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19© OFICINA ESPAÑOLA DEPATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

11© Número de publicación: 2 260 62351© Int. Cl.:

C07D 471/04 (2006.01)

A61K 31/437 (2006.01)

A61P 25/00 (2006.01)

12© TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3

86© Número de solicitud europea: 03727692 .086© Fecha de presentación : 23.05.200387© Número de publicación de la solicitud: 151174787© Fecha de publicación de la solicitud: 09.03.2005

54© Título: Derivados de imidazo-piridina como ligandos para receptores GABA.

30© Prioridad: 24.05.2002 GB 0212048

45© Fecha de publicación de la mención BOPI:01.11.2006

45© Fecha de la publicación del folleto de la patente:01.11.2006

73© Titular/es: MERCK SHARP & DOHME Ltd.Hertford RoadHoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, GB

72© Inventor/es: Goodacre, Simon Charles;Hallett, David James;Humphries, Alexander Charles;Jones, Philip;Kelly, Sarah M.;Merchant, Kevin John;Moore, Kevin William yReader, Michael

74© Agente: Carpintero López, Francisco

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, dela mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europeade Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo seconsiderará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 delConvenio sobre concesión de Patentes Europeas).E

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Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

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DESCRIPCIÓN

Derivados imidazo-piridina como ligandos para receptores GABA.

La presente invención se refiere a una clase de derivados sustituidos de imidazo-piridina y a su uso en terapia. Másparticularmente, este invención se refiere a análogos de 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina los cuales están sustituidos enla posición 3 por un anillo fenílico sustituido. Estos compuestos son ligandos para receptores de GABAA y son por lotanto útiles en la terapia de estados mentales deletéreos.

Los receptores para el neurotransmisor inhibidor principal, ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen endos clases principales: (1) receptores de GABAA, los cuales son miembros de la superfamilia de canales iónicos deapertura regulada mediante ión; y (2) receptores de GABAB, los cuales pueden ser miembros de la superfamilia dereceptores ligados a proteínas G. Desde que los primeros cDNA que codifican subunidades del receptor de GABAAindividuales se clonaron el número de miembros conocidos de la familia de mamíferos ha crecido para incluir al menosseis subunidades α, cuatro subunidades β, tres subunidades γ, una subunidad δ, una subunidad ε y dos subunidades ρ.

Aunque el conocimiento de la diversidad de la familia de genes del receptor de GABAA representa un paso adelanteenorme en nuestra comprensión de este canal iónico de apertura regulada mediante ión, en vista de la extensión dediversidad de subtipos está aún en una fase temprana. Se ha indicado que una subunidad α, una subunidad β y unasubunidad γ constituye el requerimiento mínimo para formar un receptor de GABAA totalmente funcional expresadopor transfección transitoria de cDNA en células. Como se indicó anteriormente, existen también subunidades δ, ε y ρ,pero están presentes sólo a una extensión menor en poblaciones de receptor de GABAA.

Estudios de tamaño de receptor y visualización mediante microscopía electrónica concluyen que, como otrosmiembros de la familia de canales iónicos de apertura regulada mediante ligando, el receptor de GABAA nativo existeen forma pentámera. La selección de al menos una subunidad α, una β y una γ a partir de un repertorio de diecisietepermite la posible existencia de más de 10.000 combinaciones de subunidades pentámeras. Además, este cálculo pasapor alto las permutaciones adicionales que serían posibles si la disposición de subunidades alrededor del canal iónicono tienen ninguna restricción (es decir, serían posibles 120 variantes para un receptor compuesto de cinco subunidadesdiferentes).

Los acoplamientos de subtipos de receptor los cuales existen incluyen, entre muchos otros, α1β2γ2, α2βγ1,α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α4βδ, α5β3γ2/3, α6βγ2 y α6βδ. Los acoplamientos de subtipos que contienen una subunidadα1 están presentes en la mayoría de las áreas del cerebro y se piensa que dan cuenta de por encima del 40% de losreceptores de GABAA en la rata. Los acoplamientos de subtipos que contienen subunidades α2 y α3 respectivamentese piensa que dan cuenta de aproximadamente el 25% y aproximadamente el 17% de los receptores de GABAA en larata. Los acoplamientos de subtipos que contienen una subunidad α5 se expresan predominantemente en el hipocampoy el córtex y se piensa que representan aproximadamente el 4% de los receptores de GABAA en la rata.

Una propiedad característica de todos los receptores de GABAA conocidos es la presencia de un número de sitiosmoduladores, uno de los cuales es el sitio de unión a benzodiazepinas (BZ). El sitio de unión a BZ es el más exploradode los sitios moduladores del receptor de GABAA, y es el sitio a través del cual fármacos ansiolíticos tales comodiazepam y temazepam ejercen su efecto. Antes del clonado de la familia de genes del receptor de GABAA, el sitiode unión a benzodiazepinas se subdividió históricamente en dos subtipos, BZ1 y BZ2, sobre la base de los estudiosde unión a radioligando. El subtipo BZ1 ha estado mostrando ser farmacológicamente equivalente a un receptor deGABAA que comprende la subunidad α1 en combinación con una subunidad β y γ2. Este es el subtipo más abundantede receptor de GABAA, y se cree que representa casi la mitad de todos los receptores de GABAA en el cerebro.

Dos poblaciones principales diferentes son los subtipos α2βγ2 y α3βγ2/3. Estos constituyen conjuntamente apro-ximadamente un 35% adicional del repertorio de receptores de GABAA total. Esta combinación farmacológicamenteparecer ser equivalente al subtipo BZ2 como se definió previamente mediante unión a radioligando, aunque el subtipoBZ2 puede incluir también ciertos ensamblajes de subtipos que contienen α5. El papel fisiológico de estos subtipos haestado confuso hasta ahora debido a que no se conocían suficientes agonistas o antagonistas selectivos.

Se cree ahora que los agentes que actúan como agonistas de BZ en los subtipos α1βγ2, α2βγ2 o α3βγ2 poseeránpropiedades ansiolíticas deseadas. Los compuestos los cuales son moduladores del sitio de unión de benzodiacepinadel receptor de GABAA actuando como agonistas BZ se refieren más adelante en este documento como “agonistas delreceptor de GABAA”. Los agonistas de receptores de GABAA selectivos de α1 alpidem y zolpidem están clínicamenteprescritos como agentes hipnóticos, sugiriendo que al menos algo de la sedación asociada con fármacos ansiolíticosconocidos los cuales actúan en el sitio de unión de BZ1 está mediada a través de receptores de GABAA que contienenla subunidad α1. De acuerdo con ello, se considera que los agonistas de receptor de GABAA los cuales interaccionanmás favorablemente con la subunidad α2 y/o α3 que con α1 serán efectivos en el tratamiento de ansiedad con unapropensión reducida a causar sedación. Además, agentes los cuales son agonistas inversos de la subunidad α5 estánprobablemente para ser beneficiosos en potenciar la cognición, por ejemplo en sujetos que sufren de afecciones dedemencia tales como enfermedad de Alzheimer. Además, agentes los cuales son antagonistas o agonistas inversos enα1 se pueden emplear para sedación reversa o hipnosis causada mediante agonistas α1.

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Los compuestos de la presente invención, siendo ligandos selectivos para receptores de GABAA, son por lo tantode uso en el tratamiento y/o prevención de una diversidad de trastornos del sistema nervioso central. Tales trastor-nos incluyen trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial detrastorno de pánico, fobias a animales y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, tras-tornos de estrés incluyendo trastorno postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastorno de ansiedad generalizadoo inducido por sustancias; neurosis; convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo trastornodepresivo de un episodio individual o recurrente mayor, trastorno distímico, trastornos maníacos bipolar I y bipolarII, y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos incluyendo esquizofrenia; neurodegeneración que surge de isquemiacerebral; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; síndrome de Tourette; trastornos del habla, incluyendotartamudeo; y trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo en sujetos que sufren de los efectos de desfase horario otrabajo por turnos.

Trastornos adicionales para los cuales pueden ser beneficiosos ligandos selectivos para receptores de GABAA inclu-yendo dolor y nocicepción; émesis, incluyendo émesis aguda, retardada y anticipadora, en particular émesis inducidapor quimioterapia o radiación, así como debilidad motora, y náuseas y vómito postoperatorios, trastornos alimenta-rios que incluyen anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; espasmo muscular o espasticidad, porejemplo en pacientes parapléjicos; trastornos auditivos, incluyendo tinnitus y alteración auditiva relacionada con laedad; incontinencia urinaria; y los efectos de abuso o dependencia de sustancias, incluyendo síndrome de abstinenciade alcohol. Los ligandos selectivos para receptores de GABAA pueden ser beneficiosos en potenciar la cognición, porejemplo en sujetos que sufren de afecciones de demencia tales como enfermedad de Alzheimer; y pueden ser efecti-vos como premedicación previa a anestesia o procedimientos menores tales como endoscopia, incluyendo endoscopiagástrica.

Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayospara detectar compuestos capaces de unirse al receptor de GABAA humano.

El documento WO 01/90108 describe 3-fenilimidazopiridinas, el documento WO 00/78728 describe benzimida-zoles y el documento WO 02/38568 describe imidazotriazinas, compuestos todos los cuales se describen como queson ligandos de receptor GABAA. El documento EP 563001 describe anillos imidazol como bloqueantes de canalesde calcio. Ninguno de esos documentos describe o sugiere la imidazo[1,2-a]piridina de la presente invención.

El documento WO 01/38326 describe una clase de derivados de 3-fenilimidazo[1,2-a]piridina los cuales están in-dicados para ser ligandos selectivos para receptores de GABAA, que tiene en particular alta afinidad para la subunidadα2 y/o α3 de los mismos, y de acuerdo con ello para ser beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de trastor-nos neurológicos, incluyendo ansiedad y convulsiones. Sin embargo, no hay discusión ni sugerencia alguna que seapublicación de sustitución con un átomo de flúor en la posición 8 del núcleo de la imidazo[1,2-a]piridina.

La presente invención proporciona una clase de derivados de imidazo-piridina los cuales poseen propiedades deunión deseables a diversos subtipos de receptores de GABAA. Los compuestos de acuerdo con la presente invencióntienen buena afinidad como ligandos para la subunidad α2 y/o α3 y/o α5 del receptor de GABAA humano. Los com-puestos de esta invención pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad α2 y/o α3 que con la subunidadα1; y/o pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad α5 que con la subunidad α1.

Los compuestos de la presente invención son ligandos del subtipo de receptor de GABAA que tienen una afinidadde unión (Ki) para la subunidad α2 y/o α3 y/o α5, como se mide en el ensayo descrito más adelante en el presentedocumento, de 200 nM o menos, típicamente de 100 nM o menos, e idealmente de 20 nM o menos. Los compuestosde acuerdo con esta invención pueden poseer al menos una afinidad selectiva de al menos 2 veces, adecuadamente almenos 5 veces, y ventajosamente al menos 10 veces, para la subunidad α2 y/o α3 y/o α5 en relación a la subunidadα1. Sin embargo, compuestos los cuales no son selectivos en términos de su afinidad de unión para la subunidadα2 y/o α3 y/o α5 en relación a la subunidad α1 están también abarcados en el alcance de la presente invención; talescompuestos presentarán deseablemente selectividad funcional en términos de eficacia cero o débil (positiva o negativa)en la subunidad α1 y (i) un perfil de agonista total o parcial en la subunidad α2 y/o α3, y/o (ii) un perfil de agonistainverso en la subunidad α5.

Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen ocupación de receptor remarcable a dosisbajas, y propiedades farmacocinéticas interesantes, notablemente en términos de biodisponibilidad oral y estabilidadmetabólica potenciada.

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La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o profármaco del mismo:

en la que

X1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo(C1−6), trifluorometilo o alcoxi(C1−6);

X2 representa hidrógeno o halógeno;

Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o una unión -NH- u -OCH2-;

Z representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente, o un grupo pirrolidinonilo;

los sustituyentes opcionales en el grupo arilo o heteroarilo en Z se seleccionan entre halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1−6), trifluorometilo, alquenilo(C2−6), fenilo, hidroxi, alcoxi(C1−6), trifluorometoxi, oxi, metilenodioxi, alquilsulfoni-lo(C1−6), amino, diaminoalquilo(C1−6), pirazolilo, aminocarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo(C2−6) y -CRa= NORb;

R1 representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -ORa, -SRa,-SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb o -CRa=NORb;

Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;

arilo representa fenilo o naftilo;

heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzo-furilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;

hidrocarburo representa alquilo(C1−6), alquenilo(C2−6), alquinilo(C2−6), cicloalquilo(C3−7), cicloalquil(C3−7)alquilo(C1−6), indanilo, arilo y arilalquilo(C1−6);

grupos heterocíclicos representan heterocicloalquilo(C3−7), heterocicloalquil(C3−7)alquilo(C1−6), heteroarilo y he-teroarilalquilo(C1−6);

los grupos hidrocarburo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de al-quilo(C1−6), adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo(C1−6), aminoalquilo(C1−6), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1−6),ariloxi, ceto, alquilenodioxi(C1−3), nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo(C2−6), alcoxicarbonil(C2−6)alquilo(C1−6), al-quil(C2−6)carboniloxi, arilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilcarbonilo(C2−6), arilcarbonilo, alquiltio(C1−6), alquil-sulfinilo(C1−6), alquilsulfonilo(C1−6), arilsulfonilo, -NRvRw, -NRvCORw, -NRvCO2Rw, -NRvSO2Rw, -CH2NRvSO2Rw,-NHCONRvRw, -CONRvRw, -SO2NRvRw y -CH2SO2NRvRw, en los cuales Rv y Rw representan independientementehidrógeno, alquilo(C1−6), arilo o arilalquilo(C1−6); y

heterocicloalquilo representa acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.

La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula I como se representa anteriormente, o unasal o profármaco del mismo, en la que

Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o una unión -NH-;

Z representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; y

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X1, X2 y R1 son como se definen anteriormente.

El grupo arilo o heteroarilo Z en los compuestos de fórmula I anteriores puede estar insustituido, o sustituidomediante uno o más sustituyentes. Típicamente, el grupo Z estará insustituido, o sustituido mediante uno o dos susti-tuyentes. Adecuadamente, el grupo Z está insustituido o monosustituido.

Sustituyentes ilustrativos en el grupo Z incluyen halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1−6), trifluorometilo, alquenilo(C2−6), fenilo, hidroxi, alcoxi(C1−6), trifluorometoxi, oxi, metilenodioxi, alquilsulfonilo(C1−6), amino, diaminoalquilo(C1−6), pirazolilo, aminocarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo(C2−6) y -CRa=NORb, en los que Ra y Rb son como sedefinen anteriormente.

Sustituyentes representativos en el grupo Z incluyen halógeno, ciano, alquilo(C1−6), trifluorometilo, alquenilo(C2−6), fenilo, alcoxi(C1−6), trifluorometoxi, metilenodioxi, alquilsulfonilo(C1−6), diaminoalquilo(C1−6), pirazolilo, for-milo y alcoxicarbonilo(C2−6).

Sustituyentes típicos en el grupo Z incluyen halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1−6), hidroxi, alcoxi(C1−6), oxi, alquil-sulfonilo(C1−6), amino, aminocarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo(C2−6) y -CRa=NORb, en el que Ra y Rb son como sedefinen anteriormente.

Para usar en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Otrassales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus salesfarmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invenciónincluyen sales de adición de ácidos las cuales pueden, por ejemplo, formarse mezclando una disolución del compuestode acuerdo con la invención con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico,ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico,ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, donde los compuestos dela invención llevan un resto ácido, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos adecuadas incluyen sales demetales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio ode magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.

El término “hidrocarburo” como se usa en el presente documento incluye grupos de cadena lineal, ramificados ycíclicos que contienen hasta 18 átomos de carbono, adecuadamente hasta 15 átomos de carbono, y convenientementehasta 12 átomos de carbono. Grupos hidrocarburo adecuados incluyen alquilo(C1−6), alquenilo(C2−6), alquinilo(C2−6),cicloalquilo(C3−7), cicloalquil(C3−7)alquilo(C1−6), indanilo, arilo y arilalquilo(C1−6).

La expresión “un grupo heterocíclico” como se usa en el presente documento incluye grupos cíclicos que contienenhasta 18 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado preferiblemente a partir de oxígeno, nitrógenoy azufre. El grupo heterocíclico contiene adecuadamente hasta 15 átomos de carbono y convenientemente hasta 12átomos de carbono, y está unido preferiblemente a través de carbono. Ejemplos de grupos heterocíclicos adecuadosincluyen grupos heterocicloalquilo(C3−7), heterocicloalquil(C3−7)alquilo(C1−6), heteroarilo y heteroarilalquilo(C1−6).

Grupos alquilo adecuados incluyen grupos alquilo que contienen grupos de cadena lineal y ramificados que con-tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo de cadena linealo ramificada, grupos butilo y grupos pentilo. Los grupos alquilo particulares son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,isobutilo, terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo. Expresiones derivadas tales como “alcoxi(C1−6)”, “aminoalquilo(C1−6)” y“alquilsulfonilo(C1−6)” son para construirse de acuerdo con ello.

Grupos alquenilo adecuados incluyen grupos de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos decarbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos vinilo, alilo y dimetilalilo.

Grupos alquenilo adecuados incluyen grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6 átomosde carbono. Ejemplos típicos incluyen grupos etinilo y propargilo.

Grupos cicloalquilo adecuados incluyen grupos que contienen de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquiloparticulares son ciclopropilo y ciclohexilo.

Ejemplos típicos de grupos cicloalquil(C3−7)alquilo(C1−6) incluyen ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexi-letilo.

Grupos indanilo particulares incluyen indan-1-ilo y indan-2-ilo.

Grupos arilo particulares incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.

Grupos arilalquilo(C1−6) particulares incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.

Grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfoli-nilo y tiomorfolinilo.

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Grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pi-razinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo,isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

La expresión “heteroarilalquilo(C1−6)” como se usa en el presente documento incluye furilmetilo, furiletilo, tienil-metilo, tieniletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxadia-zolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoli-letilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo y isoquinolinilmetilo.

Los grupos hidrocarburo y heterocíclicos pueden en cambio estar opcionalmente sustituidos mediante uno o másgrupos seleccionados de alquilo(C1−6), adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo(C1−6), aminoalquilo(C1−6), trifluo-rometilo, hidroxi, alcoxi(C1−6), ariloxi, ceto, alquilenodioxi(C1−3), nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo(C2−6), alco-xicarbonil(C2−6)alquilo(C1−6), alquil(C2−6)carboniloxi, arilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilcarbonilo(C2−6), aril-carbonilo, alquiltio(C1−6), alquilsulfinilo(C1−6), alquilsulfonilo(C1−6), arilsulfonilo, -NRvRw, -NRvCORw, -NRvCO2Rw,-NRvSO2Rw, -CH2NRvSO2Rw, -NHCONRvRw, -CONRvRw, -SO2NRvRw y -CH2SO2NRvRw, en los cuales Rv y Rw

representan independientemente hidrógeno, alquilo(C1−6), arilo o arilalquilo(C1−6).

El término “halógeno” como se usa en el presente documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmentefluoro o cloro.

La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de fórmula I anteriores. Engeneral, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula I los cuales son fácilmenteconvertibles in vivo en el compuesto requerido de fórmula I. Procedimientos convencionales para la selección y prepa-ración de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard,Elsevier, 1985.

Donde los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro asimétrico, pueden de acuerdocon ello existir como enantiómeros. Donde los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centrosasimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Se entenderá que todos los isómeros tales y mezclasde los mismos en cualquier proporción se abarcan dentro del alcance de la presente invención.

Valores adecuados para el sustituyente X1 incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi; enparticular hidrógeno o fluoro; y especialmente fluoro.

Valores típicos de X1 incluyen fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi, especialmente fluoro.

Valores típicos de X2 incluyen hidrógeno y fluoro, especialmente hidrógeno.

En una realización preferida, Y representa un enlace químico.

En una realización alternativa, Y representa un enlace -OCH2-.

En otra realización, Y representa un átomo de oxígeno.

En una realización adicional, Y representa una unión -NH-.

Adecuadamente, el sustituyente Z representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

Valores seleccionados para el sustituyente Z incluyen fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo,tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazo-lilo y tetrazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Valoresadicionales de Z incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotienilo e indolilo, cualesquiera de los cualesgrupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Además, Z puede representar pirrolidinonilo.

En una realización favorecida, Z representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en particular fenilo monosus-tituido o disustituido. En otra realización favorecida, Z representa piridinilo opcionalmente sustituido, especialmentepiridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo insustituido, monosustituido o disustituido.

Ejemplos de sustituyentes ilustrativos en el grupo Z incluyen fluoro, cloro, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluoro-metilo, vinilo, fenilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, oxi, metilenodioxi, metilsulfonilo, amino, dimetilamino,pirazolilo, aminocarbonilo, formilo, acetilo y -CH=NOH.

Ejemplos de sustituyentes específicos en el grupo Z incluyen fluoro, cloro, ciano, metilo, isopropilo, trifluorome-tilo, vinilo, fenilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilenodioxi, metanosulfonilo, dimetilamino, pirazolilo, formilo yacetilo.

Ejemplos de sustituyentes apropiados en el grupo Z incluyen fluoro, cloro, ciano, nitro, metilo, hidroxi, metoxi,oxi, metanosulfonilo, amino, aminocarbonilo, formilo, metoxicarbonilo y -CH=NOH.

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Ejemplos de sustituyentes particulares en el grupo Z incluyen fluoro y ciano.

Valores ilustrativos de Z incluyen difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, cianofenilo, (cia-no)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo, nitrofenilo, isopropil-fenilo, (fluoro)(metil)fenilo, (cloro)(metil)fenilo, trifluo-rometil-fenilo, vinilfenilo, metoxifenilo, (fluoro)(metoxi)fenilo, (isopropil)(metoxi)fenilo, etoxifenilo, trifluorometo-xi-fenilo, metilenodioxi-fenilo, metanosulfonil-fenilo, (fluoro)(metanosulfonil)-fenilo, dimetilamino-fenilo, pirazolil-fenilo, formilfenilo, acetilfenilo, piridinilo, fluoro-piridinilo, difluoro-piridinilo, (amino)(cloro)piridinilo, ciano-piri-dinilo, metil-piridinilo, hidroxi-piridinilo, metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo, aminocarbonil-piridinilo, piridazinilo, pi-rimidinilo, metoxi-pirimidinilo, pirazinilo, furilo, ciano-tienilo, aminocarbonil-tienilo, formilo-tienilo, metoxicarbo-nil-tienilo, tienil-CH=NOH, fenil-isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, metil-triazolilo, metil-tetrazolilo, quinolinilo, metil-quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo y pirroli-dinonilo.

Valores representativos de Z incluyen difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, cianofenilo,(ciano)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo, isopropil-fenilo, (fluoro)(metil)fenilo, (cloro)(metil)fenilo, trifluorometil-fenilo, vinilfenilo, metoxifenilo, (fluoro)(metoxi)fenilo, (isopropil)(metoxi)fenilo, etoxifenilo, trifluorometoxi-feni-lo, metilenodioxi-fenilo, metanosulfonil-fenilo, (fluoro)(metanosulfonil)-fenilo, dimetilamino-fenilo, pirazolil-fenilo,formilofenilo, acetilfenilo, piridinilo, difluoro-piridinilo, ciano-piridinilo, metoxi-piridinilo, pirimidinilo, metoxi-piri-midinilo, furilo, fenil-isoxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, metil-triazolilo, quinolinilo, metil-quinolinilo, isoquinolinilo,benzofurilo, benzotienilo, indolilo y pirrolidinonilo.

Valores detallados de Z incluyen cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo,metanosulfonil-fenilo, piridinilo, fluoro-piridinilo, difluoro-piridinilo, (amino)(cloro)piridinilo, ciano-piridinilo, me-til-piridinilo, hidroxi-piridinilo, metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo, aminocarbonil-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo,pirazinilo, ciano-tienilo, aminocarbonil-tienilo, formilo-tienilo, metoxicarbonil-tienilo, tienil-CH=NOH, tiazolilo, iso-tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y metil-tetrazolilo.

Valores específicos de Z incluyen cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, piridinilo, difluoro-piridinilo y ciano-piridini-lo.

En una realización, Z representa 2-cianofenilo.

En otra realización, Z representa 2-ciano-4-fluorofenilo.

En una realización adicional, Z representa 2-ciano-6-fluorofenilo.

En una realización adicional, Z representa piridin-3-ilo.

En una realización aún adicional, Z representa 3,5-difluoropiridin-2-ilo.

En una realización todavía adicional, Z representa 3-cianopiridin-2-ilo.

Típicamente, R1 representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo,-CORa, -CO2Ra o -CRa=NORb.

Valores típicos de Ra incluyen hidrógeno y alquilo(C1−6). Adecuadamente, Ra representa hidrógeno o metilo.

Valores típicos de Rb incluyen hidrógeno, alquilo(C1−6), hidroxialquilo(C1−6) y diaminoalquil(C1−6)alquilo(C1−6).Adecuadamente, Rb representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Valores particulares de Rb

incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno o dimetilaminoetilo.

Valores adecuados de R1 incluyen hidrógeno, alquilo(C1−6), haloalquilo(C1−6), dihaloalquilo(C1−6), hidroxialquilo(C1−6), dihidroxialquilo(C1−6), alcoxi(C1−6)alquilo(C1−6), dialcoxi(C1−6)alquilo(C1−6), cianoalquilo(C1−6), alcoxi(C2−6)carbonilalquilo(C1−6), cicloalquilo(C3−7), heteroarilo, alquil-heteroarilo(C1−6), heteroarilalquilo(C1−6), halógeno, ciano,trifluorometilo, formilo, alquilcarbonilo(C2−6), alcoxicarbonilo(C2−6) y -CRa=NORb, en los cuales Ra y Rb son comose definen anteriormente.

Valores representativos de R1 incluyen hidrógeno, haloalquilo(C1−6), hidroxialquilo(C1−6), halógeno y trifluorome-tilo. Además, R1 puede representar adecuadamente alcoxicarbonilo(C2−6).

Valores individuales de R1 incluyen hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo,dimetoximetilo, hidroxietilo (especialmente 1-hidroxietilo), fluoroetilo (especialmente 1-fluoroetilo), difluoroetilo (es-pecialmente 1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (especialmente 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (especial-mente 2-hidroxiprop-2-ilo), dihidroxipropilo (especialmente 1,2-dihidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente2-fluoroprop-2-ilo), cianopropilo (especialmente 2-cianoprop-2-ilo), metoxicarbonilpropilo (especialmente 2-meto-xicarbonilprop-2-ilo), terc-butilo, hidroxibutilo (especialmente 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo), ciclopropilo, piridinilo,furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorome-

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tilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR2=NOR3, en los cuales R2 representa hidrógeno o metilo, y R3 representahidrógeno, hidroxietilo o dimetilaminoetilo.

Valores particulares de R1 incluyen hidrógeno, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo(especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), cloro, trifluorometilo y metoxicarbonilo.

En una realización, R1 representa hidrógeno. En una realización favorecida, R1 representa 2-hidroxiprop-2-ilo. Enotra realización, R1 representa 2-fluoroprop-2-ilo. En una realización adicional, R1 representa trifluorometilo. En unarealización adicional, R1 representa cloro. En aún una realización adicional, R1 representa metoxicarbonilo.

Adecuadamente, R2 es hidrógeno.

Adecuadamente, R3 representa hidrógeno o dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno.

Una subclase particular de compuestos de acuerdo con la invención se representa por los compuestos de fórmulaIIA, y sales y profármacos de la misma:

en la que

Z es como se define anteriormente;

X11 representa hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxi;

X12 representa hidrógeno o fluoro;

R11 representa hidrógeno, alquilo(C1−6), haloalquilo(C1−6), dihaloalquilo(C1−6), hidroxialquilo(C1−6), dihidroxial-quilo(C1−6), alcoxi(C1−6)alquilo(C1−6), dialcoxi(C1−6)alquilo(C1−6), cianoalquilo(C1−6), alcoxicarbonil(C2−6)alquilo(C1−6), cicloalquilo(C3−7), heteroarilo, alquil-heteroarilo(C1−6), heteroarilalquilo(C1−6), halógeno, ciano, trifluorome-tilo, formilo, alquilcarbonilo(C2−6), alcoxicarbonilo(C2−6) o -CR4=NOR5;

R4 representa hidrógeno o alquilo(C1−6); y

R5 representa hidrógeno, alquilo(C1−6), hidroxialquilo(C1−6) o diaminoalquilo(C1−6)alquilo(C1−6).

Valores adecuados de X11 incluyen hidrógeno y fluoro, especialmente fluoro.

Valores típicos de X11 incluyen fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi.

Un valor particular de X11 es fluoro.

En una realización preferida, X12 representa hidrógeno. En otra realización, X12 representa fluoro.

Adecuadamente, R4 representa hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno.

Adecuadamente, R5 representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Valores particulares deR5 incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo. Típicamente, R5 representa hidrógeno o dimetilaminoetilo,especialmente hidrógeno.

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Donde R11 representa heteroarilo, este grupo es adecuadamente piridinilo, furilo, tienilo u oxazolilo.

Donde R11 representa alquil-heteroarilo(C1−6), este grupo es adecuadamente metiltiazolilo (por ejemplo 2-metiltia-zol-5-ilo) o metiloxadiazolilo (por ejemplo 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo).

Donde R11 representa heteroarilalquilo(C1−6), este grupo es adecuadamente imidazolilmetilo o triazolilmetilo.

Valores representativos de R11 incluyen hidrógeno, hidroxialquilo(C1−6), fluoroalquilo(C1−6), halógeno y trifluoro-metilo. Además, R11 puede representar adecuadamente alcoxicarbonilo(C2−6).

Valores individuales de R11 incluyen hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo,dimetoximetilo, hidroxietilo (especialmente 1-hidroxietilo), fluoroetilo (especialmente 1-fluoroetilo), difluoroetilo (es-pecialmente 1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (especialmente 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (especial-mente 2-hidroxiprop-2-ilo), dihidroxipropilo (especialmente 1,2-dihidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), cianopropilo (especialmente 2-cianoprop-2-ilo), metoxicarbonilpropilo (especialmente 2-metoxi-carbonilprop-2-ilo), terc-butilo, hidroxibutilo (especialmente 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo), ciclopropilo, piridinilo, fu-rilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo,formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR2=NOR3, en el cual R2 y R3 son como se definen anteriormente.

Valores particulares de R11 incluyen hidrógeno, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo(especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), cloro, trifluorometilo y metoxicarbonilo.

En una realización, R11 representa hidrógeno. En una realización favorecida, R11 representa 2-hidroxiprop-2-ilo.En otra realización, R11 representa 2-fluoroprop-2-ilo. En una realización adicional, R11 representa trifluorometilo. Enuna realización adicional, R11 representa cloro. En aún una realización adicional, R11 representa metoxicarbonilo.

Un subgrupo representativo de los compuestos de fórmula IIA anteriores se representa mediante los compuestosde fórmula IIB, y sales y profármacos de los mismos:

en la que X11, X12 y R11 son como se definen anteriormente; y

R6 representa hidrógeno o fluoro.

En una realización, R6 es hidrógeno.

En otra realización, R6 es fluoro, caso en el cual el átomo de flúor R6 está unido favorablemente al anillo fenilo enla posición 4-, 5- o 6- (en relación al grupo ciano en la posición 2).

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Otro subgrupo representativo de los compuestos de fórmula IIA anterior se representa mediante los compuestos defórmula IIC, y sales y profármacos de los mismos:

en la que X11, X12 y R11 son como se definen anteriormente; y

R7 representa hidrógeno, fluoro, ciano o metilo.

En una realización, R7 es hidrógeno.

En una realización adicional, R7 es fluoro.

En otra realización, R7 es ciano.

En una realización adicional, R7 es metilo.

Un subgrupo representativo adicional de los compuestos de fórmula IIA anterior se representa mediante los com-puestos de fórmula IID, y sales y profármacos de los mismos:

en la que X11, X12, R7 y R11 son como se definen anteriormente; y


Adecuadamente, R8 representa hidrógeno.

En otra realización, R8 representa fluoro.

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Compuestos específicos dentro del alcance de la presente invención incluyen:

8-fluoro-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina;

2-[8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

7-cloro-8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina;

5’-[7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2’-fluorobifenil-2-carbonitrilo;

4,2’-difluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;


2-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}nicotinonitrilo;


4-fluoro-3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

4,2’-difluoro-5’-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

5’-(7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo;

éster metílico del ácido 3-(2’-ciano-2,4’-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

4,2’-difluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

4’-fluoro-3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;





3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6,2’,6’-trifluorobifenil-2-carbonitrilo;


3-cloro-2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo;

1-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-ona;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;



2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

3-(2,4’-difluoro-2’-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina;

1-{2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-il}etanona;

2-[3-(2,4’-difluoro-2’-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;



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2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-5’-isopropil-2’-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbaldehído;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4’-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;


2-[8-fluoro-3-(2,2’,4’-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3’-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;


2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4’-vinilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;

2-[3-(2’-etoxi-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;


2-[3-(2,4’-difluoro-2’-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;


2-[3-(4’-dimetilamino-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;


2-[3-(3’-cloro-2-fluoro-2’-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metilquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipiridin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-[3-(3’-cloro-2,4’-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[3-(3’-cloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;

2-[3-(2’,4’-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;



2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4’-metanosulfonilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;


2-{3-[3-(benzo[b]tien-7-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[2-fluoro-2’-(pirazol-1-il)bifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(3-fenilisoxazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(isoquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2,3’,5’-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3’-isopropilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;


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2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(quinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;




2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(fur-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;

2-{3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;


2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-pirrol-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{3-[3-(benzofur-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;


2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2’-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

4,2’-difluoro-5’-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo;


3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina;

2-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]nicotinonitrilo;

1-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]pirrolidin-2-ona;

3-(2,4’-difluoro-2’-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina;


8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina;

y sales y profármacos de los mismos.

También se proporciona mediante la presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o prevención deansiedad el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un com-puesto de fórmula I como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármacodel mismo.

Se proporciona adicionalmente mediante la presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o prevenciónde convulsiones (por ejemplo en un paciente que sufre de epilepsia o un trastorno relacionado) el cual comprendeadministrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como sedefine anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.

La afinidad de unión (Ki) de los compuestos de acuerdo con la presente invención para la subunidad α3 del receptorde GABAA humano es convenientemente como se mide en el ensayo descrito más adelante en el presente documento.La afinidad de unión de la subunidad α3 (Ki) de los compuestos ansiolíticos de la invención es idealmente 50 nM omenos, preferiblemente 10 nM o menos, y más preferiblemente 5 nM o menos.

Los compuestos ansiolíticos de acuerdo con la presente invención facilitarán idealmente al menos un 40%, pre-feriblemente al menos un 50%, y más preferiblemente al menos un 60%, la potenciación de la respuesta de EC20 deGABA en líneas celulares recombinantes transfectadas establemente que expresan la subunidad α3 del receptor deGABAA humano. Además, los compuestos de la invención facilitarán idealmente como mucho un 30%, preferible-mente como mucho un 20%, y más preferiblemente como mucho un 10%, la potenciación de la respuesta de EC20de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas establemente que expresan la subunidad α1 del receptor deGABAA humano.

La potenciación de la respuesta de EC20 de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas establementeque expresan las subunidades α3 y α1 del receptor de GABAA humano se pueden medir convenientemente medianteprocedimientos análogos al protocolo descrito en Wafford et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. El procedimien-to se llevará a cabo adecuadamente utilizando cultivos de células eucariotas transfectadas establemente, típicamentede células fibroblásticas Ltk− de ratón transfectado establemente.

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Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden presentar actividad ansiolítica, como se puede de-mostrar mediante una respuesta positiva en el laberinto más elevado y supresión condicionada de las pruebas de bebida(cf. Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Además, los compuestos de la invención están proba-blemente para ser sustancialmente no sedantes, como se puede confirmar mediante un resultado apropiado obtenidode la prueba de sensibilidad a respuesta (tirada de la cadena) (cf. Bayley et al., J. Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213).

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden presentar también actividad anticonvulsivante. Estose puede demostrar mediante la capacidad para bloquear ataques de apoplejía inducidos en ratas y ratones, siguiendoun protocolo análogo al que se describe por Bristow et al. en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501.

En otro aspecto, la presente invención proporcionó un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de tras-tornos cognitivos, incluyendo afecciones de demencia tales como enfermedad de Alzheimer, las cuales comprendenadministrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como sedefine anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La potenciación de la cognición se puede mostrar probando los compuestos en el laberinto de agua de Morriscomo se comunica por McNamara y Skelton, Psychobiology, 1993, 21, 101-108. Detalles adicionales de metodologíarelevante se describen en el documento WO 96/25948.

Los trastornos cognitivos para los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser beneficiosos incluyendelirio, demencia, trastornos amnésicos, y déficits cognitivos, incluyendo déficits de memoria asociados con la edad,debidos a daño traumático, apoplejía, enfermedad de Parkinson y Síndrome de Down. Cualquiera de estas afeccionesse puede atribuir al abuso o síndrome de abstinencia de sustancias. Ejemplos de demencia incluyen demencia del tipoAlzheimer con aparición temprana o tardía, y demencia vascular, cualquiera de las cuales puede no estar complicadao estar acompañada por delirio, alucinaciones o humor deprimido; y demencia debida a enfermedad provocada porHIV, traumatismo en la cabeza, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Creutzfeld-Jakob.

Con el fin de facilitar sus efectos comportamentales, los compuestos de la invención serán idealmente penetradoresdel cerebro; en otras palabras, estos compuestos serán capaces de cruzar la así llamada “barrera hematoencefálica”.Preferiblemente, los compuestos de la invención serán capaces de ejercer su acción terapéutica benéfica tras su admi-nistración por vía oral.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de estainvención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones están enformas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o sus-pensiones parenterales estériles, pulverizaciones en aerosol o líquidas medidas, gotas, ampollas, dispositivos auto-inyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administraciónmediante inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activoprincipal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de compresión convencionales tales comoalmidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas,y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que con-tiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de la preformulación como homogéneas, se quiere decir queel ingrediente activo está disperso uniformemente por toda la composición de tal forma que la composición se pue-de subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras ycápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitaria del tipodescrito anteriormente que contiene de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.Las formas de dosificación unitaria contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingredienteactivo. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa se pueden recubrir o componerse de otra forma paraproporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el compri-mido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa,estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante unacapa entérica la cual sirve para resistir disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar intactodentro del duodeno o retrasarse en liberación. Se puede usar una diversidad de materiales para tales capas o recubri-mientos entéricos, tales materiales incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos conmateriales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporarmediante administración oralmente o mediante inyección incluyen disoluciones acuosas, adecuadamente jarabes aro-matizados, suspensiones acuosas o en aceite, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite desemilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticossimilares. Agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o na-turales tales como goma de tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,polivinilpirrolidona o gelatina.

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En el tratamiento de trastornos neurológicos, un nivel de dosificación adecuado es aproximadamente 0,01-250mg/kg por día, preferiblemente aproximadamente 0,05-100 mg/kg por día, y especialmente aproximadamente 0,05-5mg/kg por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante un procedimiento el cualcomprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:

en las que X1, X2, Y, Z y R1 son como se definen anteriormente, L1 representa un grupo saliente adecuado, y M1

representa un resto de ácido borónico -B(OH)2 o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplopinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol, o M1 representa -Sn(Alc)3 en el cual Alc representa un grupo alquilo(C1−6),típicamente n-butilo; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El grupo saliente L1 es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre compuestos III y IV es adecuadamente tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0). La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolventetal como N,N-dimetilacetamida, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, ventajosamente en presencia de fosfato de potasio,yoduro de cobre(I), carbonato de sodio o carbonato de cesio. Alternativamente, el catalizador de metal de transiciónempleado puede ser dicloro[1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio(II), caso en el cual la reacción se lleva a caboconvenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, ventajosamente enpresencia de fosfato de potasio.

En un procedimiento alternativo, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar medianteun procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:

en las que X1, X2, Y, Z, R1, L1 y M1 son como se definen anteriormente; en presencia de un catalizador de metal detransición; bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre compuestos III y IV.

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En otro procedimiento, los compuestos de acuerdo con la presente invención en la cual Y representa un enlacequímico se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmulaVII con un compuesto de fórmula VIII:

en las que X1, X2, Z, R1, L1 y M1 son como se definen anteriormente; en presencia de un catalizador de metal detransición; bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre compuestos III y IV.

En los compuestos de fórmula VI y VII anteriores, el grupo saliente L1 es típicamente trifluorometanosulfoniloxi(trifliloxi); o un átomo de halógeno, por ejemplo bromo o cloro.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre compuestos VII y VIII anteriores puede seradecuadamente tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0), caso en el cual la reacción se lleva a cabo convenientemente auna temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano acuoso, típicamente en presencia de tri-terc-butilfosfinay fosfato de potasio.

Alternativamente, los compuestos de acuerdo con la presente invención en la cual Y representa un enlace químicose pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX conun compuesto de fórmula X:

en las que X1, X2, Z, R1, L1 y M1 son como se definen anteriormente; en presencia de un catalizador de metal detransición bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre compuestos III y IV.

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En un procedimiento adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención en la cual Y representa unátomo de oxígeno se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuestode fórmula X con un compuesto de fórmula XI:

en la que X1, X2 y R1 son como se definen anteriormente.

La reacción se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones básicas, por ejemplo usando hidruro sódico en undisolvente tal como N,N-dimetilformamida, típicamente a una temperatura elevada la cual puede estar en la región de120ºC.

En un procedimiento adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención en la cual Y representa unaunión -NH- se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto defórmula X como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XII:

en la que X1, X2 y R1 son como se definen anteriormente.

En relación con la reacción entre compuestos X y XII, el grupo saliente L1 en los compuestos de fórmula X puederepresentar adecuadamente fluoro.

La reacción entre compuestos X y XII se lleva a cabo convenientemente calentando los reactivos, típicamente auna temperatura en la región de 120ºC, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida.

Donde M1 en los intermedios de fórmula IV y IX anteriores representa un resto de ácido borónico -B(OH)2 oun éster cíclico del mismo formado por pinacol o neopentilglicol, el compuesto relevante IV o IX se puede prepararhaciendo reaccionar bis(pinacolato)diboro o bis(neopentilglicolato)diborano respectivamente con un compuesto defórmula VI o VII como se define anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre bis(pinacolato)diboro o bis(neopentilglicolato)diborano y compuesto VI o VII es adecuadamente dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II). La reacciónse lleva a cabo a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, opcionalmente en mezcla condimetilsulfóxido, típicamente en presencia de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno y/o acetato de potasio.

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Donde L1 en los intermedios de fórmula VII anteriores representa trifliloxi, el compuesto relevante VII se puedepreparar haciendo reaccionar el compuesto apropiado de fórmula XI como se define anteriormente con anhídridotríflico, típicamente en presencia de piridina. Se pueden utilizar condiciones análogas para preparar un compuesto defórmula VI en el que L1 representa trifliloxi a partir del precursor hidroxi correspondiente.

Los intermedios de fórmula XI anteriores se pueden preparar adecuadamente a partir del precursor metoxi-susti-tuido apropiado de fórmula XIII:

en la que X1, X2 y R1 son como se definen anteriormente; mediante tratamiento con tribromuro de boro, típicamenteen cloroformo o diclorometano; o con bromuro de hidrógeno, típicamente en ácido acético a reflujo.

Los intermedios de fórmula XII y XIII anteriores se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmulaIII como se define anteriormente con el compuesto apropiado de fórmula XIV:

en la que X1, X2 y M1 son como se definen anteriormente, y Y1 representa amino o metoxi; en presencia de un ca-talizador de metal de transición; bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entrecompuestos III y IV. En particular, el catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre compuestos IIIy XIV es adecuadamente tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0), caso en el cual la reacción se lleva a cabo conveniente-mente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,2-dimetoxietano acuoso, ventajosamente en presenciade carbonato de sodio.

Donde M1 en los intermedios de fórmula V anteriores representa -Sn(Alc)3 y Alc es como se define anteriormente,este compuesto se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III como se define anteriormente conun reactivo de fórmula (Alc)3Sn-Hal, en el cual Hal representa un átomo de halógeno, típicamente cloro. La reacción selleva a cabo convenientemente tratando compuesto III con cloruro de isopropilmagnesio, típicamente en un disolventetal como tetrahidrofurano, con adición subsiguiente del reactivo estannilo (Alc)3Sn-Hal.

Donde L1 en los intermedios de fórmula III anterior representa bromo, este compuesto se puede preparar mediantebrominación del compuesto correspondiente de fórmula XV:

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en la que R1 es como se define anteriormente; típicamente mediante tratamiento con bromina en metanol, en presenciade acetato de sodio y opcionalmente también bromuro de potasio.

Los intermedios de fórmula XV se puede preparar haciendo reaccionar cloroacetaldehído o bromoacetaldehído,o un derivado de acetal de los mismos, por ejemplo el dimetilacetal o dietilacetal de los mismos, con el compuestorequerido de fórmula XVI:

en la que R1 es como se define anteriormente.

Donde cloroacetaldehído o bromoacetaldehído se utiliza como uno de los reactivos, la reacción se lleva a caboconvenientemente calentando los reactivos bajo condiciones básicas en un disolvente adecuado, por ejemplo metóxidode sódico o hidrogenocarbonato sódico en un alcanol inferior tal como metanol, etanol o isopropanol. Donde un deri-vado acetal de cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, por ejemplo el dimetilacetal o dietilacetal del mismo, se utilizacomo uno de los reaccionantes, la reacción se efectúa convenientemente calentando los reactivos bajo condicionesácidas, por ejemplo en ácido bromhídrico acuoso.

En un procedimiento aún adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden prepararmediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVI como se define ante-riormente con un compuesto de fórmula XVII:

en la que X1, X2, Y y Z son como se definen anteriormente, y L2 representa un grupo saliente adecuado; bajo condi-ciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, o underivado acetal del mismo, y compuesto XVI.

El grupo saliente L2 es adecuadamente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.

Los intermedios de fórmula XVI se pueden preparar haciendo reaccionar benzofenona imina con un compuesto defórmula XVIII:

en la que R1 es como se define anteriormente.

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La reacción se lleva a cabo convenientemente calentando en un disolvente tal como tolueno, ventajosamente enpresencia de una base tal como carbonato de cesio o terc-butoxido sódico, un catalizador de metal de transición talcomo paladio(II) acetato o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), y 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (BINAP).

En un procedimiento todavía adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que R1 repre-senta un resto arilo o heteroarilo se puede preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar uncompuesto de fórmula XIX con un compuesto de fórmula XX:

en las que X1, X2, Y, Z y M1 son como se definen anteriormente, R1a representa un resto arilo o heteroarilo, y L3

representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El grupo saliente L3 es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre compuestos XIX y XX es adecuadamente tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0), caso en el cual la reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevadaen un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de fosfato de potasio o en presencia decloruro de litio y yoduro de cobre(I). Alternativamente, el metal de transición catalizador puede ser adecuadamentetris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), caso en el cual la reacción se efectúa convenientemente a una temperaturaelevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de tri-terc-butilfosfina y carbonato de cesio.

Donde L3 en los compuestos de fórmula XX anteriores representa un átomo de halógeno, estos compuestos corres-ponden a compuestos de fórmula I como se definen anteriormente en los que R1 representa halógeno, y se puedenpreparar por lo tanto mediante cualesquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de loscompuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con la invención en los cuales Y representa un enlace químico y Z representa pirrol-1-ilo se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII como se define anteriormente con 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolventetal como ácido acético.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante un procedimiento el cual com-prende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XVcomo se define anteriormente en presencia de un catalizador de metal de transición.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre compuestos VI y XV es adecuadamente tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0), caso en el cual la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en undisolvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de carbonato de cesio.

Donde no están comercialmente disponibles, los materiales de partida de fórmulas VI, VIII, X, XIV, XVII, XVIIIy XIX se pueden preparar mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos acompañantes, omediante procedimientos estándar bien conocidos a partir de la técnica.

Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula I obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procedi-mientos anteriores puede, donde sea apropiado, elaborarse subsiguientemente en un compuesto adicional de fórmula Imediante técnicas conocidas a partir de la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el que R1 representa -C(O-Alc1)2Ra obtenido inicialmente, en el que Alc1 es alquilo(C1-C6), típicamente metilo o etilo, se puede convertir enel compuesto correspondiente de fórmula I en el que R1 representa -CORa mediante hidrólisis con un ácido mineral,típicamente ácido clorhídrico acuoso. Un compuesto en el que R1 representa formilo se puede reducir con triaceto-xiborohidruro sódico al compuesto correspondiente en el que R1 representa hidroximetilo. Un compuesto de fórmula

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I en el que R1 representa alcoxicarbonilo(C2−6) se puede reducir con hidruro de litio aluminio al compuesto corres-pondiente de fórmula I en el que R1 representa hidroximetilo. Un compuesto de fórmula I en el que R1 representahidroximetilo se puede oxidar al compuesto correspondiente de fórmula I en el que R1 representa formilo mediantetratamiento con dióxido de manganeso. El derivado de formilo obtenido de este modo se puede condensar con underivado de hidroxilamina de fórmula H2N-ORb para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R1 representa-CH=NORb. Además, un compuesto de fórmula I en el que R1 representa -CH=NOH se puede tratar con trietilaminaen presencia de 1,1’-carbonildiimidazol para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R1 re-presenta ciano. Alternativamente, el compuesto de fórmula I en el que R1 representa formilo se puede hacer reaccionarcon un reactivo de Grignard de fórmula RaMgBr para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R1 representa-CH(OH)Ra, y este compuesto se puede oxidar a su vez usando dióxido de manganeso al compuesto correspondientede fórmula I en el que R1 representa -CORa. El último compuesto se puede condensar con un derivado de hidroxi-lamina de fórmula H2N-ORb para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R1 representa -CRa=NORb. Uncompuesto de fórmula I en el que R1 representa -CH(OH)Ra se puede convertir en el compuesto correspondiente defórmula I en el que R1 representa -CHFRa mediante tratamiento con trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST). Deforma similar, un compuesto de fórmula I en el que R1 representa -CORa se puede convertir en el compuesto corres-pondiente de fórmula I en el que R1 representa -CF2Ra mediante tratamiento con DAST. Un compuesto de fórmula I enel que R1 representa 2-hidroxiprop-2-ilo se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R1 representa2-fluoroprop-2-ilo mediante tratamiento con HF/piridina. Un compuesto de fórmula I en el que R1 representa aminose puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R1 representa cloro mediante diazotización,usando nitrito de sodio, seguido por tratamiento con cloruro de cobre(I). Un compuesto de fórmula I en el que R1

representa -COCH3 se puede tratar con tioacetamida en presencia de tribromuro de piridinio para suministrar el com-puesto correspondiente de fórmula I en el que R1 representa 2-metiltiazol-5-ilo. Además, un compuesto de fórmula Ien el que R1 es formilo se puede tratar con isocianida de (p-tolilsulfonil)metilo (TosMIC) en presencia de carbonato depotasio para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R1 representa oxazol-5-ilo. Un com-puesto de fórmula I en el que R1 representa hidroximetilo se puede tratar con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfinapara proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R1 representa bromometilo, el cual se puedehacer reaccionar después (típicamente in situ) con la sal sódica de imidazol o 1H-[1,2,4]triazol para proporcionar uncompuesto de fórmula I en el que R1 representa imidazol-1-ilmetilo o [1,2,4]triazol-1-ilmetilo respectivamente; o conla sal sódica de 1H-[1,2,3]triazol para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmula I en la que R1 representa[1,2,3]triazol-1-ilmetilo y [1,2,3]triazol-2-ilmetilo; o con morfolino para proporcionar un compuesto de fórmula I enel que R1 representa morfolin-4-ilmetilo. Un compuesto de fórmula I en el que Z está sustituido con metoxi se puedeconvertir al compuesto correspondiente en el que Z está sustituido con hidroxi mediante tratamiento con tribromurode boro.

Donde se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormentepara la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado se puede separar de los mismosen una fase apropiada mediante procedimientos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía encolumna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina en conjunción con un sistema disolvente apropiado.

Donde los procedimientos anteriormente descritos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la in-vención ocasiona mezclas de estereómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales talescomo cromatografía preparativa. Los compuestos novedosos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden pre-parar enantiómeros individuales bien mediante síntesis enantioespecífica bien mediante resolución. Los compuestosnovedosos pueden, por ejemplo, redisolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar median-te técnicas estándar tales como HPLC preparativa, o la formación de pares diastereómeros mediante formación desal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico,seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos novedosos también se puedenponer en disolución mediante formación de ésteres diastereómeros o amidas diastereómeras, seguido por separacióncromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.

Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sen-sibles o reactivos en cualquiera de las moléculas relativas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores,tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973;y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3ª edición, 1999. Losgrupos protectores se pueden eliminar en una fase subsiguiente conveniente usando procedimientos conocidos a partirde la técnica.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben potentemente la unión de [3H]-flumazenilo al sitio de uniónde las benzodiacepinas de receptores de GABAA humanos que contienen la subunidad α2 y/o α3 y/o α5 expresadaestablemente en células Ltk−.

Reactivos

•Medio salino tamponado con fosfato (PBS).

• Tampón de ensayo: KH2PO4 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.

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• [3H]-flumazenilo (18 nM para células α1β3γ2; 18 nM para células α2β3γ2; 10 nM para células α3β3γ2; 10 nMpara células α5β3γ2) en tampón de ensayo.

• Flunitrazepam 100 µM en tampón de ensayo.

• Células resuspendidas en tampón de ensayo (1 bandeja a 10 ml).

Cosechar Células

El sobrenadante se elimina de las células. Se añade PBS (aproximadamente 20 ml). Las células se raspan y sitúanen un tubo de centrífuga de 50 ml. El procedimiento se repite con 10 ml adicionales de PBS para asegurar que lamayoría de las células se elimina. Las células se sedimentan centrifugando durante 20 minutos a 3000 rpm en unacentrífuga Benchtop, y después se congelan si se desea. Los sedimentos se resuspenden en 10 ml de tampón porbandeja (25 cm x 25 cm) de células.

Ensayo

Se puede llevar a cabo en placas de 96 pocillos profundas o en tubos. Cada tubo contiene:

• 300 µl de tampón de ensayo.

• 50 µl de [3H]-flumazenilo (concentración final para α1β3γ2: 1,8 nM; para α2β3γ2: 1,8 nM; para α3β3γ2: 1,0nM; para α5β3γ2: 1,0 nM).

• 50 µl de tampón o vehículo disolvente (por ejemplo DMSO al 10%) si se disuelven compuestos en DMSO al10% (total); compuesto prueba o flunitrazepam (para determinar unión no específica), concentración final 10 µM.

• 100 µl de células.

Los ensayos se incubaron durante 1 hora a 40ºC, después se filtraron usando bien un cosechador de células Tomteco bien un cosechador de células Brandel sobre filtros GF/B seguidos por lavados 3 x 3 ml con tampón de ensayoenfriado con hielo. Los filtros se secan y se someten a cuantificación mediante contaje de centelleo líquido. Losvalores esperados para unión total son 3000-4000 dpm para cuentas totales y menos de 200 dpm para cuentas noespecíficas si se usa contaje de centelleo líquido, o 1500-2000 dpm para cuentas totales y menos de 200 dpm paracuentas no específicas si se usa contaje con centelleo sólido de meltilex. Los parámetros de unión se determinaronmediante análisis de regresión por mínimos cuadrados no lineal, a partir del cual la constante de inhibición Ki sepuede calcular para cada compuesto de prueba.

Los compuestos de los ejemplos acompañantes se probaron en el ensayo anterior, y se encontró que todos poseíanun valor de Ki para el desplazamiento de [3H]-flumazenilo a partir de la subunidad α2 y/o α3 y/o α5 del receptor deGABAA humano de 100 nM o menos.

Ejemplo 1

8-fluoro-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina

Se añadió n-butillitio (2,5 M en hexanos; 230 ml, 0,57 mol) a una disolución de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano(pre-secado mediante eliminación azeotrópica de agua con tolueno) (63,8 g, 0,57 mol) en Et2O (2,5 l) manteniendo latemperatura entre -20 y -30ºC. Después de agitar durante 1 hora, la temperatura se ajustó a -65ºC y una disolución de3-fluoropiridina (50,0 g, 0,52 mol) en Et2O (250 ml) se añadió gota a gota durante 10 minutos y la mezcla se agitódurante una hora adicional. Una disolución de hexacloroetano (136,5 g, 0,58 mol) en Et2O (350 ml) ser añadió despuésgota a gota durante 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas,dejando a la temperatura elevarse a -40ºC. La reacción se desactivó mediante adición de disolución de NH4Cl acuosasaturada (250 ml), se calentó a temperatura ambiente y se separó. La fase acuosa se extrajo con Et2O (2 x 250 ml)y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NH4Cl acuoso saturado adicional (250 ml), se secaron sobreMgSO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se diluyó con isohexano (150 ml) y se lavó con ácido clorhídrico2 N (3 x 100 ml), seguido por ácido clorhídrico al 37% (3 x 50 ml). Los lavados ácidos se extrajeron después conisohexano (3 x 100 ml), se basificaron a pH 14 mediante adición cuidadosa de disolución de NaOH acuosa 4 N (500ml) y se reextrajeron con CH2Cl2 (3 x 150 ml). Las fracciones orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron avacío. El residuo se purificó por destilación (bp 74-82ºC, 1 atm) para proporcionar 2-cloro-3-fluoropiridina como unaceite de color pajizo (42,6 g, 63%): δH (400 MHz, CDCl3) 7,25-7,30 (1H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 8,24 (1H, dd, J 0,8y 4,7); m/z (ES+) 132 (100%, [MH]+).

Una mezcla de 2-cloro-3-fluoropiridina (21,0 g, 0,16 mol), benzofenona imina (32,3 g, 0,18 mol), Cs2CO3 (73,0g, 0,23 mol), BINAP (5,96 g, 9,6 mmol), acetato de paladio(II) (1,45 g, 6,4 mmol) y tolueno (370 ml) se calentó a95ºC durante 42 horas, después se enfrió, filtró y el residuo se extrajo con tolueno adicional (2 x 210 ml). El filtradose lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (200 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (200 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se

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concentró a vacío, proporcionando benzhidrilideno(3-fluoropiridin-2-il)amina en bruto como un aceite marrón (49,4g) el cual se usó directamente sin purificación adicional: m/z (ES+) 277 (100%, [MH]+).

Una mezcla de benzhidrilideno(3-fluoropiridin-2-il)amina en bruto (49,4 g), 2-bromoacetaldehído dietilacetal (56ml, 0,37 mol), ácido bromhídrico al 48% (20 ml) y agua (20 ml) se calentó a 90ºC durante 20 minutos. En el enfria-miento, la mezcla se diluyó con isopropanol (450 ml), se añadió prudentemente NaHCO3 (68 g), y la mezcla se filtró.El residuo se lavó con isopropanol adecuado (450 ml) y los productos orgánicos combinados se agitaron y calentaron a50ºC durante 18 horas. En el enfriamiento, la disolución se concentró al vacío y se azeotropó con EtOAc (2 x 440 ml).La mezcla restante se resuspendió en EtOAc (400 ml), se filtró y el residuo se lavó con EtOAc adicional hasta que elfiltrado fluyó transparente (1 l). El residuo de color naranja sólido se suspendió después entre agua (100 ml) y EtOAc(220 ml) y el pH de la fase acuosa se ajustó a 8-9 mediante adición de disolución de NaHCO3 acuosa (450 ml). Lasfases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 220 ml). Los extractos orgánicos combinadosse secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a vacío proporcionando 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina en bruto.La purificación se logró disolviendo el material en bruto en EtOAc (1 l) y extrayendo con ácido clorhídrico 2 N (5 x50 ml). Los lavados con ácido se volvieron a extraer con EtOAc (3 x 100 ml), se ajustaron a pH 11-12 usando diso-lución de hidróxido de sodio 4 N y se re-extrajeron con EtOAc (5 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas selavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a vacío para proporcionar 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (11,4 g, 76% a partir de 2-cloro-3-fluoropiridina): δH (400 MHz, CDCl3) 6,69-6,74 (1H, m), 6,84-6,87(1H, m), 7,65-7,66 (2H, m), 7,97 (1H, dd, J 1,0 y 6,8); m/z (ES+) 137 (100%, [MH]+).

Una disolución de bromo en MeOH, saturada con KBr (0,86 M, 1,0 ml, 0,86 mmol) se añadió a una disoluciónenfriada, agitada de 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (118 mg, 0,86 mmol) y NaOAc (85 mg, 1,04 mmol) en metanolsaturado con KBr (1,6 ml). Después de 2 minutos, la disolución se vertió en agua (50 ml) y la disolución amarillaresultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidroy se concentraron a vacío, produciendo 3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina como un sólido amarillo (155 mg,83%), usado sin purificación adicional: δH (400 MHz, CDCl3) 6,86-6,91 (1H, m), 6,95-6,99 (1H, m), 7,65 (1H, s),7,98 (1H, dd, J 0,8 y 6,7); m/z (ES+) 217 (100%, [MH]+), 215 (100).

Se combinaron 3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina, 3-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]piridina(preparada como se describe en el documento WO 01/90108), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (42 mg, 0,036 mmol),THF (3,6 ml) y disolución de Na2CO3 acuosa 2 M y la mezcla agitada vigorosamente se calentó a 75ºC durante 16horas. Después de enfriar, la mezcla se fraccionó entre disolución de NaOH acuosa 1 N (20 ml) y CH2Cl2 (20 ml)y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 adicional (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4anhidro y se concentraron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; EtOH/EtOAcal 2%) para proporcionar la imidazopiridina del título como un sólido amorfo blanco (96 mg, 47%): δH (400 MHz;DMSO) 6,93-6,98 (1H, m), 7,21-7,24 (1H, m), 7,51-7,54 (1H, m), 7,68-7,76 (2H, m), 7,82 (1H, t, J 1,6), 7,94 (1H, s),8,01 (1H, t, J 1,6), 8,19-8,22 (1H, m), 8,54 (1H, dd, J 0,8 y 7,0), 8,62 (1H, dd, J 1,6 y 4,7), 9,02 (1H, dd, J 0,8 y 2,3);m/z (ES+) 290 (30%, [MH]+), 166 (100).

Ejemplo 2

2-[8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzeno (preparada de acuerdo al procedimiento de Groweiss en Org.Proc. Res. Dev., 2000, 4(1), 30-33) (66 g, 300 mmol), KOAc (58,9 g, 600 mmol), bis(pinacolato)diboro (83,8 g,330 mmol) y aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (7,35 g, 9 mmol) en 1,4-dioxano (900 ml que contienen 18 ml de DMSO) se desgasificó con nitrógeno durante 1 hora después se trató a 90ºCdurante 14 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, la torta de filtro se lavó con Et2O y el filtradose concentró a vacío. El residuo se agitó con disolución de NaOH acuoso 2 N (1 l) durante 45 minutos y después sefiltró. El filtrado se extrajo con Et2O (2 x 750 ml) y los compuestos orgánicos se descartaron. El componente acuosose enfrió a 0ºC después se trató con ácido clorhídrico al 36% (alrededor de 175 ml) se añadió gota a gota durante 15minutos hasta pH 5. El precipitado resultante se dejó permanecer a 0ºC durante 2 horas después se filtró y lavó conagua enfriada con hielo. El sólido de color arena se secó a vacío (39996,6 pascales (300 mm de Hg)) sobre pentóxidode fósforo para proporcionar 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (76,1 g, 95%): δH (400MHz, CDCl3) 1,38 (12H, s), 7,17 (1H, dd, J 9 y 9), 8,32 (1H, ddd, J 9, 5 y 3), 8,64 (1H, dd, J 5 y 3).

Se desgasificó una suspensión de 3-bromopiridina (19 g, 120 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (40 g, 150 mmol) y KF (23 g, 396 mmol) en THF (600 ml) y agua (30 ml) con nitrógeno du-rante 10 minutos, después se trató con tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (2,2 g, 2,4 mmol) seguido por tri-terc-butilfosfina (disolución 0,2 M en 1,4-dioxano; 2,4 ml, 0,48 mmol), y la reacción se agitó mecánicamente a temperaturaambiente durante 30 minutos. La mezcla se calentó después a 50ºC durante 1 hora antes de enfriarse a temperaturaambiente. La reacción se vertió en disolución de NaOH acuosa 0,5 N enfriada con hielo y se agitó durante 1 hora.El producto sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se dejó secar bajo succión, después se lavó conisohexano y se secó para dar 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina como un sólido gris (26,2 g, contaminado con dibenci-lidenoacetona): δH (400 MHz, CDCl3) 7,37 (1H, t, J 9), 7,45 (1H, ddd, J 8, 5 y 1), 7,89-7,93 (1H, m), 8,28-8,33 (1H,m), 8,40 (1H, dd, J 7 y 3), 8,71 (1H, d, J 4), 8,84 (1H, s).

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Una suspensión de 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina (26 g, 119 mmol) en EtOH (200 ml) y EtOAc (200 ml) se tratócon PtO2 (1,35 g, 6 mmol) se expuso después a 344738 pascales (50 psi) de hidrógeno hasta que cesó la captación(alrededor de 3 horas). La reacción se filtró a través de papel de filtro de microfibra de vidrio y se concentró para dar3-(2-fluoro-5-aminofenil)piridina (22,4 g) como un aceite oscuro el cual se solidificó en reposo: δH (360 MHz, CDCl3)3,65 (2H, s), 6,65-6,72 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9 y 9), 7,33-7,37 (1H, m), 7,84-7,86 (1H, m), 8,58 (1H, d, J 4), 8,76(1H, m).

Se trató una disolución de 3-(2-fluoro-5-aminofenil)piridina (22,4 g, 119 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) con unadisolución de ácido bromhídrico acuoso al 48% (500 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC antes de tratarsegota a gota durante 20 minutos con una disolución acuosa de NaNO2 (9,5 g, 137 mmol) en agua (30 ml) manteniendola temperatura interna <5ºC. Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió una disolución enfriada (0ºC) de CuBr(25,6 g, 179 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (150 ml) a la reacción la cual se agitó después a 0ºC durante10 minutos antes de calentar a 50ºC durante 20 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó conagua enfriada con hielo (500 ml), después se trató con disolución de hidróxido amónico al 33% acuosa enfriada conhielo hasta pH 8-9 (alrededor de 750 ml). Después de agitar durante 20 minutos el producto se extrajo en EtOAc (600ml), los compuestos orgánicos se lavaron con agua, salmuera (300 ml), se secaron sobre NaSO4 anhidro, se filtrarony pre-adsorbieron sobre sílice. La purificación mediante cromatografía en columna [sílice; EtOAc/isohexano al 20-50% (que contiene MeOH al 1% y trietilamina al 1%)] proporcionó 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina como un sólidoblanco (22 g, 73% para secuencia): δH (360 MHz, CDCl3) 7,09 (1H, dd, J 9 y 1), 7,37-7,40 (1H, m), 7,46-7,51 (1H,m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,83-7,86 (1H, m), 8,63-8,65 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m).

Se disolvieron 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (21 g, 83 mmol), KOAc (16,4 g, 167 mmol) y bis(pinacolato)diboro (23,3 g, 92 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) y DMSO (5 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante1 hora. Se añadió aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II) diclorometano (2 g, 2,5 mmol) y lamezcla se calentó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta del filtro selavó con Et2O. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se agitó con disolución de NaOH acuosa 2 N enfriadaen hielo (500 ml) durante 20 minutos. La mezcla acuosa se filtró y el filtrado se lavó con Et2O (2 x 300 ml). Loscompuestos orgánicos se descartaron y la fase acuosa se enfrió a 0ºC ajustándose el pH a 8 mediante adición de ácidoclorhídrico al 36%. Esto dio un sólido gomoso, el cual se extrajo en Et2O (500 ml). El producto sólido en la interfazagua-Et2O se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar ácido 4-fluoro-3-(piridin-3-il)borónico como unsólido de color carne (3,7 g): δH (400 MHz, DMSO) 7,32 (1H, dd, J 11 y 8), 7,53 (1H, dd, J 8 y 5), 7,85-7,90 (1H, m),7,97-8,02 (2H, m), 8,21 (2H, s), 8,61 (1H, d, J 4), 8,78 (1H, s).

Una mezcla de diisopropilamida de litio (2 M en heptano/THF/etilbenzeno, estabilizada con LiBr al 0,5% p/p; 1,9ml, 3,8 mmol) y THF (3 ml) se enfrió a -78ºC y se añadió una disolución de 2-cloro-3-fluoropiridina (500 mg, 3,8mmol) en THF (3 ml) gota a gota durante 1 minuto. Después de 2 horas, la acetona (pre-secada dos veces sobre tamicesmoleculares de 4 A activados) se añadió gota a gota y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, después sedesactivó con disolución de NH4Cl acuosa saturada (10 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se secósobre MgSO4 anhidro y se concentró a vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna(sílice; EtOAc/isohexano al 10-20%) para proporcionar 2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)propan-2-ol (687 mg, 95%): δH(360 MHz, CDCl3) 1,66 (6H, s), 7,53 (1H, m), 8,16 (1H, m); m/z (ES+) 190 (100%, [MH]+).

2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)propan-2-ol (687 mg, 3,6 mmol) se convirtió en 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (240 mg, 34%) como se describe en el ejemplo 1: δH (360 MHz, CDCl3) 1,71 (6H, s), 7,14 (1H, t, J6,8), 7,58-7,61 (2H, m), 7,91 (1H, d, J 7,1); m/z (ES+) 195 (100%, [MH]+).

Se brominó 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (1,00 g, 5,2 mmol) como se describe en el ejemplo1, proporcionando 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (637 mg, 45%): δH (360 MHz, CDCl3)1,72 (6H, s), 7,32 (1H, t, J 6,9), 7,59 (1H, s), 7,89 (1H, d, J 7,3); m/z (ES+) 275 (100%, [MH]+), 273 (100).

Se añadieron base de Hünig (0,44 ml, 3,8 mmol) y trifluorometano-sulfonato de trietilsililo (0,57 ml, 2,6 mmol)secuencialmente a una disolución fría (-78ºC), agitada de 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol(637 mg, 2,3 mmol) en CH2Cl2 (13 ml) y la disolución se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se fraccionóentre CH2Cl2 (50 ml) y agua (50 ml) y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró a través de un lechode sílice corto (eluyente CH2Cl2) y se concentró para proporcionar 3-bromo-8-fluoro-7-[2-(trietilsililoxi)prop-2-il]imidazo[1,2-a]piridina (906 mg, cuant.): δH (360 MHz, CDCl3) 0,70 (6H, c, J 7,8), 0,99 (9H, t, J 7,8), 1,71 (6H, s),7,32 (1H, t, J 6,9), 7,59 (1H, s), 7,88 (1H, d, J 7,3).

Se acopló 3-bromo-8-fluoro-7-[2-(trietilsililoxi)prop-2-il]imidazo[1,2-a]piridina con ácido 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilborónico como se describe en el ejemplo 1 y después se desprotegió mediante tratamiento con una disoluciónetanólica de ácido clorhídrico al 37% (5 gotas en 2 ml de etanol). Después de 18 horas, la disolución se concentró avacío y se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, para proporcionar el compuesto del título como unsólido amorfo blanco: δH (360 MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,26-7,44 (2H, m), 7,54-7,62 (2H, m),7,71 (1H, s), 7,90-7,93 (2H, m), 8,05 (1H, d, J 7,3), 8,65-8,66 (1H, m), 8,85 (1H, s); m/z (ES+) 366 (100%, [MH]+).

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Ejemplo 3

2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acoplaron una mezcla de 2-bromobenzonitrilo (34,6 g, 190 mmol) y 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (76,1 g, 285 mmol) como se describe en el ejemplo 2 para proporcionar 2’-fluoro-5’-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido beige (46 g, 100%): δH (360 MHz, CDCl3) 7,37-7,42 (1H, m), 7,53 (1H, d, J 8), 7,59(1H, td, J 8 y 1), 7,75 (1H, td, J 8 y 1), 7,83 (1H, dd, J 8 y 1), 8,35-8,39 (2H, m).

Una suspensión enfriada (0ºC) de 2’-fluoro-5’-nitrobifenil-2-carbonitrilo (24,2 g, 100 mmol) en EtOH (150 ml)y THF (150 ml) se trató con SnCl2.2H2O (67,7 g, 300 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante12 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trató con disolución de NaOH 2 N acuosa enfriada conhielo (750 ml). La suspensión resultante se agitó durante 60 minutos después se extrajo con CH2Cl2 (2 x 400 ml). Loscompuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y seconcentraron para dar un sólido rojo. La cristalización a partir de tolueno dio 5’-amino-2’-fluorobifenil-2-carbonitrilocomo un sólido color crema (16 g, 75%): δH (400 MHz, CDCl3) 3,65 (2H, a), 6,67-6,73 (2H, m), 7,00 (1H, t, J 9),7,44-7,49 (2H, m), 7,64 (1H, td, J 9 y 2), 7,75 (1H, dd, J 8 y 2); m/z (ES+) 213 (100%, [MH]+).

Se bromo-deaminó 5’-amino-2’-fluorobifenil-2-carbonitrilo (7,85 g, 37 mmol) como se describe en el ejemplo 2para proporcionar 5’-bromo-2’-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco (6,5 g, 64%): δH (400 MHz, CDCl3)7,09-7,14 (1H, m), 7,45-7,57 (4H, m), 7,66 (1H, td, J 8 y 2), 7,77 (1H, dd, J 8 y 2).

Una mezcla de 5’-bromo-2’-fluorobifenil-2-carbonitrilo (1,1 g, 4 mmol), KOAc (1,18 g, 12 mmol) y bis(pinaco-lato)diboro (1,17 g, 4,6 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano que contiene DMSO al 1% v/v (15 ml) y esta disoluciónse desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió después aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferro-ceno]paladio(II) diclorometano (98 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 16 horas. Después deenfriar a temperatura ambiente la reacción se fraccionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera,se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se pre-adsorbió sobre sílice. La purificación mediante cromatografía (sílice;EtOAc/isohexano 2-10%) proporcionó un aceite incoloro el cual cristalizó en reposo para suministrar 2’-fluoro-5’-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco (1,3 g, 100%): δH (400 MHz,CDCl3) 1,34 (12H, s), 7,21 (1H, dd, J 10 y 8), 7,45-7,52 (2H, m), 7,65 (1H, td, J 8 y 2), 7,74-7,78 (1H, m), 7,83 (1H,dd, J 8 y 2), 7,88 (1H, ddd, J 8, 5 y 2).

Se acopló 2’-fluoro-5’-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo con 3-bromo-8-fluoro-7-[2-(trietilsililoxi)-prop-2-il]imidazo[1,2-a]piridina como se describe en el ejemplo 1 y se desprotegió como se describeen el ejemplo 2 para proporcionar la imidazopiridina del título como un sólido blanco amorfo: δH (360 MHz, CDCl3)1,73 (6H, s), 7,20 (1H, t, J 7.0), 7,39 (1H, t, J 8,8), 7,54 (1H, dt, J 1,2 y 7,8), 7,59-7,64 (3H, m), 7,68-7,72 (2H, m),7,83 (1H, d, J 6,8), 8,25 (1H, d, J 7,3); m/z (ES+) 390 (100%, [MH]+).

Ejemplo 4

7-cloro-8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina

Una mezcla de diisopropilamida de litio (2 M en heptano/THF/etilbenzeno, estabilizado con LiBr a 0,5% p/p;3,8 ml, 7,6 mmol) y THF (3 ml) se enfrió a -78ºC y una disolución de 2-cloro-3-fluoropiridina (1,0 g, 7,6 mmol) enTHF (2 ml) se añadió gota a gota durante 1 minuto. Después de 2 horas, se añadió gota a gota una disolución dehexacloroetano (2,0 g, 8,4 mmol) en THF (3 ml) y agitando de forma continua durante 2 horas antes de desactivarcon disolución NH4Cl acuosa saturada (20 ml) y extracción del producto de reacción con EtOAc (100 ml). La faseorgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografíaen columna (sílice; Et2O/isohexano al 15%) para proporcionar 2,4-dicloro-3-fluoropiridina (795 mg, 63%): δH (400MHz, CDCl3) 7,34 (1H, t, J 5,1), 8,13 (1H, d, J 5,1); m/z (ES+) 166 (100%, [MH]+).

Se convirtió 2,4-dicloro-3-fluoropiridina (495 mg, 3,0 mmol) en 7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (225 mg,44%) como se describe en el ejemplo 1: δH (400 MHz, CDCl3) 6,80 (1H, dd, J 5,9, 7,0), 7,63 (1H, dd, J 1,2, 2,7), 7,66(1H, s), 7,91 (1H, dd, J 1,2, 7,0); m/z (ES+) 171 (100%, [MH]+).

Se brominó 7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (115 mg, 0,67 mmol) como se describe en el ejemplo 1, pro-porcionando 3-bromo-7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (162 mg, 96%): δH (400 MHz, CDCl3) 6,95 (1H, dd, J5,9, 7,0), 7,64 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J 0,8, 7,0); m/z (ES+) 249 (75%, [MH]+), 251 (100), 253 (25).

Se acopló 3-bromo-7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (45 mg, 0,18 mmol) con ácido 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilborónico (49 mg, 0,19 mmol), como se describe en el ejemplo 1, para proporcionar el compuesto del título comoun sólido amorfo blanco (49 mg, 80%): δH (400 MHz, DMSO) 7,10 (1H, t, J 7,0), 7,54-7,61 (2H, m), 7,77-7,81 (1H,m), 7,92 (1H, dd, J 2,3, 7,4), 7,94 (1H, s), 8,09-8,12 (1H, m), 8,52 (1H, dd, J 1,0, 7,2), 8,65-8,66 (1H, m), 8,88 (1H,s); m/z (ES+) 342 (100%, [MH]+).

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Ejemplo 5

5’-[7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2’-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 3-bromo-7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (70 mg, 0,28 mmol) con 2’-fluoro-5’-(4,4,5,5-tetrame-til-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (109 mg, 0,34 mmol), como se describe en el ejemplo 1, para pro-porcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (72 mg, 71%): δH (400 MHz, DMSO) 7,11 (1H, t, J7,0), 7,60-7,70 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,85-7,89 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J 0,8, 7,8), 8,52 (1H, dd, J 1,0,7,2); m/z (ES+) 366 (100%, [MH]+).

Ejemplo 6

4,2’-difluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano comose describe en el ejemplo 2 para dar 4,2’-difluoro-5’-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido negro: δH (360 MHz,CDCl3) 7,38-7,56 (4H, m), 8,33-8,40 (2H, m).

Se redujo 4,2’-difluoro-5’-nitrobifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 para dar 5’-amino-4,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo: δH (360 MHz, CDCl3) 3,66 (2H, s), 6,66-6,70 (1H, m), 6,71-6,74 (1H, m),7,00 (1H, dd, J 9, 9), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m).

Se bromo-deaminó 5’-amino-4,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2para dar 5’-bromo-4,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón pálido: δH (360 MHz, CDCl3) 7,11 (1H,dd, J 9, 9), 7,37-7,58 (5H, m).

Una mezcla de 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol), 5’-bromo-4,2’-difluorobi-fenil-2-carbonitrilo (177 mg, 0,6 mmol) y Cs2CO3 (538 mg, 1,65 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se desgasificó connitrógeno durante 30 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (29 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se calentóa reflujo durante 48 horas. En el enfriamiento, la mezcla se fraccionó entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml).Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro,se filtraron y concentraron a vacío para dar un aceite naranja. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápidaen columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano (+1% de disolución de amoniaco 0,880) sobre un gradiente demetanol (1-3%). La recogida de fracciones apropiadas seguida por trituración con éter dietílico/isohexano (1:1, 5 ml)dio la imidazopiridina del título como un sólido amorfo blanquecino (67 mg, 33%): δH (360 MHz, CDCl3) 1,74 (6H,d, J 1,1), 2,06-2,10 (1H, m), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,37-7,45 (2H, m), 7,52-7,64 (4H, m), 7,70 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 7,0);m/z (ES+) 408 (100%, [MH]+).

Ejemplo 7

2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

A una mezcla desgasificada de 3,5-difluoro-2,4,6-tribromopiridina (4,26 g, 12,1 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2,80 g, 10,4 mmol), carbonato de sodio acuoso (10 ml de una disolución 2M)y tetrahidrofurano (40 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,67 g). La mezcla se agitó después a 55ºCdurante 48 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se fraccionó después entre agua y acetato deetilo. La fase orgánica se separó y evaporó y el residuo se cromatografió en gel de sílice que eluía con isohexano sobreun gradiente de diclorometano (20-40%) para proporcionar 2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridinacomo un sólido (1,21 g): δH (400 MHz, CDCl3) 7,37 (1H, t, J 9 Hz), 8,38 (1H, m), 8,55 (1H, dd, J 6, 3).

A 2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina (1,20 g, 2,91 mmol) disuelta en diclorometano (30ml) se añadió trietilamina (3 ml) y etanol (80 ml) seguidos por paladio al 10% sobre carbono (0,536 g). La mezclase agitó después bajo una atmósfera de gas hidrógeno a 310264,2 pascales (45 psi) hasta que se indicó la reaccióncompleta mediante TLC (0,25-3,5 horas). El catalizador se eliminó mediante filtración a través de papel de filtro demicrofibra de vidrio (GF/A) y el disolvente se destiló a presión reducida para proporcionar 3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenilamina la cual se usó subsiguientemente sin purificación adicional: m/z (ES+) 225 (MH+).

A la 3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenilamina anteriormente preparada se añadió 1,4-dioxano (5 ml) y bro-muro de hidrógeno acuoso al 48% (15 ml). La disolución se enfrió a -10ºC y se añadió una disolución de nitrito desodio (0,252 g) en agua (1 ml) gota a gota con agitación a una velocidad tal como para mantener una temperaturainterna por debajo de -5ºC. La mezcla se agitó después durante 1 hora adicional a <0ºC antes de que se añadiera unadisolución de bromuro de cobre(I) (1,283 g) en bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (5 ml) lentamente con agitaciónpara mantener una temperatura de reacción por debajo de 10ºC. Esta mezcla se agitó después a 10ºC durante 1 hora,a temperatura ambiente 1 hora adicional y después se calentó a 35ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción seenfrió después en un baño de agua helada y se añadió hidróxido de sodio acuoso 4N (41 ml) lentamente con agitación,seguido por amoniaco acuoso al 30% (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánicose evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter dietílico al 10% en isohexano,

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para proporcionar 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina (0,48 g) como un sólido incoloro: m/z (ES+) 288,290 (MH+).

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol) con 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina (173 mg, 0,6 mmol), como se describe en el ejemplo 6, proporcionando la imidazopiridina comoun sólido amorfo blanquecino (35 mg, 17%): δH (360 MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,03 (1H, s), 7,19 (1H, m), 7,33-7,39(2H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 7,71 (1H, s), 7,77 (1H, dd, J 6,7, 2,5), 8,08 (1H, d, J 7,4), 8,49 (1H, d, J 2,1); m/z (ES+)402 (100%, [MH]+).

Ejemplo 8


Una mezcla de 2,3-difluorobenzonitrilo (19,0 g, 137 mmol) y etanol (200 ml) pre-saturado con gas amoniaco secalentó a 140ºC en un autoclave durante 8 horas (presión terminal 1378952 pascales (200 psi)). La mezcla se dejóenfriar a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en agua (400 ml) y se extrajo conéter dietílico (2 x 300 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (250 ml),se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. La trituración con isohexano (150 ml)proporcionó 2-amino-3-fluorobenzonitrilo (9,8 g, 50%) como un sólido blanquecino: δH (360 MHz, CDCl3) 4,47 (2H,s), 6,65-6,71 (1H, m), 7,14-7,20 (2H, m).

Se bromo-deaminó 2-amino-3-fluorobenzonitrilo (9,8 g, 71,9 mmol) como se describe en el ejemplo 2 para propor-cionar 2-bromo-3-fluorobenzonitrilo como un sólido marrón pálido: δH (360 MHz, CDCl3) 7,62-7,68 (1H, m), 7,74-7,85 (1H, ddd, J 9, 9, 1), 7,74-7,85 (1H, ddd, J 8, 1, 1).

Se acopló 2-bromo-3-fluorobenzonitrilo (2,50 g, 12,5 mmol) a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano como se describe en el ejemplo 2 para dar 6,2’-difluoro-5’-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólidonegro: δH (400 MHz, CDCl3) 7,40-7,44 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,59-7,67 (2H, m), 8,37-8,44 (2H, m).

Se redujo 6,2’-difluoro-5’-nitrobifenil-2-carbonitrilo (3,25 g, 12,5 mmol) usando el procedimiento descrito en elejemplo 2 para dar 5’-amino-6,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón: δH (360 MHz, CDCl3) 3,74(2H, s), 6,68 (1H, m), 6,73-6,77 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J 9, 9), 7,37-7,49 (2H, m), 7,56-7,65 (1H, m).

Se bromo-deaminó 5’-amino-6,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo como se describe en el ejemplo 2 para suministrar5’-bromo-6,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón pálido: δH (360 MHz, CDCl3) 7,13 (1H, dd, J 9,9), 7,37-7,49 (2H, ddd, J 9, 9, 1), 7,57-7,62 (4H, m).

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol) con 5’-bromo-6,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo (177 mg, 0,6 mmol), como se describe en el ejemplo 6, proporcionando la imidazopiridina del títulocomo un sólido amorfo blanco (90 mg, 44%): δH (360 MHz, CDCl3) 1,73 (6H, d, J 0,6), 2,05-2,08 (1H, m), 7,19 (1H,t, J 7.0), 7,38-7,68 (6H, m), 7,71 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 7,0); m/z (ES+) 408 (100%, [MH]+).

Ejemplo 9

2-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}nicotinonitrilo

Se acopló 2-cloronicotinonitrilo (0,80 g, 5,8 mmol) a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxabo-rolano (2 g, 7,49 mmol) usando el procedimiento en el ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en gel desílice eluyendo con diclorometano dio 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-nicotinonitrilo como un sólido amarillo: δH (360 MHz,CDCl3) 8,97 (1H, dd, J 5, 2), 8,56 (1H, dd, J 6, 3), 8,40-8,45 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J 8, 2), 7,55 (1H, dd, J 8, 5), 7,43(1H, dd, J 9, 9); m/z (ES+) 244 (M++H).

Se redujo 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)nicotinonitrilo (1,2 g, 4,9 mmol) mediante el procedimiento descrito en el ejem-plo 2. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano que contiene metanol al1% dio 2-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo como un aceite naranja: δH (360 MHz, CDCl3) 8,88 (1H, dd, J 5, 2),8,07 (1H, dd, J 8, 2), 7,42 (1H, dd, J 8, 5), 7,04 (1H, dd, J 9, 9), 6,85 (1H, dd, J 6, 3), 6,76-6,81 (1H, m); m/z (ES+)214 (M++H).

Se bromo-deaminó 2-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (1,0 g, 4,7 mmol) mediante el procedimiento descritoen el ejemplo 2 para dar 2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo como un polvo blanco: δH (360 MHz, CDCl3) 8,92(1H, dd, J 5, 1), 8,10 (1H, dd, J 8, 2), 7,74 (1H, dd, J 6, 2), 7,59-7,64 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J 8, 5), 7,15 (1H, dd, J 9,9).

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol) con 2-(5-bromo-2-fluorofenil)ni-cotinonitrilo (177 mg, 0,6 mmol), como se describe en el ejemplo 6, proporcionando la imidazopiridina como unsólido amorfo blanquecino (60 mg, 31%): δH (360 MHz, CDCl3) 1,74 (6H, d, J 0,7), 2,07 (1H, s), 7,20 (1H, t, J 7,0),7,42 (1H, t, J 9,1), 7,51 (1H, dd, J 7,7, 4,9), 7,66-7,70 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J 6,7, 2,1), 8,13-8,16 (2H,m), 8,95 (1H, dd, J 4,9, 1,8); m/z (ES+) 391 (100%, [MH]+).

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Ejemplo 10


Una mezcla de 2,6-difluorobenzonitrilo (19,0 g, 137 mmol) y etanol (200 ml) pre-saturado con gas de amoniacose calentó a 140ºC en un autoclave durante 6 horas (presión terminal 1378952 pascales (200 psi)). La mezcla se dejóenfriar a temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se trituró con agua (200 ml). El sólido se filtró y se dejósecar al aire para proporcionar 2-amino-6-fluorobenzonitrilo (18,0 g, 97%) como un sólido blanquecino: δH (360 MHz,CDCl3) 4,53 (3H, s), 6,44-6,52 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, m).

Se disolvió 2-amino-6-fluorobenzonitrilo (18,0 g, 132 mmol) 1,4-dioxano caliente (20 ml), se añadió ácido brom-hídrico al 48% (200 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC antes de la adición gota a gota de nitrito de sodio (10,5 g, 152mmol) en agua (20 ml) durante 1,5 horas. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 horas después se vertiósobre una disolución enfriada (0ºC) de bromuro de cobre(I) (56,8 g, 396 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (50 ml).La disolución se agitó a 0ºC durante 15 minutos calentado después a 50ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió atemperatura ambiente, se diluyó con agua (1200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Los compuestosorgánicos combinados se lavaron con disolución de amoniaco acuosa al 10% (400 ml), agua (400 ml) y salmuera(500 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite naranja. Lapurificación mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (2-4%), dio 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (18,5 g, 70%) como un sólido blanco: δH (400 MHz, CDCl3) 7,17-7,23 (1H,ddd, J 8, 8 y 1), 7,44-7,52 (2H, m).

Se acoplaron 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo y 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano si-guiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para proporcionar 3,2’-difluoro-5’-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólidonegro: δH (360 MHz, CDCl3) 7,32-7,44 (3H, m), 7,71-7,77 (1H, m), 8,35-8,41 (2H, m).

Se redujo 3,2’-difluoro-5’-nitrobifenil-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para dar 5’-amino-3,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón: δH (360 MHz, CDCl3) 3,74 (2H, s), 6,66-6,75 (2H, m), 7,01(1H, dd, J 9 y 9), 7,19-7,30 (2H, m), 7,59-7,65 (1H, m).

Se bromo-deaminó 5’-amino-3,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 paradar 5’-bromo-3,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco: δH (400 MHz, CDCl3) 7,13 (1H, dd, J 9 y 9),7,27-7,30 (2H, m), 7,53-7,59 (2H, m), 7,64-7,69 (1H, m).

5’-Bromo-3,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo se convirtió, siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2, en 3,2’-difluoro-5’-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo, un aceite marrón que cristalizó en reposo: δH(360 MHz, CDCl3) 1,03 (6H, s), 3,77 (4H, s), 7,17-7,25 (2H, m), 7,30 (1H, d, J 8), 7,59-7,65 (1H, m), 7,81-7,91 (2H,m).

Se acoplaron 3-bromo-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina (0,10 g, 0,36 mmol) y 3,2’-difluo-ro-5’-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (0,16 g, 0,47 mmol) siguiendo el procedimiento enel ejemplo 1 para proporcionar 3,2’-difluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido amorfo blanco (110 mg, 74%): δH (360 MHz, CDCl3) 1,73 (6H, s), 2,10 (1H, s), 7,21(1H, dd, J 7 y 7), 7,30 (1H, dd, J 8 y 8), 7,38-7,44 (2H, m), 7,61-7,72 (4H, m), 8,23 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 408(M++H).

Ejemplo 11

4-fluoro-3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acoplaron 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo y ácido 3-nitrofenilborónico tras el procedimiento en el ejemplo 2 paraproporcionar 4-fluoro-3’-nitro-bifenil-2-carbonitrilo como un sólido negro: δH (360 MHz, CDCl3) 7,39-7,48 (2H, m),7,52-7,64 (1H, m), 7,71 (1H, dd, J 8 y 8), 7,89 (1H, d, J 8), 8,33-8,37 (2H, m).

Se redujo 4-fluoro-3’-nitrobifenil-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para dar 3’-amino-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón: δH (360 MHz, CDCl3) 6,76 (1H, ddd, J 8, 2 y 2), 6,80 (1H, dd, J2 y 2), 6,87 (1H, ddd, J 8, 1 y 1), 7,27 (1H, dd, J 8 y 8), 7,35 (1H, ddd, J 8, 8 y 3), 7,41-7,51 (2H, m).

Se bromo-deaminó 3’-amino-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para dar3’-bromo-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco: δH (400 MHz, CDCl3) 7,35-7,40 (2H, m), 7,46-7,50(3H, m), 7,59 (1H, dd, J 2 y 1), 7,64 (1H, dd, J 2 y 2).

Se convirtió 3’-bromo-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo, siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2, en 4-fluoro-3’-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo, un aceite marrón que cristalizó en reposo: δH (400MHz, CDCl3) 1,36 (12H, s), 7,32-7,37 (1H, m), 7,43-7,54 (3H, m), 7,63-7,68 (1H, m), 7,88-7,90 (2H, m).

Se acoplaron 3-bromo-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina (0,10 g, 0,36 mmol) y 4-fluoro-3’-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g, 0,47 mmol) siguiendo el procedimiento

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en el ejemplo 1 para proporcionar 4-fluoro-3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco amorfo (75 mg, 53%): δH (360 MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,09 (1H, s), 7,19 (1H,dd, J 7 y 7), 7,30 (1H, ddd, J 8, 8 y 3), 7,49-7,58 (3H, m), 7,64-7,66 (2H, m), 7,73-7,75 (2H, m), 8,33 (1H, d, J 7); m/z(ES+) 390 (M++H).

Ejemplo 12

4,2’-difluoro-5’-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se convirtió 5’-bromo-4,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo en 4,2’-difluoro-5’-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2. Esto produjo un aceite marrón que cristalizóen reposo: δH (360 MHz, CDCl3) 1,03 (6H, s), 3,76 (4H, s), 7,20 (1H, dd, J 10 y 8), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,50 (2H,m), 7,81 (1H, dd, J 8 y 2), 7,85-7,90 (1H, m).

Se acoplaron 3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (0,10 g, 0,47 mmol) y 4,2’-difluoro-5’-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (0,28 g, 0,83 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1 para propor-cionar 4,2’-difluoro-5’-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco amorfo (90mg, 55%): δH (360 MHz, CDCl3) 6,79-6,83 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J 8 y 8), 7,73-7,46 (2H, m), 7,53-7,65 (4H, m),7,73 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 350 (M++H).

Ejemplo 13

5’-(7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 3-bromo-7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (45 mg, 0,18 mmol) con 4,2’-difluoro-5’(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (49 mg, 0,19 mmol), como se describe en el ejemplo 1, para proporcio-nar 5’-(7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido amorfo blanco(49 mg, 71%): δH (360 MHz, CDCl3) 6,86 (1H, dd, J 7 y 7), 7,35-7,44 (2H, m), 7,58-7,64 (4H, m), 7,71 (1H, s), 8,20(1H, d, J 7); m/z (ES+) 384 (100%, [MH]+).

Ejemplo 14

Éster metílico del ácido 3-(2’-ciano-2,4’-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

Una mezcla de diisopropilamida de litio (2M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno - estabilizado con bis-(diisopropilamida) de magnesio, 16,7 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) se enfrió a -78ºC y una disolución preenfriada(-78ºC) de 2-cloro-3-fluoropiridina (4,0 g, 30,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió gota a gota durante 20minutos. Después de 3 horas, el dióxido de carbono se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción fría durante 20minutos. La reacción se calentó después a -30ºC durante 1 hora calentándose después a 0ºC. La mezcla se desactivómediante la adición de agua (75 ml). La fase acuosa se lavó con éter dietílico (100 ml), después el pH de la disoluciónse ajustó a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 2N. El precipitado blanco resultante se madura durante 18 horasdespués se filtra y se deja secar al aire, lo cual proporcionó ácido 2-cloro-3-fluoroisonicotiníco como un sólido blanco(4,22 g, 79%): δH (360 MHz, DMSO) 7,80 (1H, dd, J 5 y 5), 8,39 (1H, d, J 5), 14,20 (1H, s).

Se suspendió ácido 2-cloro-3-fluoroisonicotínico (3,30 g, 18,8 mmol) en cloruro de tionilo (40 ml) y se calentóa reflujo durante 2,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se secó por medio de eliminación azeotrópica deagua con tolueno (100 ml) para proporcionar un aceite amarillo pálido. El aceite se disolvió en diclorometano (20ml) y se enfrió a 0ºC antes de que se añada gota a gota metanol (2,42 g, 75,3 mmol) a la disolución durante 15minutos. En adición completa la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Eldisolvente se evaporó y la mezcla se fraccionó entre agua (75 ml) y diclorometano (100 ml). La fase acuosa se extrajoadicionalmente con diclorometano (100 ml), las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (75 ml),se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar éster metílico del ácido 2-cloro-3-fluoroisonicotínico (3,32 g, 93%) como un sólido amarillo pálido: δH (360 MHz, CDCl3) 3,99 (3H, s), 7,70 (1H, dd, J5 y 5), 8,31 (1H, d, J 5).

El éster metílico del ácido 2-cloro-3-fluoroisonicotínico (3,32 g, 17,5 mmol) se convirtió en éster metílico del ácido8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (1,4 g, 41%) como se describe en el ejemplo 1.

Se brominó éster metílico del ácido 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (0,19 g, 1,0 mmol) como se des-cribe en el ejemplo 1, proporcionando éster metílico del ácido 3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico(195 mg, 71%): δH (360 MHz, CDCl3) 4,00 (3H, s), 7,32 (1H, t, J 6,9), 7,43 (1H, dd, J 7 y 6), 8,19 (1H, s), 8,37 (1H,d, J 7).

Se acoplaron éster metílico del ácido 3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (0,10 g, 0,37 mmol) y4,2’-difluoro-5’-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g, 0,44 mmol) siguiendo el procedi-miento del ejemplo 1 para proporcionar éster metílico del ácido 3-(2’-ciano-2,4’-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (79 mg, 53%) como un sólido blanco: δH (400 MHz, CDCl3) 4,00 (3H, s), 7,35 (1H, dd,J 7 y 7), 7,34-7,46 (2H, m), 7,53-7,66 (4H, m), 7,85 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 408 (100%, [MH]+).

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Ejemplo 15

4,2’-difluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se disolvió 4,2’-difluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo(0,10 g, 0,245 mmol) en HF/piridina al 70% (2 ml) y diclorometano (1 ml) y se dejó agitar a temperatura ambientedurante 18 horas. La mezcla se añadió lentamente a agua y se extrajo con acetato de etilo (75 ml). La fase orgánica selavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar un aceite inco-loro. El aceite se purificó mediante cartucho de sílice eluyendo con diclorometano. Recoger las fracciones adecuadasseguidas por evaporación proporcionó un sólido blanco. El sólido se purificó adicionalmente mediante cromatografíaHPLC preparativa eluyendo con un sistema isocrático (MeCN al 40%/H2O al 50% + TFA al 0,1%). La recogida defracciones apropiadas, evaporación y trituración con éter dietílico dio 4,2’-difluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-fluoro-1-metile-til)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo (31 mg, 31%) como un sólido blanco: δH (500 MHz, CDCl3) 1,83(6H, d, J 23), 7,06 (1H, dd, J 7 y 7), 7,38-7,45 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J 8 y 3), 7,57-7,64 (3H, m), 7,72 (1H, s), 8,24(1H, d, J 7); m/z (ES+) 410 (100%, [MH]+).

Ejemplo 16

4’-fluoro-3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 4’-fluoro-3’-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dio-xaborolan-2-il)-bifenil-2-carbonitrilo (preparado como se describe en el documento WO 02/074773) como se describeen el ejemplo 1 para dar 4’-fluoro-3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitri-lo como un sólido blanquecino (217 mg, 56%): δH (360 MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,15 (1H, s), 7,22 (1H, t, J 7), 7,40(1H, t, J 9), 7,48-7,73 (5H, m), 7,79-7,81 (2H, m), 8,06 (1H, dd, J 7 y 2); m/z (ES+) 390 [MH+].

Ejemplo 17


Se acopló 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 3’-fluoro-5’-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dio-xaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (preparado como se describe en el documento WO 02/074773) como se describeen el ejemplo 1 para dar 3’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carboni-trilo como un sólido blanquecino (200 mg, 51%): δH (360 MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,13 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,27-7,29 (1H, m), 7,34-7,37 (1H, m), 7,51-7,58 (3H, m), 7,69-7,73 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J 8 y 1), 8,39 (1H,d, J 7); m/z (ES+) 390 [MH+].

Ejemplo 18

2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se bromo-deaminó 3-(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluorofenilamina, siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, paradar 4-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina como un sólido amarillo (180 mg, 54%): δH (360 MHz, CDCl3)7,14 (1H, t, J 9), 7,55 (1H, dd, J 6 y 2), 7,58-7,63 (1H, m), 8,47 (2H, s).

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 4-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina co-mo se describe en el ejemplo 6 para dar 2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (80 mg, 40%): δH (360 MHz, d6-DMSO) 1,57 (6H, s), 7,22 (1H, t, J 7),7,66 (1H, t, J 9), 7,83 (1H, s), 7,94 (2H, dd, J 6 y 2), 8,37 (1H, d, J 7), 8,75 (2H, s); m/z (ES+) 402 [MH+].

Ejemplo 19


Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 5’-bromo-5,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo (prepa-rado como se describe en el documento WO 02/38568) como se describe en el ejemplo 6 para dar 5,2’-difluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco (90 mg, 43%):δH (360 MHz, d6-DMSO) 1,58 (6H, s), 7,21 (1H, m), 7,54-7,65 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J 10 y 3), 7,84-7,89 (3H, m),8,15 (1H, dd, J 9 y 6), 8,49 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 408 [MH+].

Ejemplo 20


Se acopló 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a ácido 2’-ciano-2-fluorobifenil-3-borónico(preparado como se describe en el documento WO 02/38568) como se describe en el ejemplo 1 para dar 2’-fluoro-3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanquecino (55

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mg, 30%): δH (360 MHz, CDCl3) 2,36 (6H, d, J 1), 7,83 (1H, t, J 7), 8,03-8,26 (5H, m), 8,32-8,36 (1H, m), 8,39 (1H,s), 8,44 (1H, d, J 8), 8,69 (1H, c, J 4); m/z (ES+) 390 [MH+].

Ejemplo 21

3’-[8-Fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6,2’,6’-trifluorobifenil-2-carbonitrilo

3-bromo-2,4-difluorofenilamina y 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo se acopla-ron juntos como se describe en el ejemplo 2 para dar 3’-amino-6,2’,6’-trifluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólidoblanquecino (400 mg, 25%): δH (360 MHz, CDCl3) 6,88 (2H, s), 7,41-7,46 (1H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,61 (1H, dd,J 7 y 1).

3’-Amino-6,2’,6’-trifluorobifenil-2-carbonitrilo se convirtió en 3’-bromo-6,2’,6’-trifluorobifenil-2-carbonitrilo, co-mo se describe en el ejemplo 2, para dar un sólido amarillo pálido (150 mg, 30%): δH (360 MHz, CDCl3) 6,99-7,04(1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,55-7,72 (3H, m).

2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol se acopló a 3’-bromo-6,2’,6’-trifluorobifenil-2-carbonitrilo co-mo se describe en el ejemplo 6 para dar 3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6,2’,6’-tri-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanquecino (17 mg, 10%): δH (400 MHz, d6-DMSO) 1,58 (6H, s), 5,56(1H, s), 7,23 (1H, t, J 7), 7,61 (1H, t, J 8), 7,84-7,87 (3H, m), 7,95-8,01 (2H, m), 8,08 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES+) 426[MH+].

Ejemplo 22


Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 3’-bromo-4,4’-difluorobifenil-2-carbonitrilo (prepa-rado de la misma manera que en el ejemplo 2) como se describe en el ejemplo 6 para dar 4,4’-difluoro-3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo (sal de trifluoroacetato) como un sólido blan-quecino (23 mg, 6%); m/z (ES+) 408 [MH+].

Ejemplo 23

3-cloro-2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo

Se preparó 5’-bromo-3-cloro-2’-fluorobifenil-4-carbonitrilo (2,2 g, 66%) del mismo modo que en el ejemplo 2 (3,0g, 99%): δH (360 MHz, CDCl3) 7,09 (1H, dd, J 7 y 6), 7,09 (1H, m), 7,49-7,52 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,75-7,76 (1H,m).

Se acoplaron 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol y 5’-bromo-3-cloro-2’-fluorobifenil-4-carbonitriloen la misma manera que en el ejemplo 6 para dar 3-cloro-2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo como un sólido blanquecino (20 mg, 7%): δH (400 MHz, d6-DMSO) 1,59 (6H, s),7,33 (1H, t, J 7), 7,63 (1H, dd, J 11 y 9), 7,80-7,89 (2H, m), 7,96 (1H, dd, J 7 y 2), 8,03 (1H, s), 8,11-8,14 (2H, m),8,53 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 424 [MH+].

Ejemplo 24

1-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-ona

Una disolución de 5-bromo-2-fluoroanilina (10 g, 52 mmol) en tolueno (150 ml) se trató con cloruro de 4-bromo-butirilo (6,1 ml, 52 mmol) y después se calentó a 100ºC durante 14 horas. La reacción se enfrió después se lavó conagua, carbonato de sodio al 10%, HCl 1N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró avacío. El sólido canela resultante se trituró con éter al 5% en isohexano y se recogió mediante filtración para propor-cionar 4-bromo-N-(5-bromo-2-fluorofenil)butiramida. Este sólido se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (150ml) después se trató con hidruro de sodio (1,4 g de una dispersión al 60% en aceite) añadido en partes durante 5 minu-tos. La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 60 minutos, se enfrió y se trató con metanol (10 ml). La reacción sediluyó con agua (1500 ml) y se extrajo con éter (2 x 400 ml). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron conagua (x 3), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se preadsorbieron sobre sílice. Lacromatografía en gel de sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (20-50%), dio 1-(5-bromo-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (9,1 g, 67%) como un sólido de color pajizo: δH (400 MHz, CDCl3) 2,17-2,25 (2H, m),2,55-2,59 (2H, m), 3,80-3,84 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J 10,5 y 9), 7,33-7,37 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J 7 y 2,5).

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 1-(5-bromo-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona como sedescribe en el ejemplo 6 para dar 1-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}pi-rrolidin-2-ona como un sólido amarillo pálido (114 mg, 31%): m/z (ES+) 372 [MH+].

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Ejemplo 25

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-imidazol como sedescribe en el ejemplo 6 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-(3-imidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido amarillo pálido (83 mg, 24%): m/z (ES+) 355 [MH+].

Ejemplo 26


Una suspensión de 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo (30,0 g, 150 mmol), bis(pinacolato)diboro (41,9 g, 165 mmol) yacetato de potasio (29,4 g, 300 mmol) en 1,4-dioxano (375 ml) y DMSO (30 ml) se desgasificó con nitrógeno durante1 hora. Se añadió aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II) diclorometano (3,7 g, 4,5 mmol) yla mezcla se calentó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla enfrió a temperatura ambiente después se diluyó con éterdietílico (300 ml) y se filtró a través de un papel de filtro de microfibra de vidrio. El disolvente se evaporó y el residuose trató con disolución de hidróxido de sodio 2 N enfriada con hielo (250 ml) y la mezcla se dejó agitar durante15 minutos. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (200 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó a 5 mediante laadición de ácido clorhídrico concentrado. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml), la fase orgánica secombinó, se lavó con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporópara dar 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (36,5 g, 98%) como un sólido marrón elcual cristaliza en reposo: δH (360 MHz, CDCl3) 1,38 (12H, s), 7,25-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J 3 y 8), 7,91 (1H, dd,J 6 y 8).

Se suspendieron 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (0,99 g, 4,0 mmol) y 1,3-dibromo-5-fluorobenceno (1,52 g, 6,0 mmol) en 1,2-dimetoxietano (8 ml) y disolución de carbonato de sodio 2N (4ml) y se desgasificaron durante 30 minutos antes de la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Con la adicióncompleta se añadió la mezcla a 65ºC durante 20 horas. La mezcla se fraccionó entre acetato de etilo (100 ml) y agua(50 ml), la fase orgánica se separó y lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y seevaporó sobre sílice. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice, eluyendocon isohexano en un gradiente de éter dietílico (5-100%). La combinación de las fracciones deseadas y la evaporacióndieron 3’-bromo-4,5’-difluorobifenil-2-carbonitrilo (110 mg, 9%) como un sólido blanco: δH (500 MHz, CDCl3) 7,53-7,55 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,69-7,76 (3H, m), 8,03 (1H, dd, J 9 y 2).

Se acoplaron 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (58 mg, 0,3 mmol) y 3’-bromo-4,5’-difluorobife-nil-2-carbonitrilo (106 mg, 0,36 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 6 para proporcionar 4,3’-difluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-bifenil-2-carbonitrilo (25 mg, 20%) como un sólidoblanco: δH (500 MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,07 (1H, s), 7,22-7,26 (2H, m), 7,35 (1H, d, J 9), 7,39-7,45 (1H, m), 7,51-7,57 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 408 (100%, [MH]+).

Ejemplo 27

3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-4,2’,6’-trifluorobifenil-2-carbonitrilo

Una suspensión de 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo (10,0 g, 50 mmol), fluoruro de potasio (9,59 g, 165 mmol) yácido 2,6-difluorofenilborónico (9,87 g, 62,5 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) y agua (15 ml) se desgasificó connitrógeno durante 30 minutos. Se añadieron tris(dibencilidinoacetona)-dipaladio(0) (916 mg, 1.0 mmol) y tri-terc-butilfosfina (disolución en hexano al 10% p/p en hexano, 0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante18 horas. La disolución negra se lavó con disolución de hidróxido de sodio 1N (2 x 100 ml), y la fase acuosa sereextrajo con éter dietílico (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se filtró a través deun papel de filtro de microfibra de vidrio después se evaporó para dar un sólido naranja. El sólido se suspendió en 2-propanol (120 ml) y se calentó a 70ºC para ayudar a la disolución. La disolución se dejó enfriar a temperatura ambientedespués se añadió agua (120 ml) gota a gota durante 1 hora. El sólido se filtró y lavó con 2-propanol/agua (1:1, 30 ml)después se secó bajo agitación para dar 4,2’,6’-trifluorobifenil-2-carbonitrilo (9,92 g, 85%) como un sólido gris: δH(360 MHz, CDCl3) 7,06 (2H, t, J 8), 7,38-7,52 (4H, m).

A una suspensión de 4,2’,6’-trifluorobifenil-2-carbonitrilo (5,0 g, 21,4 mmol) y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína(3,37 g, 11,8 mmol) en acetonitrilo (45 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (3,15 g, 32,2 mmol). La suspensiónse calentó a 70ºC y la disolución resultante se agitó durante 7 horas después se mantuvo a temperatura ambiente durante18 horas. Se añadió agua (45 ml) gota a gota a la disolución durante 15 minutos. Las fases se dejaron establecersey el producto cristalizó rápidamente. La suspensión se dejó agitar durante 0,5 horas después se filtró, se lavó conacetonitrilo/agua 1:1 (10 ml) y se dejó secar al aire, lo cual dio 3’-bromo-4,2’,6’-trifluorobifenil-2-carbonitrilo (6,3 g,94%) como un sólido blanco: δH (360 MHz, CDCl3) 6,97-7,08 (1H, m), 7,38-7,54 (2H, m), 7,62-7,68 (1H, m).

Se acoplaron 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (194 mg, 1,0 mmol) y 3’-bromo-4,2’,6’-trifluoro-bifenil-2-carbonitrilo (343 mg, 1,1 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 6 para proporcionar 3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-4,2’,6’-trifluorobifenil-2-carbonitrilo (155 mg, 36%) como un só-

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lido blanco: δH (360 MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,07 (1H, s), 7,19-7,26 (2H, m), 7,41-7,49 (1H, m), 7,54-7,65 (3H,m), 7,73 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J 7 y 7); m/z (ES+) 426 (100%, [MH]+).

Ejemplo 28

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Una disolución enfriada (-20ºC) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (28 ml, 165 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) setrató con n-butillitio (63 ml de una disolución 2,5 M en hexanos, 157,5 mmol). Esta mezcla se enfrió después a -78ºC.Se añadió después 1-bromo-4-fluorobenceno (16,5 ml, 150 mmol) puro y gota a gota durante 10 minutos y se continuóagitando a -78ºC durante 3 horas. Se añadió después triisopropilborato (40 ml, 172,5 mmol) y se continuó agitandoa -78ºC durante 30 minutos antes de retirar el baño de enfriamiento. Cuando la temperatura interna de la reacciónalcanzó -4ºC, se añadió ácido clorhídrico 5N (75 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de agitara temperatura ambiente durante 1 hora se eliminó la mayoría del tetrahidrofurano y la mezcla se fraccionó entre éter(500 ml) y ácido clorhídrico 1N (500 ml). Los compuestos orgánicos se extrajeron después con hidróxido sódico 2N(400 ml) y los compuestos orgánicos se descartaron. La fase acuosa se enfrió en un baño enfriado en hielo y se añadiógota a gota ácido clorhídrico 5N (150 ml) durante 15 minutos. El sólido blanco resultante se recogió y secó a vacíopara proporcionar ácido 5-bromo-2-fluorobencenoborónico (25 g, 76%).

Se trató una disolución de ácido 5-bromo-2-fluorobencenoborónico (25 g, 114 mmol) en tetrahidrofurano conperóxido de hidrógeno (7,8 ml de una disolución en agua al 35% en peso) después con hidróxido sódico (1,4 mlde una disolución 4N en agua). Una exoterma suave causó que la temperatura interna alcanzara 40ºC. Esta mezclase dejó agitar a temperatura ambiente durante 14 horas después se trató con dióxido de manganeso (200 mg) y laagitación se continuó durante 90 minutos antes de filtrar la reacción (papel de filtro GF/A). El filtrado se concentró enun evaporador rotatorio y el residuo se fraccionó entre éter (400 ml) y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron conmás agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la evaporación hasta sequedadproporcionaron 5-bromo-2-fluorofenol (19,7 g, 90%) como un sólido incoloro: δH (400 MHz, d6-DMSO) 6,93-6,97(1H, m), 7,09-7,14 (2H, m), 10,36 (1H, a).

Una disolución enfriada con hielo de 5-bromo-2-fluorofenol (1,91 g, 10 mmol), (1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)metanol (1,24 g, 11 mmol) y trifenilfosfina (3,93 g, 15 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se trató gota a gota conazodicarboxilato de diisopropilo (3,03 g, 15 mmol) durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperaturaambiente durante 12 horas y después se añadió ácido acético glacial (1 ml). La mezcla de reacción se concentró avacío después se fraccionó entre acetato de etilo y disolución de hidróxido sódico 0,01 N. Los compuestos orgánicosse lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para dar un aceite. Esteaceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo(20-50%). Las fracciones que contienen producto se concentraron y el residuo resultante se trituró con éter al 10%en isoxano para suministrar 4-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol como un sólido blanco (1,9 g,66%): δH (360 MHz, d6-DMSO) 4,06 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,10-7,20 (2H, m), 7,55-7,70 (1H, m), 8,19 (1H, s).

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 4-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol como se describe en el ejemplo 6 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fe-nil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino: δH (400 MHz, d6-DMSO) 1,58 (6H, s), 4,07(3H, s), 5,35 (2H, s), 5,55 (1H, s), 7,16-7,23 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J 11 y 9), 7,65 (1H, dd, J 8 y 2), 7,76 (1H, s), 8,21(1H, s), 8,43 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 400 [MH+].

Ejemplo 29

3-(2,4’-difluoro-2’-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina

A una disolución de 1-bromo-4-fluoro-2-metilsulfanilbenceno en diclorometano se añadió ácido meta-cloroperben-zoico. Después de agitar durante toda una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetatode etilo y se extrajo con disolución de sulfito sódico y disolución de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó oconcentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna seca sobre gel de sílice,eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (0-50%), para dar 1-bromo-4-fluoro-2-metanosulfonilben-ceno como un sólido blanco (9 g, 80%): δH (400 MHz, CDCl3) 3,30 (3H, s), 7,20-7,24 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J 9 y 5),7,95 (1H, dd, J 8 y 3).

1-Bromo-4-fluoro-2-metanosulfonilbenceno se convirtió en 5’-bromo-4,2’-difluoro-2-metanosulfonilbifenilo de lamisma manera que en el ejemplo 2 para dar un aceite amarillo (4,5 g, 72%): δH (360 MHz, CDCl3) 2,90 (3H, s), 7,05(1H, t, J 9), 7,36-7,40 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J 7 y 3), 7,52-7,57 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J 8 y 3).

2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol se acopló a 5’-bromo-4,2’-difluoro-2-metanosulfonilbifenilo co-mo se describe en el ejemplo 6 para dar 3-(2,4’-difluoro-2’-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-meti-letil)imidazo[1,2-a]piridina como un sólido blanquecino (149 mg, 33%): δH (400 MHz, d6-DMSO) 1,57 (6H, s), 3,11(3H, s), 5,54 (1H, s), 7,20 (1H, t, J 7), 7,49 (1H, t, J 9), 7,65-7,79 (5H, m), 7,96 (1H, dd, J 9 y 3), 8,40 (1H, d, J 7);m/z (ES+) 461 [MH+].

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Ejemplo 30

1-{2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-il}etanona

Se acoplaron 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol y ácido 3-cloro-4-fluorobencenoboróni-co juntos como se describe en el ejemplo 1 para dar 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanco (7,10 g, 85%): δH (400 MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,08 (1H, s), 7,21 (1H, t, J 7),7,31 (1H, t, J 9), 7,40-7,44 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J 7 y 2), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 323 [MH+].

Se situaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol, ácido 4-acetilbencenobo-rónico y fosfato de potasio en un tubo seco con 1,4-dioxano/agua (3:1) y éste se calentó a 70ºC bajo nitrógeno. Semezclaron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), tri-terc-butilfosfina (0,2 M en 1,4-dioxano) y 1,4-dioxano (0,5 ml)en un vial, y esta mezcla se añadió a la reacción caliente por medio de jeringuilla. La mezcla de reacción resultante secalentó a 70ºC durante 12 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente después se fraccionó entre diclo-rometano y ácido clorhídrico 2N. La fase acuosa se filtró a través de papel de filtro de microfibra de vidrio y se evaporóa sequedad. El residuo se disolvió en metanol y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (∼25mg/ml), se filtró a través de papel de filtro de microfibra de vidrio y se purificó mediante LC-MS. Se combinaron yevaporaron fracciones apropiadas para dar 1-{2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-il}etanona como un sólido blanquecino (6 mg, 5%); m/z (ES+) 407 [MH+].

Ejemplo 31

2-[3-(2,4’-difluoro-2’-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol (100 mg, 0,36 mmol) yácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico (83 mg, 0,54 mmol) usando el procedimiento en el ejemplo 30 para proporcionar2-[3-(2,4’-difluoro-2’-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol (83 mg, 58%) como un sólidoblanco: δH (360 MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,04 (1H, s), 2,26 (3H, s), 6,95-7,05 (2H, m), 7,15-7,33 (3H, m), 7,40 (1H,dd, J 7 y 2), 7,51-7,56 (1H, m), 7,69 (1H, s), 8,06 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 397 (100%, [MH]+).

Ejemplo 32


Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol (100 mg, 0,36 mmol) yácido 3-cianofenilborónico (79 mg, 0,54 mmol) usando el procedimiento en el ejemplo 30 para proporcionar 2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo (112 mg, 80%) como un sólidoblanco: δH (360 MHz, CDCl3) 1,74 (6H, s), 2,02 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J 7 y 7), 7,37 (1H, dd, J 9 y 9), 7,54-7,63 (3H,m), 7,70-7,73 (2H, m), 7,82 (1H, d, J 9), 7,89 (1H, s), 8,04 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 390 (100%, [MH]+).

Ejemplo 33

1-{2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-il}etanona

Se acoplaron 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-acetilbence-noborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 1-{2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-il}etanona como un sólido blanquecino (14 mg, 11%): m/z (ES+) 407 [MH+].

Ejemplo 34

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-5’-isopropil-2’-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 5-isopropil-2-metoxi-bencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-5’-isopropil-2’-metoxibi-fenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 6%): m/z (ES+) 437 [MH+].

Ejemplo 35

2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbaldehído

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 4-formilobence-noborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbaldehído como un sólido blanquecino (100 mg, 83%): m/z (ES+) 393 [MH+].

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Ejemplo 36

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4’-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 4-trifluorometil-bencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4’-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (10 mg, 7%): m/z (ES+) 433 [MH+].

Ejemplo 37


Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 4-cianobenceno-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo como un sólido blanquecino (12 mg, 10%): m/z (ES+) 390 [MH+].

Ejemplo 38

2-[8-fluoro-3-(2,2’,4’-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2,4-difluoroben-cenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2,2’,4’-trifluorobifenil-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (3 mg, 2%): δH (400 MHz, d6-DMSO) 1,56 (6H, s), 7,18-7,23 (2H, m), 7,34 (1H, t, J 8), 7,51 (1H, t, J 9), 7,61-7,69 (2H, m), 7,73-7,77 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J 7 y 3); m/z(ES+) 401 [MH+].

Ejemplo 39

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3’-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-trifluorometo-xibencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3’-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES+) 449 [MH+].

Ejemplo 40



Ejemplo 41

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4’-vinilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 4-vinilbencenoboró-nico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4’-vinilbifenil-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (3 mg, 3%): m/z (ES+) 391 [MH+].

Ejemplo 42

2-[3-(2’-etoxi-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-etoxibence-noborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(2’-etoxi-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (6 mg, 5%): m/z (ES+) 409 [MH+].

Ejemplo 43

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2’-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-trifluorometo-xibencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2’-trifluorometoxibife-nil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 6%): m/z (ES+) 449 [MH+].

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ES 2 260 623 T3

Ejemplo 44

2-[3-(2,4’-difluoro-2’-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 4-fluoro-2-metoxiben-cenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(2,4’-difluoro-2’-metoxi-bifenil-5-il)-8-fluoroi-midazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES+) 413 [MH+].

Ejemplo 45


Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-3-fluoro-benzonitrilo de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2,2’-difluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo como un sólido blanquecino (9 mg, 9%): δH(400 MHz, d6-DMSO) 1,56 (6H, s), 7,27 (1H, t, J 7), 7,60 (1H, t, J 9), 7,81-7,92 (5H, m), 8,05 (1H, d, J 10), 8,47 (1H,d, J 7); m/z (ES+) 408 [MH+].

Ejemplo 46

2-[3-(4’-dimetilamino-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 4-(N,N-dimetila-mino)bencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(4’-dimetilamino-2-fluoro-bifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (19 mg, 10%): m/z (ES+) 408 [MH+].

Ejemplo 47

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido indol-5-boróni-co-éster terc-butilílico del ácido-1-carboxílico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar éster terc-butilílicodel ácido 5-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-indol-1-carboxílico. El re-siduo se disolvió en metanol, y se añadió el carbonato de potasio. La reacción se calentó a 50ºC durante toda unanoche. La reacción se fraccionó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secósobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido y se purifi-có mediante HPLC preparativa para producir 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (9 mg, 5%): m/z (ES+) 404 [MH+].

Ejemplo 48

2-[3-(2,3’-difluoro-2’-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-fluoro-2-me-tilbencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(2,3’-difluoro-2’-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 7%): m/z (ES+) 397 [MH+].

Ejemplo 49

2-[3-(3’-cloro-2-fluoro-2’-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-cloro-2-metil-bencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(3’-cloro-2-fluoro-2’-metil-bifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES+) 413 [MH+].

Ejemplo 50

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-metoxipirimi-dina-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxi-pirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES+) 421 [MH+].

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ES 2 260 623 T3

Ejemplo 51

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido pirimidina-5-bo-rónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (7 mg, 6%): m/z (ES+) 367 [MH+].

Ejemplo 52

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metilquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-metilquinoli-na-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metil-quinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES+) 430 [MH+].

Ejemplo 53

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipiridin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-metoxipiridi-na-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipiridin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 7%): m/z (ES+) 396 [MH+].

Ejemplo 54

2-[3-(3’-cloro-2,4’-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-cloro-4-fluo-robencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(3’-cloro-2,4’-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 6%): m/z (ES+) 417 [MH+].

Ejemplo 55

2-[3-(3’-cloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-clorobence-noborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(3’-cloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES+) 399 [MH+].

Ejemplo 56

2-[3-(2’,4’-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2,4-dicloroben-cenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(2’,4’-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimi-dazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES+) 434 [MH+].

Ejemplo 57



Ejemplo 58



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ES 2 260 623 T3

Ejemplo 59

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4’-metanosulfonilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 4-metanosulfo-nilbencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4’-metanosulfonilbife-nil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 6%): m/z (ES+) 443 [MH+].

Ejemplo 60



Ejemplo 61

2-{3-[3-(benzo[b]tien-7-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido benzo[b]tiofeno-7-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{3-[3-(benzo[b]tien-7-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimi-dazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES+) 421 [MH+].

Ejemplo 62

2-{8-fluoro-3-[2-fluoro-2’-(pirazol-1-il)bifenil-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-(pirazol-1-il)bencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[2-fluoro-2’-(pirazol-1-il)bifenil-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES+) 431 [MH+].

Ejemplo 63

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(3-fenilisoxazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-fenilisoxazol-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(3-fenilisoxazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (6 mg, 5%): m/z (ES+) 432 [MH+].

Ejemplo 64

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(isoquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido isoquinolina-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(isoquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (7 mg, 5%): m/z (ES+) 416 [MH+].

Ejemplo 65

2-[8-fluoro-3-(2,3’,5’-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3,5-difluoroben-cenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2,3’,5’-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 3%): m/z (ES+) 401 [MH+].

Ejemplo 66

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3’-isopropilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-isopropilben-cenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3’-isopropilbifenil-5-il)imi-dazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (7 mg, 4%): m/z (ES+) 406 [MH+].

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ES 2 260 623 T3

Ejemplo 67

2-[8-fluoro-3-(2,3’,4’-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3,4-difluoroben-cenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2,3’,4’-trifluorobifenil-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (6 mg, 3%): m/z (ES+) 401 [MH+].

Ejemplo 68

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(quinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido quinolina-5-bo-rónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(quinolin-5-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (7 mg, 5%): m/z (ES+) 416 [MH+].

Ejemplo 69


Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-cloro-2-fluo-robencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(3’-cloro-2,2’-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 3%): m/z (ES+) 417 [MH+].

Ejemplo 70


Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 2-(5-cloro-2-fluorofe-nil)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinano de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(5’-cloro-2,2’-difluoro-bifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (6 mg, 3%): m/z (ES+) 417[MH+].

Ejemplo 71


Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluoro-benzonitrilo de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 4,2’-difluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo como un sólido blanquecino (9 mg, 5%): m/z(ES+) 408 [MH+].

Ejemplo 72

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(fur-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido furan-2-boróni-co de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(fur-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (6 mg, 4%): m/z (ES+) 355 [MH+].

Ejemplo 73

2-{3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido benzo[1,3]dio-xol-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-fluoro-fenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 4%): m/z (ES+) 409 [MH+].

Ejemplo 74



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ES 2 260 623 T3

Ejemplo 75

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-pirrol-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido pirrol-2-boróni-co-éster 1-terc-butílico del ácido 1-dicarboxílico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-pirrol-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (9 mg, 5%): m/z(ES+) 354 [MH+].

Ejemplo 76

2-{3-[3-(benzofur-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido benzofuran-2-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{3-[3-(benzofuran-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (6 mg, 3%): m/z (ES+) 405 [MH+].

Ejemplo 77

2-[3-(2,2’-difluoro-4’-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(2,2’-difluoro-4’-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 3%): m/z(ES+) 413 [MH+].

Ejemplo 78

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2’-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-metoxibence-noborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2’-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 7%): m/z (ES+) 395 [MH+].

Ejemplo 79

4,2’-difluoro-5’-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2-cloro-3-fluoro-4-trifluorometilpiridina (3,50 g, 17,5 mmol), imina benzofenona (3,50 g, 19,3mmol), acetato de paladio(II) (0,158 g, 0,70 mmol), carbonato de cesio (8,00 g, 24,6 mmol) y BINAP (0,66 g, 1,05mmol) se suspendió en tolueno (35 ml) y se desgasificó con nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se calentó despuésa 115ºC durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno (100 ml) y la faseorgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporópara dar un aceite naranja. El aceite se disolvió en propan-2-ol (60 ml), se añadió ácido clorhídrico 5N (10 ml) y lamezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hidrogenocar-bonato sódico sólido (7,14 g, 85 mmol) parte a parte durante 10 minutos, seguido por adición de cloroacetaldehído(2,75 g, 35,08 mmol). En la adición completa la mezcla se calentó a 95ºC durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriara temperatura ambiente, se filtró a través de un papel de filtro de microfibra de vidrio, el sólido se lavó con etanol (30ml) y el filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico 5N (2x 75 ml). Los compuestos orgánicos se filtraron y después se lavaron con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase acuosase hizo básica después mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2x 150 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, sefiltraron y evaporaron para dar un aceite marrón. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columnasobre sílice eluyendo con diclorometano sobre un gradiente de metanol (0-2%). Recoger fracciones apropiadas dio 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina (1,5 g, 42%) como un sólido amarillo pálido: δH (360 MHz, CDCl3) 6,92(1H, dd, J 7 y 7), 7,75 (1H, d, J 3), 7,80 (1H, d, J 3), 8,04 (1H, d, J 7).

Se acoplaron 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina (102 mg, 0,5 mmol) y 5’-bromo-4,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo (221 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 6 para proporcionar 4,2’-difluoro-5’-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo (93 mg, 45%) como un sólido blanque-cino: δH (360 MHz, CDCl3) 7,00 (1H, dd, J 7 y 6), 7,40-7,47 (2H, m), 7,55 (1H, dd, J 8 y 3), 7,57-7,65 (3H, m), 7,86(1H, s), 8,34 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 418 (100%, [MH]+).

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Ejemplo 80

6,2’-difluoro-5’-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo

Se acoplaron 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina (102 mg, 0,5 mmol) y 5’-bromo-6,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo (221 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 6 para proporcionar 6,2’-difluoro-5’-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo (65 mg, 31%) como un sólido blanco: δH(360 MHz, CDCl3) 6,99 (1H, dd, J 7 y 6), 7,41-7,51 (2H, m), 7,54-7,60 (1H, m), 7,62-7,69 (3H, m), 7,87 (1H, s), 8,33(1H, d, J 7); m/z (ES+) 418 (100%, [MH]+).

Ejemplo 81

3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina

Se acoplaron 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina (102 mg, 0,5 mmol) y 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina (216 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 6 para proporcionar 3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina (65 mg, 32%) como un sólidoblanquecino: δH (360 MHz, CDCl3) 6,97 (1H, dd,J 7 y 6), 7,35-7,42 (2H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J 7 y2), 7,87 (1H, s), 8,16 (1H, d, J 7), 8,49 (1H, d, J 2); m/z (ES+) 412 (100%, [MH]+).

Ejemplo 82

2-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]nicotinonitrilo

Se acoplaron 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina (102 mg, 0,5 mmol) y 2-(5-bromo-2-fluorofenil)ni-cotinonitrilo (208 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 6 para proporcionar 2-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-nicotinonitrilo (91 mg, 45%) como un sólido blanco: δH(360 MHz, CDCl3) 6,98 (1H, dd, J 7 y 6), 7,44-7,54 (2H, m), 7,67-7,72 (1H, m), 7,79 (1H, dd, J 7 y 2), 7,88 (1H, s),8,15 (1H, dd, J 7 y 2), 8,24 (1H, d, J 7), 8,95 (1H, d, J 2); m/z (ES+) 401 (100%, [MH]+).

Ejemplo 83

1-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]pirrolidin-2-ona

Se acopló 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina a 1-(5-bromo-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona como sedescribe en el ejemplo 6 para dar 1-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]pirrolidin-2-ona como un sólido blanco (90 mg, 24%): m/z (ES+) 382 [MH+].

Ejemplo 84

3-(2,4’-difluoro-2’-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina

Se convirtió 5’-bromo-4,2’-difluoro-2-metanosulfonilbifenilo en 2-(2,4’-difluoro-2’-metanosulfonilbifenil-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2: δH (400 MHz, CDCl3) 1,33 (12H,s), 2,87 (3H, s), 7,14 (1H, dd, J 8 y 2), 7,37 (2H, dd, J 7 y 2), 7,76 (1H, dd, J 8 y 2), 7,86-7,93 (2H, m).

Se brominó 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina de la misma manera que en el ejemplo 1 para dar3-bromo-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina como un sólido blanquecino (2,2 g, 66%): δH (400 MHz,CDCl3) 7,09 (1H, dd, J 7 y 6), 7,79 (1H, s), 8,04 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 283 [MH+].

Se acopló 3-bromo-8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina a 2-(2,4’-difluoro-2’-metanosulfonilbifenil-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano como se describe en el ejemplo 1 para dar 3-(2,4’-difluoro-2’-metanosulfo-nilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina como un sólido blanco (147 mg, 42%): δH (400 MHz,CDCl3) 2,91 (3H, s), 6,99 (1H, dd, J 7 y 6), 7,35-7,47 (3H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,85 (1H, s), 7,98-8,01 (1H, m),8,48 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 471 [MH+].

Ejemplo 85

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se preparó 3-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol como se describe en el ejemplo 28: δH (360MHz, CDCl3) 4,01 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,96-6,99 (1H, m), 7,09-7,13 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J 5 y 2), 7,88 (1H, s);m/z (ES+) 288 [MH+].

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 3-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol como se describe en el ejemplo 6 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fe-nil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (169 mg, 43%): δH (400 MHz, d6-DMSO)

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1,58 (6H, d, J 1), 3,94 (3H, s), 5,53 (2H, s), 5,55 (1H, s), 7,21-7,29 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J 11 y 9), 7,68 (1H, dd, J 8y 2), 7,76 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 400 [MH+].

Ejemplo 86

8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina

Se acopló 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina a 4-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol como se describe en el ejemplo 6 para dar 8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina como un sólido blanquecino: δH (400 MHz, d6-DMSO) 4,07 (3H, s), 5,53 (2H,s), 7,14 (1H, dd, J 7 y 7), 7,29-7,31 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J 11 y 8), 7,73 (1H, dd, J 8 y 2), 8,06 (1H, s), 8,23 (1H, s),8,62 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 410 [MH+].

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que

X1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo(C1−6), trifluorometilo o alcoxi(C1−6);

X2 representa hidrógeno o halógeno;

Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o un enlace -NH- u -OCH2-;

Z representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente, o un grupo pirrolidinonilo;

los sustituyentes opcionales en el grupo arilo o heteroarilo en Z son seleccionados entre halógeno, ciano, nitro,alquilo(C1−6), trifluorometilo, alquenilo(C2−6), fenilo, hidroxi, alcoxi(C1−6), trifluorometoxi, oxi, metilenodioxi, alquil-sulfonilo(C1−6), amino, diaminoalquilo(C1−6), pirazolilo, aminocarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo(C2−6) y -CRa=NORb,

R1 representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -ORa, -SRa,-SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb o -CRa=NORb;

Ra y Rb representa independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;

arilo representa fenilo o naftilo;

heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzo-furilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;

hidrocarburo representa alquilo(C1−6), alquenilo(C2−6), alquinilo(C2−6), cicloalquilo(C3−7), cicloalquil(C3−7)alquilo(C1−6), indanilo, arilo y arilalquilo(C1−6);

grupos heterocíclicos representan heterocicloalquilo(C3−7), heterocicloalquil(C3−7)alquilo(C1−6), heteroarilo y he-teroarilalquilo(C1−6);

los grupos hidrocarburo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de al-quilo(C1−6), adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo(C1−6), aminoalquilo(C1−6), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1−6),ariloxi, ceto, alquilenodioxi(C1−3), nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo(C2−6), alcoxicarbonil(C2−6)alquilo(C1−6), al-quil(C2−6)carboniloxi, arilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilcarbonilo(C2−6), arilcarbonilo, alquiltio(C1−6), alquil-sulfinilo(C1−6), alquilsulfonilo(C1−6), arilsulfonilo, -NRvRw, -NRvCORw, -NRvCO2Rw, -NRvSO2Rw, -CH2NRvSO2Rw,-NHCONRvRw, -CONRvRw, -SO2NRvRw y -CH2SO2NRvRw, en los cuales Rv y Rw representan independientementehidrógeno, alquilo(C1−6), arilo o arilalquilo(C1−6); y

heterocicloalquilo representa acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.

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2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 representado mediante fórmula IIA, y sales farmacéu-ticamente aceptables del mismo:

en la que

Z es como se define en la reivindicación 1;

X11 representa hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxi;

X12 representa hidrógeno o fluoro;

R11 representa hidrógeno, alquilo(C1−6), haloalquilo(C1−6), dihaloalquilo(C1−6), hidroxialquilo(C1−6), dihidroxial-quilo(C1−6), alcoxi(C1−6)alquilo(C1−6), dialcoxi(C1−6)alquilo(C1−6), cianoalquilo(C1−6), alcoxicarbonil(C2−6)alquilo(C1−6), cicloalquilo(C3−7), heteroarilo, alquil-heteroarilo(C1−6), heteroarilalquilo(C1−6), halógeno, ciano, trifluorome-tilo, formilo, alquilcarbonilo(C2−6), alcoxicarbonilo(C2−6) o -CR4=NOR5;

R4 representa hidrógeno o alquilo(C1−6); y

R5 representa hidrógeno, alquilo(C1−6), hidroxialquilo(C1−6) o diaminoalquil(C1−6)alquilo(C1−6).

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 representado por fórmula IIB, y sales farmacéuticamenteaceptables del mismo:

en la que X11, X12 y R11 son como se definen en la reivindicación 2; y


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4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 representado por fórmula IIC, y sales farmacéuticamenteaceptables del mismo:

en la que X11, X12 y R11 son como se definen en la reivindicación 2; y

R7 representa hidrógeno, fluoro, ciano o metilo.

5. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 representado por fórmula IID, y sales farmacéuticamenteaceptables del mismo:

en la que X11, X12 y R11 son como de definen en la reivindicación 2;

R7 es como se define en la reivindicación 4; y


6. Un compuesto seleccionado de:

8-fluoro-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina;

2-[8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

7-cloro-8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina;

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5’-[7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2’-fluorobifenil-2-carbonitrilo;




2-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}nicotinonitrilo;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Un compuesto seleccionado de:


4-fluoro-3’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

4,2’-difluoro-5’-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

5’-(7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4,2’-difluorobifenil-2-carbonitrilo;

éster metílico del ácido 3-(2’-ciano-2,4’-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

4,2’-difluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;








3-cloro-2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo;

1-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-ona;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;




3-(2,4’-difluoro-2’-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina;





2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-5’-isopropil-2’-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2’-fluoro-5’-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbaldehído;


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2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4’-vinilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;

2-[3-(2’-etoxi-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;




2-[3-(4’-dimetilamino-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;


2-[3-(3’-cloro-2-fluoro-2’-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metilquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipiridin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;


2-[3-(3’-cloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;




2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4’-metanosulfonilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;


2-{3-[3-(benzo[b]tien-7-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[2-fluoro-2’-(pirazol-1-il)bifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(3-fenilisoxazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(isoquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2,3’,5’-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3’-isopropilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;


2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(quinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;



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2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(fur-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;

2-{3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;


2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-pirrol-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{3-[3-(benzofur-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;


2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2’-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;



3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina;

2-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]nicotinonitrilo;

1-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]pirrolidin-2-ona;

3-(2,4’-difluoro-2’-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina;


8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptabledel mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos neurológicos.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, la cualcomprende:

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:

en las que X1, X2, Y, Z y R1 son como se definen en la reivindicación 1, L1 representa un grupo saliente, adecuado,y M1 representa un resto de ácido borónico -B(OH)2 o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, oM1 representa -Sn(Alc)3 en el cual Alc representa un grupo alquilo(C1−6), en presencia de un catalizador de metal detransición; o

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(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:

en las que X1, X2, Y, Z y R1 son como se definen en la reivindicación 1, y L1 y M1 son como se definen anteriormente;en presencia de un catalizador de metal de transición; o

(C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII:

en las que X1, X2, Z y R1 son como se definen en la reivindicación 1, y L1 y M1 son como se definen anteriormente;en presencia de un catalizador de metal de transición; o

(D) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X:

en la que X1, X2, Z y R1 son como se definen en la reivindicación 1, y L1 y M1 son como se definen anteriormente; enpresencia de un catalizador de metal de transición; o

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(E) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XI:

en la que X1, X2 y R1 son como se definen en la reivindicación 1; o

(F) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XII:

en la que X1, X2 y R1 son como se definen en la reivindicación 1; o

(G) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVI:

en la que R1 es como se define en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula XVII:

en la que X1, X2, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1, y L2 representa un grupo saliente adecuado; o

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(H) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIX con un compuesto de fórmula XX:

en las que X1, X2, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1, M1 es como se define anteriormente, R1a representaun resto arilo o heteroarilo, y L3 representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal detransición; o

(J) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII como se define anteriormente con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano;o

(K) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XV:

en la que R1 es como se define en la reivindicación 1; en presencia de un catalizador de metal de transición; y

(L) subsiguientemente, si se requiere, convertir un compuesto de fórmula I obtenido inicialmente en un compuestoadicional de fórmula I mediante procedimientos estándar.

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derivados de imidazo-piridina como ligandos · pdf fileuna propiedad característica de...

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