C R C P r e s s

T a y l o r & F r a n c i s G r o u p

6 0 0 0 B r o k e n S o u n d P a r k w a y N W , S u i t e 3 0 0

B o c a R a t o n , F L 3 3 4 8 7 - 2 7 4 2

2 0 0 8 b y T a y l o r & F r a n c i s G r o u p , L L C

C R C P r e s s i s a n i m p r i n t o f T a y l o r & F r a n c i s G r o u p , a n I n f o r m a b u s i n e s s

N o c l a i m t o o r i g i n a l U . S . G o v e r n m e n t w o r k s

P r i n t e d i n t h e U n i t e d S t a t e s o f A m e r i c a o n a c i d - f r e e p a p e r

1 0 9 8 7 6 5 4 3 2 1

I n t e r n a t i o n a l S t a n d a r d B o o k N u m b e r - 1 0 : 1 - 4 2 0 0 - 4 7 4 3 - 4 ( H a r d c o v e r )

I n t e r n a t i o n a l S t a n d a r d B o o k N u m b e r - 1 3 : 9 7 8 - 1 - 4 2 0 0 - 4 7 4 3 - 1 ( H a r d c o v e r )

Th i s b o o k c o n t a i n s i n f o r m a t i o n o b t a i n e d f r o m a u t h e n t i c a n d h i g h l y r e g a r d e d s o u r c e s . R e p r i n t e d m a t e r i a l i s q u o t e d w i t h p e r m i s s i o n , a n d s o u r c e s a r e

i n d i c a t e d . A w i d e v a r i e t y o f r e f e r e n c e s a r e l i s t e d . R e a s o n a b l e e o r t s h a v e b e e n m a d e t o p u b l i s h r e l i a b l e d a t a a n d i n f o r m a t i o n , b u t t h e a u t h o r a n d t h e

p u b l i s h e r c a n n o t a s s u m e r e s p o n s i b i l i t y f o r t h e v a l i d i t y o f a l l m a t e r i a l s o r f o r t h e c o n s e q u e n c e s o f t h e i r u s e .

N o p a r t o f t h i s b o o k m a y b e r e p r i n t e d , r e p r o d u c e d , t r a n s m i t t e d , o r u t i l i z e d i n a n y f o r m b y a n y e l e c t r o n i c , m e c h a n i c a l , o r o t h e r m e a n s , n o w k n o w n o r

h e r e a f t e r i n v e n t e d , i n c l u d i n g p h o t o c o p y i n g , m i c r o l m i n g , a n d r e c o r d i n g , o r i n a n y i n f o r m a t i o n s t o r a g e o r r e t r i e v a l s y s t e m , w i t h o u t w r i t t e n p e r m i s s i o n

f r o m t h e p u b l i s h e r s .

F o r p e r m i s s i o n t o p h o t o c o p y o r u s e m a t e r i a l e l e c t r o n i c a l l y f r o m t h i s w o r k , p l e a s e a c c e s s w w w . c o p y r i g h t . c o m ( h t t p : / / w w w . c o p y r i g h t . c o m / ) o r c o n t a c t

t h e C o p y r i g h t C l e a r a n c e C e n t e r , I n c . ( C C C ) 2 2 2 R o s e w o o d D r i v e , D a n v e r s , M A 0 1 9 2 3 , 9 7 8 - 7 5 0 - 8 4 0 0 . C C C i s a n o t - f o r - p r o t o r g a n i z a t i o n t h a t p r o v i d e s

l i c e n s e s a n d r e g i s t r a t i o n f o r a v a r i e t y o f u s e r s . F o r o r g a n i z a t i o n s t h a t h a v e b e e n g r a n t e d a p h o t o c o p y l i c e n s e b y t h e C C C , a s e p a r a t e s y s t e m o f p a y m e n t

h a s b e e n a r r a n g e d .

T r a d e m a r k N o t i c e : P r o d u c t o r c o r p o r a t e n a m e s m a y b e t r a d e m a r k s o r r e g i s t e r e d t r a d e m a r k s , a n d a r e u s e d o n l y f o r i d e n t i c a t i o n a n d e x p l a n a t i o n w i t h -

o u t i n t e n t t o i n f r i n g e .

L i b r a r y o f C o n g r e s s C a t a l o g i n g - i n - P u b l i c a t i o n D a t a

E b a d i , M a n u c h a i r S .

D e s k r e f e r e n c e o f c l i n i c a l p h a r m a c o l o g y / a u t h o r , M a n u c h a i r E b a d i . - - 2 n d e d .

p . ; c m .

R e v . e d . o f : C R C d e s k r e f e r e n c e o f c l i n i c a l p h a r m a c o l o g y / M a n u c h a i r E b a d i . c 1 9 9 8 .

I n c l u d e s b i b l i o g r a p h i c a l r e f e r e n c e s a n d i n d e x .

I S B N - 1 3 : 9 7 8 - 1 - 4 2 0 0 - 4 7 4 3 - 1 ( h a r d c o v e r : a l k . p a p e r )

I S B N - 1 0 : 1 - 4 2 0 0 - 4 7 4 3 - 4 ( h a r d c o v e r : a l k . p a p e r )

1 . C l i n i c a l p h a r m a c o l o g y - - H a n d b o o k s , m a n u a l s , e t c . I . E b a d i , M a n u c h a i r S . C R C d e s k r e f e r e n c e o f c l i n i c a l p h a r m a c o l o g y . I I . T i t l e .

[ D N L M : 1 . P h a r m a c e u t i c a l P r e p a r a t i o n s - - a d m i n i s t r a t i o n & d o s a g e - - H a n d b o o k s . 2 . D r u g Th e r a p y - - H a n d b o o k s . 3 .

P h a r m a c o k i n e t i c s - - H a n d b o o k s . 4 . P h a r m a c o l o g y , C l i n i c a l - - H a n d b o o k s . Q V 7 3 5 E 1 5 d 2 0 0 7 ]

R M 3 0 1 . 1 2 . E 2 3 2 0 0 7

6 1 5 . 1 - - d c 2 2 2 0 0 7 0 1 0 0 1 4

V i s i t t h e T a y l o r & F r a n c i s W e b s i t e a t

h t t p : / / w w w . t a y l o r a n d f r a n c i s . c o m

a n d t h e C R C P r e s s W e b s i t e a t

h t t p : / / w w w . c r c p r e s s . c o m

D e d i c a t i o n

T h i s b o o k i s h u m b l y a n d r e v e r e n t l y d e d i c a t e d

t o t h e h o n o r e d m e m o r y o f m y b e l o v e d p a r e n t s ,

A l i E b a d i S h a h m i r z a d i a n d R o g i e h D j a v a d i E b a d i S h a h m i r z a d i .

I n b o o k s l i e t h e s o u l o f t h e w h o l e p a s t t i m e , t h e a r t i c u l a t e a u d i b l e v o i c e o f

t h e p a s t w h e n t h e b o d y a n d m a t e r i a l s u b s t a n c e s o f i t h a s a l t o g e t h e r

v a n i s h e d l i k e a d r e a m .

T h o m a s C a r l y l e

V I I

C O N T E N T S

P r e f a c e t o t h e F i r s t E d i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . i x

P r e f a c e t o t h e S e c o n d E d i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x i

A c k n o w l e d g m e n t s f o r t h e S e c o n d E d i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x v

N o t i c e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x v i

T h e A u t h o r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x v i i

H o w t o U s e T h i s B o o k . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x i x

L i s t o f O r i e n t a t i o n A r t i c l e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x i

L i s t o f T a b l e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x i v

L i s t o f F i g u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x v

C h a p t e r 1

T h e P h a r m a c o k i n e t i c B a s i s o f T h e r a p e u t i c s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

C h a p t e r 2

T h e P h a r m a c o d y n a m i c B a s i s o f T h e r a p e u t i c s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7

C h a p t e r 3

A d v e r s e R e a c t i o n s a n d D r u g D r u g I n t e r a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1

C h a p t e r 4

H e r b D r u g I n t e r a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3

C h a p t e r 5

F o o d D r u g I n t e r a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1

A l p h a b e t i c a l P r e s e n t a t i o n o f D r u g s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5

I n d e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4 5

I X

P R E F A C E T O T H E F I R S T E D I T I O N

H i p p o c r a t e s ( 4 6 0 3 7 7 B . C . ) l a m e n t e d , L i f e i s s h o r t , a n d

t h e a r t l o n g ; t h e o c c a s i o n e e t i n g ; e x p e r i e n c e f a l l a c i o u s ;

a n d j u d g m e n t d i f c u l t . N e w d r u g s a n d n o v e l a v e n u e s o f

t r e a t m e n t a r e e m e r g i n g r a p i d l y , r e q u i r i n g c o n s t a n t v i g i l a n c e

t o r e m a i n i n f o r m e d .

T h e C R C D e s k R e f e r e n c e o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y ,

d e s i g n e d a n d p r e p a r e d s p e c i c a l l y f o r p h y s i c i a n s a n d o t h e r

m e m b e r s o f t h e h e a l t h - c a r e d e l i v e r y t e a m , c o n t a i n s m o r e

t h a n 2 0 0 0 e n t r i e s a p p e a r i n g u n d e r t h r e e b r o a d c a t e g o r i e s :

I . S h o r t r e v i e w s ( 1 % ) d e a l i n g w i t h i m p o r t a n t t o p i c s o f

c l i n i c a l p h a r m a c o l o g y s u c h a s t h e p h a r m a c o k i n e t i c b a s i s o f

t h e r a p e u t i c s , p h a r m a c o d y n a m i c p r i n c i p l e s , a n d d r u g d r u g

i n t e r a c t i o n s . I n a d d i t i o n , m a j o r a r e a s o f t h e r a p e u t i c s s u c h

a s a n t i e m e t i c d r u g s , a n t i h i s t a m i n i c s , c a l c i u m c h a n n e l

b l o c k i n g a g e n t s , a n d n o n s t e r o i d a l a n t i i n a m m a t o r y a g e n t s

h a v e b e e n r e v i e w e d . T h e d i a g r a m s a n d t a b l e s n o t o n l y c o v e r

m a j o r a r e a s o f t h e r a p e u t i c s b u t a l s o d e a l w i t h m u l t i p l e m e d -

i c a t i o n s . F o r e x a m p l e , T a b l e 1 s u m m a r i z e s t h e p h a r m a c o -

l o g i c a l p r o p e r t i e s o f a c e t o h e x a m i d e , c h l o r p r o p a m i d e ,

g l i p i z i d e , g l y b u r i d e , t o l a z a m i d e , a n d t o l b u t a m i d e , t h e o r a l l y

e f f e c t i v e h y p o g l y c e m i c a g e n t s . T a b l e 2 s u m m a r i z e s t h e

a n a l g e s i c , a n t i p y r e t i c , a n t i i n a m m a t o r y , a n d u r i c o s u r i c

p r o p e r t i e s o f a l l n o n s t e r o i d a l a n t i i n a m m a t o r y a g e n t s .

F i g u r e 1 d e a l s w i t h p h a r m a c o k i n e t i c p r i n c i p l e s s u c h a s

a b s o r p t i o n , d i s t r i b u t i o n , t i s s u e b i n d i n g , b i o t r a n s f o r m a t i o n ,

a n d e l i m i n a t i o n o f d r u g s . F i g u r e 2 d e a l s w i t h 5 - u o r o u r a c i l ,

d a c a r b a z i n e , c y t a r a b i n e , m e t h o t r e x a t e , v i n c r i s t i n e , v i n b l a s -

t i n e , b l e o m y c i n , a c t i n o m y c i n D , a n d d o x o r u b i c i n e x e r t i n g

t h e i r e f f e c t s a t G

1

p h a s e , S p h a s e , G

2

p h a s e , a n d m i o t i c

p h a s e o f t h e c e l l c y c l e , r e s p e c t i v e l y .

I I . A b s t r a c t - l e n g t h e n t r i e s ( 3 9 % ) p r o v i d i n g a s h o r t

d e s c r i p t i o n o f e v e r y m e d i c a t i o n i n u s e t o d a y .

I I I . S h o r t d i c t i o n a r y - s t y l e e n t r i e s ( 6 0 % ) d e s c r i b i n g i n

o n e s e n t e n c e t h e e x a c t t h e r a p e u t i c u s e o f a m e d i c a t i o n . F o r

e x a m p l e : H a l c i n o n i d e , a t o p i c a l a d r e n o c o r t i c o i d w i t h a n t i -

i n a m m a t o r y p r o p e r t i e s i s i n d i c a t e d i n i n a m m a t i o n o f

a c u t e a n d c h r o n i c c o r t i c o s t e r o i d - r e s p o n s i v e d e r m a t o s e s .

E a c h e n t r y g i v e s t h e n a m e o f t h e d r u g , i t s c l a s s i c a t i o n ,

i t s d o s a g e , i t s i n d i c a t i o n s , i t s m e c h a n i s m o f a c t i o n , i t s p h a r -

m a c o k i n e t i c p r o p e r t i e s i f a p p r o p r i a t e , i t s s i d e e f f e c t s , a n d i t s

s i g n s a n d s y m p t o m s o f o v e r d o s a g e . T h e s e c t i o n o n p h a r m a -

c o k i n e t i c s h a s b e e n d e s i g n e d t o b e m e a n i n g f u l i n n a t u r e . F o r

e x a m p l e , i f a d r u g i s m a i n l y e l i m i n a t e d u n c h a n g e d , i t i s n o t e d

t h a t i t s d o s e s h o u l d b e a d j u s t e d d o w n w a r d i n r e n a l f a i l u r e .

A n o t h e r u n i q u e f e a t u r e o f t h e b o o k i s t h a t i t e m s o f i n f o r -

m a t i o n h a v e b e e n g i v e n i n a c o m p r e h e n s i v e f a s h i o n . F o r

e x a m p l e , T a b l e 2 1 p r o v i d e s i n f o r m a t i o n t o b e u s e d i n t h e

t r e a t m e n t o f h y p e r t e n s i v e e m e r g i c s . T h i s i n c l u d e s p r o v i s i o n

o f p h a r m a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s o f s o d i u m n i t r o p r u s s i d e , d i a -

z o x i d e , l a b e t a l o l , n i t r o g l y c e r i n , p h e n t o l a m i n e , t r i m e t h a p h a n ,

h y d r a l a z i n e , a n d n i c a r d i p i n e . A l l t h e s e d r u g s h a v e t h e i r o w n

s e p a r a t e e n t r i e s b u t h a v e a l s o b e e n a s s e m b l e d i n a m e a n -

i n g f u l f a s h i o n i n o n e p l a c e .

T h e a u t h o r e x p r e s s e s h i s h e a r t - f e l t a p p r e c i a t i o n a n d g r a t -

i t u d e t o P r o f e s s o r G e r a l d A . K e r k u t o f t h e U n i v e r s i t y o f

S o u t h a m p t o n a n d D a v i d G r i s t o f C R C P r e s s L L C f o r t h e

c o n d e n c e r e n d e r e d a n d f o r t h e k i n d i n v i t a t i o n t o p r e p a r e

a v o l u m e o n c l i n i c a l p h a r m a c o l o g y . T h e i r v a l u a b l e g u i d -

a n c e , d i r e c t i o n , a n d s u p p o r t h a v e b e e n i m m e n s e a n d a r e

g r a t e f u l l y a c k n o w l e d g e d .

T h e a u t h o r a l s o a c k n o w l e d g e s t h e c o n t r i b u t i o n o f t h e

m e m b e r s o f t h e i n t e r n a t i o n a l a d v i s o r y b o a r d i n t h e p r o c e s s

o f d e s i g n i n g , w r i t i n g , a n d c o m p l e t i n g t h i s d e s k r e f e r e n c e .

T h e y a r e :

T h o m a s E . A n d r e o l i , M . D .

P r o f e s s o r a n d C h a i r m a n

D e p a r t m e n t o f M e d i c i n e

U n i v e r s i t y o f A r k a n s a s

C o l l e g e o f M e d i c i n e

L i t t l e R o c k , A r k a n s a s

R o n a l d F . P f e i f f e r , M . D .

P r o f e s s o r o f N e u r o l o g y

D i r e c t o r , D i v i s i o n o f N e u r o d e g e n e r a t i v e

D i s e a s e

U n i v e r s i t y o f T e n n e s s e e

C o l l e g e o f M e d i c i n e

M e m p h i s , T e n n e s s e e

F r a n c o F r a s h i n i , M . D .

D i r e c t o r

D e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y

a n d C h e m o t h e r a p y

U n i v e r s i t y D e g l i S t u d i d i M i l a n o

M i l a n , I t a l y

A l a n C . S a r t o r e l l i , P h . D .

A l f r e d G i l m a n P r o f e s s o r

o f P h a r m a c o l o g y a n d

E p i d e m i o l o g y

Y a l e U n i v e r s i t y S c h o o l

o f M e d i c i n e

N e w H a v e n , C o n n e c t i c u t

A l f r e d M . F r e e d m a n , M . D .

P r o f e s s o r a n d C h a i r m a n o f P s y c h i a t r y

D i r e c t o r o f P s y c h i a t r i c S e r v i c e

M e t r o p o l i t a n a n d F l o w e r a n d F i f t h

H o s p i t a l s a n d C h a i r m a n , D e p a r t m e n t

o f P s y c h i a t r y , G r a s s l a n d s H o s p i t a l

V a l h a l l a , N e w Y o r k

A r n o l d S c h w a r t z , P h . D .

P r o f e s s o r a n d C h a i r m a n

D e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y a n d C e l l

B i o p h y s i c s

U n i v e r s i t y o f C i n c i n n a t i

C o l l e g e o f M e d i c i n e

C i n c i n n a t i , O h i o

X P R E F A C E T O T H E F I R S T E D I T I O N

T h e a u t h o r a l s o e x p r e s s e s h i s e v e r l a s t i n g a d m i r a t i o n t o

M a r g a r e t M c C a l l a n d t o L o r i A n n C l a p p e r f o r t h e i r m a g -

n i c e n t d e d i c a t i o n , u n c o m p r o m i s i n g d i l i g e n c e , a n d c o m p e -

t e n t s k i l l s i n t y p i n g t h e e n t i r e m a n u s c r i p t , a n d t o J o h n

E n r i q u e M a t a f o r d e s i g n i n g a n d d r a w i n g t h e a r t w o r k . T h e

e x c e p t i o n a l a n d r a r e t a l e n t , s k i l l s , a n d e x p e r t i s e o f G a i l

R e n a r d , t h e p r o j e c t e d i t o r , a n d K a t h y J o h n s o n , t h e t y p e s e t t e r ,

i n r e n i n g t h i s v o l u m e , a r e g r a t e f u l l y a n d r e s p e c t f u l l y

a c k n o w l e d g e d . T h a n k s a r e a l s o d u e t o C i n d y C a r e l l i ,

C a r o l y n L e a , J u l i e H a y d u , a n d B e c k y M c E l d o w n e y a l l o f

C R C f o r t h e i r h e l p a n d p r o f e s s i o n a l i s m .

T h e a u t h o r h o p e s t h a t b y p r o v i d i n g s i m p l e a n d u n i q u e

d i a g r a m s , c o m p r e h e n s i v e t a b l e s , a n d m o r e t h a n 2 0 0 0

e n t r i e s , t h e C R C D e s k R e f e r e n c e o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y

w i l l b e c o m e a v a l u a b l e a n d e s s e n t i a l r e f e r e n c e b o o k f o r

p h y s i c i a n s a n d o t h e r m e m b e r s o f t h e m e d i c a l p r o f e s s i o n i n

t h e i r q u e s t t o a l l e v i a t e t h e m e n t a l a n d p h y s i c a l s u f f e r i n g s

o f t h e i r f e l l o w h u m a n b e i n g s .

M . E b a d i

O m a h a , N e b r a s k a

J u l y 1 9 9 7

R o b e r t H .

H a n d s c h u m a c h e r , P h . D .

P r o f e s s o r P h a r m a c o l o g y

Y a l e U n i v e r s i t y S c h o o l o f

M e d i c i n e

N e w H a v e n , C o n n e c t i c u t

H o w a r d M . S p i r o , M . D .

D e p a r t m e n t o f I n t e r n a l M e d i c i n e

Y a l e U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e

N e w H a v e n , C o n n e c t i c u t

E l l i o t S . V e s e l l , M . D .

E v a n P u g h P r o f e s s o r a n d C h a i r m a n

D e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y

P e n n s y l v a n i a S t a t e U n i v e r s i t y

C o l l e g e o f M e d i c i n e

H e r s h e y , P e n n s y l v a n i a

X I

P R E F A C E T O T H E S E C O N D E D I T I O N

S i n c e p u b l i c a t i o n o f t h e r s t e d i t i o n o f C R C D e s k R e f e r e n c e

o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y i n 1 9 9 8 , d r a m a t i c d i s c o v e r i e s i n

m o l e c u l a r m e d i c i n e , a l o n g w i t h r a p i d c o n c o m i t a n t t e c h -

n o l o g i c a l a d v a n c e s , h a v e r e v o l u t i o n i z e d t h e d i a g n o s i s a n d

t r e a t m e n t o f a b r o a d r a n g e o f h u m a n d i s e a s e s w i t h n e w

m e d i c a t i o n s . G i v e n t h e r a p i d p a c e o f n e w d i s c o v e r y ,

g e n e t i c - a n d c e l l - b a s e d t h e r a p e u t i c s h a v e n o w b e c o m e a

c o m m o n p a r t o f t h e p h y s i c i a n s a r m a m e n t a r i u m . A f e w

e x a m p l e s w i l l b e g i v e n c o n c e r n i n g t w o l e a d i n g c a u s e s o f

d e a t h c a n c e r a n d c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s t o i l l u s t r a t e t h i s .

A t t h e m i d p o i n t o f t h e 2 0 t h c e n t u r y , o u r k n o w l e d g e o f

c a n c e r w a s b a s e d o n e p i d e m i o l o g y a n d p a t h o l o g y , a n d t r e a t -

m e n t c o n s i s t e d o f s u r g e r y a n d r a d i a t i o n t h e r a p y . M o r e m o d -

e r n v i e w s o n c a r c i n o g e n e s i s f a v o r a g e n e t i c c a u s e f o r

c a n c e r . T h e i n c i d e n c e o f c a n c e r i n c r e a s e s s h a r p l y w i t h a g e ,

a n d v a r i o u s m o d e l s h a v e b e e n p r o p o s e d t o a c c o u n t f o r t h i s

i n c r e a s e . T h e h u m a n i m m u n e s y s t e m c a n m o u n t a s p e c i c

r e s p o n s e t o c a n c e r . I n t e n s e r e s e a r c h i s a i m e d a t d i s s e c t i n g

t h e i n t r i c a c i e s o f t h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e i m m u n e s y s -

t e m a n d t u m o r c e l l s .

A d r i v i n g f o r c e b e h i n d t h i s r e s e a r c h i s t h e i d e a t h a t

c a n c e r - d i r e c t e d i m m u n i t y c a n b e e n h a n c e d t o i m p r o v e t h e

o u t c o m e f o r p a t i e n t s w i t h t h e d i s e a s e . T h e s p e c i c i t y o f t h e

i m m u n e r e s p o n s e m a k e s c a n c e r i m m u n o t h e r a p y e x t r e m e l y

e f f e c t i v e b e c a u s e i t o f f e r s t h e p r o m i s e o f r e d u c i n g d a m a g e

t o t h e b y s t a n d e r n o r m a l t i s s u e s a n d l e s s e n i n g t h e s e v e r e

s i d e e f f e c t s a s s o c i a t e d w i t h c a n c e r t h e r a p i e s . A n o t h e r m o d -

e r n t r e a t m e n t i s m o n o c l o n a l a n t i b o d i e s , w h i c h e x h i b i t a

f a v o r a b l e p h a r m a c o k i n e t i c p r o l e . P h a r m a c o k i n e t i c v a r i -

a b i l i t y a m o n g p a t i e n t s i s l o w , w h i c h h e l p s e n s u r e t h a t a l l

p a t i e n t s r e c e i v i n g a g i v e n d o s e a c h i e v e a p p r o p r i a t e e x p o -

s u r e t o t h e d r u g . U n l i k e m a n y t h e r a p e u t i c s n o w u s e d i n

c a n c e r p a t i e n t s , m o n o c l o n a l a n t i b o d i e s a r e n o t s u b j e c t t o

m e t a b o l i c d r u g d r u g i n t e r a c t i o n s a n d a r e n o t s u b s t r a t e s o f

t h e m u l t i d r u g - r e s i s t a n t e f u x p u m p s . T h e t h i r d e x a m p l e o f

e m e r g i n g m o l e c u l a r t h e r a p e u t i c s i n c a n c e r p a t i e n t s i s d r u g s

i n t e r f e r i n g w i t h s i g n a l t r a n s d u c t i o n p a t h w a y s . S i g n a l

t r a n s d u c t i o n d e s c r i b e s t h e p r o c e s s e s i n v o l v e d i n t h e c o m -

m u n i c a t i o n b e t w e e n t h e c e l l a n d i t s e n v i r o n m e n t , a n d i n t h e

r e g u l a t i o n o f c e l l f a t e . T h e s e p a t h w a y s a r e c o m m o n l y

h i j a c k e d b y t h e g e n o m i c a b n o r m a l i t i e s t h a t d r i v e m a l i g n a n t

p r o g r e s s i o n . P r o o f o f p r i n c i p l e h a s n o w b e e n e s t a b l i s h e d

t h a t t a r g e t i n g s i g n a l t r a n s d u c t i o n p a t h w a y s c a n b e c l i n i c a l l y

b e n e c i a l . T a c k l i n g m u l t i s t e p c a r c i n o g e n e s i s w i l l m o s t

l i k e l y r e q u i r e c o m b i n a t o r i a l t h e r a p i e s : p r o b a b l y c y t o t o x i c

p l u s a s i g n a l t r a n s d u c t i o n i n h i b i t o r . T h e f o u r t h e x a m p l e o f

t h e m o l e c u l a r t h e r a p e u t i c s i n c a n c e r p a t i e n t i s s u i c i d e g e n e

t h e r a p y . T h e p o s s i b i l i t y o f r e n d e r i n g c a n c e r c e l l s m o r e

s e n s i t i v e t o d r u g s o r t o x i n s b y i n t r o d u c i n g s u i c i d e g e n e s

h a s t w o a l t e r n a t i v e s : t o x i n g e n e t h e r a p y , i n w h i c h t h e g e n e s

f o r t o x i c p r o d u c t s a r e t r a n s f o r m e d i n t o t u m o r c e l l s , a n d

e n z y m e - a c t i v a t i n g p r o d r u g t h e r a p y , i n w h i c h t h e t r a n s g e n e

e n c o d e s a n e n z y m e t h a t a c t i v a t e s s p e c i c p r o - d r u g s t o

c r e a t e t o x i c m e t a b o l i t e s . T h e l a t t e r a p p r o a c h , a s w e l l a s

s u i c i d e g e n e t h e r a p y a n d g e n e - d i r e c t e d e n z y m e p r o d r u g

t h e r a p y ( G D E P T ) , h a s a l s o b e e n t e r m e d v i r u s - d i r e c t e d

e n z y m e p r o d r u g t h e r a p y a n d g e n e p r o d r u g a c t i v a t i o n

t h e r a p y .

T h e c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s p o t e n t i a l l y a m e n a b l e t o

g e n e t h e r a p y i n c l u d e :

T h e s e c o n d e d i t i o n o f t h e C R C D e s k R e f e r e n c e o f C l i n i c a l

P h a r m a c o l o g y i s d e s i g n e d s p e c i c a l l y f o r p h y s i c i a n s , p h a r -

m a c i s t s , n u r s e s , a n d o t h e r m e m b e r s o f t h e h e a l t h c a r e d e l i v -

e r y t e a m . I t c o n s i s t s o f t h r e e p a r t s .

P a r t O n e : T h e b o o k s t i l l h a s b r i e f , c o n c i s e , a n d i n f o r -

m a t i v e A Z d r u g f a c t s f r o m a b c i x i m a b t o z o l p i d e m t a r t r a t e .

P a r t T w o : T h e b o o k a g a i n p r e s e n t s s o m e v e r y n o v e l a n d

e x c i t i n g e n t r i e s n o t s e e n i n a n y e x i s t i n g t e x t b o o k s o f p h a r -

m a c o l o g y . T h e s e i t e m s w i l l i n c l u d e , b u t n o t b e l i m i t e d t o ,

t h e i t e m s l i s t e d b e l o w .

D R U G M E T A B O L I S M A N D T R A N S P O R T

T w o k e y a s p e c t s o f h o w t h e b o d y h a n d l e s d r u g s a n d o t h e r

c h e m i c a l s a r e m e t a b o l i s m a n d t r a n s p o r t . M e t a b o l i s m i s c r i t -

i c a l b e c a u s e i t e n a b l e s t h e b o d y t o p r o c e s s h i g h l y l i p o p h i l i c

m o l e c u l e s f o r f u r t h e r m e t a b o l i s m a n d e v e n t u a l e x c r e t i o n ,

i n a c t i v a t e s b i o l o g i c a l l y a c t i v e m o l e c u l e s , o r d e t o x i e s p o t e n -

t i a l l y t o x i c c h e m i c a l s . T r a n s p o r t p r o c e s s e s a r e c r i t i c a l

b e c a u s e t h e y d e t e r m i n e t h e a b i l i t y o f d r u g s a n d o t h e r c h e m -

i c a l s t o g a i n a c c e s s t o s i t e s o f m e t a b o l i s m o r t o p h y s i o l o g i c a l

o r t o x i c o l o g i c a l t a r g e t s w i t h i n t i s s u e s . T h e r e m a r k a b l e

a d v a n c e s i n m o l e c u l a r a n d c e l l b i o l o g y a n d t h e d e v e l o p m e n t

o f n o v e l i n v i t r o m o d e l s y s t e m s t o s t u d y t h e v a r i o u s p r o c e s s e s

i n v o l v e d i n m e t a b o l i s m a n d t r a n s p o r t h a v e e x p a n d e d o u r

k n o w l e d g e a n d l e d t o n u m e r o u s n e w t h e r a p e u t i c a p p r o a c h e s

t o t h e t r e a t m e n t o f c h e m i c a l l y i n d u c e d t o x i c i t y a n d d i s e a s e .

F a m i l i a l h y p e r c h o l e s t e r o l e m i a

( L D L r e c e p t o r

d e f e c t i v e / a b s e n t )

L D L c l e a r a n c e

D y s l i p i d e m i a w i t h n o s p e c i c

g e n e t i c d e f e c t

L D L c l e a r a n c e

H y p e r t e n s i o n I n c r e a s e i n H D L

P e r i p h e r a l a r t e r y d i s e a s e A n g i o g e n e s i s

O c c l u s i v e a r t e r i a l d i s e a s e C y t o s t a t i c , c y t o t o x i c , i n h i b i t i o n o f

s m o o t h m u s c l e c e l l p r o l i f e r a t i o n

T h r o m b o s i s D e c r e a s e d t h r o m b u s f o r m a t i o n ,

i n c r e a s e d b r i n o l y s i s

H y p e r t r o p h i c c a r d i o m y o p a t h y N o r m a l i z e d s a r c o m e r e f u n c t i o n

I s c h e m i c h e a r t d i s e a s e A n g i o g e n e s i s

H e a r t f a i l u r e I m p r o v e d c a l c i u m h a n d l i n g ,

i n c r e a s e d c o n t r a c t i l i t y

C a r d i o p r o t e c t i o n A d i o p e c t i n

X I I P R E F A C E T O T H E S E C O N D E D I T I O N

P H A R M A C O G E N O M I C S

P h a r m a c o g e n o m i c s e x i s t s a t t h e i n t e r s e c t i o n o f p h a r m a c o l -

o g y a n d g e n o m i c s . I t a i m s t o s t u d y t h e g e n e t i c b a s i s o f

i n t e r p a t i e n t v a r i a b i l i t y i n r e s p o n s e t o d r u g t h e r a p y . P h a r m a -

c o g e n o m i c s h o l d s t h e p r o m i s e t h a t d r u g s m a y e v e n t u a l l y

b e t a i l o r - m a d e f o r i n d i v i d u a l s a n d a d a p t e d t o e a c h p e r s o n s

g e n e t i c m a k e u p . E n v i r o n m e n t , d i e t , a g e , l i f e s t y l e , a n d t h e

d i s e a s e s t a t e c a n a l l i n u e n c e a p a t i e n t s r e s p o n s e t o m e d -

i c i n e s , b u t u n d e r s t a n d i n g a n i n d i v i d u a l s g e n e t i c m a k e u p i s

t h o u g h t t o b e t h e k e y t o c r e a t i n g p e r s o n a l i z e d d r u g s w i t h

g r e a t e r e f c a c y a n d s a f e t y . P h a r m a c o g e n o m i c s c o m b i n e s

t r a d i t i o n a l p h a r m a c e u t i c a l s c i e n c e s w i t h k n o w l e d g e o f

g e n e s , p r o t e i n s , a n d s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m s . O u r

d i s c u s s i o n w i l l f o c u s o n t h e v a r i o u s t e c h n o l o g i e s c u r r e n t l y

a v a i l a b l e a n d s t r e s s t h a t r e s e a r c h e r s m u s t b e a b l e t o c h o o s e

t h e t e c h n o l o g y b e s t s u i t e d t o t h e i r p u r p o s e s .

A N T I S E N S E T H E R A P E U T I C S

T h e r e c e n t l y c o m p l e t e d s e q u e n c i n g o f t h e h u m a n g e n o m e

h a s d e m o n s t r a t e d t h e p r e s e n c e o f a v a s t n u m b e r o f t a r g e t s

f o r a n t i s e n s e o l i g o n u c l e o t i d e s . S o w e n o w h a v e t h o u s a n d s

o f t a r g e t s , h u n d r e d s o f p r e c l i n i c a l a n i m a l s t u d i e s , a n d s o m e

2 0 c l i n i c a l t r i a l s o n g o i n g . A n y s u c c e s s f u l t r i a l w i t h a n a n t i -

s e n s e c o m p o u n d w i l l o p e n a o o d g a t e o f n e w t h e r a p i e s f o r

a p a n o p l y o f d i s e a s e s .

T H E M A N A G E M E N T O F E A T I N G D I S O R D E R S

A N D O B E S I T Y

T h e r e i s i n c r e a s i n g a w a r e n e s s a b o u t e a t i n g d i s o r d e r s a n d

t h e i r p r e d i s p o s i t i o n s . E f f o r t s a r e e x p a n d i n g o n p r e v e n t i o n ,

e a r l y i d e n t i c a t i o n , a n d i n t e r v e n t i o n i n e a t i n g d i s o r d e r s .

C l i n i c i a n s a r e d e v e l o p i n g t r e a t m e n t s t r a t e g i e s i n c o r p o r a t i n g

n e w e r t e c h n o l o g i e s i n c l u d i n g t h e I n t e r n e t , w h i c h m i g h t

e v e n t u a l l y r e d u c e c o s t s w h i l e i m p r o v i n g a c c e s s t o , a n d

e f f e c t i v e n e s s o f , t h e r a p y . R e g a r d i n g o b e s i t y , t h e g r e a t e r

f o c u s i s o n p r e v e n t i o n , a n d s t r a t e g i e s f o r p r e v e n t i o n a r e

b e i n g e v a l u a t e d . R e s e a r c h e r s a r e i d e n t i f y i n g t h e e f f e c t s o f

m a t e r n a l b e h a v i o r s d u r i n g p r e g n a n c y t h a t i m p r i n t t h e

f e t u s f o r i n c r e a s e d p o s t n a t a l w e i g h t g a i n a n d o b e s i t y - a s s o -

c i a t e d d i s e a s e c o m p l i c a t i o n s . A s w e l e a r n a b o u t s u c h e f f e c t s ,

w e m a y b e a b l e t o r e c o m m e n d b e h a v i o r s f o r p r e g n a n t w o m e n

t h a t w o u l d r e d u c e t h e f u t u r e r i s k f o r t h e i r i n f a n t s .

P R E V E N T I V E N U T R I T I O N

P r e v e n t i v e n u t r i t i o n i n c o r p o r a t e s d i e t a r y p r a c t i c e s a n d i n t e r -

v e n t i o n s d i r e c t e d t o w a r d t h e r e d u c t i o n o f d i s e a s e r i s k ( p r i -

m a r y p r e v e n t i o n ) , i m p r o v e m e n t s i n d i s e a s e s t a t e s a l r e a d y

m a n i f e s t ( s e c o n d a r y p r e v e n t i o n ) , a n d i m p r o v e m e n t i n

h e a l t h o u t c o m e s . P r e v e n t i v e n u t r i t i o n i s a c r i t i c a l c o m p o -

n e n t n o t o n l y o f p r e v e n t i v e m e d i c i n e , b u t a l s o o f t h e r a p e u t i c

m e d i c i n e a n d p r o v i d e s a p p r o a c h e s f o r p r e v e n t i n g d i s e a s e

a n d r e d u c i n g i t s i m p a c t o n c e i t o c c u r s .

A D O P T I V E I M M U N O T H E R A P Y

O v e r t h e l a s t d e c a d e , a d v a n c e s i n c e l l u l a r a n d m o l e c u l a r

i m m u n o l o g y h a v e b e e n t r e m e n d o u s . O u r c o n t i n u o u s l y

i m p r o v i n g u n d e r s t a n d i n g o f t h e i m m u n e s y s t e m a n d t h e

a p p r e c i a t i o n o f t h e m e c h a n i s m s b y w h i c h t u m o r s a n d v i r a l

o r b a c t e r i a l i n f e c t i o n s a r e c o n t r o l l e d h a v e l e d t o p r o m i s i n g

n e w t r e a t m e n t s t r a t e g i e s . A d o p t i v e t r a n s f e r o f t a i l o r e d a n t i -

g e n - s p e c i c i m m u n e c e l l s a n d o r o p t i m a l l y d e s i g n e d i m m u -

n o l o g i c a l e f f e c t o r m o l e c u l e s i s a n e l e g a n t a n d p r o m i s i n g

a p p r o a c h t o t h e e s t a b l i s h m e n t o r r e s t o r a t i o n o f p r o t e c t i v e

i m m u n e r e s p o n s e s .

C A N C E R C H E M O P R E V E N T I O N

D e s p i t e s i g n i c a n t a d v a n c e s i n c a n c e r t r e a t m e n t a n d e a r l y

d e t e c t i o n , o v e r a l l c a n c e r i n c i d e n c e h a s i n c r e a s e d , c a n c e r -

a s s o c i a t e d m o r b i d i t y i s c o n s i d e r a b l e , a n d o v e r a l l c a n c e r

s u r v i v a l h a s r e m a i n e d r e l a t i v e l y a t o v e r t h e p a s t s e v e r a l

d e c a d e s . H o w e v e r , n e w t e c h n o l o g y a l l o w i n g e x p l o r a t i o n o f

s i g n a l t r a n s d u c t i o n p a t h w a y s , i d e n t i c a t i o n o f c a n c e r -

a s s o c i a t e d g e n e s , a n d i m a g i n g o f t i s s u e a r c h i t e c t u r e a n d

m o l e c u l a r a n d c e l l u l a r f u n c t i o n i s i n c r e a s i n g o u r u n d e r -

s t a n d i n g o f c a r c i n o g e n e s i s a n d c a n c e r p r o g r e s s i o n . T h i s

k n o w l e d g e i s m o v i n g t h e f o c u s o f c a n c e r t h e r a p e u t i c s ,

i n c l u d i n g c a n c e r - p r e v e n t i o n t r e a t m e n t s , t o d r u g s t h a t t a k e

a d v a n t a g e o f c e l l u l a r c o n t r o l m e c h a n i s m s t o s e l e c t i v e l y s u p -

p r e s s c a n c e r p r o g r e s s i o n .

D R U G D E L I V E R Y S Y S T E M S I N C A N C E R

T H E R A P Y

T h e u s e o f d r u g d e l i v e r y s y s t e m s t o i m p r o v e t h e e f c a c y o f

c a n c e r c h e m o t h e r a p y r e m a i n s a n i m p o r t a n t s t r a t e g y f o r

a c h i e v i n g p r o g r e s s a g a i n s t t h i s d i s e a s e . O v e r t h e p a s t 2 0 y e a r s ,

t h e n u m b e r o f n o v e l t h e r a p e u t i c a p p r o a c h e s h a s e x p a n d e d

f r o m t r a d i t i o n a l s m a l l c h e m i c a l m e d i c i n a l s t o a w i d e v a r i e t y

o f b i o m o l e c u l e s , i n c l u d i n g p e p t i d e / p r o t e i n - a n d n u c l e i c a c i d -

b a s e d t h e r a p e u t i c s . A l l o f t h e s e t h e r a p i e s r e q u i r e t h e a d m i n -

i s t r a t i o n o f s t a b l e d o s a g e f o r m s i n a d e q u a t e c o n c e n t r a t i o n s

a n d e x p o s u r e p e r i o d s t o r e a l i z e t h e i r p o t e n t i a l . F o r t h e t r e a t -

m e n t o f m a n y f o r m s o f c a n c e r , t h e p r e s e n t a t i o n a n d m a i n t e -

n a n c e o f a d e q u a t e d r u g c o n c e n t r a t i o n s t o t h e t a r g e t t i s s u e s

w i t h o u t e x p o s u r e t o d r u g - s e n s i t i v e n o r m a l t i s s u e s a r e t h e

m a j o r l i m i t a t i o n s f o r s u c c e s s f u l c h e m o t h e r a p y .

I M M U N O T H E R A P Y O F C A N C E R

T u m o r i m m u n o l o g y i s a s c i e n t i c d i s c i p l i n e t h a t i s d r i v e n

b y c l i n i c a l t r a n s l a t i o n . F o r m a n y d e c a d e s , s c i e n t i s t s b o t h a t

t h e b e n c h a n d a t t h e b e d s i d e h a v e s t r u g g l e d w i t h d e t e r -

m i n i n g t h e r o l e i m m u n i t y m a y p l a y i n t u m o r e r a d i c a t i o n ,

i f a n f o r m a n y y e a r s , t h e m a j o r q u e s t i o n d r i v i n g t h e e l d

w a s w h e t h e r h u m a n t u m o r s w e r e i m m u n o g e n i c . O v e r t h e

l a s t d e c a d e , l i t e r a l l y t h o u s a n d s o f i m m u n o g e n i c p r o t e i n s

r e l a t e d t o t u m o r s h a v e b e e n i d e n t i e d , r e s u l t i n g i n a h o s t

o f n e w t a r g e t s f o r i m m u n o m o d u l a t i o n .

P R O T E A S O M E I N H I B I T O R S I N C A N C E R

T H E R A P Y

I n h i b i t i o n o f t h e p r o t e a s o m e i n c u l t u r e d c e l l s , m o s t l y o f

t u m o r o r i g i n , p r o d u c e d p r o f o u n d s t a b i l i z a t i o n o f h u n d r e d s ,

i f n o t t h o u s a n d s , o f p r o t e i n s , u l t i m a t e l y t u r n i n g o n t h e

P R E F A C E T O T H E S E C O N D E D I T I O N X I I I

p r o g r a m m e d c e l l d e a t h m a c h i n e r y a t c o n c e n t r a t i o n s t h a t

d i r e c t l y c o r r e l a t e d t o t h e i n t r i n s i c i n h i b i t i o n c o n s t a n t o f t h e

p r o t e a s o m e . S u c h o b s e r v a t i o n s b e g g e d f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n

o f p r o t e a s o m e i n h i b i t i o n i n t h e t r e a t m e n t o f h u m a n c a n c e r s .

R E C O M B I N A N T A N T I B O D I E S F O R C A N C E R

T H E R A P Y

T h e p u r p o s e o f R e c o m b i n a n t A n t i b o d i e s f o r C a n c e r T h e r -

a p y i s t o p r e s e n t a c o l l e c t i o n o f d e t a i l e d p r o t o c o l s i n r e c o m -

b i n a n t a n t i b o d y t e c h n o l o g y . I t i s p r i m a r i l y a d d r e s s e d t o

s c i e n t i s t s w o r k i n g o n r e c o m b i n a n t a n t i b o d i e s a s w e l l a s

c l i n i c i a n s i n v o l v e d w i t h a n t i b o d y - b a s e d t h e r a p i e s .

S U I C I D E G E N E T H E R A P Y

T h e a r e a o f g e n e t h e r a p y i s v a s t , a n d b o t h m a l i g n a n t a n d

n o n m a l i g n a n t c e l l s c a n b e t a r g e t e d . G e n e t h e r a p y t h a t t a r -

g e t s m a l i g n a n t c e l l s i n a t r e a t m e n t h a s b e c o m e k n o w n a s

s u i c i d e g e n e t h e r a p y . B a s i c a l l y , t h i s a p p r o a c h u s e s t h e

t r a n s d u c t i o n o f c a n c e r c e l l s w i t h a g e n e f o r a f o r e i g n

e n z y m e t h a t , w h e n e x p r e s s e d , i s a b l e t o a c t i v a t e a n o n t o x i c

p r o d r u g i n t o a h i g h l y c y t o t o x i c d r u g a b l e t o k i l l t h e c a n c e r

c e l l p o p u l a t i o n

P a r t T h r e e : I n c l u d e s s h o r t d e s c r i p t i o n s o f c o n d i t i o n s ,

d i s e a s e s , a n d d i s o r d e r s a n d t h e i r t r e a t m e n t s . T h e l i s t

i n c l u d e s b u t i s n o t l i m i t e d t o t h e f o l l o w i n g i t e m s :

A c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e ; t r e a t m e n t

A d r e n e r g i c ( s y m p a t h o m i m e t i c ) c o m p o u n d s

A d r e n e r g i c ( s y m p a t h o m i m e t i c ) r e c e p t o r b l o c k i n g

a g e n t s

A d r e n o c o r t i c o i d s ; t o p i c a l a n t i i n a m m a t o r y a g e n t s

a v a i l a b l e a s c r e a m , g e l , l o t i o n , o r o i n t m e n t

A g e d p a t i e n t s ; a l t e r e d p h a r m a c o k i n e t i c p r o l e o f

A g r a n u l o c y t o s i s ; d r u g - i n d u c e d

A l l e r g i c r h i n i t i s

A l z h e i m e r s d i s e a s e ; t r e a t m e n t o f

A m i n o g l y c o s i d e a n t i b i o t i c s

A n a l g e s i c s ; n a r c o t i c s

A n a l g e s i c s ; n o n - n a r c o t i c a g e n t s

A n d r o g e n i c s t e r o i d s

A n e s t h e t i c s ; i n h a l a t i o n

A n g i o t e n s i n - c o n v e r t i n g e n z y m e ( A C E ) i n h i b i t o r s f o r

h y p e r t e n s i o n

A n o r e x i a n e r v o s a a n d b u l i m i a n e r v o s a ; t r e a t m e n t o f

A n t a c i d s

A n t i a n x i e t y a g e n t s

A n t i b a c t e r i a l d r u g s o f c h o i c e

A n t i d e p r e s s a n t s

A n t i d i a r r h e a l m e d i c a t i o n

A n t i d i u r e t i c h o r m o n e

A n t i d o t e s

A n t i e m e t i c p r e p a r a t i o n s

A n t i h i s t a m i n e s ( H

1

r e c e p t o r a n t a g o n i s t s )

A n t i h y p e r t e n s i v e m e d i c a t i o n s

A n t i n e o p l a s t i c a g e n t s

A n t i p a r a s i t i c m e d i c a t i o n s a n d t h e i r s i d e e f f e c t s

A n t i p s y c h o t i c s

A n t i v i r a l a g e n t s

A r r h y t h m i a s

A r t h r i t i s a n d d e g e n e r a t i v e j o i n t d i s e a s e ; t r e a t m e n t o f

A s t h m a ; t r e a t m e n t o f

A u t o n o m i c r e c e p t o r s

B e n z o d i a z e p i n e s ; u s e s o f

B e t a - a d r e n e r g i c - r e c e p t o r - b l o c k i n g a g e n t s

B i o a v a i l a b i l i t y o f d r u g s ; f a c t o r s i n u e n c i n g

B o t u l i n u m t o x i n A ; u s e s o f

B r o n c h o d i l a t o r s ; - a d r e n e r g i c a g o n i s t s f o r t h e t r e a t -

m e n t o f a s t h m a

C a l c i u m - c h a n n e l b l o c k e r s f o r t h e t r e a t m e n t

o f h y p e r t e n s i o n

C a l c i u m p r o d u c t s

C e p h a l o s p o r i n s

C e r e b r o a c t i v e m e d i c a t i o n s

C h l a m y d i a l i n f e c t i o n s ; t r e a t m e n t o f

C h o l i n e r g i c d r u g s ; u s e s i n m e d i c i n e

C h o l i n e r g i c - r e c e p t o r - b l o c k i n g a g e n t s ; u s e s o f

C i r r h o s i s ; t r e a t m e n t o f

C o n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e ; t r e a t m e n t o f

C o n s t i p a t i o n ; d r u g - i n d u c e d

C o r t i c o s t e r o i d s ; u s e s f o r

C r o h n s d i s e a s e ; t r e a t m e n t o f

C y t o k i n e s ; t h e i r a c t i o n s

D e r m a t o l o g i c a l d i s o r d e r s ; t r e a t m e n t w i t h r e t i n o i d s

D i a b e t e s m e l l i t u s ; t r e a t m e n t o f n o n - i n s u l i n - d e p e n -

d e n t c a s e s

D i a r r h e a ; d r u g - i n d u c e d

D i u r e t i c s

D u o d e n a l u l c e r s ; t r e a t m e n t o f

E n z y m e s a n d h o r m o n e s o f g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t ;

a c t i o n s o f

E p i l e p t i c s e i z u r e s ; t r e a t m e n t o f

E r e c t i l e d y s f u n c t i o n ; t r e a t m e n t o f

E r g o t a l k a l o i d s

E s t r o g e n i c p r e p a r a t i o n s

E x p e c t o r a n t s ; d r u g s t h a t i n c r e a s e r e s p i r a t o r y t r a c t u i d

F u n g a l i n f e c t i o n s ; t r e a t m e n t o f

G a s t r o e s o p h a g e a l r e u x d i s e a s e ( G E R D ) ;

t r e a t m e n t o f

G a u c h e r s d i s e a s e ; t r e a t m e n t o f

G e n e t h e r a p y ; e . g . , f o r a c q u i r e d i m m u n e d e c i e n c y

s y n d r o m e ( A I D S )

G i l l e s d e l a T o u r e t t e s s y n d r o m e ; t r e a t m e n t o f

G l a u c o m a ; t r e a t m e n t f o r

G o n o r r h e a ; t r e a t m e n t o f

G o u t ; t r e a t m e n t o f

H e a r t f a i l u r e ; t r e a t m e n t o f

H e m o s t a t i c m e c h a n i s m s a n d d r u g s i n u e n c i n g t h e m

H i c c u p ; t r e a t m e n t o f

H i r s u t i s m ; t r e a t m e n t o f

H u m a n i m m u n o d e c i e n c y v i r u s ( H I V ) i n f e c t i o n ;

t r e a t m e n t f o r

H u n t i n g t o n s d i s e a s e ; t h e s e a r c h f o r t r e a t m e n t c o n t i n u e s

X I V P R E F A C E T O T H E S E C O N D E D I T I O N

H y p e r g l y c e m i a ; d r u g - i n d u c e d

H y p e r t e n s i o n ; t r e a t m e n t o f

H y p e r t e n s i v e e m e r g e n c i e s ; t r e a t m e n t o f

H y p n o t i c s

H y p o g l y c e m i a ; d r u g - i n d u c e d

H y p o t h a l a m i c h o r m o n e s

I m m u n i z a t i o n ; a g e n t s u s e d i n

I m m u n o s u p p r e s s i v e m e d i c a t i o n s

I n v i t r o f e r t i l i z a t i o n ; d r u g s f o r

I n s o m n i a ; t r e a t m e n t w i t h b e n z o d i a z e p i n e s

I n s u l i n p r e p a r a t i o n s

I o d i n e - c o n t a i n i n g p r o d u c t s

I s c h e m i c s t r o k e ; t r e a t m e n t o f

L a x a t i v e s

L e g i o n n a i r e s d i s e a s e ; t r e a t m e n t o f

L i p i d - l o w e r i n g d r u g s

L o c a l a n e s t h e t i c s

L o w e r r e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n s ; t r e a t m e n t o f

M a c r o l i d e a n t i b i o t i c s

M a n i c s y m p t o m s ; d r u g - i n d u c e d

M i g r a i n e h e a d a c h e s ; t r e a t m e n t o f

M o n o a m i n e o x i d a s e i n h i b i t o r s ; c o n t e m p o r a r y

t r e a t m e n t o f d e p r e s s i o n

M u l t i p l e s c l e r o s i s ; t r e a t m e n t o f

M y a s t h e n i a g r a v i s ; t r e a t m e n t o f

M y c o s e s ; t r e a t m e n t o f d e e p - s e a t e d o r g a n i s m s

M y o c l o n u s ; t r e a t m e n t o f

N a r c o l e p s y ; t r e a t m e n t o f

N e u r o t r a n s m i t t e r s a n d t h e i r r e c e p t o r s u b t y p e s

N e w b o r n s ; u n d e v e l o p e d p h a r m a c o k i n e t i c p r o l e

N i t r a t e p r o d u c t s

N o n d e p o l a r i z i n g n e u r o m u s c u l a r b l o c k i n g d r u g s

N o n s t e r o i d a l a n t i i n a m m a t o r y d r u g s

N u r s i n g i n f a n t s ; p h a r m a c o l o g y o f

O b e s i t y ; t r e a t m e n t o f

O c u l o t o x i c i t y ; d r u g - i n d u c e d

O p i o i d p e p t i d e s

O p i o i d s ; r e c e p t o r a g o n i s t s a n d a n t a g o n i s t s

O r a l h y p o g l y c e m i c a g e n t s

O r p h a n d r u g s ; p r o p o s e d u s e s o f

O s t e o p o r o s i s ; t r e a t m e n t o f

O t i t i s m e d i a ; t r e a t m e n t o f

O t o t o x i c i t y ; d r u g - i n d u c e d

O v u l a t i o n ; d r u g s t o i n d u c e

P a n c r e a t i c e n z y m e s p r e p a r a t i o n s

P a n i c d i s o r d e r ; t r e a t m e n t o f

P a r a s i t i c i n f e c t i o n s ; t r e a t m e n t o f

P a r k i n s o n s d i s e a s e ; t r e a t m e n t o f

P e n i c i l l i n s

P e p t i c u l c e r ; t r e a t m e n t o f

P h o t o s e n s i t i v i t y ; m e d i c a t i o n - i n d u c e d

P s y c h i a t r i c s y m p t o m s c a u s e d b y d r u g s

P s y c h o t r o p i c m e d i c a t i o n s ; s i d e e f f e c t s o f

P u l m o n a r y t o x i c i t y ; d r u g - i n d u c e d

Q u i n o l o n e a n d u o r o q u i n o l o n e a n t i b i o t i c s

R a d i o p a q u e a g e n t s

R e s t l e s s l e g s s y n d r o m e ; t r e a t m e n t o f

R e t i n o i d s

S e i z u r e s ; t r e a t m e n t o f

S e r o t o n i n r e c e p t o r s u b t y p e s

S e x u a l d y s f u n c t i o n c a u s e d b y d r u g s

S e x u a l l y t r a n s m i t t e d d i s e a s e s ; t r e a t m e n t o f

S h i n g l e s ; t r e a t m e n t o f

S i n u s i t i s ; t r e a t m e n t o f

S t u t t e r i n g ; t r e a t m e n t o f

S u i c i d e ; p r e v e n t i o n o f

S u l f o n a m i d e s

S y p h i l i s ; t r e a t m e n t o f

T e t r a c y c l i n e s

T h r o m b o l y t i c a g e n t s ; a n e e d f o r i m p r o v e m e n t

T h y r o i d p r e p a r a t i o n s

T r a c e m i n e r a l s e s s e n t i a l f o r h e a l t h

T r a v e l e r s d i a r r h e a ; p r e v e n t i o n o f

T u b e r c u l o s i s ; t r e a t m e n t o f

U p p e r r e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n ; t r e a t m e n t o f

U r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n s ; t r e a t m e n t o f

U v e i t i s ; m a n a g e m e n t o f

V a g i n a l c a n d i d i a s i s ; t r e a t m e n t o f

V a s o d i l a t o r s ; e f f e c t s o n c a r d i a c o u t p u t ( C O )

V i t a m i n s ; t h e i r c o e n z y m a t i c f u n c t i o n s

Vo m i t i n g c a u s e d b y a n t i n e o p l a s t i c a g e n t s

W i l s o n s d i s e a s e ; t r e a t m e n t o f

W o u n d i n f e c t i o n a n d s e p s i s i n s u r g i c a l p a t i e n t s ; t r e a t -

m e n t o f

E v e r y a t t e m p t h a s b e e n m a d e t o b e c o m p r e h e n s i v e , a u t h o r -

i t a t i v e , a n d a c c u r a t e i n t h e e x p a n d e d a n d i m p r o v e d s e c o n d

e d i t i o n o f t h e C R C D e s k R e f e r e n c e o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y .

T h e r s t v e c h a p t e r s p r e s e n t d i s c u s s i o n s o f t h e P h a r m a c o -

k i n e t i c B a s i s o f T h e r a p e u t i c s , C o n c e p t s o f P h a r m a c o d y -

n a m i c s , a n d t h e P r i n c i p l e s o f D r u g D r u g I n t e r a c t i o n s

a n d D r u g F o o d I n t e r a c t i o n s . M o r e o v e r , w h e n e v e r p o s s i -

b l e , t h e i n t e r a c t i o n s a m o n g h e r b a l a l t e r n a t i v e m e d i c i n e s ,

a n d m o d e r n t h e r a p e u t i c s h a v e b e e n o u t l i n e d .

T h e a u t h o r e x p r e s s e s h i s h e a r t f e l t a p p r e c i a t i o n t o m a n y

p h y s i c i a n s i n c l u d i n g h i s s o n M a r k E b a d i , M . D . , b o a r d c e r -

t i e d i n i n t e r n a l m e d i c i n e f r o m N o r t h w e s t e r n U n i v e r s i t y ,

C h i c a g o a n d i n a l l e r g y a n d i m m u n o l o g y f r o m N a t i o n a l J e w -

i s h H o s p i t a l , D e n v e r , w h o s u g g e s t e d i t e m s f o r i n c l u s i o n ,

a v e n u e s f o r i m p r o v e m e n t , a n d l i t t h e p a t h f o r w r i t i n g a n d

i m p r o v i n g t h i s s e c o n d e d i t i o n t o b e u s e d b y t h o s e h e a l e r s

w h o e x t e n d t h e a t t r i b u t e s o f t h e L o r d A l m i g h t y i n a l l e v i a t i n g

t h e p h y s i c a l a n d m e n t a l s u f f e r i n g s o f t h e i r f e l l o w h u m a n

b e i n g s .

M . E b a d i , P h . D . , F A C C P

G r a n d F o r k s , N o r t h D a k o t a

X V

A C K N O W L E D G M E N T S F O R T H E S E C O N D E D I T I O N

T h e a u t h o r e x p r e s s e s h i s a p p r e c i a t i o n t o D r . J u d i t h E .

S p i e g e l , S e n i o r E d i t o r o f L i f e S c i e n c e s f o r C R C P r e s s , f o r

t h e g r a c i o u s i n v i t a t i o n t o p r e p a r e t h i s s e c o n d e d i t i o n , a n d

t o G a i l R e n a r d , t h e p r o d u c t i o n e d i t o r , f o r p o l i s h i n g a n d

r e n i n g t h e b o o k . T h e a u t h o r r e m a i n s e t e r n a l l y g r a t e f u l a n d

i n a w e o f G a i l s j u d g m e n t a n d t i t a n i c c o n t r i b u t i o n s t o

r e s t r u c t u r i n g a n d r e n i n g v e b o o k s f o r h i m i n a n a d m i r a b l e

f a s h i o n .

T h e a u t h o r e x p r e s s e s h i s l o v i n g t r i b u t e t o h i s t w o s o n s ,

J o h n E b a d i , P h . D . ( s p e c i a l i z i n g i n O r i e n t a l m e d i c i n e a n d

E a s t e r n h e a l i n g a r t ) a n d M a r k E b a d i , M . D . ( s p e c i a l i z i n g

i n W e s t e r n m e d i c i n e a n d W e s t e r n h e a l i n g a r t ) , f o r t h e i r

i n p u t o n h o w t o b r i d g e p a s t a n d p r e s e n t m e d i c a l w i s d o m

a n d h o w t o r e s p e c t n o t o n l y t h e i m m e n s e c o n t r i b u t i o n s o f

m a n y a n c i e n t c u l t u r e s b u t a l s o t h e a m a z i n g a d v a n c e s m a d e

b y p h y s i c i a n s t o d a y t o t h e w e l l b e i n g o f h u m a n b e i n g s i n

t h e i r q u e s t t o p r e v e n t d i s e a s e , p r o l o n g l i f e , a n d r e d u c e

m o r b i d i t y .

T h e a u t h o r r e m a i n s i n d e b t e d t o V i c t o r i a S w i f t , t h e

d i r e c t o r o f t h e a r t d e p a r t m e n t a t t h e U n i v e r s i t y o f N o r t h

D a k o t a S c h o o l o f M e d i c i n e a n d H e a l t h S c i e n c e s , f o r h e r

i n g e n u i t y i n d e s i g n a n d g r a p h i c a r t s i n c o m p l e t i n g m a n y

o f t h e d i a g r a m s .

T h e a u t h o r r e m a i n s b e h o l d e n t o L e a h B e t h G u s t a f s o n ,

a P r e s i d e n t i a l S c h o l a r f r o m t h e U n i v e r s i t y o f N o r t h D a k o t a ,

f o r g a t h e r i n g m a t e r i a l s f r o m w o r l d l i t e r a t u r e t o p r e p a r e t h i s

n e w e d i t i o n .

T h e a u t h o r a l s o r e m a i n s b e h o l d e n t o A n g e l a M a e

W i l l i a m s , a P r e s i d e n t i a l S c h o l a r f r o m t h e U n i v e r s i t y o f

N o r t h D a k o t a , f o r e d i t i n g t h e t y p e d m a t e r i a l s w i t h h e r e a g l e

e y e a n d b r i l l i a n t m i n d .

T h e a u t h o r r e m a i n s i n d e b t e d t o J o A n n J o h n s o n f o r

b e i n g a s d e p e n d a b l e a s t h e r i s i n g s u n a n d t h e b e a t i n g h e a r t

i n c o m p l e t i n g w h a t e v e r t a s k s n e e d c o m p l e t i o n .

T h e a u t h o r e x t e n d s h i s h e a r t f e l t s a l u t a t i o n a n d f e l i c i t a -

t i o n t o D a n i S t r a m e r f o r h e r d e v o t i o n , l o y a l t y , a n d p e r f e c -

t i o n i s m i n c o m p l e t i n g a l l h e r o b l i g a t i o n s i n a m a j e s t i c

f a s h i o n . H e r d e d i c a t i o n , s k i l l , a n d d e t e r m i n a t i o n m a d e t h i s

e d i t i o n a m a g n i c e n t a c h i e v e m e n t i n t h e r a p e u t i c s .

I t i s w i t h a f f e c t i o n a n d g r a t i t u d e t h a t t h e a u t h o r h o n o r s

h i s t e a c h e r s a n d m e n t o r s : C a r l B . C a m r a s , M . D . , A r n o l d

L . F r i z z l e , P h . D . , D e l t a W . G i e r , P h . D . , J o s e p h P .

G i l m o r e , P h . D . , J o h n M . H a m i l t o n , P h . D . , T h o m a s H e r -

n a n d e z , M . D . / P h . D . , W o o d b r i d g e O . J o h n s o n , J r . , P h . D . ,

R o b e r t B . K u g e l , M . D . , E r n e s t E . M c C o y , M . D . , R o b e r t

E l i L o n g , P h . D . , R u s s e l l J . R e i t e r , P h . D . , a n d P a u l M .

S c o t t , P h . D . , f o r i n s p i r i n g h i m t o l e a r n . A n d h e s a l u t e s h i s

s t u d e n t s f o r e n c o u r a g i n g h i m t o t e a c h .

T h e a u t h o r e x t e n d s h i s u n d y i n g r e s p e c t t o t h e H o n o r a b l e

B y r o n L . D o r g a n , U . S . s e n a t o r f r o m N o r t h D a k o t a , a n d t o

t h e H o n o r a b l e J o h n H o e v e n , t h e g o v e r n o r o f N o r t h D a k o t a ,

f o r t h e i r s u p p o r t a n d e x t e n d i n g a r m s o f f r i e n d s h i p w h e n e v e r

n e e d e d i n s u p p o r t i n g t h e a u t h o r s n u m e r o u s r e s e a r c h p r o g r a m s

a t t h e U n i v e r s i t y o f N o r t h D a k o t a .

T h e a u t h o r s a l u t e s C h a r l e s E . K u p c h e l l a , P h . D . , p r e s i d e n t

o f t h e U n i v e r s i t y o f N o r t h D a k o t a ; P e t e r A l f o n s o , P h . D . , v i c e

p r e s i d e n t f o r r e s e a r c h , t h e U n i v e r s i t y o f N o r t h D a k o t a ; H .

D a v i d W i l s o n , M . D . , d e a n a n d v i c e p r e s i d e n t f o r h e a l t h a f f a i r s ,

U n i v e r s i t y o f N o r t h D a k o t a S c h o o l o f M e d i c i n e a n d H e a l t h

S c i e n c e s , J o s h u a W y n n e , M . D . , M . B . A . , M . P. H . , e x e c u t i v e

a s s o c i a t e d e a n , U n i v e r s i t y o f N o r t h D a k o t a S c h o o l o f M e d i c i n e

a n d H e a l t h S c i e n c e s , a n d R a n d y E k e n , a s s o c i a t e d e a n f o r

a d m i n i s t r a t i o n a n d n a n c e , U n i v e r s i t y o f N o r t h D a k o t a S c h o o l

o f M e d i c i n e a n d H e a l t h S c i e n c e s , f o r c o n d e n c e d i s p l a y e d i n

t h e a u t h o r s t a l e n t a n d s u p p o r t i n g h i m w h e n e v e r n e e d e d .

T h e a u t h o r r e m a i n s h u m b l e d a n d i n a w e o f h u n d r e d s o f

p h y s i c i a n s w h o r e a d a n d m a d e t h e r s t e d i t i o n a s u c c e s s

b u t a l s o r e v i e w e d t h e b o o k , l i t t h e p a t h , a n d g a v e d i r e c t i o n

o n h o w t o w r i t e t h e r e v i s e d e d i t i o n .

X V I

N O T I C E

T h e i n d i c a t i o n s a n d d o s a g e s o f a l l d r u g s i n t h i s b o o k h a v e

b e e n r e c o m m e n d e d i n t h e m e d i c a l l i t e r a t u r e a n d c o n f o r m t o

t h e p r a c t i c e s o f t h e g e n e r a l m e d i c a l c o m m u n i t y . T h e m e d i -

c a t i o n s d e s c r i b e d d o n o t n e c e s s a r i l y h a v e s p e c i c a p p r o v a l

b y t h e U . S . F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n f o r u s e i n t h e

d i s e a s e s a n d d o s a g e s f o r w h i c h t h e y a r e r e c o m m e n d e d . T h e

p a c k a g e i n s e r t f o r e a c h d r u g s h o u l d b e c o n s u l t e d f o r u s e a n d

d o s a g e a s a p p r o v e d b y t h e P D A . B e c a u s e s t a n d a r d s f o r u s a g e

c h a n g e , i t i s a d v i s a b l e t o k e e p a b r e a s t o f r e v i s e d r e c o m m e n -

d a t i o n s , p a r t i c u l a r l y c o n c e r n i n g n e w d r u g s .

X V I I

T H E A U T H O R

M a n u c h a i r E b a d i e a r n e d

a B . S . d e g r e e i n c h e m i s -

t r y f r o m P a r k U n i v e r s i t y

( P a r k v i l l e , M O , 1 9 6 0 ) , a n

M . S . d e g r e e i n p h a r m a -

c o l o g y f r o m t h e U n i v e r -

s i t y o f M i s s o u r i C o l l e g e

o f P h a r m a c y ( K a n s a s

C i t y , 1 9 6 2 ) , a n d a P h . D .

d e g r e e i n p h a r m a c o l o g y

f r o m t h e U n i v e r s i t y o f

M i s s o u r i C o l l e g e o f

M e d i c i n e ( C o l u m b i a ,

1 9 6 7 ) . H e c o m p l e t e d h i s

p o s t d o c t o r a l t r a i n i n g i n

t h e L a b o r a t o r y o f P r e -

c l i n i c a l P h a r m a c o l o g y a t t h e N a t i o n a l I n s t i t u t e o f M e n t a l

H e a l t h ( W a s h i n g t o n , D C , 1 9 7 0 ) , u n d e r t h e a b l e d i r e c t i o n o f

E r m i n i o C o s t a , M . D . , a n e m i n e n t m e m b e r o f t h e N a t i o n a l

A c a d e m y o f S c i e n c e s .

D r . E b a d i s e r v e d a s c h a i r m a n o f t h e D e p a r t m e n t o f P h a r -

m a c o l o g y a t t h e U n i v e r s i t y o f N e b r a s k a C o l l e g e o f M e d i -

c i n e f r o m 1 9 7 0 u n t i l 1 9 8 8 , a n d s u b s e q u e n t l y a s p r o f e s s o r

o f p h a r m a c o l o g y , n e u r o l o g y , a n d p s y c h i a t r y f r o m 1 9 8 8

t h r o u g h 1 9 9 9 . I n J u l y o f 1 9 9 9 , h e w a s a p p o i n t e d p r o f e s s o r

a n d c h a i r m a n o f t h e D e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y a n d T o x -

i c o l o g y a t t h e U n i v e r s i t y o f N o r t h D a k o t a S c h o o l o f M e d -

i c i n e a n d H e a l t h S c i e n c e s . I n S e p t e m b e r o f 1 9 9 9 , D r . E b a d i

b e c a m e p r o f e s s o r a n d c h a i r m a n o f t h e n e w l y c r e a t e d

D e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y , P h y s i o l o g y , a n d T h e r a p e u -

t i c s ; i n N o v e m b e r 1 9 9 9 , h e b e c a m e p r o f e s s o r o f n e u r o -

s c i e n c e ; a n d i n D e c e m b e r 1 9 9 9 , h e w a s a p p o i n t e d a s s o c i a t e

d e a n f o r r e s e a r c h a n d p r o g r a m d e v e l o p m e n t . I n S e p t e m b e r

2 0 0 0 , D r . E b a d i w a s a p p o i n t e d d i r e c t o r o f t h e C e n t e r o f

E x c e l l e n c e i n N e u r o s c i e n c e s a t t h e U n i v e r s i t y o f N o r t h

D a k o t a S c h o o l o f M e d i c i n e a n d H e a l t h S c i e n c e s , a n d i n

M a r c h 2 0 0 2 , a s s o c i a t e v i c e p r e s i d e n t f o r m e d i c a l r e s e a r c h

a t t h e U n i v e r s i t y o f N o r t h D a k o t a .

D u r i n g h i s a c a d e m i c c a r e e r , P r o f e s s o r E b a d i h a s

r e c e i v e d 3 6 a w a r d s , i n c l u d i n g t h e B u r l i n g t o n N o r t h e r n F a c -

u l t y A c h i e v e m e n t A w a r d ( 1 9 8 7 ) a n d t h e U n i v e r s i t y o f

N e b r a s k a s s y s t e m w i d e O u t s t a n d i n g T e a c h i n g a n d C r e a t i v e

A c t i v i t y A w a r d ( 1 9 9 5 ) , a n d w a s i n d u c t e d i n t o t h e G o l d e n

A p p l e H a l l o f F a m e ( 1 9 9 5 ) f o r h a v i n g r e c e i v e d 1 1 G o l d e n

A p p l e a w a r d s f r o m t h e n a t i o n a l G o l d e n A p p l e F o u n d a t i o n

f o r e x c e l l e n c e i n t e a c h i n g . H e i s a m e m b e r o f 1 8 r e s e a r c h

a n d s c h o l a r l y s o c i e t i e s i n c l u d i n g A l p h a O m e g a A l p h a

H o n o r M e d i c a l S o c i e t y .

I n 1 9 7 6 , D r . E b a d i b e c a m e t h e M i d - A m e r i c a S t a t e U n i -

v e r s i t i e s A s s o c i a t i o n s ( M A S U A ) h o n o r l e c t u r e r ; i n 1 9 8 7 ,

h e r e c e i v e d a n a w a r d f o r m e r i t o r i o u s c o n t r i b u t i o n s t o

p h a r m a c e u t i c a l s c i e n c e s f r o m t h e U n i v e r s i t y o f M i s s o u r i

A l u m n i A s s o c i a t i o n ; i n 1 9 9 5 , h e w a s h o n o r e d b y a r e s o l u -

t i o n a n d c o m m e n d a t i o n o f t h e b o a r d o f r e g e n t s o f t h e U n i -

v e r s i t y o f N e b r a s k a f o r h a v i n g d e v e l o p e d a s u s t a i n e d r e c o r d

o f e x c e l l e n c e i n t e a c h i n g , i n c l u d i n g c r e a t i v e i n s t r u c t i o n a l

m e t h o d o l o g y ; a n d i n 1 9 9 6 , h e r e c e i v e d t h e D i s t i n g u i s h e d

A l u m n i A w a r d f r o m P a r k U n i v e r s i t y , h i s a l m a m a t e r . I n

N o v e m b e r 2 0 0 2 , D r . E b a d i r e c e i v e d a r e c o g n i t i o n a w a r d i n

a p p r e c i a t i o n o f h i s o u t s t a n d i n g c o n t r i b u t i o n t o t h e U N D

S c h o o l o f M e d i c i n e . I n M a y 2 0 0 3 , D r . E b a d i r e c e i v e d t h e

O u t s t a n d i n g B l o c k I n s t r u c t o r A w a r d f o r o u t s t a n d i n g p e r f o r -

m a n c e i n t h e e n c o u r a g e m e n t , e n r i c h m e n t , a n d e d u c a t i o n o f

t o m o r r o w s p h y s i c i a n s . I n 2 0 0 3 , h e w a s e l e c t e d t o t h e p r e s -

t i g i o u s C o s m o s C l u b ( W a s h i n g t o n , D C ) f o r i n d i v i d u a l s w h o

h a v e d i s t i n g u i s h e d t h e m s e l v e s i n a r t , l i t e r a t u r e , o r s c i e n c e .

P r o f e s s o r E b a d i d i s c o v e r e d a n d c h a r a c t e r i z e d b r a i n m e -

t a l l o t h i o n e i n i s o f o r m s i n 1 9 8 3 a n d s u b s e q u e n t l y s h o w e d t h a t

t h e y a r e a b l e t o s c a v e n g e f r e e r a d i c a l s i m p l i c a t e d i n P a r -

k i n s o n s d i s e a s e . I n a d d i t i o n , h e s h o w e d t h a t m e t a l l o t h i o -

n e i n a v e r t s - s y n u c l e i n n i t r a t i o n , e n h a n c e s t h e e l a b o r a t i o n

o f c o e n z y m e Q 1 0 , i n c r e a s e s t h e a c t i v i t y o f c o m p l e x I ,

e n h a n c e s t h e s y n t h e s i s o f A T P , a n d a s a n a n t i o x i d a n t i s 5 0

t i m e s m o r e p o t e n t t h a n g l u t a t h i o n e . H i s r e s e a r c h p r o g r a m s

h a v e b e e n s u p p o r t e d i n t h e p a s t a n d c u r r e n t l y b y t h e

N a t i o n a l I n s t i t u t e o n A g i n g ( A G 1 7 0 5 9 - 0 6 ) ; t h e N a t i o n a l

I n s t i t u t e o f E n v i r o n m e n t a l H e a l t h S c i e n c e s ( N I E H S 0 3 9 4 9 ) ;

t h e N a t i o n a l I n s t i t u t e o f C h i l d H e a l t h a n d H u m a n D e v e l -

o p m e n t ( N I C H D 0 0 3 7 0 ) ; t h e N a t i o n a l I n s t i t u t e o f N e u r o -

l o g i c a l D i s o r d e r s a n d S t r o k e ( N I N D S 0 8 9 3 2 , N I N D S

3 4 5 6 6 , a n d N I N D S 4 0 1 6 0 ) ; a n d t h e O f c e o f N a t i o n a l D r u g

C o n t r o l P o l i c y , C o u n t e r D r u g T e c h n o l o g y A s s e s s m e n t s

C e n t e r ( D A T M 0 5 - 0 2 - C - 1 2 5 2 ) .

P r o f e s s o r E b a d i h a s w r i t t e n t e n b o o k s . T h e P h a r m a c o l o g y

t e x t w a s t r a n s l a t e d i n t o J a p a n e s e i n 1 9 8 7 ( M e d i c a l S c i e n c e

I n t e r n a t i o n a l L t d . , T o k y o ) ; t h e C o r e C o n c e p t s i n P h a r m a c o l -

o g y w a s t r a n s l a t e d i n t o C h i n e s e i n 2 0 0 2 ( H o - C h i B o o k P u b -

l i s h i n g o f T a i w a n ) ; a n d t h e P h a r m a c o d y n a m i c B a s i s o f

H e r b a l M e d i c i n e ( C R C P r e s s , 2 0 0 2 ) b e c a m e a b e s t s e l l e r .

I n 2 0 0 5 D r . E b a d i , a l o n g w i t h P r o f e s s o r R o n a l d F . P f e i f f e r ,

M . D . , p u b l i s h e d a b o o k e n t i t l e d P a r k i n s o n s D i s e a s e , w h i c h

r e c e i v e d e x c e l l e n t r e v i e w s i n J A M A ( 2 9 3 , 2 2 8 1 , 2 0 0 5 ) , a n d

i n t h e N e w E n g l a n d J o u r n a l o f M e d i c i n e ( 3 5 2 , 1 3 0 4 , 2 0 0 5 ) ,

a n d w o n r s t p r i z e i n t h e n e u r o l o g y c a t e g o r y o f t h e 2 0 0 6

B r i t i s h M e d i c a l A s s o c i a t i o n s B o o k C o m p e t i t i o n .

O n F e b r u a r y 2 6 , 2 0 0 4 , D r . E b a d i r e c e i v e d t h e U n i v e r s i t y

o f N o r t h D a k o t a F o u n d a t i o n s T h o m a s J . C l i f f o r d F a c u l t y

A c h i e v e m e n t A w a r d f o r E x c e l l e n c e i n R e s e a r c h a n d , o n

S e p t e m b e r 7 , 2 0 0 4 , h e r e c e i v e d f r o m P r e s i d e n t C h a r l e s E .

K u p c h e l l a , t h e d e s i g n a t i o n o f C h e s t e r F r i t z D i s t i n g u i s h e d

P r o f e s s o r o f P h a r m a c o l o g y a n d o f C l i n i c a l N e u r o s c i e n c e , t h e

h i g h e s t h o n o r b e s t o w e d b y t h e U n i v e r s i t y o f N o r t h D a k o t a .

X V I I I T H E A U T H O R

O n J u l y 2 1 , 2 0 0 5 , D r . E b a d i r e c e i v e d t h e P e n d e l t o n

H o n o r f r o m E u g e n e D e L o r m e , J . D . , d i r e c t o r o f I n d i a n s i n t o

M e d i c i n e P r o g r a m s ; f r o m D r . D a v i d G i p p , p r e s i d e n t o f

U n i t e d I n d i a n N a t i o n s ; a n d f r o m D r . F r a n k W i l l i a m s , v i c e

p r e s i d e n t o f t h e t r i b a l b o a r d i n a p p r e c i a t i o n o f h i s p r o v i d i n g

r e s e a r c h s u p p o r t f o r t h e I n d i a n n a t i o n s . D r . E b a d i h a s s e r v e d

a s a m e m b e r o f t h e U n i t e d S t a t e s P h a r m a c o p o e i a c o n v e n -

t i o n s i n c e 1 9 7 0 . O n M a r c h 2 , 2 0 0 6 , D r . E b a d i w a s a p p o i n t e d

s e n i o r a d v i s o r t o t h e p r e s i d e n t o f t h e U n i v e r s i t y o f N o r t h

D a k o t a .

X I X

H O W T O U S E T H I S B O O K

T h i s b o o k m a y b e u s e d a s a n e n c y c l o p e d i a o f m e d i c a t i o n s

i n w h i c h c o m p o u n d s a p p e a r u n d e r t h e i r g e n e r i c n a m e s i n

a l p h a b e t i c a l o r d e r f r o m A b a c a v i r s u l f a t e , t o Z o p i c l o n e , t h e

r s t c o m p o u n d o f t h e c y c l o p y t o l o n e c l a s s p o s s e s s i n g a n t i -

c o n v u l s a n t , a n x i o l y t i c , m u s c l e r e l a x a n t , a n d s e d a t i v e p r o p -

e r t i e s . F u r t h e r m o r e , i n t h e i n d e x , a l l d r u g s , i n c l u d i n g t h e i r

g e n e r i c n a m e s a n d m u l t i p l e t r a d e n a m e s , a p p e a r i n a l p h a -

b e t i c a l o r d e r .

T h i s b o o k m a y a l s o b e u s e d a s a t e x t b o o k w i t h i t s

i n t r o d u c t o r y m a t e r i a l s s u c h a s t h e p h a r m a c o k i n e t i c b a s i s

o f t h e r a p e u t i c s , t h e p h a r m a c o d y n a m i c b a s i s o f t h e r a p e u -

t i c s , a n d a d v e r s e r e a c t i o n s a n d d r u g d r u g i n t e r a c t i o n s ,

w h i c h h a v e b e e n p r e s e n t e d i n a r e v i e w f o r m a t . I n a d d i t i o n ,

m a n y i m p o r t a n t a n d o f t e n - u s e d m e d i c a t i o n s ( f o r e x a m p l e ,

a n d r o g e n s , a n t a c i d s , a n t i e m e t i c a g e n t s , a n t i h i s t a m i n e s ,

b a r b i t u r a t e s , b e n z o d i a z e p i n e d e r i v a t i v e s , c a l c i u m - c h a n n e l

b l o c k e r s , c a t h a r t i c s , c e p h a l o s p o r i n s , c h e m o p r o t e c t a n t s ,

c o r t i c o s t e r o i d s , c y t o k i n e s , d i g i t a l i s , f o l i c a c i d a n t a g o n i s t s ,

g e n e r a l a n e s t h e t i c s , i n s u l i n p r e p a r a t i o n s , i r o n p r e p a r a -

t i o n s , l a x a t i v e s , l e v o d o p a c a r b i d o p a , n i t r a t e s n i t r i t e s ,

p e n i c i l l i n s , s a l i c y l a t e s a n d a l l i e d m e d i c a t i o n s , t e t r a c y c l i n e s ,

t h i a z i d e d i u r e t i c s , a n d v i t a m i n s ) h a v e b e e n d e s c r i b e d i n

d e t a i l . T h e t a b l e s a n d g u r e s s u m m a r i z e a n d i l l u s t r a t e i n

a n a t t r a c t i v e f a s h i o n i n f o r m a t i o n a b o u t m a j o r a r e a s o f

t h e r a p e u t i c s . I n a d d i t i o n , m e d i c a t i o n s h a v e b e e n c o v e r e d

u n d e r m u l t i p l e h e a d i n g s t o m a k e t h e s e a r c h f o r t h e m s i m -

p l e a n d t o m a k e t h e i r d e s c r i p t i o n s i n f o r m a t i v e . F o r e x a m -

p l e , a s p i r i n i s f o u n d i n t h e s e c t i o n s o n a c e t y l s a l i c y l i c a c i d ,

n o n s t e r o i d a l a n t i i n a m m a t o r y a g e n t s , a n d s a l i c y l a t e s a n d

a l l i e d c o m p o u n d s .

T h e o r i e n t a t i o n a r t i c l e s , w h i c h t h e r e a d e r w i l l n d

e n c l o s e d i n b o x e s t h r o u g h o u t t h e t e x t , s u m m a r i z e t h e

t r e a t m e n t o f c o m m o n d i s o r d e r s / d i s e a s e s i n c l u d i n g

A l z h e i m e r s d i s e a s e , a r r h y t h m i a s , a r t h r i t i s , a s t h m a , c o n g e s -

t i v e h e a r t f a i l u r e , c o n s t i p a t i o n , C r o h n s d i s e a s e , d u o d e n a l

u l c e r , e r e c t i l e d y s f u n c t i o n , f u n g a l i n f e c t i o n s , G a u c h e r s d i s -

e a s e , G i l l e s d e l a T o u r e t t e s y n d r o m e , g l a u c o m a , g o n o r r h e a ,

g o u t , h e a r t f a i l u r e , h u m a n i m m u n o d e c i e n c y v i r u s ( H I V )

i n f e c t i o n , H u n t i n g t o n s d i s e a s e , h y p e r t e n s i o n , i n s o m n i a ,

L e g i o n n a i r e s d i s e a s e , m a n i a , m i g r a i n e , m u l t i p l e s c l e r o s i s ,

m y c o s e s , n a r c o l e p s y , o b e s i t y , o s t e o p o r o s i s , o t i t i s m e d i a ,

p a n i c d i s o r d e r , p a r a s i t i c i n f e c t i o n s , P a r k i n s o n s d i s e a s e ,

p e p t i c u l c e r , s e i z u r e d i s o r d e r s , s i n u s i t i s , s y p h i l i s , u p p e r r e s -

p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n s , u r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n s , u v e i t i s ,

v a g i n a l c a n d i d i a s i s , a n d W i l s o n s d i s e a s e .

O r i e n t a t i o n a r t i c l e s p r o v i d e a n e n c y c l o p e d i c l i s t i n g o f

m e d i c a t i o n s d e a l i n g w i t h a m i n o g l y c o s i d e a n t i b i o t i c s ,

a n a l g e s i c s , a n d r o g e n s , a n g i o t e n s i n - c o n v e r t i n g e n z y m e

i n h i b i t o r s , a n t i a n x i e t y a g e n t s , a n t i b a c t e r i a l d r u g s , a n t i d e -

p r e s s a n t s , a n t i d i a r r h e a l m e d i c a t i o n s , a n t i d o t e s , a n t i e m e t i c s ,

a n t i p s y c h o t i c s , a n t i v i r a l a g e n t s , d i u r e t i c s , e s t r o g e n p r e p a r a -

t i o n s , e x p e c t o r a n t s , l a x a t i v e s , l i p i d - l o w e r i n g d r u g s , o r p h a n

d r u g s , r a d i o p a q u e a g e n t s , s u l f o n a m i d e s , t e t r a c y c l i n e s ,

t h r o m b o l y t i c a g e n t s , a n d m a n y o t h e r s .

I n m a n y c a s e s , n e w l y i n t r o d u c e d m e d i c a t i o n s , s u c h a s

t h e u s e o f m e l a t o n i n f o r s l e e p d i s o r d e r s , h a v e b e e n i n c l u d e d .

D i s c u s s i o n o f s o m e n o v e l m e d i c a t i o n s , s u c h a s t i z a n m i d i n e

f o r t h e t r e a t m e n t o f s p a s t i c i t y o r u r a p i d e l f o r t h e t r e a t m e n t

o f h y p e r t e n s i o n , h a s b e e n p r o v i d e d . D i s c u s s i o n o f t h e r a p -

i d l y g r o w i n g f a m i l y o f p e p t i d e s , s u c h a s t r e f o i l p e p t i d e s ,

w i t h a p o s s i b l e h e a l i n g f a c t o r f o r p e p t i c u l c e r s a n d i n a m -

m a t o r y b o w e l d i s e a s e s , a n d m a n y o t h e r n o v e l a v e n u e s o f

t h e r a p e u t i c s h a v e b e e n i n t r o d u c e d . W h e n e v e r p o s s i b l e , t h e

d e s c r i p t i o n s o f m e d i c a t i o n s h a v e b e e n g i v e n i n c o n c i s e f o r m

a n d i n a n u g g e t f a s h i o n .

X X I

L I S T O F O R I E N T A T I O N A R T I C L E S

A c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5

A g e d p a t i e n t s : A l t e r e d p h a r m a c o k i n e t i c p r o l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 0

A g r a n u l o c y t o s i s : D r u g - i n d u c e d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1

A l l e r g i c r h i n i t i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 5

A l z h e i m e r s d i s e a s e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 8

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A n g i o t e n s i n - c o n v e r t i n g e n z y m e ( A C E ) i n h i b i t o r s f o r h y p e r t e n s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3

A n o r e x i a n e r v o s a a n d b u l i m i a n e r v o s a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3

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A n t i b a c t e r i a l d r u g s o f c h o i c e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5

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