design and docking study of some pyrimidine derivatives as

Journal of Military Medicine

April 2020, Volume 22, Issue 4

Pages: 314-322

10.30491/JMM.22.4.1

*Corresponding author: Maryam Iman, Email: [email protected]

Design and Docking Study of Some Pyrimidine derivatives as Antimalarial

Agents

3 , Mohammad Reza Taheri2* , Maryam Iman1 Asghar Davood

1 Department of Medicinal Chemistry, Pharmaceutical Sciences Branch, Islamic Azad University, Tehran, Iran

2 Chemical Injuries Research Center, Systems Biology and Poisonings Institute, Baqiyatallah University of Medical

Sciences, Tehran, Iran 3 Department of Chemistry, Faculty of Sciences, Golestan University, Gorgan, Iran

Received: 26 June 2019 Accepted: 14 October 2019

Abstract

Background and Aim: According to the latest estimate published by the World Health Organization in 2017,

there are 219 million malaria cases and 435,000 deaths. With the emergence of drug-resistant strains in malaria,

there is a need for new drug targets every time. In this study, the design and docking study of the pyrimidine

derivatives for inhibiting Methionine aminopeptidase1B enzyme (Metap1b) has been considered as antimalarial

agents as a new drug and against drug resistance. Methods: Docking studies were done with the AutoDock program. The structure of the molecules was drawn

with the Hyperchem program and optimized by semi-empirical method. Results: Docking studies have shown that the most important links involved in drug binding are peptide

receptor, π-cation and hydrogen bonding. Increasing the π-π and π-cation bonds in enhancing the strength of this

group of compounds is effective. It was also found that Combination No. 7 was the most effective compound in

binding to the active site of the enzyme.

Conclusion: Based on the results of docking studies, all designed compounds exhibit significant inhibitory

effects on the active site of the enzyme, but the compound 7 showed the best inhibitory effect. According to the

results of cheminformatics, compound 7 can be a candidate for a new anti-malarial drug.

Keywords: Docking, Malaria, 2- pyridyl pyrimidines, Methionine aminopeptidase 1b, Molecular dynamics simulation

[ D

OI:

10.

3049

1/JM

M.2

2.4.

1 ]

[ D

ownl

oade

d fr

om m

ilita

rym

edj.i

r on

202

1-12

-20

]

1 / 9

http://dx.doi.org/10.30491/1.1.3

http://militarymedj.ir/admin_emailer.php?mod=send_form&sid=1&slc_lang=fa&em=iman1359-ATSIGN--YAAHHOO-.com&a_ordnum=2256

http://dx.doi.org/10.30491/JMM.22.4.1

http://militarymedj.ir/article-1-2256-fa.html

نظامي طب مجله 9911 تیر ،4 شماره ،22 هدور

994-922: صفحات 10.30491/JMM.22.4.1

[email protected] پست الکترونیک:. مریم ایمان :نویسنده مسئول*

22/40/8931ش مقاله: پذیر 40/40/8931 دریافت مقاله:

ترکیبات ضد مالاریاان مشتقات پیریمیدین به عنو داکینگ تعدادی از و طراحي

9محمدرضا طاهری ،2*، مریم ایمان9اصغر داود

نشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران، واحد علوم دارویی، دادپارتمان شیمی دارویی 8

م پزشکی بقیه الله، تهران، ایرانمرکز تحقیقات آسیبهای شیمیایی، موسسه سیستم بیولوژی و مسمومیت، دانشگاه علو 2 ، دانشگاه گلستان، گلستان، ایراندانشکده علوم دپارتمان شیمی، 9

دهکیچ

میلیون 283 مبتلایان به مالاریا تعداد 2480 سال در بهداشت جهانی سازمان توسط شده منتشر تخمین آخرین اساس بر ف:هدزمینه و

زمان هر در دارویی جدید اهداف به نیاز مالاریا، در دارو به مقاوم هایسویه ظهور است. با گردیده نفر هزار 094 مرگ سبب مالاریا و بوده نفر

انجام شد که به عنوان (MetAP1bبی )8متیونین آمینوپپتیداز میآنزدر این مطالعه طراحی و داکینگ مشتقات پیرمیدین برای مهار . دارد وجود

رویی در نظر گرفته شده است.ترکیبات ضد مالاریا به عنوان داروی جدید و درجهت مقابله با مقاومت دا

-Semiکشیده شد و با روش Hyperchemبا برنامه هامولکول ساختار انجام شد. AutoDock برنامه با نگیمطالعات داک ها:روش

empirical بهینه گردید .

ند هیدروژنی و پیو کاتیون-پای پای،-پایدر اتصال دارو با گیرنده ریدرگ یوندهایپ نیمهمترنشان داد که نگیمطالعات داک :هاافتهی

شد که مشخصدرمجموع نی. همچناستمؤثر باتیگروه از ترک نیقدرت ا شیدر افزاکاتیون -پای و پای-پیوندهای پای شی. افزاباشندیم

. باشندیم اتصال در جایگاه فعال آنزیمدر ترکیب نیمؤثرتر 0ترکیب شماره

فعال گاهیرا در جا یخوب یمهار راتیتأث شدهی طراح باتیترک یتمام، نگیاز مطالعات داکآمده دستبه جیبر اساس نتا :یریگجهینت

0با توجه به نتایج حاصل از شیمی محاسباتی ترکیب شماره .بهترین اثر مهاری را از خود نشان داد 0اما ترکیب دهندیاز خود نشان م میآنز

.باشدمی تواند به عنوان کاندید داروی جدید ضد مالاریا

.شبیه سازی دینامیک مولکولی، b8، متیونین آمینوپپتیداز میدینیپیرپیریدیل -2مالاریا، ،داکینگ: هاکلیدواژه

[ D

OI:

10.

3049

1/JM

M.2

2.4.

1 ]

[ D

ownl

oade

d fr

om m

ilita

rym

edj.i

r on

202

1-12

-20

]

2 / 9

http://dx.doi.org/10.30491/1.1.3

http://militarymedj.ir/admin_emailer.php?mod=send_form&sid=1&slc_lang=fa&em=iman1359-ATSIGN--YAAHHOO-.com&a_ordnum=2256



و همکاران داود / 983

9911 تیر ،4 شماره ،22 دوره مجله طب نظامي

مقدمهناپذیر حضور فرامرزی نیروهای امروزه با گسترش اجتناب

نظامی جمهوری اسلامی ایران، اهمیت حفظ سلامت این نیروها از طریق روش های مختلف پیشگیری، تشخیص، درمان و کنترل

ه ک ها اهمیت بیشتری یافته است. یکی از بیماری هاییبیماریباشد و اخیراً نیز به همواره برای نیروهای نظامی نگران کننده می

های ایجاد شده در برخی دلیل کاهش سطح بهداشت ناشی از ناامنیاز کشورهای خاورمیانه احتمال ابتلا به آن افزایش یافته است مالاریا

(، WHO(. طبق گزارشی از سازمان بهداشت جهانی )8) می باشدافزایش خطر ابتلا به مالاریا در کشور یمن به دلیل به تازگی شاهد

مالاریا .(2) ایمکاهش سطح بهداشت ناشی از تحریم و جنگ بودهیکی از عفونت های انگلی خون است که تقریباً در یک سوم از

منطقه دو رانیا داخل درمناطق جهان به صورت بومی وجود دارد. . زاگرس و جنوب آن یهاهشمال رشته کو: وجود دارد ایعمده مالار

ستشده اکنترل غربی جنوب و نیز مناطقدر شمال زاگرس ایمالار رانیدر ا وجود دارد. ایهنوز مشکل مالاراما در مناطق جنوب شرقی

گونه آنها قادر به 0گونه مختلف از پشه آنوفل وجود دارد که 84ل غالب در پشه ناق یاستفنسل آنوف. باشد یم ایمالار یماریانتقال ب

رانیدرا ایموارد سالانه مالار تعداد. باشد یزاگرس م یجنوب هیناح. عامل بیماری مالاریا، (9) هزار است 844تا 44 نیثابت و ب باًیتقر

انگلی به نام پلاسمودیوم است. در بین چهار پلاسمودیومی که در -ن میآورتریکنند سوشه فالسیپاروم مرگانسان ایجاد بیماری می

باشد که به دلیل مقاوم شدن خیلی سریع نسبت به داروها، یافتن در این (.0) داروهای جدید برای مهار آن همیشه با اهمیت است

( به عنوان یک هدف MetAPsآمینوپپتیدازها )متیونینآنزیم زمینه مسئول هااین آنزیم بالقوه دارویی در نظر گرفته شده است.

درصد از تمام پروتئین های 04در حدود جداسازی متیونین اولیهبر اساس مقایسه MetAPهای آنزیم .(4) سلول های زنده هستند

( تقسیم MetAP2) 2( و نوع MetAP1نوع یک ) توالی به دو دستهترمینال -N. سپس بر اساس عدم وجود یا وجود بسط (3) می شوند

تقسیم می bو aدر دامنه کاتالیستی، به ترتیب به دو زیردسته شامل فلز روی b8ترمینال موجود در نوع -N. بسط (4) گردند

است که با یک لینکر به دامنه کاتالیستی متصل شده است در حالی .(0) دارای دنباله پلی اسیدی و پلی بازی است b2که نوع

نههزی پروسه یک معمولاً جدید داروی توسعه و کشف پروسه چرخه عادی طور به. شود می محسوب بر زمان و ریسک پر بر،

طول سال 80 حدود بازار به ورود تا ابتدا از دارو توسعه و کشف ازنی پروسه این برای هزینه دلار میلیارد 8 تا 1/4 میزان و کشدمی

ربالگریغ هایتکنولوژی و سنتتیک شیمی در سریع تحولات. است در با ودار کشف پروسه به تا کندمی فراهم را محیطی بالا، قدرت با

دلیل به. ببخشند سرعت هامولکول از عظیمی حجم گرفتن اختیار یگذارسرمایه اگرچه بالا شکست میزان و کم( efficacy) افیکیسی

یافته افزایش گذشته هایدهه در جدید داروی طراحی و توسعه در

کافی شودمی که هاییگذاریسرمایه به نسبت خروجی است، دوره کردن کوتاه برای مختلفی هایروش بالطبع. باشدنمی

دارو کشف یپروسه در هاریسک و هزینه کردن کم و تحقیقات از یکی( CADD) کامپیوتر کمک به دارو طراحی. شد داده توسعه

این در(. 1،3) است هاهدف این به رسیدن برای هاروش مؤثرترین گرفته نظر در دارویی بالقوه هدف یک عنوان به MetAP زمینه . (84 ,88است ) شده

آزول، چندین داربست مولکولی از جمله تریتاکنون -آزولو تری اسیدککربوکسیلی-2-تیوبندازول، بنگامید، پیریدین

MetAP اسید به عنوان مهارکننده های بالقوهکربوکسیلیک-0مشابه MetAPنوع مهار در هر دو نوع (.82-80) اندگزارش شده

است. این امر تا حدی به خاطر شباهت ساختاری بالا و توالی سایت . بررسی (81) است MetAPهای فرمایزوفعال در میان همه

منجر به شناسایی یک خانواده MetAP1b آنزیم ها علیهمهارکننده-2)-2) پیریمیدیناز بازدارنده ها با ساختار مرکزی پیریدینیل

pyridinyl)-pyrimidine ) شده است. آن ها بسیار انتخابی اند و اهسمیت سلولی در برابر فیبروبلاست های اولیه انسانی ندارد. آن

همچنین ترکیباتی مهم برای توسعه داروهای جدید ضد مالاریا در پلاسمودیوم MetAP1bهمچنین مهار آنزیم .(83) باشدمی

مالاریا شده ( منجر به درمان بیماری PfMetAP1bفالسیپاروم ) (.0) است

روش داکینگ مولکولی، برای ارزیابی مشتقات مطالعهدر این د. در یاستفاده گرد MetAP1bپیریمیدین به عنوان مهارکننده

یمیدین پیر اتنهایت داده های این بررسی به کشف بهترین مشتقانجامید که افق های تازه ای را در MetAP1bبرای مهار آنزیم

مالاریا خواهد گشود. هدف مطالعه حاضر کشف نحوه درمان بیماری است. در b8 دازینوپپتیآم نیونیبا مت نیدیمیریمشتقات پ برهمکنش

رندهیگو دارو بین برهمکنشو یمولکول یمطالعه حاضر، مدلساززارش اند گکه در حال حاضر سنتز شده نیدیمیریمشتق پ 94 برای

ضد یکه در توسعه داروها تیواقع نیبر اساس ا. شده استننده کمهار-میسوبسترا و آنز-میآنزبرهمکنش های ،یقو یایمالار

حالت اتصال مهارکننده نجایدر اما رند،یگ یها مورد استفاده قرار م یبررس یمولکول داکینگرا با PfMetAP1bبا نیدیمیریپ یها

تواند هزینه توسعه و استفاده از ابزارهای محاسباتی می کردیم.یکی از مؤثرترین و این درصد کاهش دهد 44کشف دارو را تا

کردن هزینه و ها برای کوتاه کردن دوره تحقیقات و کمروش .(24،28) کشف دارو است ها در پروسهریسک

هاروش ارهایاثرات ضد مالاریا ساخت مطالعه کامپیوتری بر اساس

مشتقات گوناگون ساختار( محاسبه گردیده است. 94) پیریمیدینیها درمقاله به چاپ رسیده توسط ایمان و که ساختار آن پیریمیدین

با برنامه هایپرکم ،(88) آورده شده است 2489همکاران در سال

[ D

OI:

10.

3049

1/JM

M.2

2.4.

1 ]

[ D

ownl

oade

d fr

om m

ilita

rym

edj.i

r on

202

1-12

-20

]

3 / 9



980/ ایضد مالار باتیبه عنوان ترک نیدیمیریاز مشتقات پ یتعداد نگیو داک یطراح

J Mil Med April 2020, Volume 22, Issue 4

(HyperChem, V7 طراحی و بهینه سازی شدند. محاسبات )انجام شد. ساختار بلوری آنزیم MetAP1b داکینگ بر روی آنزیم

( دانلود شد. PDBاز سایت پروتئین دیتا بانک )

و صورتبندی ها زیآنال: نگیمولکولي و داک یسازمدل

طور به (.28-24) های متداول انجام شدبا روش نگیمطالعات داک و 3empirical (PM-semi( یهابا استفاده از روش خلاصه،fieldForce +𝑀𝑀 ها در برنامهمولکول یانرژ HyperChem

تمیگورالاز یمولکول یساختارها کردن نهیبه یبرا .یدبه حداقل رسRibiere-Polack (مزدوج انیگراد) ( RMS

1−𝑙𝑜𝑚.𝑙𝑎𝑐𝐾gradient=0.01 )اب ی. سپس صورتبندشد استفاده مهبه برنا نگیانتخاب و جهت مطالعات داک یانرژسطح نیکمتر

AutoDock 3 یجانب رهیزنجکل یبازساز شد. منتقلS6B بااختصاص ی. براانجام شد Swiss PDB viewer 4.0.1استفاده از

بدست آمد (04و04و04گراید باکس ) ریمقاد گاند،یکامل هر ل گراید 24( با LGA) نیلامارک کیژنت تمیبا استفاده از الگور داکینگو

بی برهمکنش نسهر ساختار انجام شد. یابر داکینگمستقل یاجرا ی هاصورتبنداتصال و حداکثر تعداد یانرژ نیکمتر ،گیرنده-دارو

نیا اتصال یها حالت ینیب شیپ یبرا اریدر هر خوشه به عنوان مع .ندشد نییتع باتیترک

یوندیپ یاز هر مشتق بر اساس انرژ شده داک یهایصورتبند نیترشیببا یصورتبندآخر و در شدندی بندطبقه ییهادر گروه

ه از با استفاد نیقرار گرفت. علاوه بر ا زیآنال مورد یوندیپ یانرژقرار یموردبررس و آنزیم پیریمیدین انیم اتصالAutoDock برنامه .گرفت

نتایج مینزآ برهمکنش بیننشان داده است که در نگیمطالعات داک

، (π-πپای )-ی، پایدروژنیه وندیپ گاندهایل از نوع نیاو دارو در یاهدنباله هستند. لیدخ برهمکنش های آبگریزو ونیکات-پای

His-277 ،Fe-370 ،Asp-240 ،Trp-320 وTyr-260 از

PfMetAP1b و ونیکات-پای ،یدروژنیه وندیپ جادیا با بی، به ترتبازی و دارو میآنز برهمکنش بینرا در یمهم ارینقش بس پای-پای

ریتصو کیو دادن گاندهایمشخصات اتصال ل دییتا ی. برامی کنند چگونگی ایجاد برهمکنش های ن،یدیمیریدر مورد مشتقات پ یکل

و 8-شیمیایی بین دارو و آنزیم در ساختارهای مختلف در جدولبرهمکنش ساختارهایی که دارای آورده شده اند. 80تا 8 تصاویر

ت فعال کاتیون با سای-پای یا پای-پیوند هیدروژنی یا اتصالات پایآورده شده اند. 80تا 8 شکل هایدارند در آنزیم

PfMetAP1bنتایج حاصل از برهمکنش ساختارها با آنزیم .9-جدول

نتایج برهمکنش شماره ساختار کاتیون -دارای برهمکنش پای 9

برهمکنش از نوع پیوند هیدروژنی دارای 2

دارای برهمکنش از نوع پیوند هیدروژنی 9

پای-هیدروژنی و پای پیوند نوع از برهمکنش دارای 4

کاتیون-و پای هیدروژنی پیوند نوع از برهمکنش دارای 5

6 -

پای-کاتیون و پای-دارای برهمکنش پای 7

هیدروژنیدارای برهمکنش از نوع پیوند 8


91 -


92 -

99 -


95 -



پای-کاتیون و پای-پای ،پیوند هیدروژنی دارای برهمکنش از نوع 98

پای-دارای برهمکنش از نوع پیوند هیدروژنی و پای 91


پای-دارای برهمکنش پای 29


[ D

OI:

10.

3049

1/JM

M.2

2.4.

1 ]

[ D

ownl

oade

d fr

om m

ilita

rym

edj.i

r on

202

1-12

-20

]

4 / 9






پای-دارای برهمکنش پای 24

کاتیون -دارای برهمکنش پای 25



پای-هیدروژنی و پای پیوند نوع از برهمکنش دارای 28

کاتیون-پای برهمکنش دارای 21

پای-کاتیون و پای -پای ،دارای برهمکنش از نوع پیوند هیدروژنی 91

2ساختار وPfMetAP1b میآنز برهمکنش بین .9-شکل




[ D

OI:

10.

3049

1/JM

M.2

2.4.

1 ]

[ D

ownl

oade

d fr

om m

ilita

rym

edj.i

r on

202

1-12

-20

]

5 / 9











[ D

OI:

10.

3049

1/JM

M.2

2.4.

1 ]

[ D

ownl

oade

d fr

om m

ilita

rym

edj.i

r on

202

1-12

-20

]

6 / 9







21و ساختارPfMetAP1b میآنز برهمکنش بین .99-شکل

94و ساختارPfMetAP1b میآنز برهمکنش بین .94-شکل

بحثترمینال متیونین، در طول تکامل به شدت حفظ شده -Nفرایند

و برای بقا و تکثیر یوکاریوت ها و پروکاریوت ها ضروری است. را MetAPگرچه مخمرها دوتا و پستانداران سه تا از آنزیم های

را بیان MetAPچهار آنزیم P. falciparumکنند، بیان میدر MetAPشده از نماید. نشان داده شده که دو ژن رمزگشایی می

در مخمر MetAPمخمرها زائد هستند. حذف تنها یکی از ژن های شود اما تنها زمانی که هر دو ژن نابود سبب کندی رشد فنوتیپ می

گردند کشنده خواهد بود. در یوکاریوت های بالاتر برعکس مخمر در MetAP2حیاتی می باشند. بعلاوه مهار MetAPهای همه ژن

های کوچک به شدت اختصاصی به منظور ط مولکولکرم، فقط توسیان افتد. این مشاهدات بتوقف پاسخ ایمنی در پستانداران اتفاق می

MetAPهای خانواده سازی یک عضو از آنزیمکند که غیرفعالمیشخص مهای یوکاریوتی بالاتر دارد. اثر شدیدی بر بقا یا رشد اندام

ونیلاسیکوزیحت عمل گلپستانداران تدر MetAP2شده است که ورد م تیفعال یکه ممکن است برا رندیگ یقرار مای پس ترجمه

کیدستخوش PfMetAP2امکان وجود دارد که نیباشد. ا ازین یاکترب یسلول ها درمنحصر به فرد شود که ترجمه ای پس رییتغممکن است که نی. همچندشوینم بازنویسیحشرات و

PfMetAP2 منحصر به فرد در یسلول طیمح کیتنها در یازسازبنیز یشگاهیآزما طیفعال باشد که در شرا ایمالار یهاانگلکاملاً فعال بینوترک یهامیشود. اما در دسترس بودن آنزمی

PfMetAP قیاز طررا آنها یمهار کننده ها ییامکان شناسا کلاس نیچندتاکنون .ه استآورد با توان بالا فراهم یغربالگر یکوچک مولکول برا یهامجزا از مهارکننده یساختار

PfMetAP1b کلاس کیحال، تنها نی. با اه استمشخص شد ،ایردر کشت مالا نیدیمیریپ-لینیدیریهسته پ یحاو یساختار

، ستیتعجب آور ن جهینت نی. اه استرا نشان داد مالاریاضد تیفعال مجبورند به درون یشگاهیآزما طیفعال در شرا یرا مهار کننده هایز

بر اهباشند تا اثرات آن داریپا یانگل ها نفوذ کرده و به اندازه کاف

[ D

OI:

10.

3049

1/JM

M.2

2.4.

1 ]

[ D

ownl

oade

d fr

om m

ilita

rym

edj.i

r on

202

1-12

-20

]

7 / 9





یژگیو نیمهمتر در داخل بدن اعمال شود. PfMetAP1b نیپروتئ ست،ا نیدیمیریپ-(لینیدیریپ-2)-2هسته ی این ترکیبات،ساختار

-0 ای -9به هر دو گروه لینیدیریپ-2از ساختاری رییتغ زیرا-2) -2د. شومی رفعالیغ یهاآنالوگ منجر به ایجاد لینیدیریپ ریاست. سا یفلز یهاونی یلات عالکی کی نیدیمیریپ-(لینیدیریپ

ات،زفلبا ن یلات شدک ییبا توانا MetAP یاهمیآنز یهامهار کننده یال مفع تیبه سا میاتصال و مهار آنز یسوم را برا یفلز ونی کی

د.نآوراکثر دهد ینشان مدر مطالعه حاضر میآنز سمیمطالعات متابول

،یندروژیه هایوندیپ توسط ها، نیدیمییپر لیدیریپ-2 ترکیبات PfMetAP1bبا آبگریز برهمکنش هایو پای-پای ،ونیکات-پای

ای که باید در اینجا مورد نکته (.8-جدول)برهمکنش می کنند ی ها نقش اصلکنشانواع برهمتوجه قرار گیرد این است که تعدد

را در بهبود اثر یک ساختار در مواجهه با جایگاه فعال آنزیم ندارد د باشها مؤثرترین عامل میکنشبلکه قدرت برقراری این برهم

-)جدول 94و 81(. مثلاً در مورد ساختارهای 80تا 8 شکل های)ی و اپ-ها )هیدروژنی، پای( شاهد بیشترین تعدد نوع برهمکنش8

ه دهد کباشیم اما با این حال نتایج نشان میکاتیون( می-پاینسته کاتیون توا-پای و پای-با تنها دو نوع برهمکنش پای 0ساختار

حالت اتصال 8-است بهترین برهمکنش را ایجاد نماید. شکلاتصال( یانرژ = -kcal/mol 80/3 ) 0 بیترک صورتبندی نیبهتربوده (Exp50 pIC = 92/9) ییایارضد مال گاندیل نیتر یقوکه حلقه .(81) دهد یرا نشان م PfMetAP1bفعال جایگاهبا است

هایدنبالهکه توسط یبه سمت ، ترجیح می دهد0 بیترک نیدیمیریپHis-277 ،His-176 ،Glu-303 ،Cys-175 ،Tyr-267 ،Fe-370

،آبدوست یواکنش ها جادیو باعث ااست شده جادیا His-270 و می شود جهتگیریاطراف یها دنبالهبا ونیکات-پایو یدروژنیه

.کند صورت ترجیحی به سمت حفرهبه 0 بیترک نیمیدیریحلقه پ

Ser-268و His-270 ،His-277دنباله های که توسط آبدوست

اله دنببا آبگریزو آبدوست برهمکنش هایاز یشده و برخ جادیا .کندجهتگیری می دهد یاطراف را شکل م یها

نیدیمیریکه به حلقه پ نیمآ لیپروپ لی( فنNHدوم ) نوع نیآم ژنی( با اکسÅ 2,34 =)فاصله یدروژنیه وندیپ کیمتصل است،

Asp-204 نیمآ لیپروپ لینف-0 در لی. گروه فنمی کند جادیا -Tyrو Trp-320 یلیبا بخش فنپای -پای برهمکنش دو یدارا

است. 267 لینگروه فوجود زنجیر سه کربنی بین گروه فنیل و آمین در

مشابه هایکارایی آن را نسبت به آنالوگ نیمآ لیپروپ لینف-0 در 4باشند )ساختارهای که در همان محل دارای یک یا دو کربن می

( افزایش داده است. همچنین وجود گروه فنیل در این گروه 3و های مشابه که در همان محل دارای کارایی آن را نسبت به آنالوگ

و 84، 80کلروفنیل )ساختارهای -0کلروفنیل، -9کلروفنیل، -2

( و 89متیل سولفونوفنیل )ساختار -0( با گروه الکترون کشنده، 83( با گروه الکترون دهنده یا پیریدینیل 80متوکسی فنیل )ساختار -0

کربنیباشد افزوده است. صلب شدن زنجیر سه ( می81)ساختار نیز موجب کاهش اثر 29و 28، 24های ساختاری پروپیل در فرم

های که در مطالعه حاضر آنالوگشده است. بنابراین از آنجاییا رسد تمناسب مختلف از این گروه بررسی شده است به نظر می

لکول های موهای بیشتر باید بر روی تغییر در سایر بخشبررسی جام گیرد.بدون تغییر در این گروه ان

گیرینتیجه ارتباط حیتوض یبرا یوتریکامپ یسازمطالعه مدل نیدر ا

مالاریایضدی داروهای منظور طراحبه بیساختار ترک و تیفعالنشان داد جیانجام گرفت. نتا بر پایه ساختارهای پیریمیدینی دیجد-Tyrو His-277 ،Fe-370 ،Asp-240 ،Trp-320 یهادنباله که

-پای ،یدروژنیه وندیپ جادیا با بیبه ترت، PfMetAP1bاز 260 میزنآ برهمکنش بینرا در یمهم ارینقش بس پای-و پای ونیکات

ما نشان داد که قرار دادن نگیداک مطالعات .و دارو بازی می کنندیشتری ب اتصالات جادیموجب ا پیریمیدین یرو ها براستخلاف یبرخ

و His-277 یهانهیدآمیاس خصوص باو گیرنده، به بیترک نیب

Tyr-260 8قرار گرفتن استخلاف عه،مطالاین براساس .شودیم- باتیکتر نیا پیریدیل پیریمیدین-2 یرو برفنیل پروپان -9 -آمینو

میبا آنز پای-کاتیون و پای-پای اتاتصال جادیا به علتMetAP1b دهدیم شیو گیرنده را افزا دارو لیتما.

کاربردی برای جوامع نظامينکات بالیني

ایدرمان مالار یبرا دیجد یداروها نهیکاهش هز • یبرا ایدرمان مالار یموثر با عارضه کمتر برا یدارو افتنی • ینظام یروهاین وعیدر مناطق با ش موثر در کوله سربازان خصوصاً یگذاشتن دارو •

ایمالار

ه الله قیباز حمایت دانشگاه علوم پزشکی تشکر و قدرداني:

کد اخلاق با 38449083 جهت دادن گرنت طرحIR.BMSU.REC.1397.067 نهایت قدردانی و تشکر را داریم.

هسندیبا نو هیو طرح اول دهیا هیارا نقش نویسندگان:

داده ها و یدر نگارش و جمع اور سندگانینو گریمسوول بوده و د همه نویسندگان در نگارش. داده ها نقش داشتند ریو تفس لیتحل

اولیه مقاله یا بازنگری آن سهیم بودند و همه با تایید نهایی مقاله مطالب مندرج در آن را می پذیرند.حاضر، مسئولیت دقت و صحت

تضادگونه هیچتصریح می کنند که ویسندگان ن تضاد منافع:

.اردمنافعی در مطالعه حاضر وجود ند

[ D

OI:

10.

3049

1/JM

M.2

2.4.

1 ]

[ D

ownl

oade

d fr

om m

ilita

rym

edj.i

r on

202

1-12

-20

]

8 / 9





منابع: 1. Mehrabi Tavana A, Khobdel M, Mirnejad R, Karimi

ZA, Mehrabi Tavana M. Iraq's geographical pathology.

J Mil Med. 2004; 6 (1) :25-32.

2. WHO, 2018. World Malaria Report. World Health

Organization, Geneva.

3. Edrissian G. Malaria in Iran: Past and present

situation. Iranian journal of parasitology. 2006;1(1):1-4.

4. Kumar S, Bhardwaj TR, Prasad DN, Singh RK. Drug

targets for resistant malaria: Historic to future

perspectives. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2018;

104: 8-27. doi:10.1016/j.biopha.2018.05.009

5. Bradshaw RA, William WB, Kenneth WW. N-

terminal processing: the methionine aminopeptidase and

Nα-acetyl transferase families. Trends in biochemical

sciences. 1998; 7 (23) 263-267. doi:10.1016/S0968-

0004(98)01227-4

6. Lowther WT, Matthews BW.

Metalloaminopeptidases: common functional themes in

disparate structural surroundings. Chemical Reviews.

2002; 12 (102): 4581-4608. doi:10.1021/cr0101757

7. Arfin SM, Kendall RL, Hall L, Weaver LH, Stewart

AE, Matthews BW, et al. Eukaryotic methionyl

aminopeptidases: two classes of cobalt-dependent

enzymes. Proceedings of the National Academy of

Sciences. 1995; 17(92): 7714-7718.

doi:10.1073/pnas.92.17.7714

8. Ashley EA, Phyo AP, Woodrow CJ. Malaria. The

Lancet. 2018 ;391(10130):1608-21. doi:10.1016/S0140-

6736(18)30324-6

9. Martinez-Lopez Y, Caballero Y, Barigye S, Marrero-

Ponce Y, Millan-Cabrera R, Madera J, et al. State of the

art review and report of new tool for drug discovery.

Current topics in medicinal chemistry.

2017;17(26):2957-76.

doi:10.2174/1568026617666170821123856 10. Chen X, Chong CR, Shi L, Yoshimoto T, Sullivan

DJ, Liu JO. Inhibitors of Plasmodium falciparum

methionine aminopeptidase 1b possess antimalarial

activity. Proceedings of the National Academy of

Sciences. 2006; 103(39): 14548-14553.

doi:10.1073/pnas.0604101103

11. Iman M, Davood A. QSAR and QSTR study of

pyrimidine derivatives to improve their therapeutic

index as antileishmanial agents. Medicinal Chemistry

Research. 2013; 22(10): 5029- 5035.

doi:10.1007/s00044-013-0477-8

12. Luo QL, Li JY, Liu ZY, Chen LL, Li J, Qian Z, et al.

Discovery and structural modification of inhibitors of

methionine aminopeptidases from Escherichia coli and

Saccharomyces cerevisiae. Journal of medicinal

chemistry. 2003; 13 (46): 2631-2640.

doi:10.1021/jm0300532

13. Oefner C, Douangamath A, D'Arcy A, Häfeli S,

Mareque D, Mac Sweeney A, et al. The 1.15 Å crystal

structure of the Staphylococcus aureus methionyl-

aminopeptidase and complexes with triazole based

inhibitors. Journal of molecular biology. 2003; 1(332):

13-21. doi:10.1016/S0022-2836(03)00862-3

14. Hu X, Addlagatta A, Matthews BW, Liu JO.

Identification of Pyridinylpyrimidines as Inhibitors of

Human Methionine Aminopeptidases. Angew Chem Int

Ed Engl. 2006; 23(45): 3772-3775.

doi:10.1002/anie.200600757

15. Xu W, Lu JP, Ye QZ. Structural analysis of

bengamide derivatives as inhibitors of methionine

aminopeptidases. Journal of medicinal chemistry. 2012;

18 (55): 8021-8027. doi:10.1021/jm3008695

16. Kishor C, Gumpena R, Reddi R, Addlagatta A.

Structural studies of Enterococcus faecalis methionine

aminopeptidase and design of microbe specific 2,2′-

bipyridine based inhibitors. MedChemComm. 2012;

11(3): 1406-1412. doi:10.1039/c2md20096a

17. Cui YM, Huang QQ, Xu J, Chen LL, Li JY, Ye QZ,

et al. Identification of potent type I MetAP inhibitors by

simple bioisosteric replacement. Part 1: Synthesis and

preliminary SAR studies of thiazole-4-carboxylic acid

thiazol-2-ylamide derivatives. Bioorganic & medicinal

chemistry letters. 2005; 15(16): 3732-3736.

doi:10.1016/j.bmcl.2005.05.055

18. Lowther WT, McMillen DA, Orville AM, Matthews

BW. The anti-angiogenic agent fumagillin covalently

modifies a conserved active-site histidine in the

Escherichia coli methionine aminopeptidase.

Proceedings of the National Academy of Sciences. 1998;

95(21):12153-12157. doi:10.1073/pnas.95.21.12153

19. Martinez-Lopez Y, Caballero Y, Barigye SJ,

Marrero-Ponce Y, Millan-Cabrera R, Madera J, et al.

State of the Art Review and Report of New Tool for

Drug Discovery. Current topics in medicinal chemistry.

2017; 26(17):2957-2976.

doi:10.2174/1568026617666170821123856

20. Nunes RR, Fonseca AL, Pinto AC, Maia EH, Silva

AM, Varotti FD, et al. Brazilian malaria molecular

targets (BraMMT): selected receptors for virtual high-

throughput screening experiments. Memórias do

Instituto Oswaldo Cruz. 2019;114. doi:10.1590/0074-

02760180465

21. Iman M, Asna Ashari B, Davood A. Docking and

QSAR study on Triazole derivatives as more potent and

effective antifungal agents. Journal Mil Med. 2015;

17(2): 97-105.

22. Davood A, Shafaroodi H, Amini M, Nematollahi A,

Shirazi M, Iman M. Design, synthesis and protection

against pentylenetetrazole-induced seizure of N-aryl

derivatives of the phthalimide pharmacophore.

Medicinal Chemistry. 2012; 8 (5): 953-963.

doi:10.2174/157340612802084289

23. Iman M, Davood A, Dehqani G, Lotfinia M, Sardari

S, Azerang P, et al. Design, synthesis and evaluation of

Antitubercular activity of novel Dihydropyridine

containing imidazolyl substituent. Iranian Journal of

Pharmaceutical Research. 2015; 14 (4): 1067-1075.

24. Qudjani E, Iman M, Davood A, Ramandi MF,

Shafiee A. Design and synthesis of curcumin-like

diarylpentanoid analogues as potential anticancer

agents. Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery.

2016; 11 (3): 342-351.

doi:10.2174/1574892811666160420141613

25. Iman M, Davood A, Dehqani G, Lotfinia M, Sardari

S, Azerang P, et al. Design, synthesis and evaluation of

Antitubercular activity of novel Dihydropyridine

containing imidazolyl substituent. Iranian Journal of

Pharmaceutical Research. 2015; 14 (4): 1067-1075.

[ D

OI:

10.

3049

1/JM

M.2

2.4.

1 ]

[ D

ownl

oade

d fr

om m

ilita

rym

edj.i

r on

202

1-12

-20

]

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

9 / 9

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.05.009

https://doi.org/10.1016/S0968-0004\(98\)01227-4

https://doi.org/10.1016/S0968-0004\(98\)01227-4

https://doi.org/10.1021/cr0101757

https://doi.org/10.1073/pnas.92.17.7714

https://doi.org/10.1016/S0140-6736\(18\)30324-6

https://doi.org/10.1016/S0140-6736\(18\)30324-6

https://doi.org/10.2174/1568026617666170821123856

https://doi.org/10.1073/pnas.0604101103

https://doi.org/10.1021/jm0300532

https://doi.org/10.1016/S0022-2836\(03\)00862-3

https://doi.org/10.1002/anie.200600757

https://doi.org/10.1021/jm3008695

https://doi.org/10.1039/c2md20096a

https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2005.05.055

https://doi.org/10.1073/pnas.95.21.12153

https://doi.org/10.2174/1568026617666170821123856

https://doi.org/10.1590/0074-02760180465

https://doi.org/10.1590/0074-02760180465

https://doi.org/10.2174/157340612802084289

https://doi.org/10.2174/1574892811666160420141613



http://www.tcpdf.org

design and docking study of some pyrimidine derivatives as

Documents