≤ 6.5% avec exenatide selon la GAJ de départ

Brodows R EASD 2007

Données poolées de 2 études (n=1040) comparant à 6 mois l’effet d’Exenatide 10 mcg x 2 versus 1 Glargine ou 2 Premix chez des patients insuffisamment contrôlés par metformine + SULa probabilité d’obtenir une HbA1c ≤ 6.5% quand la GAJ est ≥ 1.80g/l est ≤ 25%.

Ajouter de l’exenatideEffet attendu sur l’HbA1c –1,1%

• Perte de poids: -4,7 kg sur 2 ans en moyenne

• Action sur les glycémies post-prandiales (moins efficace si GAJ >1,80 g/l

• Pas de nécessité de titrer la dose

• Nausées et vomissements 1 fois sur 2 (qui s’atténuent avec le temps)

• 2 injections par jour• Absence de données

de morbi-mortalité• CI si pancréatite

Pour Contre

Fait baisser l’HbA1c sans hypoglycémie

Fait baisser l’HbA1c avec perte de poids

ExenatideNe réduire pas le risque

de complications macrovasculaires

ni microvasculaires

Ne sauve pas la

cellule bêta

A d’autres effets

secondaires

PoursuivreDiététique et activité physique

(Sauf hyperglycémie asymptomatique)Si HbA1c <6%

Met + IS

Poursuivre Inh alpha glucosidasesMetformine

Si HbA1c >6%

Met + glitazone

Si HbA1c <6,5%Si HbA1c >6,5%

Si HbA1c <7%Poursuivre

Met + IS + glitazoneMet + IS + insuline

Si HbA1c >7%Si HbA1c >8%

Insulinothérapie fractionnée ± ADO

Met +Sitagliptine

Met + IS + exenatide

Si HbA1c >7%

Traitement hypoglycémiant Recommandations HAS 2006 évolution 2008

Si HbA1c >7%

Le choix en échec de bithérapie

C-peptide quasi nul

Patient hyperphageAppétit « normal »

HbA1c <8,5%HbA1c >9%

Glycémie à jeun <1,80 g/lGlycémie à jeun >1,80 g/l

Poids en augmentationPoids stable ou en baisse

En faveur de l’exénatideEn faveur de l’insuline

Cas clinique échec de bithérapie• Madame X, 63 ans, a un diabète de type 2 depuis 9

ans, associé à une HTA et une obésité.• Elle n’a pas de microalbuminurie, de rétinopathie, de

risque de lésion des pieds ni d’antécédent cardio-vasculaire.

• Son traitement comprend: – metformine 3 g/jour, – glicazide 4 c/jour, – aspirine 75 mg/jour,– thiazidique 25 mg/jour– ramipril 20 mg/jour– Simvastatine 20 mg/jour

Son HbA1c est 8,1%

Sa PA est à 130/80

Sa créatinine est à 9 mg/l

Son IMC est 31 kg/m2

Cas clinique échec de bithérapie (2)

• Elle a déjà perdu à plusieurs reprises 5 à 10 kg, qu’elle a repris par la suite

• Elle essaye de marcher au moins 30 minutes par jour

• Elle dit prendre ses médicament sans oubli• Elle réalise une autosurveillance glycémique 3

jours par semaines, avec – Des glycémies à jeun entre 1,50 et 1,80 g/l– Des glycémies avant dîner entre 1,10 et 1,50 g/l

Quelle option thérapeutique préconisez vous pour cette patiente?

• Ajouter une injection d’insuline par jour• Ajouter une glitazone• Ajouter une injection d’exenatide 2 fois par

jour

Un autre cas échec de bithérapie• Madame A, 73 ans, a un diabète de type 2 depuis 10

ans, associé à une HTA et à une hyperlipidémie.• Elle n’a pas de microalbuminurie, de rétinopathie, de

risque de lésion des pieds ni d’antécédent cardio-vasculaire.

• Son traitement comprend: – metformine 3 g/jour, – glibenclamide 15 mg/jour, – amlodipine 10 mg/jour,– thiazidique 25 mg/jour– candesartan 20 mg/jour– fenofibrate 160 mg/jour

Son HbA1c est 9,1%

Sa PA est à 130/80

Sa créatinine est à 10 mg/l

Evolution du poids et de l’HBA1c

55,5

66,5

77,5

88,5

99,5

2006 2007 janv-08 mai-0867,56868,56969,57070,57171,57272,5

HbA1cPoids

Evolution du poids et de l’HbA1c

55,5

66,5

77,5

88,5

99,5

2006 2007 janv-08 mai-08 sept-0867,56868,56969,57070,57171,57272,5

HbA1cPoids

Exenatide 5 x 2 puis 10 x 2 mc/j

Les bénéfices d’un traitement intensif: la STENO 2 STUDY

• 160 Diabétiques de Type 2 à haut risque (microalbuminurie) randomisés soit pour un traitement intensif soit pour un traitement habituel

• Durée: 7,8 ans. Suivi 5,5 ans• Traitement intensif

– Traitement hypoglycémiant par étapes (75% des patients sous insuline en fin d’étude): objectif HbA1c < 6.5%

– Traitement anti-hypertenseur gradué: objectif PA <130/80 mmHg

– Aspirine et IEC systématique– Statine (80 mg) si CT > 1.75 g/l +/- fibrate si TG >1.50 g/l Gaede P et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2

diabetes. N Engl J Med, 2003, 348,383-93.

Faut-il vraiment prescrire de l’aspirine en prévention primaire aux

DT2?

BMJ 2008 JAMA 2008

Les messages forts

• Le paysage des hypoglycémiants s’enrichit.• Ceci permet une personnalisation de la prise en

charge thérapeutique.• Le bon contrôle de la glycémie ne suffit pas à la

prévention des complications cardio-vasculaires• L’actualisation régulière des recommandations,

leur appropriation par les professionnels et la personnalisation des plans de soins sont plus que jamais un enjeu.

L’insulino-résistance pour les nuls

• Un sujet est « insulino-résistant » quand il lui faut plus d’insuline que la moyenne des autres sujets pour obtenir le même effet métabolique

• Dans le diabète de type 2 les causes en sont1. La génétique2. Le surpoids 3. La stéatose hépatique

Définitions

• Glycémie à jeun normale: < 1,10 g/l• Glycémie à jeun élevée ou « prédiabète » :

1,10 –1,26 g/l • Diabète : glycémie à jeun > 1,26 g/l ou

glycémie > 2 g/l à n’importe quel moment de la journée – à deux reprises.

Ce qu’il ne faut pas trop faire: substituer l’insuline par l’exenatide

Diabetes Care 2007;30:2767-2772

• 49 patients– DT2 connu depuis 11 ans, – IMC 34– HbA1c 8,1 % malgré insuline et ADO

• Randomisés :– 29 pour substitution insuline par exenatide – 19 pour maintien de l’insuline

• Critère: maintien du contrôle glycémique défini comme une évolution de l’HbA1c <0,5%

• Durée de l’étude: 8 semaines.

Un résultat plutôt décevant

Facteurs prédictifs du succès de la substitution– Durée du diabète plus

courte: 9,9 vs 11,7 ans– Dose d’insuline plus

faible: 37 U vs 52 U/j– C-peptide plus élevé:

1,2 vs 0,8 nmol/l

Aggravation du contrôle glycémiqueInsuline 19% vs Exenatide 38% Un diabète moins

grave

LAR Exenatide 1 injection/semaine : résultats sur l’HbA1c après 4 mois

Kim D Diabetes Care 2007;30:1487