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02/12/2015
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Dermatoses Inflammatoires
De la clinique à la physiopathologie
Marie Beylot-Barry, Marie-Aleth Richard, Denis Jullien.
Marie-Sylvie Doutre
• Pas de liens d’intérêt concernant cette
présentation
Immunité
InnéeDéfense non spécifique & immédiateface aux infections
- Fonction barrière
- Phagocytose (Mɸ, PNN)
- Complément
- Inflammation
Cellules effectrices : Mɸ, PNN, Mastocytes,
DCs, pDCs, ILC (NK), …)
Activation : récepteurs (TLRs, Inflamasomes) reconnaissant des motifs moléculaires (PRR) associés à des Pathogènes (PAMPs) ou au Danger (DAMPs)
AcquiseDéfense spécifique & retardéeface aux infections
- Lymphocytes T
- Lymphocytes B, Anticorps
Cellules effectrices : Th/c1, 2, 17, 22, Treg,
Be1, 2, …
Activation : récepteurs spécifiques d’Ag (TCR, BCR)
Activation
The Immunological Disease Continuum, with Examples
McGonagle D, McDermott MF (2006) A Proposed Classification of the Immunological Diseases. PLoS Med 3(8): e297.
Auto-inflammation :
impliquée dans des
maladies communes
Keratinocytes : équipés pour détecter le danger
Nestle FO, et al. Skin immune sentinels in health and disease. Nat Rev Immunol. 2009 Oct;9(10):679-91.
Immunitée Innée
Peau
Innée Adaptative
Adapté d’après Nestle FO, et al. Skin immune sentinels in health and disease. Nat Rev Immunol. 2009 Oct;9(10):679-91.
ILC3γδ T-cells
TRMCD8+
CD103+
TRMCD4+
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Populations Lymphocytaires Innées et adaptatives
Innée Adaptative
Femme, 60 ans Lichen érosif buccal et vulvaire
• La forme clinique la plus fréquente du lichen plan
• Atteinte buccale parfois isolée
• Coexistence avec lésions cutanées, typiques, unguéales , alopécie cicatricielle
• 0,1 à 4% adultes: F>H, surtout > 40 ans
• Transformation des lésions buccales : 2% des patients
Le Cleach et al. N Engl J Med 2012
Différents facteurs étiologiques discutés pour
une maladie considérée comme auto immune
• Background génétique (HLA-DR1 dans formes cut)
• Matériaux dentaires (amalgames), aliments
• Médicaments
• Agents infectieux (bactériens- viraux)
• Auto immunité associée (RCH, pelade)
• Immunodépression
• Stress
• Traumatismes
• Néoplasies , MICI
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Réaction de médiation lymphocytaire T CD8+ ciblant un ou
des Ag kératinocytaires spécifiques
– Auto Ag: auto réactivité = modification d’Ag kératinocytaires (?? auto Ag démasqués par
médicaments, trauma, amalgames, virus?). Plusieurs Ag possibles? Ag du non soit ?
– Cellules effectrices : T CD8+ cytotoxiques ���� auto immunité anti kératinocytaire,
recrutement LCT et sécrétion chemokines IFN Gamma, TNF Alpha
– Apoptose Kc (Fas – Fas Ligand) et LC
�Altérations MB
�Migrations LC: exocytose
M. R. Roopashree et al. J Oral Pathol Med (2010) 39: 729–34
Répertoire -Spécificité des LT CD8+ cytototoxiques
Mécanismes moléculaires de la dysrégulation des réponses LT
Viguier M et al, Journal of Investigative Dermatology (2015) 135, 418–24
Diversité et spécificité Ag des TCR exprimés par CD8+ : n= 10 cas sous photophérèse
Expansions clonotypiques de L CD8+ TCRVB3+ dans tissu et sangRéversibilité des clones si rémission clinique
L’expression clonale TCRVB3+ des CD8+ est spécifique de HPV16 (épitope E7_11-20)
Implications thérapeutiques ?
• Vaccination anti HPV?
• Anti TNF alpha
• INF gamma?
• Ac ciblant les molecules d’adhésion tq ICAM1
pour réduire l’infiltration LT
• Immunosuppresseurs pour réduire
expression des mol d’adhésion, pour moduler
fonctions LC
Femme de 30 ans
Pelade chez sa sœur
Hypothyroïdie auto-immune
traitée par levothyrox®
depuis 1 an
Proposition de bolus de
corticoïdes
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Dans la pelade , interviennent
- des facteurs génétiques
- des facteurs immunologiques, en particulier
des mécanismes auto-immuns
Y-a-t-il de « nouveaux » mécanismes
immunologiques impliqués dans la pelade?
Des progrès dans la compréhension des
mécanismes immunologiques impliqués
Et des pistes thérapeutiques
Modèle murin C3H/HeJ
GW
AS
Pelade : une susceptibilité génétique
• Association à d’autres maladies auto-immunes : 16%
Lupus érythémateux disséminé, Vitiligo, Thyroïdite,
Psoriasis, Diabète insulinodépendant, maladie de Crohn…
���� susceptibilité génétique partagée
• Susceptibilité Génétique en lien avec Immunité
Acquise et Innée
� Etude d’association pangénomique (GWAS)
Génétique + Environnement Gènes / protéines de
l’immunité Acquise &
Innée
- CTLA4 (�������� , prolif LT)
- IL21/IL2 IL2RA, MIF, gc
cytokines (IL2, 7, 15,
21, IFNγγγγ)
- ULBP6-3, MICA :
Ligands pour le
récepteur NK2D
Gènes intrafolliculaires
-Peroxiredoxine 5
(PRDX5), Syntaxin
17(STX17)
Pelade : une maladie autoimmune médiée par des
lymphocytes T
• Cellules effectrices : lymphocytes T CD8 NKG2D+
• ���� fonction Treg CD4+/CD25+
Faible expression
CMH I
���� NKG2D
�TGFb, aMSH,
MIF
����Treg
Gilhar A et al. N Engl J Med. 2012 Rupture du privilège immunitaire
Immunosuppresseurs (CS, MTX)Immunomodulateurs(MTX, Diphenylcyproprenone)
Chute des cheveux liée au
raccourcissement du cycle
pilaire => sénescence
prématurée du follicule et
non destruction à
médiation immunitaire
Prédominance des
follicules produisant des
cheveux pigmentés
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Bluestone JA. The yin and yang of interleukin-2-mediated immunotherapy. N Engl J Med. 2011
Forte dose : ���� Teff > Treg ���� Carcinome rénal et mélanome
Faible dose : ���� Treg > Teff ���� GVH, vascularite associée à l’hépatite C
• Cellules effectrices : lymphocytes T CD8 NKG2D+
• ���� fonction Treg CD4+/CD25+
Agir sur les T-Reg ���� Interleukine 2 ?
PHRC 2014 IL2 faible dose vs placebo ClinicalTrials.gov NCT02557074
Lymphocytes T CD8+ NKG2D+ (production médiée par l’interleukine 15) => IFNγγγγ => � Rétrocontrole positif IL-15 avec mise en jeu des voies de signalisation JAK
souris C3H/He
Inhibiteur Développement
TofacitinibJak1/3 Jak1 Jak1 Jak2 Jak2 Jak1 Jak2
PR, PsO, MICI; topique : PsO, SJS
ASP015K Jak1/3 Jak1 Jak1 Jak1 PR, Ps0
Ruxolitinib Jak1 Jak1/2 Jak1 Jak2 Jak2 Jak1/2 Jak2 MF, PR; topique : PsO , DA, SJS
Baricitinib Jak1 Jak1/2 Jak1 Jak2 Jak2 Jak1/2 Jak2 PR, PsO
INCB-28050 Jak1 Jak1/2 Jak1 Jak2 Jak2 Jak1/2 Jak2 PR, MICI, PsA, SpA
GLPG-0634 Jak1 Jak1 Jak1 Jak1 PR
AC-430 Jak2 Jak2 Jak2 Jak2 Jak2 PR
CEP-33779 Jak2 Jak2 Jak2 Jak2 Jak2
VX-509 Jak3 PR
R-348 (SYK) Jak3 PR; topique : PsO & SJS
…
Voie de signalisation JAK-STAT ���� inhibiteurs de JAK
IL-2, 4, 7, 9, 15, 21
γγγγC
IFNγγγγIFNs-αααα
IL-10 ,20,22
IL-12 IL-23IL-6, 11, 13, 27, G-CSF
EPO, TPO, GM-CSF, PRL, GHIL-3, IL-5
STAT 1, 3, 5, 6
STAT1, 3, 5
STAT 1, 2, 3, 5
STAT3,4
STAT3,4
STAT 1, 3, 5, 6
STAT 5
Voie orale
Et Topique
Ruxolitinib : repousse quasi
complète chez 3 patients.
Prise orale du traitement
pendant 3 à 5 mois.
���� Expression HLA class I et class II
���� Infiltrat CD8 et CD4
���� Essai phase 2 Ruxolitinib
Mackay-Wiggan ClinicalTrials.gov : NCT01950780
Les observations croisées de la sérendipité
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Des progrès dans la compréhension des
mécanismes immunologiques impliqués
Et des pistes thérapeutiques
Sans oublier les « classiques »
RANDOMIZED DOUBLE-BLIND STUDY MULTICENTRIQUE TESTING THE EFFICIENCY OF the METHOTREXATE AT PATIENTS AFFECTED BY GRAVE PELADE (METHOTREXATE VERSUS PLACEBO WITH SECONDARY TREATMENT BY METHOTREXATE and PREDNISONE)
Etude multicentrique randomisée en double aveugle évaluant
l'efficacité du méthotrexate chez des patient atteints de
pelade grave.
ClinicalTrials.gov Identifier : NCT02037191
Dans la dermatite atopique
-des anomalies de la barrière
cutanée
-des facteurs génétiques
-des facteurs immunologiques
-des facteurs environnementaux
Dans l’acné
-des facteurs génétiques
-des facteurs hormonaux
-des facteurs
immunologiques
Dans la rosacée, interviennent
-des facteurs génétiques
-des facteurs vasculaires
- des facteurs immunologiques
Dans ces dermatoses très différentes, quels
« facteurs immunologiques » communs peuvent
être impliqués?
Toll-Like Receptors
Rôle ++ dans l’immunité innée et adaptative de récepteurs (PPRs) exprimés sur les cellules immunitaires et dans les tissus capables de reconnaître des antigènes de structure des agents pathogènes.
Parmi ces PPR, 11 Toll Like Récepteurs (TLRs) chez
l’homme (TLR1 à TLR11) présents sur les cellules
immunitaires circulantes et tissulaires
(macrophages, PN, C dendritiques, LB, LT, NK) mais
aussi cellules non immunes
comme les fibroblastes,
les kératinocytes,
les cellules endothéliales
des vaisseaux…
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Récepteurs pour - des ligands exogènes, molécules structurales des micro-organismes ou PAMPs (Pathogen Associated
Molecular Patterns) (lipopeptides, lipopolysaccharides, protéines, acides nucléiques…) provenant de
bactéries, virus, champignons et parasites
- des ligands endogènes, les DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns) , produits par des tissus
lésés ou des cellules lors des phénomènes ischémiques ou de mort cellulaire
En Dermatologie…
Infections cutanées Cicatrisation et fibrose
Dermatoses inflammatoires
Tumeurs Maladies
auto-immunes
Dans l’acné, Rôle ++ de TLR2
Expression de TLR2 dans la peau acnéique > peau normale en corrélation avec la sévérité de l’acnéBakry Anal Quant Cytop Histopath 2014
Salway BMC Dermatol 2013
Jugeau Br J Dermatol 2005
Stimulation de TLR2 par P acnes >> synthèse par les kératinocyteset les sébocytes de cytokines inflammatoires, en particulier Il 8Nagy J Invest Dermatol 2005
Huang Life Sci 2015
In vitro et in vivo, expression accrue de TLR4Jugeau Br J Dermatol 2005
Dans la rosacée
Steinhoff J Am Acad Dermatol 2013
Dans la rosacée
Expression accrue de TLR2 sur les kératinocytes
dans des biopsies cutanées de rosacée
Yamasaki J Invest Dermatol 2010
Cribier Ann Dermatol Venereol 2014
Corrélation entre marqueurs vasculaires et
l’expression de TLR 4 dans la rosacée oculaire
Wadis Ophtal Plast Reconstr Surg 2013
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Dans la dermatite atopique
Expression augmentée de TLR2 sur les monocytes circulants
au moment des poussées corrélée avec le SCORAD
Tsybikow Allergy Asthma Proc 2015
Induction d’une inflammation chronique avec augmentation
de l’IL4 et diminution de l’IL10 par l’activation de TLR2 par
différents pathogènes, en particulier S.aureus
Kaestler J Allergy Clin Immunol 2014
Les TLR comme cible thérapeutique
- Agonistes des TLR pour accroître la réponse
immunitaire comme adjuvant de vaccin
- Agonistes des TLR pour augmenter la réponse
immunitaire cytotoxique anti virale et anti
tumorale
- Antagonistes des TLR dans les dermatoses
inflammatoires
Depuis longtemps, utilisation d’imidazoquinolones et en particulier de l’Imiquimod ,agoniste de TLR 7, dans différentes pathologies dermatologiques
Stanley Clin Dermatol 2002
Dans l’acné,
• In vitro, le zinc entraîne une diminution de l’expression de TLR2
sur des explants cutanés stimulés par P acnes
Jarrousse Eur J Dermatol 2007
• L’adapalène module l’expression de TLR2 in vitro
Tenaud Exp Dermatol 2007
• La PDT réduit l’expression de TLR2 et TLR4 dans la peau acnéique
Jeong Ann Dermatol 2011
• L’isotrétinoïne entraîne une diminution de l’expression de TLR2
par les monocytes en corrélation avec l’amélioration de l’acné
Dispenza J Invest Dermatol 2012
Dans la rosacée,
L’acide azélaïque entraîne une diminution de l’expression de
TLR2 et de la synthèse de kallicréine 5 dans un modèle murin
et des biopsies cutanées de rosacée
Coda J Am Acad Dermatol 2013
Dans la dermatite atopique
Diminution de l’expression de TLR2 et TLR4 dans la peau des
atopiques aprés application de tacrolimus
Antigua Clin Exp Dermatol 2011
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Homme 60 ans,
Depuis 4 mois , « faiblesse » musculaire,
troubles digestifs, perte de poids de 5 kg
• EMG et biopsie musculaire
����Myosite
• Bilan digestif
���� Cancer du caecum
Femme, 65 ans
Lésions des mains depuis quelques mois
- Pas de symptomatologie musculaire (enzymes musculaires, EMG
normaux)
- Aucune plainte, pas d’altération de l’EG (bilan à la recherche
d’une néoplasie négatif)
1 mois après, toux et dyspnée +++ pour des efforts modérés
Radio
Scanner
EFR
���� Pneumopathie interstitielle
TT :corticothérapie générale et bolus de cyclophosphamide
Mais à 3 mois
2 cas de dermatomyosite
- Dermatomyosite para-néoplasique avec atteinte cutanée et musculaire
- Dermatomyosite amyopathique, sans cancer associé, avec atteinte pulmonaire rapidement évolutive
Y-a-t-il des critères distinctifs, en particulier immunologiques ?
Myopathies idiopathiques inflammatoires :
Classification Clinico-pathologique
1) Dermatomyosite (DM)
2) Polymyosite (PM),
3) Myosites à inclusion (MI)
4) Myopathies nécrosantes autoimmunes (MNA)
�Ne rend pas compte de la spécificité des tableaux cliniques
associés à la présence de certains Auto-anticorps qui pourrait traduire des spécificités de la réponse immune
���� « classification » sérologique
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Dermatomyosite : AA définissent des profils cliniques (phénotypes) distincts
Mi-2 (10-15 % PM/DM)
complexe petidique impliqué dans
transcription
DM classique : peau, muscle +/++; Corticosensible
P Interstitielle & KC ∼∼∼∼ 0 ���� Survie ++
TIF1γ (p155/140)(DM A:5%, E: 25%)
transcriptional intermediary factor 1 gamma γ (différenciation Cell.)
Adulte : DM sévère associée ++ aux Cancers �
Enfant : DM sévère, PAS KC
NXP-2 (MJ) (20% PM/DM A & E)
Nuclear matrix protein 2
Adulte ± : DM sévère associée aux Cancers �
Enfant ++ : DM avec calcinose, PAS KC
MDA-5 (CADM-140)(DM 11%)
melanoma differentiation-associated gene 5
Atteinte musculaire ∼∼∼∼ 0, Ulcérations cut, arthrite
P interstitielle (PI) rpdt progressive 98%: ��
SRP (DM A 5% ; DM E <1%) Myopathie aigue nécrosante (faiblesse musc +++, CPK +++),
parfois réfractaire au trt
SAE (DM 8%)
small ubiquitin-like modifier activating enzyme
DM sévère, Dysphagie c/Adulte
tRNA-synthétaseJO-1 (20% PM/DM)
PL7, 12, OJ, EJ, KS, Ha, Zo
Myosite, PI, arthrite érosive, fièvre, Raynaud, main de mécanicien� myosite, arthrite, MH� Fièvre, PID
Autres auto AC présents dans DM présents aussi dans
d’autres pathologies (SSc, LED,..): contexte fréquent de chevauchement-faible spécificité
Ac anti- Cible = ag cytoplasmiques
Prévalence dans DM Association clinique
ANA(fluorescence mouchetée ou
nucléolaire)
40 % 65% DM amyopathique
ssDNA 40% LES, SSc, morphées
PM-Scl (PM -1) 10% Chevauchement avec SSc
Ro/SS-A (2kDa Ro) 15% Chevauchement avec SSc, Lupus sub aigu, SjS, lupus néonat/LES
U1RNPDM 13%
10% Chevauchement avec connectivite mixte
KuDM 0,5%
3% DM Chevauchement avec SSc
U2RNP 1% DM Chevauchement avec SSc
SSc sclérodermie systémique, SjS : synd Sjogren, LES : lupus erythémateux
MDA-5 « melanoma differentiation-associated gene 5 », hélicase d’ARN
Marqueur d’un nouveau phénotype de DM adulte -10-35% des DM
- Atteinte amyopathique
- Atteinte cutanée évocatrice
. Ulcérations digitales (80% / 5% si Ac anti-MDA-5 absents)
. Atteinte des plis palmaires interdigitaux
. Mains de mécanicien
. Atteinte orale
Risque de pneumopathie interstitielle (60-100%) CHEZ l’ADULTE
. Évolution aigüe ou subaigüe (1-3 mois) dans 20-100% des cas
. Atteinte en verre dépoli/caractère réticulé
. Mortalité élevée la première année 38% / 0% si DM sans anti-MDA-5
. Intérêt des thérapeutiques classiques non démontré
- Corticothérapie générale
- Immunosuppresseurs
- Immunoglobulines IV
Dermatomyosite et Ac anti-MDA-5 = pneumopathie
Fiorentino D et al. J Am Acad Dermatol 2011
Ulcérations et nécroses digitales plus ou moins linéaires du dos des mains
et DM/Ac anti-MDA-5
Atteinte orale érosive, DM/Ac anti-MDA-5
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Mains de mécanicien + papules plis palmaires interdigitaux,
DM/Ac anti-MDA-5
Cancer: Données valables chez l’adulte > 40 ans- Au cours des 3 premières années de la DM
- Age > 60 ans, nécrose cutanée, prurit
Surtout des carcinomes (colon, ovaires)
- Aucun consensus sur bilan complémentaire
- Facteur de mortalité avec atteinte pulmonaire
Marqueur diagnostic de DM et cancer?: Ac anti-TIF 1 gamma
TIF = « transcriptional intermediary factor » . Prévalence : 17% des DM adultes
. DM adulte avec Ac anti-TIF1 gamma= 27 fois plus de risque de cancer associé/DM sans Acanti-TIF1 gamma = 60-80% risque de cancer
. Risque faible de pneumopathie interstitielle ou de calcinose
Dermatomyosite et Ac anti-TIF 1 gamma
= Dermatomyosite et cancer
Fiorentino et al. J Am Acad Dermatol 2015
Atteinte cutanée évocatrice.
Éruption photodistribuée
Lésions psoriasiformes
Macules hypopigmentées et télangiectasiques ponctuées
Petites papules hyperkératosiques rondes palmaires
Fiorentino et al. J Am Acad Dermatol 2015
Lésions psoriasiformes et macules hypopigmentées avec télangiectasies,
DM/Ac anti-TIF1 gamma
- Atteinte cutanée évocatrice: ulcérations distales des doigts
- Risque de calcinose proche de 30% chez enfant si Ac-anti-NXP2
Dermatomyosite et Ac anti-NXP2
= calcinose
Fiorentino et al. J Am Acad Dermatol 2015
DM et anti Jo-1 et syndrome des anti-synthétases
• Clinique :
- Atteinte cutanée = dermatose eczématiforme des
mains résistant aux dermocorticoïdes= mains des
mécaniciens ou mechanic’s hands
- Atteinte articulaire fréquente et sévère
- Atteinte musculaire (myosite ) minime
- Risque pneumopathie interstitielle +++ = SDRA,
alvéolite lymphocytaire, hyper éosinophilie
�mortalité 40% en l’absence de diagnostic précoce
– Associations:
- 20% : syndrome de Gougerot, connectivite mixte,
lupus, sclérodermie…
- Pas de lien avec des cancers JML White Arch Dermatol 2005 ; 141: 779-84
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Rôle des auto-anticorps dans la pathogénie des myosites : anti-Jo-1
TumeurADK P/M
� expression / exposition AAg
UV
CD8
� Stress cellulaire �� apoptose
+ ARN/ADNInfiltrat pDCs
muscleIFNαααα Lésions autres organes Ag modifiés
Régénération*
*�Jo-1 & Mi-2 dans les fibres régénératives de PM et DM vs contrôles.
�
�
�
�
Th1, Th17, Tc1
Cadre dans une grande entreprise, voulait rester jeune…
���� injections d’acide hyaluronique dans les sillons naso-géniens et les plis d’amertume
Mme M, 60 ans 6 semaines plus tard,
L’acide hyaluronique ou hyaluronane
• Polysaccharide de la famille des glycosaminoglycanes,
composant normal de la matrice extra-cellulaire
• Produit de comblement résorbable (6 mois)
• NASHA (non animal) : obtenu par fermentation
bactérienne (streptococcus equi) stabilisé ou réticulé
surtout par le BDDE (butadeniol diglycidyléther)
• Concentration et importance de la réticulation variable
• Parfois associé des microsphères de polymères de
dextrose (augmente longévité)
Moulonguet I & Plantier F. Ann Dermatol 2013
Pas de spécificité tissulaire
Pas de spécificité d’espèce
Pas de caractère immunogène mais…
- in vitro, chez l’animal et chez l’homme
���� réponse humorale (AC anti AH)
���� réponse cellulaire ( LT activés,
macrophages,cytokines …)
Quelle est la molécule responsable ?l’AH lui-même ou légèrement modifié ?
les produits de réticulation ?
des contaminants protéiques dus au processus de
fermentation?
Cette molécule agit-elle :comme un antigène ?
comme adjuvant ?
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• D’exceptionnelles réactions immédiates (angioedème,
choc anaphylactique)
• Même si l’incidence reste rare (0,5%), de nombreuses
observations ponctuelles ou de petites séries de
réactions retardées
Lésions nodulaires apparaissant de quelques jours à
plusieurs mois après les injections
Beleznay K Dermatol Surg 2015: Cecchi R Dermatology 2014; Ghislanzoni M Br J Dermatol 2006; Larrouy JDIP 2015
Quel est le rôle du biofilm dont le rôle a été
récemment discuté dans ces réactions?
Le biofilm, c’est le terme proposé en 1978
pour désigner des communautés de micro-
organismes enrobées d’une matrice hydratée
riche en polymères extra-cellulaires, et en
contact avec une surface
Rôle majeur dans les infections liées aux soins
(cathéters, prothèses…)
���� tolérance aux antibiotiques
���� libération de bactéries planctoniques
responsables d’infections systémiques
Biofilm
Hassid VJ. Soft-tissue filler complications: the important role of
biofilms.
Plast Reconstr Surg. 2010
Dans les complications des produits de comblement Certains sont des « ardents » défenseurs du rôle du biofilm
Mise en évidence de germes , en particulier S epidermidis et
P acnes (culture, hybridation in situ, PCR) dans 53 /54 biopsies cutanées // 23 sujets contrôles
Christensen Clin Inf Dis 2013
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Pour démontrer que les fillers peuvent être
infectés et infectants
- In vitro, prolifération de différents germes
(S epidermidis, P acnes, pseudomonas aeruginosa)
dans des gels de polyacrylamide, d’hydroxyapatite de
calcium et d’acide hyaluronique
- Injection de ces gels chez la souris >> infection
d’autant plus importante que le produit est permanent
���� aucune efficacité des AB en curatif mais
prévention des infections par des AB avant les
injections
Alhede Adv Exp Med Biol 2015
Christensen Clin Inf Dis 2013
Nygart et al
J Drugs Dermatol 2014
Réduction de l’incidence des complications de
7 à 2 % après injections de gel de
polyacrylamide par une prise unique
d’azithromycine et de moxifloxacine (496
patients sans AB versus 160 traités)
Mais il y en a qui sont plus dubitatifs…
Mme M, 70 ans
Depuis 4 mois : 5 poussées d’angioedème du
visage dont 3 associées à des signes généraux
(sensation de malaise, douleurs abdominales) ont
nécessité un passage aux urgences
Dans ces antécédents
- Asthme à l’adolescence
- HTA depuis 5 ans
traitée par Tareg®
- Diabète non insulino-
dépendant depuis 6
mois traité par Januvia®
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AO d’origine allergique?
• Pas de facteur déclenchant évident
• Pas d’hyperéosinophilie
• Bilan allergologique négatif (pricks tests avec
trophallergènes et pneumallergènes, IgE
spécifiques…)
• Pas d’urticaire superficielle associée
• Persistance de l’angioedème pendant 3 jours
malgré un traitement par corticoïdes et anti
histaminiques
• Traitement par IEC et gliptine
Angioedème bradykinique
d’origine médicamenteuse ?
95 % des AO isolés, sans urticaire superficielle,
sont d’origine mastocytaire, dus à différents
médiateurs dont l’histamine et/ou les
eicosanoïdes
Nosbaum
Ann Dermatol Venereol 2014
BRADYKININE
� Perméabilité
microvasculaire
���� Fuite capillaire
5% des AO isolés, sans urticaire superficielle, sont
d’origine bradykinique
Il existe normalement un équilibre entre sa formation
due à des enzymes de type kininogénases et leur
inhibiteur (C1INH) et son catabolisme dû à des
enzymes de type kininases
Mais cet équilibre peut être rompu, entraînant
une surproduction de bradykinine lorsqu’il
existe
- une augmentation d’activité des enzymes de type
kininogénases
- une diminution de son catabolisme par déficit en
enzymes de type kininases
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- Il existe un déficit en C1 inhibiteur
- héréditaire (AD, mutation du gène Serping)
- quantitatif dans 85% des cas (type I)
- fonctionnel dans 15% des cas (type II)
- acquis
- quantitatif (type I)
- fonctionnel (type II)
Il y a une augmentation de synthèse de la bradykinine
parce que :
Association avec une
dysglobulinémie, un syndrome
lympho-prolifératif, une maladie
auto-immune (lupus, PR…) (+/- AC
anti C1-INH)
Il y a une augmentation de synthèse de la bradykinique parce
que :
- Il existe une activation du facteur XII favorisée par les estrogènes
Dans environ 15 % des cas, il existe des mutations de type gain de fonction du gène du facteur XII
Il existe une diminution du
catabolisme parce que :
- il existe une diminution de
l’activité enzymatique d’origine
médicamenteuse
- IEC >> ECA- Gliptines >> DPP-IV
- Autres molécules (sartans, inhibiteurs de m-TOR)
30 à 40 % des AO bradykiniques
-Il existe des déficits constitutionnels en
kininases
Ces 2 mécanismes pouvant être associés
IEC,gliptines,
sartans,inhibiteurs de
mTOR,inhibiteurs de la
5 alpha réductase
Danazol(Danatrol®)Concentrés de C1Inh(Berinert®)C1Inh recombinant
Antagoniste des récepteurs B2 de la bradykinine (Firazyr®)
Les AO à bradykinine peuvent être graves , au moins une crise
menaçant le pronostic vital survenant au cours de la vie de 50 à
70% des patients
Les traitements utilisés ont des points d’impact différents
AntifibrinolytiquesAcide tranexamique(Exacyl®,Spotof®)
Actuellement, sur le plan biologique
- Dosage quantitatif et fonctionnel du C1 inh
- Etude des gènes de susceptibilité dans les AO
héréditaires
- gène SERPING1 dans les déficits en C1inh
- mutation du gène F12 dans environ 15% des AO
sans déficit en C1inh
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Il serait intéressant d’étudier l’activité des kininases et des kininogénases
Différents tests sont proposés
Activité kininogénase spontanée
Activité des pro-enzymes kininoformatrices
Immunoblot du kininogène
Mesure de l’activité des
kininases
Mais en pratique pas
encore de dosages validés
Defendi et coll Ann Dermatol Venereol 2014
En fait, c’est certainement plus compliqué …
Il y a probablement des interférences entre l’histamine et le métabolisme de la bradykinine
Les mastocytes activés libèrent de l’histamine mais aussi de l’héparine qui active le facteur XII, celui-ci intervenant dans la kininoformation…
Oschatz et al Immunity 2011
Depuis 3 ans, urticaire chronique par poussées, fièvre ,douleurs
articulaires
Anti-H1 de 2ème génération inefficaces
même à quadruple dose
Corticoïdes efficaces de façon transitoire
Depuis 1 an, asthénie ++ et perte de poids
de 7 kgs
Mr F, 62 ans
Sur le plan biologique,
- GB: 17300 /mm3 dont 80% de PN
- CRP : 175 mg/l
- IgM biclonale kappa et lambda
���� Syndrome de Schnitzler ?
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Infiltrat dermique, périvasculaire et interstitiel, de
polynucléaires neutrophiles leucocytoclasiques, sans
vasculite
Depuis, nombreuses observations rapportées permettant de mieux connaître cette maladie qui n’est pas toujours reconnue
���� Délai de diagnostic de + de 5 ans après le
premier symptôme
Henry
Rev Med interne 2013
Ce n’est pas vraiment une urticaire … Sur le plan histologique, un aspect particulier
Il n’y a pas de vasculite
���� infiltrat dermique interstitiel de PN avec leucocytoclasie
���� dermatose urticarienne neutrophilique
Kieffer
Medicine 2009
Une éruption d’allure urticarienne associée à …
Simon
Allergy 2013
Des critères diagnostiques
Simon
Allergy 2013
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Sur le plan thérapeutique
Très nombreux TT proposés , pas ou peu efficaces (anti-H1, AINS, dapsone, colchicine, corticoïdes, interféron, thalidomide, pefloxacine…)
Depuis 2005, Anakinra (Kineret®)
Antagoniste du récepteur de l’Il1
Résultats « dramatiques » sur les différents symptômes
En cas d’arrêt, récidive rapide après la dernière injection.
Le syndrome de Schnitzler,
un syndrome auto-inflammatoire acquis ?
Quel est le rôle de l’interleukine 1 ?
Maladies Auto-inflammatoires : classifications
Ozen S, Bilginer Y. A clinical guide to autoinflammatory diseases: familial Mediterranean fever and next-of-kin. Nat Rev Rheumatol. 2014 Mar;10(3):135-47.
Physiopathologie Clinique
Syndrome de Schnitzler
- Fièvre récurrente
- Infiltrat Dermique Neutrophilique
- Réponse anti-IL-1
MAIS Syndrome de Schnitzler
- NON familial
- Début Tardif > 40 ans
- IgM ou IgG monoclonale
Almeida de Jesus A, Goldbach-Mansky R. Monogenic autoinflammatory diseases: concept and clinical manifestations. Clin Immunol. 2013 Jun;147(3):155-74. Crédit Photo/ Schéma : Pr Dan Lipsker
Urticaire neutrophilique*CINCA/NOMID [Chronic Infantile Neurological CutaneousArticular syndrome/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disorder]
Urticaire Neutrophilique : CAPS / Cryopyrinopathies
���� Mutations de NLRP3
Inflammasomes
Mutations (CIAS-1/NLRP3)
���� CAPS
Muckle WellsCINCA/NOMIDUrticaire Familiale au froid
Sd d Schnitzler ?
≠ Apoptose
Pyroptose
Syndrome de Schnitzler : mutations de NLRP3 restreintes à la
lignée myéloïde (mosaïcisme somatique)
séquençage « Next-Gen » (deep targeted MiSeq resequencing), ADN de sang total de 11 patients
� Mutations de NLRP3 chez 2 patients (c.1303A > G & c.1569A > G )
� Limitées aux Granulocytes et aux Monocytes (lignées prépondérantes dans l’infiltrat)� Production constitutive IL-6 & IL-1ββββ (≠ Schnitzler sans muta`ons iden`fiée),
abolie par IL-1RA� Maladie sévère ++ / réponse IL-1RA ++; Absence d’histoire familiale; Début tardif ; IgG
transitoire à taux faible
Autres Patients (n=9) ? : - % des lignées cellulaires présentant la mutation trop faible pour permettre la détection (sévérité
moins marquée chez les autres patients) ?- Autres mutations (mosaïcisme) sur la voie NLRP3-IL-1b ?
Mutations NLRP3 CAPS et SchC
de Koning HD, et al. J Allergy Clin Immunol. 2014 Sep 16.
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An activating NLRC4 inflammasome mutation causes autoinflammation with recurrent macrophage activation syndrome
Rash Dermographisme et Urticaire
Accompagnent poussée de SAM
NLRC4 upregulé dans sJIA (Still de l’enfant)
Khameneh HJ, Mortellaro A. NLRC4 gets out of control. Nat Genet. 2014 Oct;46(10):1048-9.
La famille de l’IL-1 Activation & inhibition de l’inflammation
IL-1 / IL-1RA
NF-kB, MAP kinases
Transcription
IL-1α, IL-6, IL-8, TNF
Effecteur pléiotrope Régulation
Aksentijevich I et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin- 1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009 ; 360 : 2426-37.
Maladie auto-inflammatoire, AR �mutations du gène IL1RN
GB des patients / hétérozygotes stimulés par l’IL1β : ���� production IL1αααα, MIP1αααα, TNFαααα, IL6, IL8
Hypertrophie épiphysairedes os longs
Périostite diaphysaire
Osté
olyse
+
scléro
se p
érip
h.
Elargissement des clavicules
Pustuloselocalisée
Elargissement des extrémités ant. des côtes
Pustulosegénéralisée
Début néonatal :
détresse fœtale Rash pustuleuxlésions muqueuses oralesdouleurs à la mobilisationgonflements articulairesManifestation évolutives :
pustulose parfois généraliséeshyperkératose Anomalies unguéales (pits)VasculiteLésions osseuses
Ostéomyélite plurifocalePériostite
� VS CRP +++
Peau des patients: ���� IL17 (l’IL1 peut favoriser le développement des Th17)
Anakinra (Scut /j) ,IL-1Ra recombinant (inhibe l’IL1α & β)
Clinique : os et peau
Biologique : �������� CRP, VS, GB, plqRéponse rapide chez tous les patients traités.
J0 J7
J0 M5
DIRA: déficit en IL-1 Récepteur Antagoniste
Mme M, 50 ans
Lésions pustuleuses palmo-plantaires évoluant par
poussées depuis 3 ans
Antécédents
- un grand-oncle qui aurait eu du psoriasis …
- Diabète de type 2 traité par metformine
- Tabagisme actif à 30 paquets/année
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Puis trois ans ses poussées cutanées sont associées à
des douleurs du rachis lombaire et du bassin
Bilan biologique et radiographies normales
A chaque poussée, traitement par dermocorticoïdes +
analogues de la vitamine D et AINS
Chaque fois , tout régresse mais…
Quand on la voit,
-Depuis 3 semaines, récidive de la pustulose palmo-plantaire
-Douleurs articulaires
-Syndrome inflammatoire biologique (CRP: 55 mg/l)
Dans ces pustuloses palmo-plantaires récidivantes, ou
généralisées parfois associées à des manifestations
articulaires (psoriasis? SAPHO?) , y-a-t-il de nouveaux
mécanismes immunologiques (et de nouveaux
traitements…) ?
Pustuloses palmo-plantaires récidivantes,
Psoriasis Pustuleux Généralisé :
- nouveaux mécanismes immunologiques
- nouveaux traitements ?
IL-36 / IL-36RA
Transcription
IL-1α, IL-6, IL-8, TNF
Effecteur pléiotrope Régulation
NF-kB, MAP kinases
CXCL1, CXCL8, CCL3, CCL5, CCL20
Recruitment
mDC, PNN, CD4+
DITRA: déficit en IL-36 Récepteur Antagoniste
PPG F Familiales (AR) & F Sporadiques �mutations du gène IL36RN
f
F déclenchant :
infections, règles, grossesse
Peau des patients : ���� IL36α/β/α/β/α/β/α/β/γγγγ
Kératinocytes des patients vs HK normaux
+ IL36α/β/γ OU + Poly(I:C) agoniste TLR3 ~ infection�� IL8, IL36γ γ γ γ
F Familiales (AR)
F Sporadiques PBMCs des patients vs PBMCs normaux
+ IL36α� � IL1αααα, IL6, IL8, TNFαααα
Marrakchi S, N Engl J Med 2011; 365 : 620-8. Onoufriadis A, et al. Am J Hum Genet. 2011 ; 89 : 432-7. Dinarello CA. Blood, 2011, 117 : 3720-32; Capon F. J Invest Dermatol. 2013 Nov;133(11):2503-4; Setta-Kaffetzi N, et al. 2013. J Invest Dermatol 133:1366–9; Li M, et al. (2013). J Invest Dermatol 133:2637–9;
• Confirmation de la présence de mutations de IL-36RN dans le PPG dans des populations
géographiques distinctes. PPG/DITRA = Maladie auto-inflammatoire
• PPG SANS mutation d’IL-36RN 51%-84% � hétérogénéité génétique du PPG
1) Setta-Kaffetzi N, et al. 2013. J Invest Dermatol 133:1366–9; 2) Berki D, et al. (2013). J Invest Dermatol; 3) Li M, et al. (2013). J Invest Dermatol 133:2637–9; 4) Sugiura K, et al. (2013) . J Invest Dermatol 133:2514–21; 5) Korber A, et al. (2013) J Invest Dermatol 133:2634–7; Capon F. J Invest Dermatol. 2013 Nov;133(11):2503-4.
IL36RN / Psoriasis :
Corrélations entre génotype et phénotype
mutations d’IL36 RN Homozygote
ou double Hétéroztgote
Ref
Psoriasis Pustuleux Généralisé (PPG) OUI (13 variants) 40-82%Dont F à révélation tardive > 65 ansIl y a des F avec UNE SEULE mutation
1,4, 5 …
Acrodermatite continue d’Hallopeau OUI 1
Psoriasis Pustuleux Palmoplantaire OUI / Rare 1
PPG associé au P en plaque (PV) Rare 10-17% 4,5
P en plaque isolé NON 2,3
Témoins sains OUI Chinois porteurs de la Mutation (c.115 +6 T>C) à l’état Homozyote 1:2400 ( vs 1:100 000 PPG en asie)
3
� PPG & PV : entités cliniques distinctes HLA-Cw6 associé à PV mais pas à PPG
� Nécessité de f. environnementaux / variants additionnels
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IL-36RA
� CARD14 porteur de la susceptibilité au PV au sein de PSORS2
� Nombreux variants « gain de fonction » de CARD14� susceptibilité à différents phénotypes « psoriasiques » :- GPP de novo
- GPP + PV
- PV- PV Autosomique Dominant- PRP AD- PsA AD
Sugiura K,et al. J Invest Dermatol. 2014 Jan 29. Sugiura K. J Dermatol Sci. 2014 Jun;74(3):187-192.
Psoriasis Médié par CARD14 (CAMPS):
Différents variants associés à ≠ phénotypes
�
Milora KA, et al. J Invest Dermatol. 2015 Dec;135(12):2992-3000.
Modèles murins de « PSORIASIS » - IMQ
IL36a et IL-1 ���� Lésions
Inhibiteurs
Inhibiteurs
Inhibiteurs
PG / SpA / SAPHO / HS
- Quel lien immunologique ?PAPA syndrome : Pyogenic Arthritis, PG, Acne Kysytique
� mutations PSTPIP1 � Arthrite récurrente non Axiale destructrice, infiltrat PNN
++ synoviale, PG et acne kystique prend le dessus à la puberté
� Efficacité anti-TNF, Anti-IL-1β, IL1-RA
PASH syndrome : PG, Acne K, Suppurative Hidradenitis
� Absence mutations PSTPIP1 mais � nb CCTG microsatellite repeats dans la région promotrice de PSTPIP1 (associée au syndrome des abcès profonds et à la maladie de Crohn)
� Absence Arthrite� IL1-RA efficace
PAPASH syndrome : PA, PG, Acne k, SH
� mutations PSTPIP1
PAPA, PASH, PAPASH, PASS, PsAPASH, …
PASS syndrome : PG, Acne K, SH, axial Spa
� mutations ? / Réponse IFX (mais pas ETN)
PsAPASH , …
Hedrich CM, et al. Pediatric Rheumatology Online Journal 2013;11:47. doi:10.1186/1546-0096-11-47.
Polymorphisme clinique
- Type de mutation- Cofacteurs
mutations PSTPIP1
� � fixation Pyrine� inhibition NLRP3
Inflammasome� � IL1-β (PN et Monocytes)
PAPA, PASH, PAPASH, … – déséquilibre PRO/ANTI-inflammationPAPA
Efficacité Anakinra
Brenner M, et al. Targeted treatment of pyoderma gangrenosum in PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne) syndrome with the recombinant human interleukin-1 receptor antagonist anakinra. Br J Dermatol. 2009 Nov;161(5):1199-201.
PAPA : � IL-1β► Anakinra 100 mg/jJ5 amélioration +++M1 guérison Traitement quotidien jusqu’à M6 puis 3x/sem jusqu’à M8 puis arrêt. Pas de récidive 3 mois après arrêt.
M1
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SAPHO:
Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis
Associé à : PG, SpA, HS, Crohn
SAPHO :
synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis, Associé à : PG, SpA, HS, Crohn
� Mécanismes ? : - 2 modèles murins Ostéomyélite Multifocale chronique ~ SAPHO (cmo, lpo) : mutations PSTPIP1 mais SAPHO non associé aux variants connus de PSTPIP1, LPIN2 (Majeed Sd),
NOD2/ CARD15
- SAPHO : �sérum IL8, 18 (IL-1F4), vs PR, PsA; production RO par PNN �������� P. acnes
défaut de réponse immune ?
- P. acnes présent dans biopsies osseuses � ���� Immunité Innée (TLRs ?, …) � Maladie « neutrophilique»
� Réponse aux anti-TNF, anti-IL-1 et aux AB
Hidradénite Suppurée :
- Que sait-on ?
Glande apocrine
Génétiqueγγγγ-sécrétase(presenilin-1, presenilin enhancer-2, nicastrin) / trisomie 21� Notch ?
� KE / hyperkératose infund.
�� Immunité innée
� E-caderin ; CD44 ?
SpA, CD, PASH, …
Obésité���� Occlusion folliculaire
Stress mécanique (mécanorécepteurs)
� Inflammation bas grade
�TNFα
Tabac nicotine, dioxine, hydrocarbomes polyaromatiques, …Récepteurs nicotinnique à l’AC & AhR
� Occlusion folliculaire
Prolifération HK infundibulaires
� Inflammation �TNFα, IL1a/b, IL8, … � PNN, Th17
PAM, Notch signaling, dysbiose infundibulum
Hormones (?)� Occlusion folliculaire
Prolifération HK infundibulaires
Peptides
Antimicrobiens ?
� IL20/22 vs .����
Inflammation
(infra)cliniqueRéponse HK anormale à Flore commensale (?)� NLRP3 / Caspase 1
� S100A8/S100A9 (& serum)
Occlusion FolliculaireHyperplasie psoriasiforme
Mast cellNeutrophil
ILC3γδ T-cells
Macrophage
Th-17 LB
Abcès ���� Destruction unité pilosébacée et annexes,
Epithélium Folliculaire rompu ���� Sinus tunnélisés
Inflammation/Granulomes ���� Fibrose
���� TNFαααα (peau et sérum)
���� IL1ββββ, IL-23, IL-17
���� IL-10
Prens E, et al. J Am Acad Dermatol. 2015 Nov;73(5 Suppl 1):S8-S11. Lima AL, et al. Br J Dermatol. 2015
Immunité innée & adaptative
Altération réponse
Immune Innée
IL-17
Psoriasis en plaque 2015 :
- Quel modèle ?
- De nouvelles populations cellulaires ?
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IL1ββββ, IL36αααα, IL-6
AMPsLL37/sRNA
LL37/sDNA
Genotype ����
Environmental Triggers
StressMicroorganisms
DrugsTrauma
pDCs
IFNα
Activated Myeloid
Dendritic cell
Innate
IL-23TNFααααNO
Mast cellNeutrophil
ILC3γδ T-cells
Macrophage
IL-17A/FTNFαααα
AMPs, S100s
CXCL8-11, CCL20
IL1ββββ, …
IL-17C
Adaptative + Innate
LL37Th/c17
Th1LL37
IL-17A
TNFααααTc17
Adapted from Lynde CW, et al. J Am Acad Dermatol. 2014 ;71(1):141-50. Martin DA, et al. J Invest Dermatol. 2013 ;133(1):17-26. Becher Bet al. Nat Med. 2012 ;18(12):1748-50. Nestle FO, et al. N Engl J Med. 2009;361(5):496-509; Lai Y, et al. . Iimmunity. 2012 Jul 27;37(1):74-84. Villanova F, et al. J Invest Dermatol. 2014 Apr;134(4):984-91. Teunissen MB, et al. J Invest Dermatol. 2014 Mar 21. Dyring-Andersen B, et al. Br J Dermatol. 2014 Mar;170(3):609-16. TRM : Cheuk S, et al. Epidermal th22 and tc17 cells form a localized diseasememory in clinically healed psoriasis. J Immunol. 2014 Apr 1;192(7):3111-20.
IL-17A/FIL21/22/26TNFαααα
IL-23Th17 cell
Tc17
p40
p19
CCR6
CCR4
Th1 cell
IL-12
IFNγTNFαααα
p40
P35?
CXCR3
Inflammatory
loop
TRMTc17
TRMTh22
Mémoire Tissulaire
In psoriasis, IL-17 acts on skin keratinocytes (KC) to produce innate defense proteins and chemokinesthat promote inflammation. The effects are amplified through TNF.
Adapté d’après Garber K. Anti-IL-17 mAbs herald new options in psoriasis. Nat Biotechnol. 2012 Jun 7;30(6):475-7
AmplificateurAnti-TNF