des amiens octobre 2012. i - métabolisme des acides biliaires : synthèse conjugaison cycle...
TRANSCRIPT
![Page 1: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/1.jpg)
METABOLISME ET ROLE DES ACIDES BILIAIRESPHYSIOLOGIE DE LA
CHOLERESE
DES Amiens octobre 2012
![Page 2: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/2.jpg)
I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation
II - Rôle des acides biliaires : Solubilisation et élimination du cholestérol Solubilisation et absorption des lipides Rôle hormonal : molécules de signalisation
III – Physiologie de la cholérèse : Sécrétion Excrétion
IV – Physiopathologie :
V – Implication thérapeutique :
Plan :
![Page 3: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/3.jpg)
I - METABOLISME DES ACIDES BILIAIRES:
![Page 4: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/4.jpg)
Métabolisme : synthèse acides biliaires I : 90 %
FOIE
ACIDE CHOLIQUE
ACIDE CHENODESOXYCHOLIQUECHOLESTEROL
ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES
7 alpha-hydroxylase
![Page 5: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/5.jpg)
Métabolisme : synthèse acides biliaires II : 10%
Ac CHOLIQUE
Ac CHENODESOXYCHOLIQUE
Ac DESOXYCHOLIQUE
Ac LITHOCHOLIQUE
PRIMAIRES SECONDAIRES
ACTION BACTERIES COLIQUESDESHYDROXYLATION
DECONJUGAISON
OH
OH
COLON
![Page 6: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/6.jpg)
Métabolisme : synthèse acide biliaire III
Ac LITHOCHOLIQUE Ac URSODESOXYCHOLIQUE= AUDC : seul AB non hépatotoxique, le plus
hydrophile.
Réabsorption coliqueTransport au Foie via veine porte
Réoxydation
![Page 7: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/7.jpg)
Métabolisme : conjugaison des ABP
ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES
SECONDAIRESTERTAIRES
ACIDES BILAIRES CONJUGUES
GlycineTaurine
VESICULE BILIAIRE
Tube digestif
FOIE
![Page 8: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/8.jpg)
Métabolisme : cycle entéro-hépatique :
Cycle entéro-hépatique :6 à 10 cycles /j
![Page 9: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/9.jpg)
Métabolisme : transporteurs et régulation :
BSE BSE
luminal
hépatocyte
canalicule
BSEP
AB
Sang sinusoïdal
NTPCAB
basolatéral
7alphahydroxylase
FXR
+--
hépatocyte
![Page 10: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/10.jpg)
Métabolisme : transporteurs et régulation :
BSE
Sang sinusoïdal Entérocyte
luminalbasolatéral
Lumière digestive
Iléon terminal
ABOST ASBT
FXR
+ -
FGF15 +
-
7alpha hydroxylase
![Page 11: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/11.jpg)
II – ROLE DES ACIDES BILIAIRES :
![Page 12: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/12.jpg)
Rôle : Solubilisation et élimination du cholestérol
AMPHIPHILE
![Page 13: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/13.jpg)
Rôle : Solubilisation et Absorption des lipides ( et vitamines liposubles ADEK)
TG
TG
TG
Gouttelettes graisseuses1-2 micro-m
Lipase
SB
SB
SB
MG
MG
MG
AGL
AGL
AGL
Micelles de 20-50 nm
entérocyteLumière digestive
![Page 14: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/14.jpg)
Rôle : hormonal
Acides biliaires
FXR
TGR5
Métabolisme AB : - Diminution de la synthèse des AB- Augmentation de la conjugaison des AB- Modulation du cycle entéro-hépatique
Métabolisme du cholestérol :- Augmentation du LDL- Diminution du HDL
Métabolisme des triglycérides :- Diminution taux sanguin de TG
Métabolisme du Glucose :- Diminution de la néoglucogénèse- Augmentation de la glycogénèse
Augmentation de la dépense énergétique
![Page 15: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/15.jpg)
III – PHYSIOLOGIE DE LA CHOLERESE :
![Page 16: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/16.jpg)
Définition : sécrétion et excrétion de la bile par le foie et les voies biliaires
Composition de la bile : Sels biliaires Bilirubine Glutathion Cholestérol Phospholipides Eau Electrolytes
Physiologie de la cholérèse :
600 mL / j
![Page 17: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/17.jpg)
Sécrétion sels biliaires-dépendante : Sécrétion canaliculaire des acides biliaires au
pôle luminal des hépatocytes Flux osmotique d’eau et d’électrolytes par voie
transcellulaire ou intracellulaire
Sécrétion sels biliaires-indépendante : En l’absence de sécrétion d’AB, persistance d’une
sécrétion de bile ( 1/3 de la sécrétion totale) Secondaire principalement à la sécrétion de
glutathion
Physiologie de la cholérèse : sécrétion hépatocytaire:
![Page 18: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/18.jpg)
Physiologie de la cholérèse : transporteurs hépatocytaires :
BSE
BSEP
MRP2
FIC1
MDR3
ABCG
hépatocyte
canaliculeAcides biliaires
Bilirubine glutathion
Amino-phospholipides
Phosphatidyl choline
cholestérol
Sels biliaires dépendante
Sels biliaires indépendante
hépatocyte
Erlinger, Hepatogastro, 2012
![Page 19: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/19.jpg)
Physiologie de la cholérèse : transporteurs cholangiocytaires :
BSE
cholangiocyte
Cl-
Cl-HCO3-
CFTR
AE2
Lumière biliaire
Erlinger, Hepatogastro, 2012
![Page 20: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/20.jpg)
Physiologie de la cholérèse : réabsorption vésiculaire :
VB
Na+
H2O
Cl-
VésiculeBiliaire
RéabsorptionConcentration
![Page 21: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/21.jpg)
Physiologie de la cholérèse : excrétion :
![Page 22: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/22.jpg)
IV – PHYSIOPATHOLOGIE :
![Page 23: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/23.jpg)
Physiopathologie : lithiase biliaire de cholestérol
![Page 24: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/24.jpg)
Cholestases intra-hépatiques familiales progressives et cholestases récurrentes bénignes:
Physiopathologie : maladies cholestatiques hépatocytaires :
BSE BSE
FIC1
Amino-phospholipides
BSEP
MDR3
Phosphatidyl choline
Acides biliaires
hépatocyte
canalicule
CIFP 1
CIFP 3
CIFP 2
CRB 1CRB 2
![Page 25: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/25.jpg)
Des mutations de MDR3 sont également à l’origine de :
Cholestase gravidique à GGT augmentée ( susceptibilité accrue du transporteur du fait de la mutation à l’action cholestasiante des oestrogènes et progestérone, présentes en grande quantité pdt la grossesse)
Syndrome LPAC : low phospholipid-associated cholestasis and cholelithiasis :
o Forme récidivante de lithiase vésiculaire et C° avant 40ans
o Récidive après cholécystectomieo Atcd de cholestase gravidique
Physiopathologie : maladies cholestatiques hépatocytaires :
![Page 26: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/26.jpg)
Mucoviscidose : cholestase chez 10-20% des patients
Physiopathologie : maladies cholestatiques cholangiocytaires:
BSE
Lumière biliaire
cholangiocyte
CFTR
AE2
Cl-
HCO3-
Mutation de CFTRDéfaut de sécrétion de Cl-Pas d’échange avec HCO3-Défaut d’alcalinisation de la
bileQui protège les cholangiocytes
De l’effet toxique des acides biliaires
![Page 27: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/27.jpg)
Physiopathologie : malabsorption des graisses :
Résection de l’iléon
Cholestase intra ou extra-hépatique
Colonisation du grêle(achlorhydrie, stase intestinale)
Diminution réabsorption
Diminution synthèse
Déconjugaison grêlique
Carence en sels bilaires
Troubles formation micelles
Malabsorption des graisses
![Page 28: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/28.jpg)
V – IMPLICATION THERAPEUTIQUE :
![Page 29: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/29.jpg)
AUDC : acide ursodésoxycholique
3 mécanismes d’action : Stimulation des transporteurs canaliculaires et
ductulaires Anti-inflammatoire et immuno-modulateurs Anti-apoptotique
Posologie optimale : 13 à 15 mg/kg/j Effet délétère à 28-30 mg/kg/j
Implication thérapeutique : AUDC :
Lindor et Al, Hepatology, 2009
![Page 30: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/30.jpg)
1 - Action sur les transporteurs :
Implication thérapeutique : AUDC :
AUDC
BSEP
AE2
canalicule
Ductule
insertion
activité et expression
Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009
![Page 31: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/31.jpg)
2 – Anti-inflammatoire et immuno-modulateur :
Implication thérapeutique : AUDC :
AUDC
Synthèse gènes impliquésInflammation à
l’origine De la destruction
des canaux biliaires
NF-kappaB, COX2…
Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009
![Page 32: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/32.jpg)
3 – Anti-apoptotique :
Implication thérapeutique : AUDC :
AUDC APOPTOSE
Acides biliaires cytokines
Stress oxydatif
Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009
![Page 33: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/33.jpg)
Développement d’agonistes de FXR et de TGR5 qui sont de puissant régulateurs du métabolisme glucidique, lipidique, énergétique et des acides
biliaires dans les maladies cholestatiques et dans la NASH.
Implication thérapeutique :
![Page 34: DES Amiens octobre 2012. I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation II - Rôle des](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081504/551d9da1497959293b8d0e29/html5/thumbnails/34.jpg)
Cirrhose biliaire primitive : Présence de médiateurs inflammatoires inhibant
la sécrétion biliaire canaliculaire et ductulaire Destruction des canaux interlobulaires Prolifération néoductulaire / fibrose > cirrhose Corrélation entre sévérité de la maladie et
diminution de l’activité de l’échangeur AE2 ( défaut d’alcalinisation protectrice de la bile)
Cholangite sclérosante primitive : Affection inflammatoire de cause inconnue Sclérose péribiliaire enserrant les voies biliaires
Physiopathologie : maladies cholestatiques cholangiocytaires : sans mutation identifiée ce jour :