Determinación de superwarfarínicosSu importancia en el diagnóstico y seguimiento de un paciente intoxicado

Bioq. Carolina Rodríguez Bioq. Raquel Santisteban

Cátedra de Toxicología y Química Legal

FFyB - UBA

RODENTICIDASANTICOAGULANTES

¿QUE SON?

Son productos comerciales fabricados para matar roedores, cuyo mecanismo de acción es la disminución de la síntesis hepática de sustancias que intervienen en el proceso de coagulación y además aumentan la permeabilidad capilar.

CLASIFICACIÓN DE LOS RODENTICIDAS ANTICOAGULANTES

HIDROXICUMARINASINDANDIONAS

1era

GENERACIÓN2da

GENERACIÓN

CUMACLORCUMAFURILCUMATETRALILWARFARINA

BRODIFACOUMBROMADIOLONEDIFENACOUMDIFETIALONEFLOCUMAFEN

CLOROFACINONADIFACINONAPINDONAVALONA

Fuente: IPCS-Anticoagulant Rodenticides Nº175-1995

BrodifacoumBromadiolone

Difenacoum Warfarina

Menos mal que no conocen los

superwarfarínicos

SUPERWARFARÍNICOS

Surgen debido a la resistencia a la warfarina y a otros anticoagulantes de 1era generación.

Ventajas

• mayor liposolubilidad

• mayor vida media

• mayor potencia (100 veces)

FUENTES DE EXPOSICIÓN

• NaturalesAlgunas plantas contienen derivados

cumarínicos.

• AntropogénicasRodenticidas anticoagulantes.

PRESENTACIONES

•CEBOS

•GRANOS DE CEREAL

•GRANULACIONES

•POLVOS

NOMBRES COMERCIALES CONOCIDOS

Nombre genérico Nombre comercial

Brodifacoum Klerat

BromadioloneContrac,

Lanirat,Ratex,Ramortal

Difenacoum Matrak, Rastop, Ratak

Coumatetralil Racumin

WarfarinaRatoxin, Raticin,

Warfatodo

ETIOLOGÍA

• INTENCIONAL

•ACCIDENTAL

•LABORAL

VIAS DE INGRESO

•ORAL

• INHALATORIA

•DÉRMICA

METABOLISMOWarfarina• Se absorbe con facilidad en el estómago en las primeras 6

horas.• Circula unida en un 99 % a la albúmina.• Posee bajo volumen de distribución.• Metabolización por enzimas hepáticas.• Vida media: entre 36 y 72 horas.

Brodifacoum• Se absorbe con facilidad en el estómago en las primeras 6

horas.• Posee alto volumen de distribución.• Metabolización muy lenta. • Vida media: entre 20 y 62 días o más.

Acumulación y almacenamiento en HIGADO Y GRASAS

ELIMINACIÓN

WARFARINAS E INDANDIONAS: • Excreción biliar.• Excreción urinaria (metabolitos).

HIDROXICUMARINAS DE 2da GENERACIÓN:

• Excreción biliar.• Inalteradas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

EpistaxisHemorragia gingival

HematemesisHematuria

MelenaEquimosis

EnterorragiaErupción cutánea

MECANISMO DE ACCIÓN

Inhiben la actividad de la enzima 2,3 epóxido reductasa y la

enzima quinona reductasa en el ciclo epóxido de la vitamina K1

CICLO EPÓXIDO DE LA VITAMINA K1

Fuente: IPCS - Anticoagulant Rodenticides Nº175-1995

CASCADA DE COAGULACIÓN

Fuente: IPCS - Anticoagulant Rodenticides Nº175-1995

SOSPECHA DE INTOXICACIÓN•Historia de exposición

•Manifestaciones clínicas de sangrado

•Tiempo de protrombina (TP) prolongado

DIAGNÓSTICO

• Investigación de superwarfarínicos en suero o plasma

ANTÍDOTO

Único antídoto para rodenticidas anticoagulantes:

•Vitamina K1 (fitomenadiona)

Vías de administración: •oral • intramuscular • intravenosa

TRATAMIENTO

•Antídoto: Vitamina K1

•Plasma fresco congelado

•Fenobarbital: para aumentar el metabolismo hepático

CUANTIFICACIÓNDE SUPERWARFARÍNICOS

BromadioloneBrodifacoumDifenacoum

Muestra:• Sangre en tubo seco (10 ml) • Suero o plasma (3 ml) Determinación por HPLC: Técnica:Técnica:

• Preparación de la muestra:Extracción líquido – líquidoEvaporación a sequedadReconstitución

• Inyección

• Detector MD (MD Spectra/Data) y UV (Jasco UV/results)

• Identificación: tiempo de retención y barrido espectral

• Resultado: ng/ml

CASOS CLÍNICOS

Caso clínico I

• Paciente de 46 años• Sexo femenino• Ingresa al hospital con hemorragia gástrica y

severa coagulopatía, hemorragia pulmonar masiva

• TP mayor de 110” KPTT mayor de 110”• Recibió respiración mecánica asistida y 5

unidades de plasma fresco congelado• Nueva determinación TP: 22 %• 5 días luego de la admisión se realizó una

consulta con el Hospital Posadas debido a la sospecha de ingestión accidental o intencional de SW.

Resultados de laboratorio

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 50 100 150 200Días

Bdf

sér

ico

(ng/

ml)

0

20

40

60

80

100

120

Bdf TP Exponencial (Bdf)

Caso Clínico II• Paciente de 42 años• Sexo masculino• Antecedentes de meningitis a los 25 años sin complicaciones• Exposición laboral a insecticidas, raticidas: Brodifacoum,

Bromadiolone (NO refiere exposición cutánea-mucosa directa NI ingesta)

• Ingresa al hospital con: gingivorragia, hematuria macroscópica y epistaxis

• Estudio de coagulación: TP 10 %. Corrección con plasma normal 42 %

KPTT 82”• Transfusión: 8 unidades de plasma fresco congelado• Hto: 39% Hb: 13,0 g/l GB: 6000/mm3 Plaq: 220000/mm3

• Bd: 0,3 Bi: 0,3 GOT: 29 UI/L GPT: 27 UI/L FAL: 106 UI/L Col: 212 mg/dl

• Ecografía abdominal: hígado normal

Factor Valor obtenido

(%)

Valor de referencia

(%)V 10 70-120

VII 10 70-120

IX 12,50 50-150

VIII 80 50-150

II 20 70-120

Fibrinógeno

394 mg% 200-400 mg%

Dosaje de factores de la coagulación

Resultados de laboratorio

0

200

400

600

800

1000

1200

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Días

Bdf

sér

ico

(ng/

ml)

0

20

40

60

80

100

120

TP

(%

)

BDL TP

Resultados de laboratorio

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Días

V K

1 (m

g/dí

a)

0

20

40

60

80

100

120

TP (%

)

V K1 TP

CONCLUSIÓN• La investigación de superwarfarínicos debería ser considerada en

cualquier paciente con trastornos severos en la coagulación.

• El seguimiento sólo con TP del paciente es insuficiente ya que se ve modificado por la administración de vitamina K1. Se sugiere la cuantificación de superwarfarínicos como marcador indubitable de la intoxicación.

• La medida de la concentración de superwarfarinícos hasta que los niveles resulten no detectables parecen ser útiles y seguros para proyectar la duración de la terapia con Vitamina K1.

AGRADECIMIENTOS

•Valentina Olmos•Daniel Mirson

MUCHAS GRACIAS

Caro

Raque