derivados carbocíclicos de litio y heterocíclicos de...

Derivados carbocíclicos de litio y heterocíclicos de paladio y rodio

Itziar Peñafiel Andrés

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Instituto de Síntesis Orgánica Departamento de Química Orgánica

Derivados carbocíclicos de litio y heterocíclicos de paladio y rodio

Memoria que, para optar al grado de Doctora en Ciencias Químicas, presenta la licenciada:

ITZIAR PEÑAFIEL ANDRÉS

Alicante, mayo de 2012

Los Directores

Dr. Miguel Yus Astiz Dr. Isidro M. Pastor Beviá

MIGUEL YUS ASTIZ, Catedrático en Química Orgánica y Director del Instituto de Síntesis Orgánica de la Universidad de Alicante,

CERTIFICA:

Que la presente memoria titulada “Derivados carbocíclicos de litio y heterocíclicos de paladio y rodio” presentada por la Licenciada D.ª Itziar Peñafiel Andrés para aspirar al grado de Doctora en Ciencias Químicas, ha sido realizada en este Instituto bajo mi dirección y la del Dr. Isidro M. Pastor Beviá.

Alicante, mayo de 2012

Dr. Miguel Yus Astiz

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RESUMEN

SUMMARY

Resumen

RESUMEN En la presente memoria se describe el estudio sobre la preparación y reactividad de

derivados carbocíclicos de litio, y la preparación y reactividad de derivados de carbenos N-heterocíclicos de paladio y de rodio.

En el primer capítulo se estudia la reacción de litiación del clorometilciclopropano y del bromometilciclobutano empleando litio metálico y una cantidad subestequiométrica de un areno, y la posterior reacción de los intermedios de litio generados con distintos compuestos carbonílicos. El uso de DTBB (4,4’-di-terc-butilbifenilo) en THF a –78 ºC y en presencia del electrófilo (condiciones de reacción tipo Barbier) dio lugar, tras hidrólisis, a los correspondientes cicloalquilmetilalcanoles. Por el contrario, llevando a cabo el proceso de litiación con naftaleno en dietil éter a 0 ó 25 ºC, el intermedio de litio sufre reordenamiento hacia el derivado homoalil-litio o bishomoalil-litio. La posterior reacción con compuestos carbonílicos permite la preparación de alcoholes insaturados.

En el segundo capítulo se estudia en primer lugar la preparación de sales de imidazolio funcionalizadas con un grupo hidroxilo, por apertura de epóxidos con imidazol y posterior reacción con haluros de alquilo. A continuación, estas sales se han empleado en la preparación de complejos metálicos de paladio y rodio con un ligando carbeno N-heterocíclico. Los complejos, bien definidos, biscarbénico de paladio [(NHC)2PdCl2] y monocarbénico de rodio [(NHC)Rh(COD)Cl] han sido preparados por metalación directa empleando precursores básicos tanto de paladio como de rodio. Finalmente, se ha estudiado la actividad catalítica de estos complejos en diferentes procesos. El complejo de paladio se ha empleado en la reacción de acoplamiento de Hiyama, en ausencia de fluoruros y por irradicación en microondas, de diferentes (trialcoxi)arilsilanos con bromuros y cloruros de arilo. También se estudio la reacción de acoplamiento de Heck-Matsuda, catalizada por NHC-Pd, de diferentes tetrafluoroboratos de bencenodiazonio con acrilatos, acrilamida, estireno y ciclohexeno. Por otra parte, el complejo de NHC-Rh se ha mostrado activo en la reacción de adición conjugada de ácidos arilborónicos a cetonas α,β-insaturadas.

Summary

SUMMARY The work described in this thesis focuses in the preaparation and reactivity of lithium

carbocyclic derivatives, and in the preparation and reactivity of palladium and rhodium N-heterocyclic carbene derivatives.

In the first chapter, the lithiation reaction of chloromethylcyclopropane and bromomethyl-cyclobutane, employing lithium metal and a substoichiometric amount of an arene, and the subsequent reaction with different carbonyl compounds is studied. The use of DTBB (4,4’-di-tert-butylbiphenyl) in THF at –78 ºC and in the presence of the electrophile (Barbier type conditions) gives, after hydrolysis, the corresponding cycloalkylmethylalkanols. On the contrary, the use of naphthalene in diethyl ether at 0 or 25 ºC gives lithium intermediates that by rearrangement form the homoallyllithium or bishomoallyllithium derivatives. The following reaction of these intermediates with carbonyl compounds allows the preparation of unsaturated alcohol derivatives.

In the second chapter, the preparation of different hydroxy-functionalized imidazolium salts is achieved by ring opening of epoxides using imidazole and the following reaction with alkyl halides. Next, these imidazolium salts have been employed in the preparation of palladium and rhodium complexes with a N-heterocyclic carbene. The well-defined biscarbenic palladium complex [(NHC)2PdCl2] and monocarbenic rhodium complex [(NHC)Rh(COD)Cl] have been prepared by direct metalation using basic palladium and rhodium precursors. Finally, the catalytic activity of these complexes have been tested in different processes. The palladium complex has been employed in the fluorine-free Hiyama coupling reaction, and promoted by microwave irradiation, between different (trialkoxy)arylsilanes and aryl bromides and chlorides. The NHC-Pd catalyzed Heck-Matsuda reaction has been also studied between different benzenediazonium tetrafluoroborates with acrylates, acrylamide, styrene and cyclohexene. On the other hand, the NHC-Rh complex has shown to be active in the conjugate addition of arylboronic acids to α,β-unsaturated ketones.

PRÓLOGO

Prólogo

En el Departamento de Química Orgánica, y en el Instituto de Síntesis Orgánica de la Universidad de Alicante se viene desarrollando una labor investigadora en el campo de la preparación y aplicación, en síntesis orgánica, de diferentes compuestos organometálicos. Una de las principales áreas de investigación desarrollada en los últimos veinte años está relacionada con la preparación de derivados de litio mediante la metodología de litiación catalizada por un areno. En la presente memoria se aplica esta metodología a la preparación de intermedios organolíticos inestables debido a la presencia de un anillo de 3 ó 4 eslabones en posición adyacente al carbono que soporta el litio, y que evolucionan hacia intermedios organolíticos acíclicos. La modulación de las condiciones de reacción permite estudiar la reactividad de estos dos tipos de intermedios con distintos electrófilos.

Otra de las áreas de investigación desarrolladas en nuestro grupo de investigación está relacionada con la preparación y aplicación de derivados heterocíclicos. En la presente memoria se preparan diferentes sales de imidazolio funcionalizadas. Estas sales se han utilizado como precursores de carbenos N-heterocíclicos que han servido como ligandos en la preparación de complejos de paladio y de rodio. Finalmente, se ha comprobado la actividad catalítica de este complejo de paladio en dos reacciones de acoplamiento como son Hiyama y Heck-Matsuda; y por su parte el complejo de rodio se ha mostrado activo como catalizador en la reacción de adición conjugada de ácidos borónicos a enonas.

Todo lo que antecede justifica el siguiente orden expositivo en esta memoria:

Capítulo I. Preparación y reactividad de ciclopropilmetil-litio y ciclobutilmetil-litio

Antecedentes bibliográficos

Objetivos

Discusión de resultados

Parte experimental

Conclusiones

Capítulo II. Preparación y reactividad de complejos NHC-paladio y NHC-rodio


Objetivos


Parte experimental

Conclusiones

Prólogo

Parte de los resultados descritos en esta memoria han dado lugar a las siguietnes publicaciones:

Easy selective generation of (lithiomethyl)cyclopropane or homoallyllithium by a chlorine–lithium exchange

Pastor, I. M.; Peñafiel, I.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6870-6872

Cyclopropylmethyl- and cyclobutylmethyllithium by an arene-catalyzed lithiation. Stability and reactivity

Peñafiel, I.; Pastor, I. M.; Yus, M. Tetrahedron 2010, 66, 2928-2935

(NHC)Palladium complexes from hydroxy-functionalized imidazolium salts as catalyst for the microwave-accelarated fluorine-free Hiyama reaction

Peñafiel, I.; Pastor, I. M.; Yus, M.; Esteruelas, M. A.; Oliván, M.; Oñate, E. Eur. J. Org. Chem. 2011, 7174-7181

Heck-Matsuda reactions catalyzed by a hydroxyalkyl-functionalized NHC and palladium acetate

Peñafiel, I.; Pastor, I. M.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2012, 3151-3156

Well-defined hydroxyalkyl-functionalized NHC rhodium complex – Catalytic activity in conjugate addition

Peñafiel, I.; Pastor, I. M.; Yus, M.; Esteruelas, M. A.; Oliván, M. (Manuscrito)

También, durante la colaboración realizada en las estancias en la Universidad de Zaragoza, algunos de las sales de imidazolio se emplearon en la preparación de complejos de osmio, como se recoge en la siguiente publicación:

Osmium NHC complexes from alcohol-functionalized imidazoles and imidazolium salts Eguilor, B.; Esteruelas, M. A.; García-Raboso, J.; Oliván, M.; Oñate, E.; Pastor, I.

M.; Peñafiel, I.; Yus, M. Organometallics 2011, 30, 1658-1667

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación por parte del Ministerio de Educación y Ciencia (CTQ2007–65218, Consolider INGENIO 2010 CSD2007-00006 y Beca de FPI), del Ministerio de Ciencia e Innovación (CTQ2011–24165), de la Generalitat Valenciana (GRUPOS 03/135, GV05/52, GV/2007/036, GVPRE/2008/278, PROMETEO/2009/039 y FEDER) y de la Universidad de Alicante.

ÍNDICE

Índice

CAPÍTULO I ....................................................................................................... 1 ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS .......................................................................................... 5

Introducción ............................................................................................................................... 5

Métodos de preparación de compuestos organolíticos............................................................. 7

A partir de otros compuestos organolíticos ........................................................................... 7

Desprotonación ................................................................................................................. 7

Intercambio halógeno/litio ................................................................................................. 8

Transmetalación ................................................................................................................ 9

Carbolitiación ................................................................................................................... 10

Otros métodos ................................................................................................................. 11

Reordenamiento de Brook .......................................................................................... 11

Reacción de Shapiro ................................................................................................... 11

Formación de derivados de acil-litio e iminoacil-litio a partir de CO e isonitrilo .......... 12

A partir de litio metal ............................................................................................................ 12

Ruptura reductora de enlaces carbono–heteroátomo..................................................... 13

Intercambio halógeno-litio ............................................................................................... 14

Adición a dobles enlaces carbono–carbono ................................................................... 15

Métodos de activación de litio metálico ................................................................................... 16

Activación por disolventes ................................................................................................... 16

Activación por otros metales ............................................................................................... 16

Activación por ultrasonidos ................................................................................................. 16

Activación por transportadores de electrones ..................................................................... 17

Arenos como transportadores de electrones .................................................................. 17

Proceso de litiación en condiciones tipo Barbier ..................................................................... 20

Apertura reductora de ciclopropanos y ciclobutanos .............................................................. 21

OBJETIVOS ................................................................................................................................ 27

DISCUSIÓN DE RESULTADOS ................................................................................................. 31

Preparación de (ciclopropil)metil-litio y 3-butenil-litio .............................................................. 31

Optimización de condiciones para la generación selectiva del intermedio 1 ó 2 ................ 31

Preparación de los alcoholes 4 ........................................................................................... 32

Preparación de alcoholes derivados 5. ............................................................................... 33

Preparación de (ciclobutil)metil-litio y 4-pentenil-litio .............................................................. 35

Optimización de condiciones para la generación selectiva del intermedio 6 ó 7 ................ 35

Preparación de los alcoholes 9 ........................................................................................... 36

Preparación de los alcoholes 10 ......................................................................................... 37

Índice

Estabilidad de los intermedios (ciclopropil)metil-litio y (ciclobutil)metil-litio ............................ 38

PARTE EXPERIMENTAL ............................................................................................................ 43

General .................................................................................................................................... 43

Disolventes y reactivos ........................................................................................................ 43

Instrumentación y cromatografía ......................................................................................... 43

Procedimiento general para la preparación de los alcoholes 4 .............................................. 45



Procedimiento general para la preparación de los alcoholes 10 ............................................ 54

Procedimiento general para la preparación de los compuestos sililados 11-14 ..................... 57

CONCLUSIONES ........................................................................................................................ 61

CAPÍTULO II .................................................................................................... 63 ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS ........................................................................................ 67

Carbenos N-heterocíclicos ...................................................................................................... 67

Propiedades ........................................................................................................................ 68

Propiedades electrónicas ................................................................................................ 69

Basicidad de los NHC ..................................................................................................... 70

Propiedades estéricas ..................................................................................................... 70

Enlace Metal-NHC ........................................................................................................... 71

Funcionalización de los ligandos NHC ................................................................................ 71

Hemilabilidad ................................................................................................................... 75

Quiralidad ........................................................................................................................ 76

Complejos NHC-metal ............................................................................................................. 77

Síntesis de Complejos NHC-Metales de transición ............................................................ 77

Reacción de un complejo metálico de transición con un carbeno libre .......................... 78

Reacción de una sal de imidazolio con un precursor metálico básico ............................ 78

Síntesis utilizando un agente de transferencia de carbenos .......................................... 80

Reacción de un complejo de un metal de transición con una sal imidazolio en presencia de una base débil ............................................................................................................ 81

Preparación de complejos NHC-Paladio ................................................................................. 83

Complejos NHC-Paladio(0) ................................................................................................. 83

Complejos NHC-Paladio(II) ................................................................................................. 84

Derivados de acetato de paladio ..................................................................................... 84

Paladaciclos con ligandos NHC ...................................................................................... 85

Índice

Derivados de π-alil-paladio con ligandos NHC ............................................................... 86

Complejos tipo PEPPSI ................................................................................................... 87

Complejos NHC-Rodio ............................................................................................................ 89

Síntesis de complejos NHC-Rodio ...................................................................................... 89

Aplicación de los complejos NHC-metal en reacciones catalíticas ......................................... 91

Reacciones de acoplamiento .............................................................................................. 91

Reacciones de acoplamiento con reactivos metálicos .................................................... 91

Reacción de acoplamiento Suzuki-Miyaura ................................................................ 93

Reacción de acoplamiento de Negishi ........................................................................ 96

Reacción de acoplamiento de Kumada-Tamao-Corriu ............................................... 97

Reacción de acoplamiento de Stille ............................................................................ 98

Reacción de acoplamiento de Hiyama ........................................................................ 99

Reacciones de acoplamiento sin reactivo organometálico ............................................. 99

Reacción de acoplamiento de Sonogashira ................................................................ 99

Reacción de alquil/aril aminación ................................................................................ 99

Reacción de acoplamiento de Mizoroki-Heck ........................................................... 100

Reacción de Hiyama ............................................................................................................. 104

Condiciones de reacción ................................................................................................... 104

Sustratos orgánicos derivados de silicio ........................................................................... 107

Haluros de arilo ................................................................................................................. 108

Aplicaciones sintéticas ...................................................................................................... 108

Reacción de Heck-Matsuda .................................................................................................. 109

Condiciones de reacción ................................................................................................... 109

Sales de diazonio .............................................................................................................. 112

Alquenos ............................................................................................................................ 112

Aplicaciones sintéticas ...................................................................................................... 113

Reactividad de complejos NHC-Rodio .................................................................................. 114

Adición conjugada ............................................................................................................. 114

OBJETIVOS .............................................................................................................................. 119

DISCUSIÓN DE RESULTADOS ............................................................................................... 123

Síntesis de sales de imidazolio ............................................................................................. 123

Síntesis de complejos NHC-Metal ......................................................................................... 127

Preparación del complejo NHC-Paladio ............................................................................ 127

Preparación del complejo NHC Rodio .............................................................................. 128

Complejos de osmio .......................................................................................................... 130

Índice

Reactividad: Reacción de Hiyama catalizada por paladio .................................................... 132

Optimización ...................................................................................................................... 132

Bromuros de arilo .............................................................................................................. 134

Cloruros de arilo ................................................................................................................ 136

Siloxanos ........................................................................................................................... 137

Influencia de la cantidad de sal de imidazolio en la catálisis ............................................ 138

Reactividad: Reacción de Heck-Matsuda catalizada por paladio ......................................... 142

Optimización ...................................................................................................................... 142

Estudio de diferentes sales de diazonio ............................................................................ 148

Estudio de la reacción de Heck-Matsuda con distintos alquenos ..................................... 150

Reactividad: Adición conjugada de ácidos arilborónicos a enonas catalizada por rodio ...... 152

Optimización ...................................................................................................................... 152

Estudio de reactividad de diferentes ácidos arilborónicos ................................................ 155

Estudio de reactividad con la enona acíclica metil vinil cetona ........................................ 156

Mecanismo ........................................................................................................................ 157

PARTE EXPERIMENTAL .......................................................................................................... 163

General .................................................................................................................................. 163

Preparación de sales de imidazolio....................................................................................... 163

Procedimiento general para la síntesis de las sales de imidazolio 15-19, 23 y 24 ........... 163

Preparación general de las sales de imidazolio 20 y 21 ................................................... 165

Preparación de los complejos metálicos ............................................................................... 167

Preparación del complejo metálico 25 .............................................................................. 167

Preparación del complejo metálico 26. ............................................................................. 168

Preparación del complejo metálico 29 .............................................................................. 168

Reactividad: Reacción de Hiyama ........................................................................................ 170

Procedimiento general para las reacciones de acoplamiento de Hiyama. ....................... 170

Reactividad: Reacción de Heck-Matsuda ............................................................................. 174

Procedimiento general para la síntesis de sales de diazonio:1 ......................................... 174

Procedimiento general para la reacción de acoplamiento Heck-Matsuda de tetrafluoroboratos de arenodiazonio con alquenos ........................................................... 174

Reactividad: Adición conjugada a enonas ............................................................................ 180

Procedimiento general de la adición conjugada de ácidos arilborónicos a enonas catalizadas por rodio ......................................................................................................... 180

CONCLUSIONES ...................................................................................................................... 187

BIOGRAFÍA ............................................................................................................................... 191

CAPÍTULO I

PREPARACIÓN Y

REACTIVIDAD DE

CICLOPROPILMETIL-LITIO Y

CICLOBUTILMETIL-LITIO

ANTECEDENTES

BIBLIOGRÁFICOS


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ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

INTRODUCCIÓN

Los compuestos organometálicos son aquellos en los que hay al menos un enlace carbono-metal,1 excluyendo de esta definición los compuestos que teniendo enlaces carbono-metal presentan características similares a los compuestos inorgánicos, como son los carburos o los cianuros metálicos.2 Atendiendo al tipo de enlace, los compuestos organometálicos se pueden clasificar en dos grandes grupos: (a) compuestos organometálicos de los grupos principales, donde el enlace es preferentemente σ presentando mayor o menor carácter iónico, (siendo las propiedades del metal las que rigen la química de estos compuestos); (b) compuestos organometálicos de los metales de transición, donde el enlace carbono-metal puede ser de tipo σ y/o π, (y la química de estos compuestos depende tanto del metal como de la naturaleza de los ligandos unidos al mismo).

Se puede considerar que el primer compuesto organometálico conocido fue la tetrametildiarsina (Me2As-AsMe2), y fue L. C. Cadet de Gaussicourt3 quien la descubrió de manera fortuita mientras investigaba la preparación de tintas invisibles en 1760. Sin embargo, el comienzo de la química organometálica de los grupos principales la establece E. Frankland4 en 1849 al llevar a cabo la síntesis de dietilzinc por reacción directa de zinc metal y yoduro de etilo. Frankland extendió su estudio a otros elementos como mercurio, litio, sodio, cadmio, estaño, plomo, etc.1

Los trabajos de finales del siglo XIX y principios del XX realizados por V. Grignard sobre el magnesio fueron importantes y supusieron un gran avance para la química organometálica. Los organomagnesianos (o reactivos de Grignard)5 cobraron una gran relevancia en síntesis orgánica. Durante la primera parte del siglo XX también se trabajó en el desarrollo de los reactivos de litio, y aunque ya en 1917 aparecen los primeros trabajos de W. Schlenk y J. Holtz sobre compuestos organolíticos,6 no fue hasta 1930 cuando empezaron a cobrar una mayor importancia, a partir de que K. Ziegler pusiera a punto una metodología sintética para la preparación de los mismos.7 Asimismo, G. Wittig y H. Gilman contribuyeron al desarrollo inicial de este tipo de reactivos metálicos.8

En los últimos 50 años, los reactivos organometálicos se han convertido en intermedios muy versátiles para la preparación de moléculas con distintos grupos funcionales, siendo una herramienta fundamental en la formación de enlaces carbono–carbono.9 En esta área, los

1 Elschenbroich, C.; Salzer, A. Organometallics; Wiley-VCH: New York, 1989. 2 Omae, I. Applications of Organometallic Compounds; John Wiley & Sons: Chichester, 1998. 3 Thayer, J. S. J. Chem. Educ. 1966, 43, 594-595. 4 Thayer, J. S. J. Chem. Educ. 1969, 47, 764-765. 5 (a) Richey, H. G. Grignard Reagents New Developmets; John Wiley & Sons: Chichester, 2000; (b) Seyferth, D. Organometallics 2009, 28, 1598-1605. 6 Mehrotra, R. C.; Singh, A. Organometallic Chemistry; John Wiley & Sons: New Delhi, 1991. 7 Ziegler, K.; Colonius, H. Just. Liebigs Ann. Chem. 1930, 479, 135-149; Chem. Abstr. 1930, 24: 35228. 8 Para revisión sobre la historia de los compuestos organometálicos ver: Jones, R. G.; Gilman, H. Chem. Rev. 1954, 54, 835-890. 9 (a) Boudier, A.; Bromm, L. O.; Lotz, M.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4415-4435; (b) Knochel, P. Handbook of Functionalized Organometallics; Wiley-VCH: Weinheim, 2005.

Capítulo I

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compuestos organolíticos funcionalizados constituyen una clase esencial de reactivos para la síntesis orgánica.10

10 (a) Nájera, C.; Yus, M. Trends. Org. Chem. 1991, 2, 155-181; (b) Nájera, C.; Yus, M. Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 383-457; (c) Nájera, C.; Yus, M. Recent. Res. Devel. Org. Chem 1997, 1, 67-96; (d) Yus, M.; Foubelo, F. Rev. Heteroatom. Chem. 1997, 17, 73-107; (e) Nájera, C.; Sansano, J. M.; Yus, M. Tetrahedron 2003, 59, 9255-9303; (f) Nájera, C.; Yus, M. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 867-926; (g) Chinchilla, R.; Nájera, C.; Yus, M. Chem. Rev. 2004, 104, 2667-2722; (h) Chinchilla, R.; Nájera, C.; Yus, M. Tetrahedron 2005, 61, 3139-3176; (i) Foubelo, F.; Yus, M. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 2620-2633; (j) Tetrahedron Symposium in Print (Eds.: Nájera, C.; Yus, M.) dedicado a “Functionalised Organolithium Compounds”, Tetrahedron 2005, 61, nº 13.


7

MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS

Atendiendo al agente de litiación podemos considerar dos métodos para la generación de un enlace C–Li.11 El primero de ellos consiste en la creación de un nuevo enlace C–Li a partir de otro compuesto organolítico diferente, considerando principalmente cuatro procesos: desprotonación, intercambio halógeno/litio, transmetalación y carbolitiación. El segundo método es la litiación reductora, basada en la creación de un nuevo enlace mediante inserción reductora de litio metal en un compuesto con un grupo saliente Z (esquema I).

Esquema I. Métodos para la generación de un compuesto organolítico.

A PARTIR DE OTROS COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS

DESPROTONACIÓN

El hidrógeno es un mal grupo saliente, por lo que la litiación reductora de enlaces C–H con litio metal resulta poco eficiente en la generación de compuestos organolíticos; mientras que el intercambio hidrógeno/litio entre compuestos orgánicos y compuestos organolíticos, también denominada metalación directa (esquema II), es uno de los métodos más versátiles para la preparación de estos reactivos. El hidrógeno que va a intercambiarse por litio ha de ser más ácido que el del alcano que se genera en la reacción.12 La desprotonación de un enlace C–H que no posea la suficiente acidez se facilita introduciendo un grupo que estabilice la carga negativa que se genera. Este método resulta útil para la síntesis de reactivos de litio en los que éste se halle soportado sobre un carbono sp2 (compuestos de alquenil-litio).

11 Tomooka, K.; Ito, M. En Main Group Metals in Organic Synthesis; Yamamoto, H. Oshima, K., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004; Vol. 1. 12 (a) Gilman, H.; Morton, J. W. Org. React. 1954, 258-304; (b) Mallan, J. M.; Bebb, R. L. Chem. Rev. 1969, 69, 693-755.

Capítulo I

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Esquema II. Reacción de intercambio hidrógeno/litio.

En el caso en el que el hidrógeno a intercambiar se encuentra unido a un anillo aromático, se requiere la presencia de un grupo activante en posición adyacente respecto a dicho hidrógeno, que ayude a la aproximación del compuesto organolítico hacia la posición donde se va a “metalar” por coordinación entre algún átomo del grupo activante y el metal (referido con el acrónimo CIPE, del inglés Complex-Induced Proximity Effect).13

Esquema III. Coordinación entre grupo activante y el metal.

INTERCAMBIO HALÓGENO/LITIO

El intercambio halógeno/litio es un equilibrio desplazado hacia la formación del compuesto organolítico menos básico y por tanto más estable (esquema IV).

Esquema IV. Reacción de intercambio halógeno/litio.

Esquema V. Intercambio halógeno/litio empleando dos equivalentes de terc-butil-litio.

Este intercambio es útil para la generación de compuestos organolíticos, pero es posible que el compuesto orgánico halogenado generado en el intercambio se acople con el organolítico recién generado (esta reacción secundaria tiene lugar principalmente al elevar la temperatura). Para evitar este posible acoplamiento se pueden emplear dos equivalentes de

13 (a) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356-363; (b) Whisler, M. C.; MacNeil, S.; Snieckus, V.; Beak, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2206-2225.


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terc-butil-litio; el segundo equivalente reacciona rápidamente con el haluro de terc-butilo formado generando isobuteno y haluro de litio como subproductos (esquema V).14

La velocidad del intercambio halógeno/litio decrece en el orden RI > RBr > RCl >> RF, presentando el mismo orden en su susceptibilidad a sufrir acoplamientos de tipo Wurtz, el cual disminuye el rendimiento del organolítico esperado.15 En consecuencia, los cloruros, aún siendo menos reactivos, son los sustratos de partida más utilizados.

TRANSMETALACIÓN

Los reactivos organometálicos que dan la reacción de transmetalación11,16 (esquema VI) con compuestos organolíticos incluyen a los compuestos de boro,17 plomo, antimonio, estaño18 y mercurio.19 Sin embargo, debido a su gran potencial sintético, es el intercambio estaño-litio el más utilizado en esta metodología. Este intercambio tiene lugar rápidamente y de forma reversible para generar el organolítico más estable.20

Esquema VI. Reacción de transmetalación con compuestos organolíticos.

Este método resulta de gran utilidad en la preparación de organolíticos de difícil acceso por otras vías como, por ejemplo, la obtención de derivados de alil-litio a partir de los estannanos correspondientes.21

11 Tomooka, K.; Ito, M. En Main Group Metals in Organic Synthesis; Yamamoto, H. Oshima, K., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004; Vol. 1. 14 (a) Corey, E. J.; Beames, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7210-7211; (b) Seebach, D.; Neumann, H. Chem. Ber. 1974, 107, 847-853; (c) Seebach, D.; Neumann, H. Chem. Ber. 1978, 111, 2785-2812; (d) Bailey, W. F.; Punzalan, E. R. J. Org. Chem. 1990, 64, 5404-5406. 15 (a) Wakefield, B. J. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, 1979; (b) Smith, M. B.; March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: Weinheim, 2001. 16 Guijarro, D.; Pastor, I. M.; Yus, M. Curr. Org. Chem. 2011, 14, 2362-2389. 17 (a) Matteson, D. S. Synthesis 1975, 147-158; (b) Matteson, D. S.; Hagelee, L. A. Organomet. Chem. 1975, 88, 287-301; (c) Matteson, D. S.; Moody, R. J.; Jesthi, P. K. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5608-5609. 18 (a) Corey, E. J.; Wollenberg, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5881-5883; (b) Graña, P.; Paleo, M. R.; Sardina, F. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12511-12514; (c) Reich, H. J.; Borst, J. P.; Coplien, M. B.; Phillips, N. H. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 6577-6579; (d) Quintard, J. P.; Elissondo, B.; Jousseaume, B. Synthesis 1984, 495-498; (e) Seebach, D.; Bürstinghaus, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 57-58. 19 Kitching, W.; Glenn, M. Sci. Synth. 2004, 3, 133-136. 20 (a) Still, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1481-1487; (b) Meyer, N.; Seebach, D. Chem. Ber. 1980, 113, 1290-1303. 21 Eisch, J. Organometallic Synthesis; Academic Press: New York, 1981; Vol. 2.

Capítulo I

10

CARBOLITIACIÓN

La adición de un compuesto organolítico a un alqueno no activado, y no polarizado puede dar lugar a un nuevo compuesto organolítico. Esta carbolitiación resulta un método sintético eficaz siempre que el producto organolítico no sufra posteriormente una segunda carbolitiación y de lugar a una polimerización no deseada. El equilibrio de esta reacción se encuentra desplazado hacia la formación del organolítico más estable. La velocidad de carbolitiación de un alqueno decrece en el siguiente orden: organolíticos terciarios > organolíticos secundarios > organolíticos primarios. Las carbolitiaciones intermoleculares de alquenos funcionalizados tienen lugar lentamente y los compuestos organolíticos producidos pueden estabilizarse tanto por conjugación como por coordinación intramolecular (esquema VII).16

Esquema VII. Estabilización de compuestos organolíticos por conjugación y coordinación.

Cabe destacar el amplio estudio realizado sobre la ciclación aniónica de hex-5-enil-litio, ya que es un método sintético ampliamente utilizado para la formación de carbociclos de cinco miembros.22 Mientras que los intermedios organolíticos cíclicos producidos tras la reacción de ciclación del hex-5-enil-litio y del hept-6-enil-litio no evolucionan de nuevo hacia el producto de apertura, los compuestos organolíticos que contienen anillos de tres o cuatro miembros en posición α al enlace C–Li evolucionan rápidamente hacia el correspondiente intermedio homoalílico o bishomoalílico más estable (esquema VIII).

Esquema VIII. Reordenamiento de los intermedios hex-5-enil-litio, hept-6-enil-litio, ciclopropilmetil-litio y ciclobutilmetil-litio.

16 Guijarro, D.; Pastor, I. M.; Yus, M. Curr. Org. Chem. 2011, 14, 2362-2389. 22 (a) Bailey, W. F.; Khanolkar, A. D.; Gavaskar, K.; Ovaska, T. V.; Rossi, K.; Thiel, Y.; Wiberg, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5720-5727; (b) Bailey, W. F.; Khanolkar, A. D.; Gavaskar, K. V. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8053-8060; (c) Yus, M.; Ortíz, R.; Huerta, F. F. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2957-2960; (d) Yus, M.; Ortíz, R.; Huerta, F. F. Tetrahedron 2003, 59, 8525-8542.


11

OTROS MÉTODOS

Se ha descrito la obtención de compuestos organolíticos mediante ruptura de differentes enlaces carbono–heteroátomo:23 carbono–silicio,24 carbono–fósforo,25 carbono–selenio26 y carbono–telurio27 empleando un organolítico distinto (i.e. MeLi, PhLi, BunLi, BusLi, ButLi).

REORDENAMIENTO DE BROOK

Los reordenamientos [1,n] de Brook (n = 2-5) de alcóxidos de litio con un enlace C–Si permite la formación de compuestos organolíticos con grupos sililados en diferentes posiciones (esquema IX).

Esquema IX. Reordenamiento de Brook.

Generalmente, este tipo de reacciones proceden intermolecularmente a través de un intermedio pentacoordinado de silicio y evolucionan hacia la formación del enlace Si–O que es más fuerte que el enlace Si–C. Sin embargo, el proceso inverso (retro-Brook) puede limitar su utilidad, para reducir este proceso, el organolítico producido se puede estabilizar introduciendo elementos de la segunda fila del sistema periódico o grupos que estabilicen el anión generado.

REACCIÓN DE SHAPIRO

La reacción de Shapiro28 es aquella en la que a partir de una arilsulfonilhidrazona se genera el correspondiente derivado de alquenil-litio mediante la reacción con un exceso de organolítico. Se trata de uno de los métodos más útiles para la generación de derivados de vinil-litio (esquema X).

Esquema X. Reacción de Shapiro.

23 Guijarro, D.; Pastor, I. M.; Yus, M. Curr. Org. Chem. 2011, 14, 375-400. 24 Baldwin, J. E.; Pritchard, G. J.; Rathmell, R. E. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1 2001, 2906-2908. 25 Shimada, T.; Kurushima, H.; Cho, Y. H.; Hayashi, T. J. Org. Chem. 2001, 66, 8854-8858. 26 (a) Krief, A. Comprehensive Organometallic Chemistry II; McKillop, A. Ed.; Pergamon: Oxford, 1995; (b) Krief, A.; Remacle, B.; Mercier, J. Synlett 2000, 1442-1446. 27 Petragnani, N. Comprehensive Organometallic Chemistry II; McKillop, A., Ed.; Pergamon: Oxford, 1996; Vol. 11. 28 (a) Shapiro, R. H. Org. React. 1976, 23, 405-407; (b) Adlington, R. M.; Barrett, A. G. M. Acc. Chem. Res. 1983, 16, 55-59; (c) Chamberlin, A. R.; Bloom, S. H. Org. React. 1990, 39, 1-83.

Capítulo I

12

FORMACIÓN DE DERIVADOS DE ACIL-LITIO E IMINOACIL-LITIO A PARTIR DE CO E ISONITRILO

Se obtienen compuestos acil-litio e iminoacil-litio mediante la inserción en enlaces C–Li de monóxido de carbono e isonitrilos que no poseen hidrógenos en posición α. Los compuestos acil-litio son muy reactivos y son utilizados en reacciones sintéticas, siempre que el material de partida sea cuidadosamente diseñado. Los compuestos iminoacil-litio se utilizan como equivalentes acil-aniónicos para la preparación de gran variedad de compuestos carbonílicos (esquema XI).29

Esquema XI. Formación de derivados de iminoacil-litio a partir isonitrilo.

A PARTIR DE LITIO METAL La litiación reductora de haluros de alquilo empleando litio metal permite la generación

de compuestos organolíticos no funcionalizados.30 Las temperaturas requeridas para la utilización de litio metal pueden representar una limitación. Además, los compuestos organolíticos generados pueden reaccionar con el sustrato de partida o con el disolvente.

En la preparación de compuestos de alquil-litio, la litiación reductora tiene lugar más rápidamente cuanto más sustituidos estén estos. Además el proceso ocurre más lentamente en compuestos de aril-litio. El orden de reactividad se basa en la estabilidad relativa de los intermedios radicales cuya formación es el paso determinante de la reacción: R3CLi > RCH2Li > vinil-litio > aril-litio

La litiación reductora de haluros de alilo y bencilo tan sólo genera productos de acoplamiento de tipo Wurtz y además, los compuestos de alquil-litio secundarios y terciarios reaccionan con los disolventes etéreos incluso a temperaturas bajas (–25ºC). Una de las soluciones más prometedoras para solventar estos problemas es la metodología basada en la combinación de litio metal en presencia de un areno (esquema XII). Se ha demostrado que arenos tales como naftaleno y DTBB (4,4’-di-terc-butilbifenilo)31 pueden generar aniones radicales estables aceptando un electrón del litio metal, facilitando así el proceso de litiación reductora.

Esquema XII. Formación del anión radical de un areno en presencia de litio metal.

29 (a) Walborsky, H. M.; Niznik, G. E. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 7778; (b) Niznik, G. E.; Morrison, W. H. I.; Walborsky, H. M. Org. Synth. 1971, 51, 31-39; (c) Niznik, G. E.; Morrison, W. H. I.; Walborsky, H. M. J. Org. Chem. 1974, 39, 600-604. 30 Ramón, D. J.; Yus, M. J. Org. Chem. 2000, 225-237. 31 Freeman, P. K.; Hutchinson, L. L. J. Org. Chem. 1980, 45, 1924-1930.


13

Un gran número de estudios han mostrado que tan solo es necesaria una cantidad catalítica de areno para que tenga lugar la litiación reductora.30,32 Esta metodología resulta útil no sólo para la litiación reductora de enlaces carbono–halógeno sino también para la ruptura de otros enlaces carbono–heteroátomo, así como enlaces múltiples carbono–carbono.30,33

RUPTURA REDUCTORA DE ENLACES CARBONO–HETEROÁTOMO

Las reacciones de ruptura de enlaces carbono–oxígeno son particularmente útiles para la preparación de derivados de alil-litio34 o bencil-litio35 a partir de los correspondientes alil o bencil éteres (esquema XIII).

Esquema XIII. Preparación de derivados de alil-litio y bencil-litio por ruptura de alil fenil éter y bencil fenil éter.

La ruptura reductora de enlaces carbono–azufre es fácil. Especialmente la ruptura reductora de compuestos con una unidad feniltio constituye una importante metodología sintética para la preparación de organolíticos funcionalizados.10,30,36 Por ejemplo, resulta una alternativa atractiva a la reacción de Shapiro (esquema XIV).37

Esquema XIV. Ruptura reductora de compuestos con un sustituyente feniltio.

10 (a) Nájera, C.; Yus, M. Trends. Org. Chem. 1991, 2, 155-181; (b) Nájera, C.; Yus, M. Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 383-457; (c) Nájera, C.; Yus, M. Recent. Res. Devel. Org. Chem 1997, 1, 67-96; (d) Yus, M.; Foubelo, F. Rev. Heteroatom. Chem. 1997, 17, 73-107; (e) Nájera, C.; Sansano, J. M.; Yus, M. Tetrahedron 2003, 59, 9255-9303; (f) Nájera, C.; Yus, M. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 867-926; (g) Chinchilla, R.; Nájera, C.; Yus, M. Chem. Rev. 2004, 104, 2667-2722; (h) Chinchilla, R.; Nájera, C.; Yus, M. Tetrahedron 2005, 61, 3139-3176; (i) Foubelo, F.; Yus, M. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 2620-2633; (j) Tetrahedron Symposium in Print (Eds.: Nájera, C.; Yus, M.) dedicado a “Functionalised Organolithium Compounds”, Tetrahedron 2005, 61, nº 13 30 Ramón, D. J.; Yus, M. J. Org. Chem. 2000, 225-237. 32 (a) Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 155-161; (b) Yus, M. Synlett 2001, 1197-1205; (c) Ramón, D. J. Rev. Cubana Quim. 2002, 14, 75-115; (d) Yus, M.; Ramón, D. J. J. Latv. Chem. 2002, 79-92; (e) Yus, M. En The Chemistry of Organolithium Compounds; Rappoport, Z. Marek, I. Eds.; John Wiley & Sons: Chichester, 2004; Vol. 1. 33 Cohen, T.; Bhupathy, M. Acc. Chem. Res. 1989, 22, 152-161. 34 Eisch, J. J.; Jacobs, A. M. J. Org. Chem. 1963, 28, 2145-2146. 35 Gilman, H.; Schwebke, G. L. J. Org. Chem. 1962, 27, 4259-4261. 36 Dieter, R. K. Sci. Synth. 2006, 8a, 67-83. 37 Cohen, T.; Doubleday, M. D. J. Org. Chem. 1990, 55, 4784-4786.

Capítulo I

14

La ruptura reductora de enlaces carbono–nitrógeno mediante litio metal en presencia de una cantidad catalítica de areno, ha sido utilizada para generar intermedios litiados en posición bencílica a partir de pivalamidas bencílicas, carbamatos bencílicos y ureas,38 así como partiendo de bencilamina y de una sal de amonio.39

La preparación de reactivos organolíticos funcionalizados a través de la apertura reductora de heterociclos (ruptura principalmente de enlaces carbono–oxígeno, carbono–azufre y carbono–nitrógeno) es un proceso muy interesante y versátil desde el punto de vista sintético.40

INTERCAMBIO HALÓGENO-LITIO

Los compuestos organolíticos pueden generarse mediante reacción directa de haluros de alquilo o arilo con litio metálico, tal y como muestra el esquema XV. Este método fue empleado por Ziegler para la síntesis de compuestos de alquil-litio.7

Esquema XV. Generación de compuestos organolíticos mediante intercambio halógeno/litio empleando litio metal.

Esquema XVI. Formación de un compuesto organolítico por intercambio halógeno/litio y reacción de acoplamiento tipo Wurtz.

La reactividad de los haluros de alquilo decrece en el orden RI > RBr > RCl > RF, presentando el mismo orden en su susceptibilidad a sufrir acoplamientos de tipo Wurtz.15 Por esta razón, los cloruros, aún siendo los menos reactivos, son los sustratos de partida más

7 (a) Ziegler, K.; Colonius, H. Just. Liebigs Ann. Chem. 1930, 479, 135-149; (b) Chem. Abstr. 1930, 24: 35228. 15 (a) Wakefield, B. J. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, 1979; (b) Smith, M. B.; March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: Weinheim, 2001. 38 Alonso, E.; Guijarro, D.; Martínez, P.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55, 11027-11038. 39 Guijarro, D.; Martínez, P.; Nájera, C.; Yus, M. Arkivoc 2004, iv, 5-13. 40 (a) Guijarro, D.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1998, 2, 713-744; (b) Yus, M.; Foubelo, F., En Targets in Heterocyclic Systems; Attanasi, O. A.; Spinelli, D. Eds.; Italian Society of Chemistry: Rome, 2002; Vol. 6; (c) Yus, M. Pure Appl. Chem. 2003, 75, 1453-1475; (d) Yus, M.; Foubelo, F. Adv. Heterocycl. Chem. 2006, 91, 135-158.


15

utilizados. Aunque no resulte habitual, también pueden prepararse reactivos organolíticos a partir de los correspondientes fluoruros de alquilo o arilo (esquema XVI).41

ADICIÓN A DOBLES ENLACES CARBONO–CARBONO

También cabe destacar la adición de litio a dobles enlaces carbono–carbono, ésta es posible si la carga negativa que se genera queda estabilizada, como es el caso del estilbeno.42 Este tipo de adición permite preparar compuestos dilitiados. En esta reacción (conocida como adición de Schlenk) se transfiere, en primer lugar, un electrón al doble enlace, generándose un anión radical que, tras la captación de un nuevo electrón, se trasforma en el correspondiente dianión (esquema XVII). Además, en olefinas con una única posición capaz de estabilizar la carga negativa, como es el caso del estireno o el 1,1-difeniletileno, se ha descrito la reacción con litio metálico en presencia de un exceso de electrófilo, para preparar así los correspondientes productos disustituidos (esquema XVIII).43 Se ha postulado la existencia de aniones radicales, radicales y aniones como especies intermedias de la reacción, pero el mecanismo no se conoce con exactitud.

Esquema XVII. Adición de litio a dobles enlaces carbono–carbono.

Esquema XVIII. Generación de productos de disustituidos a partir de estireno y 1,1-difenileteno.

41 (a) Gilman, H.; Sokky, T. S. J. Org. Chem. 1975, 22, 1121-1122; (b) Guijarro, D.; Yus, M. Tetrahedron 2000, 56, 1135-1138; (c) Guijarro, D.; Yus, M. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 53-57; (d) Guijarro, D.; Martínez, P.; Yus, M. Tetrahedron 2003, 59, 1237-1244; (e) Melero, C.; Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Chem. Eur. J. 2007, 13, 10096-10107. 42 Smith, J. G.; Oliver, E.; Boettger, T. J. Organometallics 1983, 2, 1577-1582. 43 (a) Yus, M.; Martínez, P.; Guijarro, D. Tetrahedron 2001, 57, 10119; (b) Lillo, V. J.; Gómez, C.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5182-5185.

Capítulo I

16

MÉTODOS DE ACTIVACIÓN DE LITIO METÁLICO

Como se ha indicado en la sección anterior de esta memoria, el litio es el reactivo más utilizado en la preparación de compuestos organolíticos. No obstante, presenta una limitación ya que cuando el proceso de litiación debe tener lugar a baja temperatura para evitar la descomposición del organolítico generado (proceso no deseado, habitual en compuestos organolíticos que llevan alguna funcionalidad), el litio metálico puede no ser lo suficientemente reactivo como para llevar a cabo la reacción de litiación. En estos casos es necesario activar al metal, haciéndolo más reactivo.44 Para ello se emplean diversos métodos, algunos de los cuales se resumen a continuación.

ACTIVACIÓN POR DISOLVENTES Algunos metales pueden ser activados llevando a cabo la reacción en ciertos

disolventes. Por ejemplo, el litio se disuelve en HMPA (hexametilfosforamida, disolvente polar aprótico) dando una disolución de color azul de concentración máxima 1 molar, que es estable durante varias horas y que va tomando un color rojizo a medida que se va deteriorando. Luego la utilización de HMPA como disolvente permite preparar tanto reactivos organolíticos como de Grignard con buenos rendimientos.45

ACTIVACIÓN POR OTROS METALES Uno de los métodos para la activación del litio consiste en añadir pequeñas cantidades

de otro metal. En la mayoría de los casos, la presencia de una pequeña cantidad de sodio (1-2%) aumenta la reactividad del litio frente a haluros de alquilo.46 Se facilita así la iniciación de la reacción, teniendo una repercusión mínima en el proceso global. Cantidades mayores al 2% de sodio pueden ocasionar el aumento de reacciones secundarias, principalmente acoplamientos de tipo Wurtz, disminuyendo así el rendimiento de la reacción.15

ACTIVACIÓN POR ULTRASONIDOS El incremento de la reactividad del metal se debe al conocido efecto limpiador que

provocan los ultrasonidos en la superficie del mismo, lo que supone un aumento del área superficial efectiva para la reacción. La sonicación, además, facilita la reducción del tamaño de partícula y la dispersión del metal finamente dividido en el medio de reacción. Mediante esta técnica, generalmente, se consigue llevar a cabo la síntesis en condiciones más suaves, en tiempos más cortos y, a menudo, con mejores rendimientos.47

15 (a) Wakefield, B. J. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, 1979; (b) Smith, M. B.; March, J. Advanced Organic Chemistry; John Wiley & Sons: Weinheim, 2001. 44 Cintas, P. Activated Metals in Organic Synthesis; CRC Press: Boca Ratón, 1993. 45 (a) Fraenkel, G.; Ellis, S. H.; Dix, D. T. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1406-1407; (b) Dye, J. L. Prog. Inorg. Chem. 1984, 32, 327-441. 46 Kamienski, C. W.; Esmay, D. L. J. Org. Chem. 1960, 25, 1807-1808. 47 (a) Luche, J. L.; Damanio, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7926-7927; (b) De Souza-Barboza, J. C.; Petrier, J.; Luche, J. L. J. Org. Chem. 1988, 53, 1212-1218; (c) Abdulla, R. F. Aldrichimica Acta 1988, 21, 31-42; (d) Einhorn, C.; Einhorn, J.; Dickens, M. J.; Luche, J. L. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4129-4130; (e) Leprête, A.; Plé, N.; Quéguiner, G. Tetrahedron 2000, 56, 3709-3715.


17

ACTIVACIÓN POR TRANSPORTADORES DE ELECTRONES La activación mediante transportadores de electrones resulta un método eficaz de

activación de las reacciones de litiación. Para ello se utiliza un areno o un dieno como transportador de electrones desde la superficie del metal hasta el sustrato. Esta metodología permite la solubilización del litio, de modo que las reacciones pueden tener lugar en una misma fase. Además permite trabajar a bajas temperaturas, posibilitando la coexistencia de un mayor número de grupos funcionales junto a un enlace carbono-metal.48

En la presente memoria se emplea esta última metodología para la activación del litio metálico, por lo que a continuación se explica con mayor detalle.

ARENOS COMO TRANSPORTADORES DE ELECTRONES

Puede definirse el anión radical de un hidrocarburo aromático (areno), como la especie resultante de la reducción química, electrolítica o fotolítica de dicho compuesto. Cuando se hace reaccionar litio metálico y un areno se produce la reducción de este último por transferencia de un electrón del litio al orbital π vacío de menor energía (LUMO) del areno. En condiciones de reacción favorables, el proceso puede continuar y este anión radical puede sufrir una segunda reducción al aceptar otro electrón convirtiéndose así en un dianión. El dianión también puede originarse por desproporción del anión radical (esquema XIX).39

Esquema XIX. Formación del anión radical y del dianión de un areno por reducción química de un areno.

Tanto los aniones radicales como los dianiones pueden comportarse de diferentes modos:

1) Como transportadores de electrones hacia una especie receptora que, en función de su estructura, puede sufrir varias transformaciones hacia el producto final (esquema XX).

2) Como bases fuertes (esquema XXI), abstrayendo protones con un pKa < 33.

3) Como nucleófilos.49

39 Guijarro, D.; Martínez, P.; Nájera, C.; Yus, M. Arkivoc 2004, iv, 5-13. 48 Holy, N. L. Chem. Rev. 1974, 74, 243. 49 (a) Herrera, R. P.; Guijarro, D.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1309-; (b) Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1313; (c) Melero, C.; Guijarro, A.; Baumann, V.; Perez-Jimenez, A. J.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2007, 33, 5514-5526; (d) Melero, C.; Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4105-4109.

Capítulo I

18

Esquema XX. Anión radical y dianión como transportadores de electrones.

Esquema XXI. Anión radical y dianión como bases fuertes.

La transferencia de electrones es, con diferencia, el proceso más rápido de los tres, de modo que el arenuro de litio actúa como transportador de electrones incluso en presencia de protones con pKa = 20-23.50

Una medida de la capacidad de cesión de electrones por parte de un anión radical a un sustrato es su potencial de reducción.31 Estos potenciales son bajos para los aniones radicales de los sistemas aromáticos más utilizados, como son el di-terc-butilbifenilo (DTBB, –2.14 V), y el naftaleno (–1.98 V); pero el litio posee un potencial de reducción muy negativo (–3.05 V) de modo que es capaz de reducir estos hidrocarburos aromáticos para generar los correspondientes aniones y dianiones, y lograr que estos a su vez, reduzcan sustratos orgánicos de forma más efectiva.

Esquema XXII. Representación del ciclo catalítico de litiación mediada por un areno.

31 Freeman, P. K.; Hutchinson, L. L. J. Org. Chem. 1980, 45, 1924-1930. 50 Para estudios mecanísticos, véase: (a) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3455-3458; (b) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 2574-2584.


19

Por otra parte se han de tener en cuenta los factores que favorezcan la aparición del dianión, ya que éste es mejor reductor que el anión radical y por tanto dará lugar a un proceso más eficaz. De este modo, al llevar a cabo la reacción de litiación empleando exceso de litio en presencia de una cantidad subestequiométrica de un areno se favorece la formación del dianión del areno. Además, el uso de una pequeña cantidad del areno evita reacciones laterales de éste con el sustrato y facilita el proceso de purificación del producto de reacción. El ciclo catalítico del proceso, podría representarse como se indica en el esquema XXII.

El areno más utilizado en los procesos de litiación, suele ser el DTBB porque posee el menor potencial de reducción y una mayor vida media, es decir, es capaz de intervenir en un mayor número de ciclos catalíticos sin perder su efecto. El DTBB se recupera intacto al final de la reacción. La presencia de los grupos terc-butilo en las posiciones 4 y 4’ (las de mayor densidad electrónica) impide el acercamiento de otro radical para acoplarse, pero sí permite la transferencia electrónica, que tiene lugar a mayores distancias.50

En nuestro grupo de investigación se ha puesto a punto un método para la preparación de compuestos organolíticos que consiste en el empleo de litio metálico en exceso junto con cantidades subestequiométricas de un areno (generalmente naftaleno o DTBB).51

50 Para estudios mecanísticos, véase: (a) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3455-3458; (b) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 2574-2584. 51 Yus, M.; Ramón, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 398-400.

Capítulo I

20

PROCESO DE LITIACIÓN EN CONDICIONES TIPO BARBIER

Este proceso consiste en realizar la reacción de litiación en presencia de un reactivo electrófilo.52 De modo que según se va generando el organolítico, tiene la posibilidad de reaccionar rápidamente con el electrófilo presente en el medio, disminuyendo así la posibilidad de descomposición o protonación del intermedio carbaniónico. Se trata entonces, de una metodología indicada principalmente para aquellas reacciones en las que se genera una especie organolítica que presenta cierta inestabilidad.

52 (a) Alonso, F.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1997, 1, 397-436; (b) Blomberg, C. The Barbier Reaction and Related One-Step Processes; Springer-Verlag: Berlín, 1993; (c) Blomberg, C.; Hartog, F. A. Synthesis 1977, 18-30.


21

APERTURA REDUCTORA DE CICLOPROPANOS Y CICLOBUTANOS

La facilidad con la que tiene lugar la reacción de apertura del ciclopropano, puede explicarse desde un punto de vista electrónico. Los ciclopropanos presentan mayor similitud a olefinas que otros cicloalcanos ya que sus enlaces poseen un carácter intermedio entre σ y π. En el ciclopropano más sencillo, los orbitales de los átomos de carbono no son equivalentes, los orbitales externos poseen más carácter s (33%) que el correspondiente a un átomo de carbono con hibridación sp3 (25%); mientras que los enlaces carbono-carbono poseen un 17% de carácter s. Además en el ciclopropano, la densidad electrónica se encuentra mayoritariamente en el exterior del anillo.53 La figura I muestra la dirección del solapamiento orbitálico en el ciclopropano, para esta molécula el ángulo θ es de 21º. El ciclobutano presenta caracterísitcas similares, aunque el valor de su ángulo es inferior (θ = 7º).54

Figura I. Dirección de solapamiento orbitálico en el ciclopropano y ciclobutano.

En 1964, Lansbury55 demostró la inestabilidad del ciclopropilmetil-litio I incluso a temperaturas bajas (–70 ºC), sufriendo en cuestion de horas (o minutos a –20ºC) un reordenamiento para dar lugar a la correspondiente especie homoalílica II (esquema XXIII). La reacción de apertura del anillo ha sido empleada recientemente en estudios sobre la esteroespecificidad de la reacción inversa56 y en la síntesis de compuestos homoalílicamente funcionalizados a partir de ciclopropanos.57

Esquema XXIII. Reordenamiento del intermedio ciclopropilmetil-litio (I).

De entre los distintos métodos empleados para la generación de estos intermedios organolíticos cabe destacar el intercambio yodo/litio (utilizando reactivos organolíticos como BunLi/TMEDA, esquema XXIV),57 la transmetalación mercurio/litio (con litio metal, esquema XXV),58 y el intercambio silicio/litio (en un reordenamiento tipo 1,2-Brook, esquema XXVI).59

53 Wiberg, K. B. Recent. Res. Devel. Org. Chem 1996, 1, 397-436. 54 (a) Coulson, C. A.; Goodwin, T. H. J. Chem. Soc. 1962, 2851-2854; (b) Hoffmann, R.; Davidson, R. P. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5940-5941. 55 Lansbury, P. T.; Pattison, V. A.; Clement, W. A.; Sidler, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1964, 2247-2251. 56 Hoffmann, R.; Koberstein, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 2000, 595-602. 57 Charette, A. B.; Naud, J. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7259-7262. 58 Maercker, A.; Bsata, M.; Buchmeier, W.; Engelrn, B. Chem. Ber. 1984, 117, 2547-2554. 59 Clayden, J.; Watson, D. W.; Chambers, M. Tetrahedron 2005, 61, 3195-3203.

Capítulo I

22

Los intermedios de ciclopropil-litio se han descrito estabilizados por grupos feniltio y propargilsililo.60 Hasta la fecha, el único estudio realizado sobre la preparación del intermedio de tipo I llevando a cabo un intercambio cloro-litio lo realizó Maercker y su grupo de investigación en 1984.58 En su artículo describen la preparación del intermedio III, este intermedio organolítico es lo suficientemente estable como para proporcionar cristales adecuados para su determinación mediante difracción de rayos X. El intermedio organolítico terciario IV es muy inestable por lo que la reacción de apertura no tiene lugar (esquema XXV).

Esquema XXIV. Apertura regioselectiva de derivados de ciclopropilmetil-litio preparados por intercambio yodo/litio.

Esquema XXV. Preparación del intermedio organolítico III por intercambio cloro/litio y transmetalación mercurio/litio.

58 Maercker, A.; Bsata, M.; Buchmeier, W.; Engelrn, B. Chem. Ber. 1984, 117, 2547-2554. 60 (a) Chen, F.; Mudryk, B.; Cohen, T. Tetrahedron 1999, 55, 3291-3304; (b) Lorthiois, E.; Marek, I.; Normant, J. F. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6693-6694.


23

Esquema XXVI. Reordenamiento 1,2-Brook y posterior apertura del derivado de ciclopropilmetil-litio.

Esquema XXVII. Reordenamiento del intermedio ciclobutilmetil-litio V para dar el intermedio VI.

A pesar del amplio estudio existente acerca de la estabilidad y el reordenamiento del intermedio ciclobutilmetilmagnesio,61 existe muy poca información sobre su análogo organolítico. En 1963, Richey y colaboradores62 comprobaron que el intermedio ciclobutilmetil-litio evoluciona hacia el intermedio homoalílico con mayor rapidez que los correspondientes intermedios de Grignard. En este artículo evidencian la apertura del anillo de ciclobutano, al hacer reaccionar litio con bromometilciclobutano, generando el correspondiente organolítico V, el cual a temperatura ambiente por reordenamiento da lugar al intermedio VI (esquema XXVII). Así, tras 1 h de reacción y posterior hidrólisis, obtuvieron el 1-penteno y el metilciclobutano, con una relación 93:7 (esquema XXVII). En 1995, Bailey y Punzalan63 prepararon el intermedio organolítico V partiendo del yodometilciclobutano mediante intercambio yodo/litio en presencia de ButLi a –78ºC en una disolución de isooctano/dibutil éter. Observaron que el intermedio V 61 (a) Hill, E. A. J. Organomet. Chem. 1975, 91, 123-271; (b) Hill, E. A. Adv. Organomet. Chem. 1977, 16, 131-165; (c) Hill, E. A.; Davidson, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 4663; (d) Hill, E. A.; Hallade, M. W. J. Organomet. Chem. 1988, 352, 263-272; (e) Hill, E. A.; Ni, H.-R. J. Org. Chem. 1971, 36, 4133-4134. 62 Hill, E. A.; Richey, H. G., Jr.; Rees, T. C. J. Org. Chem. 1963, 28, 2161-2162. 63 Bailey, W. F.; Punzalan, E. R.; Della, E. W.; Taylor, D. K. J. Org. Chem. 1995, 60, 297-300.

Capítulo I

24

es relativamente estable a temperaturas bajas, ya que al elevar la temperatura de la disolución hasta –50ºC y tras 1 h, se formaba únicamente un 3% del 4-pentenil-litio (VI).

OBJETIVOS

Objetivos

27

OBJETIVOS En base a los antecedentes bibliográficos anteriormente expuestos, se consideró de

interés estudiar la generación y estabilidad de distintos tipos de cicloalcanometil-litio derivados de anillos pequeños (3 ó 4 carbonos), empleando la metodología desarrollada en este departamento, consistente en realizar el intercambio halógeno/litio utilizando un exceso de litio metal en presencia de cantidades subestequiométricas de un areno. Considerando la posibilidad de generar de forma más o menos selectiva cada uno de los intermedios, así como estudiar la reactividad de estos frente a distintos reactivos electrófilos.

DISCUSIÓN DE

RESULTADOS


DISCUSIÓN DE RESULTADOS

PREPARACIÓN DE (CICLOPROPIL)METIL-LITIO Y 3-BUTENIL-LITIO

El estudio comenzó con la búsqueda de condiciones para la generación selectiva del intermedio 1 ó 2 a partir del (clorometil)ciclopropano, compuesto comercialmente asequible.

Esquema 1. Equilibrio entre los intermedios organolíticos 1 y 2.

OPTIMIZACIÓN DE CONDICIONES PARA LA GENERACIÓN SELECTIVA DEL INTERMEDIO 1 Ó DEL INTERMEDIO 2

Se realizaron distintas pruebas partiendo del (clorometil)ciclopropano (3). Se hizo reaccionar con un exceso de litio metal (3.6 mmol litio/mmol sustrato) y una cantidad catalítica (5% molar) de un areno [4,4’-di-terc-butilbifenilo (DTBB) o naftaleno] en condiciones tipo Barbier o tipo Grignard y utilizando 3-pentanona como electrófilo. Se trabajó bajo diferentes condiciones de reacción (variando temperatura, disolvente y tiempos de reacción) y posteriormente se hidrolizó con agua, para obtener una mezcla de los alcoholes 4 y 5 correspondientes a la reacción de los intermedios 1 y 2 respectivamente (tabla 1).

Para la obtención, de forma selectiva, del derivado de ciclopropilo 4a se trabajó en condiciones tipo Barbier, a –78 ºC, con THF como disolvente y empleando DTBB como agente de transferencia electrónica (tabla 1, entrada 1). Llevando a cabo la reacción a temperaturas más elevadas ( 5 ºC), la transformación del intermedio 1 en el organolítico acíclico 2 es más rápida que la reacción con el electrófilo presente en el medio, obteniéndose de forma casi exclusiva el alcohol 5a (tabla 1, entrada 2). El uso de naftaleno en lugar de DTBB dio lugar de forma exclusiva al producto 4a aunque con peor rendimiento final (tabla 1, comparar entradas 1 y 3). Al llevar a cabo la reacción en dietil éter como disolvente, empleando naftaleno como catalizador, la reacción prácticamente no tuvo lugar (tabla 1, entrada 4).

Por el contrario, para obtener de forma exclusiva el alcohol 5a se trabajó en condiciones tipo Grignard, esperando que el intermedio 1 evolucionase al intermedio más estable 2, añadiendo con posterioridad la 3-pentanona. En cualquier caso y para el tiempo de reacción empleado, fue necesario aumentar la temperatura hasta –5 ºC para obtener de forma exclusiva el compuesto 5a (tabla 1, comparar entradas 5, 8 y 9). Tras probar distintos disolventes y arenos a esta temperatura (tabla 1, entradas 9-15), la combinación Et2O/naftaleno dio lugar al mejor resultado en el producto 5a (tabla 1, entrada 13).

31

Capítulo I

Tabla 1. Litiación del (clorometil)ciclopropano catalizada por un areno y posterior reacción con 3-pentanona[a]

Cl

3

OH

OH

+

5a

4a

1) Li(s), areno, 3-pentanonadisolvente, T

1) Li(s), areno, disolvente, T

[Condiciones Barbier]

[Condiciones Grignard]

2) 3-pentanona3) H2O

2) H2O

Condiciones Entrada T (ºC) Tiempo[b]

Areno Disolvente Rto. (%)[c]

(min) 4a 5a Total

Barbier 1 –78 60 DTBB THF 87 0 87

2 –5 60 DTBB THF 4 85 89

3 –78 60 C10H8 THF 65 0 65

4 –78 60 C10H8 Et2O 1 0 1

Grignard 5 –78 60 + 30 DTBB THF 19 53 72

6 –78 90 + 30 DTBB THF 3 66 69

7 –78 180 + 30 DTBB THF 1 50 51

8 –45 60 + 30 DTBB THF 4 90 94

9 –5 60 + 30 DTBB THF 0 84 84

10 –78 a –5 60 + 30 DTBB THF 0 87 87

11 –5 60 + 30 DTBB THP 7 44 51

12 –5 60 + 30 C10H8 THF 0 54 54

13 –5 60 + 30 C10H8 Et2O 0 97 97

14 –5 60 + 30 C10H8 THP 0 51 51

15 –78 60 + 30 C10H8 Et2O 2 3 5 [a] Las reacciones se realizaron con (clorometil)ciclopropano (2 mmol), Li (7.1 mmol), areno (0.1 mmol), disolvente (10 mL) y 3-pentanona (2.2 mmol). [b] Para condiciones tipo Grignard los tiempos corresponden a los pasos de litiación y posterior reacción con el electrófilo. [c] Los rendimientos para los compuestos 4a y 5a se calcularon por GLC utilizando 1-decanol como patrón interno.

PREPARACIÓN DE LOS ALCOHOLES 4 Una vez establecidas las condiciones óptimas para generar el (ciclopropil)metil-litio

(DTBB, THF, –78ºC y condiciones tipo Barbier) se estudió su reactividad frente a distintos compuestos carbonílicos como electrófilos tal y como se muestra en la tabla 2. Se comprobó que la reacción es general para aldehídos y cetonas, dando lugar a los correspondientes compuestos 4, mientras que los correspondientes alcoholes insaturados 5 no se detectaron en ningún caso.

32


Tabla 2. Preparación de los ciclopropil alcoholes 4.[a]

Entrada R1 R2 Producto Rto. (%)[b],[c]

1 Et Et 4a 67

2 n-Pr n-Pr 4b 61

3 c-C3H5 c-C3H5 4c 53

4 –(CH2)5– 4d 71

5 Ph Me 4e 63

6 But H 4f 53

7 Pri H 4g 52

8 Ph H 4h 62 [a] Las reacciones se llevaron a cabo con (clorometil)ciclopropano (4 mmol), Li (14.2 mmol), DTBB (0.2 mmol), THF (15 mL) y en presencia del electrófilo (4.4 mmol). [b] Todos los productos 4 se caracterizaron mediante análisis de espectroscopia (IR, 1H-RMN, 13C-RMN y MS). [c] Los productos 4 fueron aislados (pureza >95%) tras columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo).

PREPARACIÓN DE ALCOHOLES DERIVADOS 5.

Tabla 3. Preparación de los alcoholes insaturados 5.[a]

Entrada R1 R2 Producto Rto. (%) [b],[c]

1 Et Et 5a 77

2 n-Pr n-Pr 5b 70

3 c-C3H5 c-C3H5 5c 51

4 –(CH2)5– 5d 65

5 Ph Me 5e 63

6 But H 5f 51

7 Pri H 5g 63

8 Ph H 5h 50 [a] Las reacciones se llevaron a cabo con (clorometil)ciclopropano (4 mmol), Li (14.2 mmol), naftaleno (0.2 mmol), Et2O (15 mL) y posterior adición del electrófilo (4.4 mmol). [b] Todos los productos 5 se caracterizaron mediante análisis de espectroscopía (IR, 1H-RMN, 13C-RMN y MS). [c] Los productos 5 fueron aislados (pureza >95%) tras columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo).

33

Capítulo I

En lo concerniente a la generación del intermedio organolítico 2, se aplicaron las condiciones óptimas que aparecen en la tabla 1 (naftaleno, dietil éter, 0 ºC y condiciones de Grignard). Así, el compuesto 3 se hizo reaccionar durante 1 h con litio en presencia de un 5% de naftaleno para asegurar la formación del intermedio organolítico 2, sobre el cual se adicionaron varios compuestos carbonílicos (los mismos empleados para el intermedio 1). Tras la hidrólisis se obtuvieron los correspondientes alcoholes insaturados 5, los cuales fueron aislados con rendimientos satisfactorios (tabla 3). También en este caso, la generación de los alcoholes 5 fue exclusiva, no detectándose en ningún caso los alcoholes cíclicos 4.

34


PREPARACIÓN DE (CICLOBUTIL)METIL-LITIO Y 4-PENTENIL-LITIO

El estudio prosiguió con la búsqueda de condiciones para la generación selectiva del intermedio 6 ó 7, a partir del (bromometil)ciclobutano (8).

Esquema 2. Equilibrio entre los intermedios organolíticos 6 y 7.

Tabla 4. Litiación del (bromometil)ciclobutano catalizada por un areno y posterior reacción con 3-pentanona.[a]

Condiciones Entrada T (ºC) Tiempo[b]

Areno DisolventeRto. (%)[c]

(min) 9a 10a Total

Barbier 1 –78 60 DTBB THF 88 0 88

2 -5 60 DTBB THF 44 34 78

Grignard 3 25 60 + 30 C10H8 Et2O 0 89 89

4 –5 60 + 30 C10H8 Et2O 0 78 78

5 –5 60 + 30 DTBB THF 13 35 48

6 –5 60 + 30 C10H8 THF 7 34 41 [a] Las reacciones se realizaron con (bromometil)ciclobutano (2 mmol), Li (7.1 mmol), areno (0.1 mmol), disolvente (10 mL) y 3-pentanona (2.2 mmol). [b] Para condiciones tipo Grignard los tiempos corresponden a los pasos de litiación y posterior reacción con el electrófilo. [c] Los rendimientos para los compuestos 9a y 10a se calcularon por 1H-RMN utilizando N,N-dimetilformamida como patrón interno.

OPTIMIZACIÓN DE CONDICIONES PARA LA GENERACIÓN SELECTIVA DEL INTERMEDIO 6 Ó DEL INTERMEDIO 7

El (bromometil)ciclobutano (8), comercialmente asequible, se hizo reaccionar con un exceso de litio metal (3.6 mmol litio/mmol sustrato) y una cantidad catalítica de un areno (DTBB) o naftaleno] (5% molar) en condiciones tipo Barbier o Grignard y utilizando 3-

35

Capítulo I

pentanona como electrófilo. Se obtuvo la mezcla de alcoholes 9a y 10a correspondientes a la reacción de los intermedios 6 y 7 respectivamente, con posterior hidrólisis con agua (tabla 4).

Como ya se observó para el caso de los derivados de ciclopropilo, para la obtención selectiva del ciclobutil derivado 9a se trabajó en condiciones Barbier, a baja temperatura (–78ºC), con THF como disolvente y DTBB como agente de transferencia electrónica (Tabla 4, entrada 1). La variación de temperatura (Tabla 4, entrada 2), no supuso una mejora en el rendimiento y además llevó a la obtención de mezclas de productos. Por el contrario, trabajando en condiciones Grignard a temperatura ambiente, con naftaleno como areno y dietil éter como disolvente (Tabla 4, entrada 3), se obtuvo selectivamente el alcohol 10a. No se mejoraron los resultados obtenidos trabajando a menores temperaturas (Tabla 4, entradas 4-6), con DTBB como agente de transferencia electrónica (Tabla 4, entrada 5) o con THF como disolvente (Tabla 4, entradas 5 y 6).

Tabla 5. Preparación de los ciclobutil alcoholes 9.[a]


1 Et Et 9a 74

2 n-Pr n-Pr 9b 58

3 c-C3H5 c-C3H5 9c 52

4 –(CH2)5– 9d 70

5 Ph Me 9e 49

6 But H 9f 46

7 Pri H 9g 47

8 Ph H 9h 70 [a] Las reacciones se llevaron a cabo con (bromometil)ciclobutano (4 mmol), Li (14.2 mmol), DTBB (0.2 mmol), THF (15 mL) y en presencia del electrófilo (4.4 mmol). [b] Todos los productos 9 se caracterizaron mediante análisis de espectroscopía (IR, 1H-RMN, 13C-RMN y MS); [c] Los productos 9 fueron aislados (pureza >95%) tras columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo).

PREPARACIÓN DE LOS ALCOHOLES 9 De nuevo, una vez seleccionadas las condiciones óptimas para preparar el

(ciclobutil)metil-litio (DTBB, THF, 78ºC y condiciones Barbier) se estudió su reactividad frente a distintos compuestos carbonílicos como electrófilos (Tabla 5). Se comprobó que la reacción es general para aldehídos y cetonas. La obtención de los compuestos 9 fue exclusiva y con rendimientos satisfactorios, además no se detectaron los correspondientes alcoholes insaturados 10 en ningún caso.

36


PREPARACIÓN DE LOS ALCOHOLES 10 Para la generación del intermedio litiado 7, se aplicaron las citadas condiciones óptimas

que aparecen en la Tabla 4 (naftaleno, dietil éter, temperatura ambiente y condiciones tipo Grignard). El intermedio generado se hizo reaccionar con los mismos compuestos carbonílicos empleados para el intermedio 6, y se aislaron los correspondientes alcoholes insaturados 10, con rendimientos moderados (Tabla 6). También en este caso, la generación de estos alcoholes fue exclusiva.

Tabla 6. Preparación de alcoholes insaturados 10.[a]


1 Et Et 10a 59

2 n-Pr n-Pr 10b 69

3 c-C3H5 c-C3H5 10c 49

4 –(CH2)5– 10d 62

5 Ph Me 10e 28

6 But H 10f 55

7 Pri H 10g 60

8 Ph H 10h 35 [a] Las reacciones se llevaron a cabo con (bromometil)ciclopropano (4 mmol), Li (14.2 mmol), naftaleno (0.2 mmol), Et2O (15 mL) y posterior adición del electrófilo (4.4 mmol); [b] Todos los productos 10 se caracterizaron mediante análisis de espectroscopía (IR, 1H-RMN, 13C-RMN y MS), [c] Los productos 10 fueron aislados (pureza >95%) tras columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo).

37

Capítulo I

ESTABILIDAD DE LOS INTERMEDIOS (CICLOPROPIL)METIL-LITIO Y (CICLOBUTIL)METIL-LITIO

Finalmente, se decidió estudiar la estabilidad de los intermedios (ciclopropil)metil-litio 1 y (ciclobutil)metil-litio 6 en las condiciones de litiación anteriormente empleadas. Para ello, trabajando en dichas condiciones de reacción de litiación, se prepararon los derivados sililados 11 y 12 utilizando cloruro de fenil(dimetil)silano como electrófilo (esquema 3).

Esquema 3. Estudio de la estabilidad de intermedios organolíticos.

En primer lugar se utilizó (clorometil)ciclopropano (3) como sustrato y se procedió a adicionar el electrófilo, cloruro de fenil(dimetil)sililo a diferentes tiempos lo que condujo a la obtención de mezclas de los productos 11 y 12 (tabla 7). Se observó la rápida evolución del intermedio (ciclopropil)metil-litio (1) hacia el correspondiente intermedio homoalílico incluso a baja temperatura, obteniéndose una relación 86:14 de los productos finales 11/12 en un tiempo de tan sólo 5 minutos (tabla 7, entrada 1) y una evolución prácticamente completa del intermedio 1 hacia el intermedio homoalílico 2 en 30 minutos obteniéndose los compuestos 11 y 12 en proporción 5:95 (tabla 7, entrada 5).

La preparación de los derivados sililados 13 y 14 se llevó a cabo siguiendo la misma metodología, utilizando (bromometil)ciclobutano como producto de partida y trabajando bajo las condiciones óptimas de reacción descritas anteriormente y se procedió a realizar el estudio de estabilidad del intermedio 6 (esquema 3, tabla 7). El intermedio 6 resultó ser muy estable a bajas temperaturas, trabajando a 78 ºC no se observó reordenamiento del intermedio organolítico en un tiempo inferior o igual a 30 minutos (tabla 7, entradas 6-8). Fue necesario aumentar la temperatura para poder detectar una transformación parcial del intermedio 6 en 7 observando que con el aumento de temperatura aumentaba a su vez la proporción de producto acíclico 14 (tabla 7, entradas 9-14).

38


39

Tabla 7. Formación de los derivados sililados 11-14 bajo distintas condiciones de reacción.[a]

Entrada Sustrato T (ºC) Tiempo (min) Productos Ratio[b]

1 5 –78 5 11/12 86:14

2 5 –78 10 11/12 33:67

3 5 –78 15 11/12 26:74

4 5 –78 20 11/12 9:91

5 5 –78 30 11/12 5:95

6 8 –78 10 13/14 99:1

7 8 –78 20 13/14 99:1

8 8 –78 30 13/14 99:1

9 8 –50 10 13/14 91:9

10 8 –50 20 13/14 86:14

11 8 –50 30 13/14 75:25

12 8 0 10 13/14 76:24

13 8 0 20 13/14 66:34

14 8 0 30 13/14 58:42 [a] Las reacciones se realizaron con (clorometil)ciclopropano o (bromometil)ciclopropano (1 mmol), Li (1.8 eq.), DTBB (5% mol), THF y posterior adición de PhMe2SiCl (1.1 eq.). [b] La relación fue determinada mediante CGL.

PARTE

EXPERIMENTAL

Parte experimental

PARTE EXPERIMENTAL

GENERAL

Todas las reacciones que precisan condiciones anhidras se realizaron en atmósfera inerte (argón), habiendo sido el material de vidrio secado en una estufa y evacuado en caliente antes de su empleo.

Para las mezclas frigoríficas a –78 ºC (acetona-nitrógeno líquido) y –45 ºC (etanol-agua-nitrógeno líquido), –5ºC (salmuera-hielo).

DISOLVENTES Y REACTIVOS En general, se emplearon reactivos y disolventes comercialmente asequibles. En cuanto

a los disolventes se utilizó tetrahidrofurano seco (99.9%, contenido en agua ≤ 0.006 %, Fluka) siendo el resto (hexano, acetato de etilo, etc.) del mejor grado comercial posible. Asi mismo, el litio en polvo siliconado (MEDALCHEMY, S.L.), otros reactivos también se adquirieron comercialmente (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Merck) y se utilizaron sin previa purificación, excepto en el caso del benzaldehído que se utilizó tras ser destilado.

INSTRUMENTACIÓN Y CROMATOGRAFÍA Los espectros de IR se realizaron en las unidades de espectroscopia molecular de los

Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante que disponen de un espectrómetro BRUKER IFS 66, capaz de trabajar con una resolución de hasta 1 cm-1. Los espectros fueron realizados mediante el modo ATR, para el que las muestras no necesitan ninguna preparación.

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) y carbono (13C-RMN) se realizaron en las unidades de Resonancia Magnética Nuclear de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un espectrómetro Bruker AC-300 o Bruker Avance-400, usando cloroformo deuterado como disolvente y tetrametilsilano (TMS) como referencia interna. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón se realizaron a 300 ó 400 MHz, mientras que los de carbono se hicieron a 75 ó 100 MHz. Los desplazamientos químicos (δ) se dan en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en Hz. Algunas de las asignaciones se hicieron en base a experimentos DEPT.

Los análisis de espectrometría de masas se realizaron con un espectrómetro Agilent GC/MS-5973N, realizándose los ensayos en la modalidad de impacto electrónico (EI) a 70 eV como fuente de ionización y helio como fase móvil. Las muestras fueron introducidas por inyección a través de un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard HP-6890, equipado con una columna HP-5MS de 30 m de longitud, 0.25 mm de diámetro interno y 0.25 μm de espesor de película (entrecruzamiento 5% PH-ME siloxano). Los iones que derivan de las rupturas se dan como m/z con intensidades relativas porcentuales entre paréntesis.

43

Capítulo I

Los análisis de espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) se realizaron en las unidades de Espectrometría de Masas de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante con un espectrómetro Finningan MAT95-S.

La pureza de los compuestos volátiles y los análisis cromatográficos (CGL) se realizaron con un equipo Hewlett-Packard HP-6890 dotado de un detector de ionización de llama (FID) y con una columna capilar HP-5 (entrecruzamiento 5% PH ME siloxano) de 30 m de longitud, 0.32 mm de diámetro interno y 0.25 μm de grosor de lámina, empleando nitrógeno (2 mL/min) como gas portador, 10 psi de presión en el inyector, 270ºC de temperatura del bloque de inyección, 0.75 μL de volumen de muestra inyectado. El programa seleccionado fue de 60ºC de temperatura inicial durante 3 minutos y 15 ºC/min de velocidad de calentamiento hasta 270 ºC, donde se mantiene la temperatura durante diez minutos. Los tiempos de retención (tr) se dan en minutos bajo estas condiciones.

Para la técnica de cromatografía de capa fina (CCF) se emplearon cromatoplacas prefabricadas Merck de 20×20 cm de área y gel de sílice 60, sobre soporte de plástico y con indicador fluorescente sensible a λ = 254 nm.

La cromatografía en columna se realizó en columnas previamente empaquetadas (12 mm ∅ × 7.5 ó 15 cm) utilizando una bomba para cromatografía tipo Büchi Pump (Controller C-610 con Module C-601). La muestra se introdujo en la columna previa preparación de una papilla con el eluyente más apolar, eluyendo con las mezclas de los disolventes indicados en la purificación de cada compuesto en particular y creciendo en polaridad (hexano, acetato de etilo y metanol).

44

Parte experimental

PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA PREPARACIÓN DE LOS ALCOHOLES 4

Sobre una disolución de litio metal (100 mg, 14.2 mmol) y DTBB (53.2 mg, 0.2 mmol) en THF anhidro (15 mL) a –78ºC se adicionó el (clorometil)ciclopropano (0.38 mL, 4 mmol) y el electrófilo (4.4 mmol). Tras 1 h de reacción, ésta se hidrolizó con agua (10 mL) . La mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 10 mL) y la reunión de fases orgánicas se lavó con disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se eliminaron los disolventes a presión reducida (15-18 Torr). Los alcoholes 4 se obtuvieron puros tras cromatografía en columna (soporte sólido de gel de sílice neutra, mezclas de hexano /acetato de etilo).

Esquema general de preparación.

3-Ciclopropilmetil-3-pentanol (4a) Aceite incoloro; tr 7.12; Rf 0.31 (Hexano/Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3301 cm-1 (O-H); δH (400 MHz, CDCl3): 0.08 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.70 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 1H), 1.55 (m, 4H); δC (100 MHz, CDCl3): 4.1, 5.5, 7.9 (2×CH3), 31 (2×CH2), 42.90, 75.4; m/z 113(M+ – Et, 17%), 87 (100), 69 (15), 57 (83), 55 (10); HRMS: [M-Et] 113.0984 (C7H14O; calculado 142.1044).

4-Ciclopropilmetil-4-heptanol (4b); Aceite incoloro; tr =9.59; Rf 0.33 (Hexano/Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3397 (O-H), 3076 cm-1 (ciclopropilo); δH (400 MHz, CDCl3): 1.47 (m, 5H), 1.30 (m, 6H), 0.90 (t, J = 9.5 Hz, 6H), 0.65 (m, 1H), 0.05 (m, 2H); δC (100 MHz, CDCl3): 75.2, 43.9, 41.7, 16.8, 14.7, 5.6, 4.1; m/z 152 (M+–H2O, 24%), 123 (24), 115 (40), 109 (51), 95 (37), 91 (26), 82 (18), 81 (100), 79 (40), 77 (21), 71 (33), 69 (38), 68 (17), 67 (57), 55 (75), 53 (19); HRMS: [M+–H2O] calculado para C11H20 152.1565, encontrado 152.1549.

1,1,2-Triciclopropil-1-etanol (4c): Aceite amarillo; tr 9.26; Rf 0.38 (Hexano/Acetato de etilo: 10/1), ν (líq.) 3486 (O-H), 3078 cm-1 (ciclopropilo); δH (400 MHz, CDCl3): 1.51 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.13 (1H, s), 0.93 (3H, ttc, J = 3.7, 4.3, 7.1 Hz), 0.51-0.46 (2H, m), 0.36 (8H, m), 0.14-0.08

45

Capítulo I

(2H, m); δC (100 MHz, CDCl3): 71.4, 47.2, 18.7, 6.0, 4.4, 0.8, -0.6; m/z 166 (M+, 0.05%), 148.0 (10), 120 (26), 117 (22), 115 (15), 111 (33), 107 (13), 105 (16), 103 (10), 92 (29), 91 (100), 79 (67), 78 (19), 77 (40), 69 (21), 65 (17), 55 (10), 53 (11), 51 (11).

1-Ciclopropilmetil-1-ciclohexanol (4d) Aceite incoloro; tr 10.53; Rf 0.29 (Hexano/Acetato de etilo: 10/1), ν (líq.) 3386 (O-H), 3073 cm-1 (ciclopropilo); δH (400 MHz, CDCl3): 2.36-2.32, 1.91-1.82, 1.77-1.68, 1.47-1.63, 1.31-1.21 (5m, 1H, 7H, 1H, 1H, y 1H respectivamente), 1.38 (d, J = 6.87 Hz, 2H), 0.77 (m, 1H); 0.48 (m, 2H), 0.07 (m, 2H); δC (100 MHz, CDCl3): 72.3, 37.5, 27.0, 25.9, 22.2, 5.3, 4.1; m/z 154(M+, 0.13%), 136 (44), 121 (28), 108 (17), 107 (40), 100 (42), 95 (56), 94 (37), 93 (62), 91 (35), 81 (64), 79 (100), 77 (32), 67 (52), 55 (35), 53 (19); HRMS: [M+] calculado para C10H18O 154.1358, encontrado 154.1352.

2-Ciclopropil-1-fenil-1-metiletanol (4e) Aceite amarillo; tr 10.06; Rf 0.32 (Hexano/ Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3407 (O-H), 3076 cm-1 (ciclopropilo); δH (300 MHz, CDCl3): 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.97 (c, J = 5.6 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 0.50-0.62 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.06-0.123 (m, 1H), 0.005 (m, 1H); δC (75 MHz, CDCl3): 148.3, 128.0, 126.4, 124.8, 75.4, 48.5, 29.8, 6.0, 4.4; m/z 176 (M+, 0,03%), 158 (27), 143 (100), 141 (18), 129 (48), 128 (76), 127 (17), 121 (25), 115 (41), 91 (17), 77 (22); HRMS: [M+–H2O] calculado para C11H14 158.1095, encontrado 158.1095.

1-Ciclopropil-3-metil-2-butanol (4f); Aceite incoloro; tr: 8.2; Rf 0.29 (Hexano/ Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3407 (O-H), 3076 cm-1 (ciclopropilo); δH (300 MHz, CDCl3): 3.36 (t, J = 4.8Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.29 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.83 (m, 1H), 0.01, 0.13, 0.43, 0.52 (4m, 1H, 1H, 1H y 1H); δC (75 MHz, CDCl3): 80.4, 36.4, 34.5, 25.7, 8.6, 5.1, 3.3; m/z 142 (M+, 0.15%), 124 (22), 109 (54), 95 (25), 91 (13), 87 (52), 86 (10), 85 (43), 84 (24), 83 (21), 82 (15), 81 (47), 70 (23), 69 (57), 57 (78), 57 (100), 56 (37), 55 (79), 53 (22).

1-Ciclopropil-3-metil-2-butanol (4g) Aceite incoloro tr 10.29; Rf 0.29 (Hexano/Acetato: 10/1); ν (líq.) 3431 cm-1 (O-H); δH (300 MHz, CDCl3): 3.46 (m, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.33 (m,

46

Parte experimental

47

2H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.75 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.11 (m, 1H), 0.01 (m, 1H); δC (75 MHz, CDCl3): 69.8, 38.9, 33.2, 18.8, 17.2, 7.8, 4.6, 3.5; m/z 110 (M+–H2O, 8%), 95 (42), 91 (24), 85 (26), 81 (18), 77 (20), 73 (87), 72 (21), 70 (17), 69 (28), 67 (54), 57 (32), 56 (44), 55 (100), 54 (27), 53 (24). HRMS: [M+–H2O] calculado para C8H14 110.1095, encontrado 110.1102.

2-Ciclopropil-1-fenil-1-etanol (4h)64 Aceite amarillo tr 9.23; Rf 0.32 (Hexano/ AcOEt 10:1); ν (líq.) 3364 (O-H) 3076 cm-1 (ciclopropilo); δH (300 MHz, CDCl3): 7.33 (2m, 1H y 4H), 7.25, 4.76 (dd, J = 7.5, 5.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.72–1.58 (m, 2H), 0.01, 0.11, , 0.68, 0.44, 0.11, 0.01 (4m, 1H, 1H, 2H y 1H); δC (75 MHz, CDCl3): 144.6, 128.3, 127.4, 125.8, 74.9, 44.1, 7.6, 4.4, 3.9; m/z 162 (M+, 6.57%), 144 (29), 143 (24), 142 (21), 141 (23), 129 (65), 128 (47), 115 (34), 107 (100), 105 (28), 79 (51), 77 (51), 51 (21).

64 Christoffers, J.; Kauf, T.; Werner, T.; Roessle, M. Eur. J. Org. Chem. 2006, 2601-2608.

Capítulo I

48


Sobre una disolución de litio metal (100 mg, 14.2 mmol) y naftaleno (26 mg, 0.2 mmol) en Et2O anhidro (15 mL) a 0ºC se adicionó en primer lugar el (clorometil)ciclopropano (0.38 mL, 4 mmol). Tras 1 h de reacción, se adicionó el electrófilo (4.4 mmol) y se mantuvo la agitación durante 30 minutos más a esa misma temperatura. Transcurrido este tiempo de reacción ésta se hidrolizó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 10 mL) y la reunión de fases orgánicas se lavó con disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se eliminaron los disolventes a presión reducida (15-18 Torr). Los alcoholes 5 se obtuvieron puros tras cromatografía en columna (soporte sólido de gel de sílice neutra, mezclas de hexano /acetato de etilo).


3-Etil-6-hepten-3-ol (5a)65 Aceite incoloro; tr 8.30; Rf 0.40 (Hexano / Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3437 (O-H), 3077 cm-1 (C=CH): δH (400 MHz, CDCl3): 5.94 (ddt, J = 17.1, 10.5, 6.3 Hz, 1H); 5.13 (2m, 2H), 5.03, 2.17 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.56 (c, J = 7.5 Hz, 4H), 0.954 (t, J = 7.5 Hz, 6H); δC (100 MHz, CDCl3): 139.65, 114.6, 75.0, 37.8, 31.3, 28.5, 8.2; m/z 142 (M+, 0,02%), 124 (16), 95 (76), 87 (19), 67 (32), 57 (34), 55 (100).

4-Propil-7-octen-1-ol (5b) Aceite incoloro; tr 10.18; Rf 0.4; ν (líq.) 3394 (O-H) 3077 cm-1 (C=CH); δH (400 MHz, CDCl3): 5.84 (ddt, J = 16.9, 10.1, 6.5 Hz, 1H), 5.00 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.35 (m, 8H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 6H); δC (100 MHz, CDCl3): 139.7, 114.9, 75.0, 42.2, 28.9, 17.4, 15.3; m/z 158 (M+. 0.01%), 152 (19), 127 (13), 123 (28), 115 (21), 110 (56), 109 (57), 95 (19), 82 (23), 81 (54), 79 (22), 77 (14), 71 (33), 69 (100), 67 (80), 55 (87), 53 (15). HRMS: [M+–H2O] calculado para C11H20 152.1565, encontrado 152.1481.

65 Kondo, T.; Tsunawaki, F.; Sato, R.; Ura, Y.; Wada, K.; Mitsudo, T. Chem. Lett. 2003, 32, 24-25.

Parte experimental

49

1,1-Diciclopropil-4-pentenilalcohol (5c) Aceite incoloro. tr 10.72; Rf 0.31; ν (líq.) 3382 (O-H) 3073 cm-1 (C=CH); δH (400 MHz, CDCl3): 5.87 (ddt, J = 20.9, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H),. 5.01 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.92 (s, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.43-0.26 (m, 8H); δC (100 MHz, CDCl3): 139.4, 114.1, 70.7, 41.5, 28.3, 18.5, 0.7, 0.6; m/z 166 (M+, 0.05%), 148 (25), 111 (20), 107 (16), 105 (44), 92 (18), 91 (90), 79 (100), 78 (15), 77 (41), 69 (14), 65 (18). HRMS: [M+–H2O] calculado para C11H16 148.1252, encontrado 148.1227.

1-(3-Butenil)hexanol (5d)66 Aceite amarillo. tr 8.10.20; Rf 0.30; ν (líq.) 3423 cm-1 (O-H); δH (400 MHz, CDCl3): 5.86 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.65-1.41, 1.32-1.25, (2m, 4H y 7H respectivamente); δC (100 MHz, CDCl3): 139.3, 114.2, 71.3, 41.9, 27.4, 37.4, 25.8, 22.1; m/z 154 (M+. 0.07%), 136 (44), 121 (26), 107 (24), 99 (27), 95 (100), 94 33), 93 (34), 91 (24), 81 (32), 80 (17), 79 (52), 77 (24), 67 (70), 55 (36).

2-Fenil-5-hexen-2-ol. (5e) Aceite incoloro; tr 11.60; Rf 0.30; ν (líq.) 3405 (O-H) 3062 cm-1 (C=CH); δH (400 MHz, CDCl3): 5.82-5.72 (m, 1H), 4.97-4.82 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.05-2.01, 1.93-1.86 (2m, 3H y 1H), 1.54 (s, 3H); δC (100 MHz, CDCl3): 128.6, 147.6, 138.6, 128.6, 128.2, 126.4, 114.0, 74.5, 42.9, 30.2, 28.4; m/z 176 (M+, 0.16%), 158 (43), 143 (100), 141 (19), 130 (20), 129 (65), 128 (84), 127 (16), 11 (24), 117 (13), 116 (13), 115 (61), 103 (13), 91 (31), 77 (24).HRMS: [M+] calculado para C12H16O 176.1201, encontrado 176.1273.

2,2-Dimetil-3-hepten-3-ol (5f) 67 Aceite incoloro; tr 7.76; Rf 0.44, ν (líq.) 3386 (O-H) 3072 cm-1 (C=CH); δH (400 MHz, CDCl3): 5.85 (ddt, J = 6.7, 10.3, 17.1 Hz, 1H), 5.02 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.89 (s, 9H); δC (100 MHz, CDCl3): 138.9, 114.7, 79.3, 34.9, 31.2, 30.7, 25.7; m/z 130 (M+, 0.01%), 109 (29), 87 (27), 85 (69), 84 (30), 83 (29), 81 (18), 71 (19), 70 (34), 69 (27), 68 (14), 67 (90), 57 (100), 56 (20), 55 (53).

66 Hon, Y. -S.; Liu, Y.-W.; Hsieh, C.-H.; Tetrahedron 2004, 60, 4837-4860 67 Hay, M. B.; Hardin, A. R.; Wolfe, J. P. J. Org. Chem. 2005, 70, 3099-3107

Capítulo I

50

2-Metil-6-hepten-3-ol (5g) 68 Aceite incoloro; tr 7.03; Rf 0.33 (Hexano/Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3382 (O-H) 3073 cm-1 (C=CH); δH (400 MHz, CDCl3): 5.80 (ddt, J = 17.0,10.1,6.7 Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.51 (m, 4H), 0.87 (d, J = 9.2 Hz, 6H); δC (100 MHz, CDCl3): 138.7, 114.6, 76.1, 33.2, 30.4, 18.7, 17.2; m/z 118 (M+, 0.04%), 109 (29), 87 (27), 85 (69), 84 (30), 83 (29), 81 (18), 71 (19), 70 (34), 69 (27), 68 (14), 67 (90), 57 (100), 56 (20), 55 (53).

1-Fenil-4-pentenilalcohol (5h)69 Aceite amarillo. tr 11.5; Rf 0.31 (Hexano/Acetato de etilo); ν (líq.) 3348 (O-H) 3064 cm-1 (C=CH); δH (400 MHz, CDCl3): 7.30-7.22 (m, 5H), 5.79 (ddt, J = 6.6, 10.3, 17.0 Hz, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 2H); δC (100 MHz, CDCl3): 144.5, 114.8, 73.8, 37.9, 29.9; m/z 162 (M+, 0.35%), 144 (39), 143 (22), 129 (100), 128 (56), 127 (14), 115 (38), 107 (22), 91 (17), 79 (14), 77 (17), 65 (14).

68 Tailihier, C.; Hameury, T.; Bellosta, V:; Cossy, J. Tetrahedron 2007, 63, 4472-4490. 69 Chatgilialoglu, C.; Ferreri, C.; Ballestri, M.; Mulazzani, Q. G.; Landi, L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4593-4601.

Parte experimental


Sobre una disolución de litio metal (100 mg, 14.2 mmol) y DTBB (53.2 mg, 0.2 mmol) en THF anhidro (15 mL) a –78ºC se adicionó en condiciones Barbier el (bromometil)ciclobutano (0.34 mL, 3 mmol) y el electrófilo (3.3 mmol). Tras 1 h de reacción, ésta se hidrolizó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 10 mL) y la reunión de fases orgánicas se lavó con disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se eliminaron los disolventes a presión reducida (15-18 Torr). Los alcoholes 9 se obtuvieron puros tras cromatografía en columna (soporte sólido de gel de sílice neutra, mezclas de hexano /acetato de etilo).


3-Ciclobutilmetil-3-pentanol (9a) Aceite amarillo; tr 7.12; Rf 0.31 (Hexano/Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3457 (O-H), 3060 cm-1 (ciclobutilo); 2.44 (m, 1H), 1.91-1.66, 2.09-2.00 (2m, 4H y 2H respectivamente), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.70 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.08 (m, 2H); δC (100 MHz, CDCl3): 45.5, 31.9, 31.3, 29.7, 19.4, 7.8; m/z 138 (M+ – H2O, 17%), 127 (29), 87 (100), 69 (14), 57 (55), 55 (23).

4-Ciclobutilmetil-4-pentanol (9b) Aceite incoloro; tr 10.5; Rf 0.33 (Hexano/Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3452 (O-H), 2954 cm-1 (ciclobutilo); δH (400 MHz, CDCl3): 2.44 (m, 1H), 2.08-2.01, 1.92-1.83, 1.79-1.66 (3m, 3H, 1H y 2H), 1.54 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 8H), 1.12 (s, 1H), 0.90 (t, J = 9.3 Hz, 6H); δC (100 MHz, CDCl3): 74.9, 46.5, 41.8, 31.9, 30.1, 19.3, 16.8, 14.6; m/z 166 (M+

– H2O, 11%), 141 (15), 138 (15), 123 (14), 115 (46), 109 (16), 97 (15), 96 (16), 95 (100), 91 (10), 82 (13), 81 845), 79 (21), 77 (27), 69 (20), 67 (58), 55 (79), 53 (18).

2-Ciclobutil-1,1-diciclopropil-1-etanol (9c) Aceite amarillo; tr 9.26; Rf 0.38 (Hexano/Acetato de etilo: 10/1), ν (líq.) 3206 (O-H), 3087 cm-1 (ciclobutilo); δH (400 MHz, CDCl3): 2.65 (m, 1H),

51

Capítulo I

2.11, 2.03, 1.91-1.86, 1.84-1.70 (3m, 3H, 1H y 2 H), 1.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.87 (s, 1H), 0.79-0.72 (m, 2H), 0.28-0.23, 0.40-0.31 (2m, 2H y 6H); δC (100 MHz, CDCl3): 71.0, 49.7, 31.9, 30.1, 19.1, 18.5, 0.8, -0.7; m/z 162 (M+ – H2O, 26%), 134 (45), 119 832), 111 (43), 106 (21), 105 (32), 91 8100), 79 (26), 78 (20), 77 (38), 69 (24), 65 (16). HRMS: [M+–OH] calculado para C12H19 163.1486, encontrado 163.1479.

1-Ciclobutilmetil-1-ciclohexanol (9d) Aceite incoloro; tr 10.75; Rf 0.29 (Hexano/Acetato de etilo:10/1), ν (líq.) 3138 (O-H), 2934 cm-1 (ciclobutilo); δH (400 MHz, CDCl3): 2.06 ( 2H, d def), 1.93-1.86, 1.84-1.66 (3H y 1H, 2m), 1.56 (4H, m), 1.46 (4H, m), 1.40-1.32 (2H, m), 1.21 (2H, m); δC (100 MHz, CDCl3): 70.2, 49.9, 37.5, 31.6, 30.2, 25.7, 22.1, 19.4; m/z 168 (M+, 0.18%), 91 (35), 81 (64), 79 (100), 77 (32), 67 (52), 55 (35), 53 (19); HRMS: 154.1352 (C10H18O; calculado 154.1358).

2-Ciclobutil-1-fenil-1-metiletanol (9e) Aceite amarillo; tr 12.11; Rf 0.30 (Hexano/ Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3439 cm-1 (O-H), δH (400 MHz, CDCl3): 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.97(c, J = 5.62 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 0.62-0.50 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.12-0.06 (m, 1H), 0.005 (m, 1H); δC (100 MHz, CDCl3): 148.3, 128.0, 126.4, 124.8, 75.4, 48.5, 29.8, 6.0, 4.4; m/z 176 (M+, 0,03%), 158 (27), 143 (100), 141 (18), 129 (48), 128 (76), 127 (17), 121 (25), 115 (41), 91 (17), 77 (22).

1-Ciclobutil-3,3-dimetil-2-butanol (9f) Aceite amarillo; tr: 9.34; Rf 0.31 (Hexano/ Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3411 cm-1 (O-H); δH (400 MHz, CDCl3): 3.13 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.72-1.40 (m, 4H), 0.89 (s, 6H); δC (100 MHz, CDCl3): 78.3, 38.7, 34.7, 33.7, 28.0, 25.6, 18.6; m/z 156 (M+, 0.20%), 138 (35), 83 (21), 82 (15), 81 (47), 70 (23), 69 (57), 57 (78), 57 (100), 56 (37), 55 (79), 53 (22).

1-Ciclobutil-3-metil-2-butanol (9g); Aceite amarillo; tr: 10.29; Rf 0.29 (Hexano/ Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3383 cm-1 (O-H); δH (400 MHz, CDCl3): 2.72-2.41 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.79-1.73, 1.72-1.66, 1.58-1.45 (3m, 2H, 2H y 2H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 6H);

52

Parte experimental

δC (100 MHz, CDCl3): 70.2, 43.0, 34.6, 34.4, 31.8, 31.4, 20.2, 18.8, 18.5; (CHOH); m/z 142 (M+, 11%), %), 141 (100), 97 (37), 95 (13), 81 (16), 71 (45), 70 (45), 67 (12), 55 (39); HRMS: [M+] calculado para C9H17O 141.1274, encontrado 141.1280.

2-Ciclobutil-1-fenil-1-etanol (9h) 64 Aceite amarillo tr 13.7; Rf 0.292 (Hexano/ AcOEt 10:1); ν (líq.) 3358 (O-H), 3029 cm-1(ciclobutilo); δH (400 MHz, CDCl3): 7.32-7.21 (m, 5H), 4.55 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.09 (s, OH, 1H), 2.07-1.54 (m, 9H); δC (100 MHz, CDCl3): 144.8, 128.2, 127.2, 125.8, 72.9, 46.2, 32.6, 28.3, 18.6; m/z 176 (M+, 3.81%), 107 (100), 79 (37), 77 (20), 51 (21).

53

Capítulo I


Sobre una disolución de litio metal (100 mg, 14.2 mmol) y naftaleno (26 mg, 0.2 mmol) en Et2O anhidro (15 mL) a 0ºC se adicionó en primer lugar el (bromometil)ciclobutano (0.34 mL, 3 mmol), tras 1 h de reacción, se adicionó el electrófilo (3.3 mmol) y se mantuvo la agitación durante 30 minutos más a esa misma temperatura. Transcurrido este tiempo de reacción ésta se hidrolizó con agua (10mL). La mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 10 mL) y la reunión de fases orgánicas se lavó con disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se eliminaron los disolventes a presión reducida (15-18 Torr). Los alcoholes XXX se obtuvieron puros tras cromatografía en columna (soporte sólido de gel de sílice neutra, mezclas de hexano /acetato de etilo).


3-Etil-7-hepten-3-ol (10a). Aceite incoloro. tr 8.57; Rf 0.32 (Hexano / Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3365 (O-H) 3068 cm-1 (C=CH): δH (400 MHz, CDCl3): 5.81 (ddt, J = 17.2, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.05-4.94 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 8H), 1.23 (s, 1H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H); δC (100 MHz, CDCl3): 138.7, 114.5, 74.5, 37.6, 34.2, 31.0, 22.7, 7.7; m/z 156 (M+, 0,03%), 127 (28), 87 (96), 86 (11), 69 (15), 57 (199).

4-Propil-8-nonen-4-ol (10b). Aceite amarillo. tr 10.53; Rf 0.30 (Hexano / Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3468 (O-H); δH (400 MHz, CDCl3): 5.83 (ddt, J = 12.6, 7.8, 5.1 Hz, 1H); 4.98 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.42, 1.37-1.27 (2m, 4H y 8H), 0.91 (t, J = 5.4 Hz,); δC (100 MHz, CDCl3): 138.8, 114.5, 74.4, 41.6, 38.7, 34.2, 22.8, 16.7, 14.7; m/z 166 (M+ – H2O, 4,4%), 141 (23), 123 (22), 115 (55), 110 (24), 95 (27), 91 (12), 84 (24), 83 (26), 82 (18), 81 (58), 79 (26), 77 (17), 71 (66), 69 (62), 67 (58), 55 (100), 53 (27); HRMS: [M+] calculado para C10H19O 155.1435, encontrado 155.1430.

54

Parte experimental

55

1,1-Diciclopropil-5-hexen-1-ol. (10c). Aceite Amarillo. tr 10.73; Rf 0.29; ν (líq.) 3488 (O-H); δH (400 MHz, CDCl3): 5.84 (ddt, J = 17.0,10.1, 6.7 Hz, 1H), 4.98 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.90 (s, 1H), 0.81 (m, 2H), 0.45-0.33, 0.31-0.24 (2m, 3H y 5H); δC (100 MHz, CDCl3): 138.9,114.3, 70.7, 42.1, 34.3, 23.1, 18.4, 0.7; m/z 162 (M+ – H2O, 3.0%), 121 (57), 111 (60), 105 (17), 93 (53), 92 (10), 91 (67), 80 (12), 79 (100), 78 (16), 77 (60), 69 (39), 67 (88), 65 (25), 55 (36); HRMS: [M+–H2O] calculado para C10H18 162.1409, encontrado 162.1447.

OH

1-(4-pentenil)ciclohexanol (10d) 70 Aceite amarillo; tr 10.12; Rf 0.28; ν (líq.) 3392 cm-1 (O-H); δH (400 MHz, CDCl3): 5.86 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.81 (ddt, J = 17.0,10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.97 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 2H), 5.81 (ddt, J = 17.0,10.2, 6.6 Hz, 1H); 2.05 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.28-1.38, 1.44-1.60 (2m, 2H y 12H); δC (100 MHz, CDCl3): 71.3, 41.8, 34.2, 37.4, 25.8, 22.2, 22.1; (m/z 168 (M+. 4.2%),141 (18), 124 (11), 123 (23), 115 (41), 110 (34), 95 (28), 84 (33), 83 (36), 82 (19), 81 (57), 79 (22), 77 (14), 71 (50), 69 (73), 67 (58), 55 (100), 53 (22); HRMS: [M+–H2O] calculado para C11H19 151.1486, encontrado 151.1488.

2-Fenil-6-hepten-2-ol. (10e) Aceite incoloro; tr 11.77; Rf 0.30; ν (líq.) 3405 (O-H) 3062 cm-1 (C=CH); δH (400 MHz, CDCl3): 7.17 (ddt, J = 17.1, 10.3, 6.7 Hz, 1H); 4.88-4.97 (m, 2H), 4.97-4.88 (m, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.42-1.18 (m, 2H); δC (100 MHz, CDCl3): 147.9, 138.5, 128.0, 126.4, 124.7, 138.5, 114.5, 74.5, 43.4, 33.8, 23.2; m/z 176 (M+, 0.16%), 158 (43), 143 (100), 141 (19), 130 (20), 129 (65), 128 (84), 127 (16), 11 (24), 117 (13), 116 (13), 115 (61), 103 (13), 91 (31), 77 (24); HRMS: [M+] calculado para C12H16O 176.1201, encontrado 176.1273.

2,2-Dimetil-7-octen-3-ol (10f)67 Aceite incoloro; tr 8.25; Rf 0.32, ν (líq.) 3420 (O-H), 3064 cm-1 (C=CH); δH (400 MHz, CDCl3): 5.81 (ddt, J = 6.6, 10.5, 17.1 Hz, 1H), 5.83-5.04 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.29-1.18, 1.44-1.37, 1.57-1.46, 1.72-1.61 (4m, 1H, 1H, 1H y

67 Hay, M. B.; Hardin, A. R.; Wolfe, J. P. J. Org. Chem. 2005, 70, 3099-3107. 70 Hu, N. X.; Aso, Y.; Otsubo, T.; Ogura, F. J. Org. Chem. 1989, 54, 4391-4397.

Capítulo I

56

1H respectivamente), 0.89 (s, 9H); δC (100 MHz, CDCl3): 138.8, 114.5, 79.8, 34.9, 33.7, 31.2, 30.8, 26.3, 25.6; m/z 138 (M+–H20, 0.24%), 103 (49), 97 (12), 73 (90), 71 (24), 69 (32), 68 (93), 67 (80), 55 (100), 53 (18).

2-Metil-7-octen-3-ol (10g) 71 Aceite incoloro; tr 7.03; Rf 0.30 (Hexano/Acetato de etilo: 10/1); ν (líq.) 3420 (O-H), 3073 cm-1 (C=CH); δH (400 MHz, CDCl3): 5.80 (ddt, J = 17.0, 10.1, 6.7 Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.24–2.00 (m, 2H), 1.67–1.38 (m, 4H), 0.91 (d, J = 5.3 Hz, 6H); δC (100 MHz, CDCl3): 139.4, 115.3, 76.1, 34.2, 33.8, 31.1, 18.7, 17.2; m/z 118 (M+, 0.04%), 109 (29), 87 (27), 85 (69), 84 (30), 83 (29), 81 (18), 71 (19), 70 (34), 69 (27), 68 (14), 67 (90), 57 (100), 56 (20), 55 (53); HRMS: [M+] calculado para C9H18O 142.1358, encontrado 142.1357.

1-Fenil-4-hexanol (10h) Aceite amarillo. tr 11.5; Rf 0.30 (Hexano/Acetato de etilo); ν (líq.) 3368 (O-H) 3063 cm-1 (C=CH); δH (400 MHz, CDCl3): 7.33-7.21 (m, 5H), 5.75 (ddt, J = 6.6, 10.2, 17.1 Hz, 1H), 4.90-5.00 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.07-1.98, 1.81-1.52, 1.50-1.36, 1.35-1.29 (4m, 1H, 1H, 2H y 2H respectivamente); δC (100 MHz, CDCl3) 140.8, 128.5, 128.4, 127.6, 114.6, 74.7, 65.3, 38.4, 33.5; m/z 162 (M+, 0.35%), 144 (39), 143(22), 129 (100), 128 (56), 127 (14), 115 (38), 107 (22), 91 (17), 79 (14), 77 (17), 65 (14).

71 Meyer, C.; Marek, I.; Courtemanche, G.; Normant, J. Tetrahedron 1994, 50, 11665-11692.

Parte experimental

57

PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS SILILADOS 11-14

Los compuestos derivados de silicio 11-14 se prepararon y aislaron siguiento del procedimiento anteriormente decrito para la preparación de los correspondientes alcoholes, empleando PhMe2SiCl como electrófilo.

(Ciclopropilmetil)fenildimetilsilano (11). Aceite incoloro. tr 11.0; Rf 0.30 (Hexano); ν (líq.) 3069 cm-1 (CH ciclo); δH (400 MHz, CDCl3): 7.61-7.34 (m, 5H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.46 (m, 1H), 0.42 (s, 6H), 0.37 (m, 2H), 0.33 (m, 1H), 0.10 (m, 1H); δC (75 MHz, CDCl3): 149.94, 133.0, 127.7, 126.6, 31.3, 6.1, 0.8, 0.7; m/z 190 (M+, 2.3%), 175 (8), 136 (14), 135 (100), 121 (8), 107 (6), 105 (8), 91 (8).

(3-Buten-1-il)fenildimetilsilano (12). Aceite amarillo. tr 10.6; Rf 0.30 (Hexano/Acetato de etilo); ν (líq.) 2986 cm-1 (C=CH); δH (400 MHz, CDCl3): 7.50, 7.33 (2m, 3H y 2H), 5.86 (ddt, J = 17.0, 10.1, 6.2 Hz, 1H); 4.94 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.25 (s, 6H); δC (100 MHz, CDCl3): 139.2, 141.4, 132.9, 128.8, 127.7, 112.8, 27.9, 14.8, 0.8; m/z 190 (M+, 5.4%), 175 (16), 162 (13), 136 (14), 135 (100), 121 (25), 105 (10).

(Ciclobutil)fenildimetilsilano (13). Aceite incoloro; . tr 10.6; Rf 0.27 (Hexano); ν (líq.) 2955 cm-1 (CH ciclo); δH (400 MHz, CDCl3): 7.34. 7.45 (2m, 3H y 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 0.46 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.25 (s, 6H); δC (75 MHz, CDCl3): 139.9, 133.5, 127.9, 127.6, 32.8, 32.4, 24.8, 18.5, 0.8; m/z 204 (M+, 0.05%), 176 (5), 161 (4), 136 (14), 135 (100), 107 (11), 105 (16), 91 (10); HRMS: [M+] calculado para C13H20Si 204.1334, encontrado 204.1321.

(Dimetil)4-penten-1-il(fenil)silano (14). Aceite amarillo; tr 11.6; Rf 0.29 (Hexano /Acetato de etilo); ν (líq.) 2958 cm-1 (C=CH); δH (400 MHz, CDCl3): 7.55, 7.39 (2m, 3H y 2H), 5.82 (m, 1H), 5.01 (2m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.32 (s, 6H); δC (100 MHz, CDCl3): 139.5, 138.8, 133.5, 128.7, 127.7, 114.5, 37.5, 23.4, 15.3, 3.1; m/z 204 (M+, 0.04%), 161 (9), 136 (14), 135 (100), 126 (14), 121 (25), 105 (8); HRMS: [M+] calculado para C12H17Si 189.1100, encontrado 189.1122.

CONCLUSIONES

Conclusiones

61

CONCLUSIONES Se ha llevado a cabo la preparación selectiva de los intermedios (ciclopropil)metil-litio o

3-butenil-litio y los intermedios (ciclobutil)metil-litio o 4-pentenil-litio, a partir de un mismo substrato de partida; empleando la metodologia de litiación catalizada por un areno. Así, esta metodología permite a diferencia de otras preparar de forma selectiva un intermedio u otro.

Los intermedios carbaniónicos de litio que presentan um anillo pequeno (3 ó 4 miembros) en posición α deben generarse en condiciones más suaves de reacción, empleando bajas temperaturas y un areno de potencial de mayor reducción (DTBB), que los sistemas acíclicos.

Aún en condiciones muy suaves los sistemas (ciclopropil)metil-litio y (ciclobutil)metil-litio tienen un tiempo de vida corto y deben reaccionar imediatamente con los reactivos electrofílicos (condiciones tipo Barbier). Con la metodología empleada se ha comprobado que el sistema (ciclobutil)metil-litio es más estable que el derivado de ciclopropilo.

CAPÍTULO II

PREPARACIÓN Y

REACTIVIDAD DE

COMPLEJOS

NHC-PALADIO Y

NHC-RODIO

ANTECEDENTES

BIBLIOGRÁFICOS


67

ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

CARBENOS N-HETEROCÍCLICOS

Los carbenos72 son especies que poseen un carbono neutro divalente, con seis electrones, y que puede adoptar dos configuraciones electrónicas (figura II). En la primera, conocida como carbeno triplete los electrones se encuentran en dos orbitales distintos con spines paralelos. Por su parte, en el carbeno singlete los dos electrones no-enlazantes se encuentran apareados en el mismo orbital, siento éste el estado más estable. Estas configuraciones electrónicas dotan a estas especies de una reactividad especial que puede variar considerablemente dependiendo de su estructura, así como de los grupos funcionales cercanos al centro carbénico.

Figura II. Tipos de carbenos.

Los carbenos N-heterocíclicos, NHC (del inglés N-Heterocyclic Carbenes), constituyen una importante clase de carbenos, que han cobrado gran relevancia por su empleo como ligandos en una considerable variedad de reacciones catalizadas por metales de transición.73 Los principales tipos de NHC están representados en la figura III.

Figura III. Carbenos N-heterocíclicos más representativos.

72 Bourissou, D.; Guerret, O.; Gabbaie, F. P.; Bertrand, G. Chem. Rev. 2000, 100, 39-91. 73 Nolan, S. P. N-Heterocyclic Carbenes in Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim; 2006.

Capítulo II

68

Los estudios de este tipo de carbenos comienzan en 1968 cuando de forma independiente Wanzlick74 y Öfele75 presentan sus complejos de mercurio y cromo, respectivamente, portando ligandos NHC. El profesor Wanzlick fue el primero en postular que el carbono en posición 2 en este tipo de sistemas podría estar estabilizado por el efecto electrón-dador de los nitrógenos adyacentes. Sin embargo, no fue hasta 1991 cuando Arduengo y colaboradores76 dieron a conocer la primera estructura cristalina de un carbeno N-heterocíclico. Éste fue preparado por desprotonación del cloruro de 1,3-bis(1-adamantil)-imidazol con hidruro de sodio (esquema XXVIII).

Esquema XXVIII. Preparación del primer NHC aislado y caracterizado.

Este tipo de carbenos (NHC)77 presenta una gran estabilidad debida a factores electrónicos y estéricos. A diferencia de otros carbenos más “tradicionales” que son considerados deficientes en electrones, el efecto electrón-dador de los átomos de nitrógeno adyacentes al carbono carbénico hace de los NHC compuestos ricos en electrones, que pueden actuar como nucleófilos. Esta serie de características y la fácil preparación de los NHC a partir de las correspondientes sales de azolio, hacen interesante su estudio.

PROPIEDADES La estabilidad de los NHC se puede estimar en base a la diferencia energética entre el

estado singlete y el estado triplete (esquema XXIX).78 Esta estabilidad, debida a sus propiedades electrónicas y estéricas, conlleva la posibilidad de formar fuertes enlaces con distintos metales de transición.

Esquema XXIX. Equilibrio entre el estado singlete y el estado triplete.

74 Wanzlick, H. W.; Schöenherr, H. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1968, 7, 141-142. 75 Öfele, K. J. Organomet. Chem. 1968, 12, P42-P43. 76 Arduengo III, A. J. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 361-363. 77 (a) Dröge, T.; Glorius, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6940-6952; (b) Kühl, O. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 592-607; (c) Kirmse, W. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 8798-8801. 78 (a) Heinemann, C.; Müller, T.; Apeloig, Y.; Schwarz, H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2023-2038; (b) Herrmann, W. A.; Kocher, C. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2162-2187.


69

PROPIEDADES ELECTRÓNICAS

Los carbenos NHC derivados de imidazol-2-ilideno presentan 6 electrones π deslocalizados: 2 electrones π del doble enlace C4=C5 y 4 electrones π correspondientes a la suma de cada par de electrones que aportan los 2 átomos de nitrógeno. Por lo tanto, podemos asumir que existe cierta aromaticidad a pesar de que el carbono carbenoide no cede ningún electrón, provocando que la distribución de la densidad de carga de cada orbital p de los átomos del anillo sea un tanto desigual.78a

Los átomos de nitrógeno actúan como aceptores de electrones σ a través del enlace sencillo N-C2. Esta interacción junto con la retrodonación que tiene lugar a través de los orbitales π del enlace πN-πC

79 contribuyen notoriamente a la estabilidad característica de los carbenos N-heterocíclicos (figura IV). Además, la presencia de un doble enlace C=C en el anillo proporciona una estabilización termodinámica adicional de al menos 20 kcal·mol-1.78

Figura IV. Interacciones estabilizantes características de los NHC.

Otro método existente para medir las propiedades electrónicas de este tipo de ligandos es el “Parámetro Electrónico de Tolman”, TEP (del inglés Tolman Electronic Parameter), basado en las frecuencias de carbonilo en IR (vibracional, “A1 streching”) de complejos tipo metal-carbeno con ligandos CO.80 Aunque el primer complejo metálico utilizado fue el [Ni(CO)3L], posteriormente se han utilizado muchos complejos carbonílicos de diferentes metales de transición.81

Los carbenos N-heterocíclicos muestran valores menores de TEP que sus análogos de fósforo. Tratándose de valores menores incluso de 2056 cm-1 (obtenido para el PBut

3, siendo este el ligando fosfano con menor valor TEP conocido). La interpretación más aceptada es que estos ligandos carbénicos son fuertes dadores σ y débiles aceptores π; pero la donación de los ligandos NHC a través de enlaces con metales de transición no deja de ser un tema de discusión.

78 (a) Heinemann, C.; Müller, T.; Apeloig, Y.; Schwarz, H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2023-2038; (b) Herrmann, W. A.; Kocher, C. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2162-2187. 79 MacDougall, P. J.; Bader, R. F. W. Can. J. Chem. 1986, 64, 1496-1508. 80 Tolman, C. A. Chem. Rev. 1977, 77, 313-348. 81 (a) Chianese, A. R.; Li, X.; Janzen, J. W.; Faller, J. W.; Crabtree, R. H. Organometallics 2003, 22, 1663-1667; (b) Kühl, O. Coord. Chem. Rev. 2005, 249, 693-704.

Capítulo II

70

BASICIDAD DE LOS NHC

Existen diferentes métodos para determinar la basicidad de este tipo de especies carbénicas.82 Los primeros estudios se llevaron a cabo en medio acuoso, pero se observaron reacciones de descomposición y apertura del anillo,83 por lo que se procedió a utilizar otros disolventes. En 1995 Alder y su grupo de investigación84 monitorizaron por RMN de protón reacciones de NHC con ácidos de pKa conocido en (CD3)2SO, pero observaron intercambios H/D del DMSO-d6 con los protones del anillo del NHC. Más recientemente, se llevaron a cabo estudios en THF utilizando espectroscopia visible-UV para medir las variaciones de los indicadores empleados (9-fenil-2,3-benzoluoreno; 3,4-benzofluoreno, 9-bencilfluoreno). Mediante esta técnica se pudo determinar por ejemplo, un pKa = 20 para el 1,3-di-tert-butilimidazol-2-ilideno.85

PROPIEDADES ESTÉRICAS

Basándose en el cono de Tolman80 definido para ligandos fosfano, (suma de la contribución de los tres sustituyentes del fósforo, figura V) Nolan86 en 1999 describió el impacto estérico de los NHC en la esfera de coordinación del metal de transición mediante un parámetro formado por dos ángulos diferentes AH y AL en NHC con grupos arilo en posición 1 y 3 (figura VI).

Figura V. Representación del cono de Tolman para ligandos fosfano.

Figura VI. Representación de los ángulos AH y AL. 80 Tolman, C. A. Chem. Rev. 1977, 77, 313-348. 82 La fortaleza del enlace NHC-metal permite la utilización de bases débiles como el acetato para la desprotonación de sales de imidazolio, como se ha empleado en la presente memoria para la preparación del complejo de paladio. 83 Denk, M. K.; Rodezno, J. M. J. Organomet. Chem. 2000, 608, 122-125. 84 Alder, R. W.; Allen, P. R.; Williams, S. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 12, 1267-1268. 85 Kim, Y. J.; Streitwieser, A. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5757-5761. 86 Huang, J.; Schanz, H. J.; Stevens, E. D.; Nolan, S. P. Organometallics 1999, 18, 2370-2375.


71

Este parámetro no tuvo una buena acogida por lo que, en 2003, Nolan introduce un nuevo parámetro modificado, denominado %Vbur, que engloba los dos ángulos (AH y AL) en uno sólo y representa la cantidad de volumen de una esfera, con centro en el átomo de metal, que se encuentra eclipsada por los átomos del ligando NHC87 (figura VII).

Figura VII. Descripción gráfica del %Vbur (parte no coloreada de la esfera).

ENLACE METAL-NHC

Durante un tiempo, los carbenos de Arduengo fueron considerados simplemente ligandos σ-dadores,88 pero hoy está ampliamente aceptado que la retrodonación π del metal al carbono carbénico M→C puede ser responsable de un 20-30% de la fortaleza del enlace carbono-metal en estos complejos con metales de transición.88b,89 A pesar de este grado de retrodonación π, estos enlaces se consideran enlaces sencillos.81a

FUNCIONALIZACIÓN DE LOS LIGANDOS NHC A pesar de que se conoce el mayor carácter electrón-dador de los carbenos frente a los

ligandos de fósforo; el hecho de que ambos posean propiedades electrónicas similares y comportamientos químicos parecidos, lleva a considerarlos análogos. Partiendo de esta base, la investigación y el desarrollo de los carbenos se ha basado en lo ya conocido sobre los ligandos fosfano,90 por ejemplo, ligandos bidentados P,N han sido transformados en los correspondientes ligandos bidentados C,N (figura VIII).91 Este mismo concepto ha sido

81a Chianese, A. R.; Li, X.; Janzen, J. W.; Faller, J. W.; Crabtree, R. H. Organometallics 2003, 22, 1663-1667. 87 Hillier, A. C.; Sommer, W.; Yong, B. S.; Petersen, J. L.; Cavallo, L.; Nolan, S. P. Organometallics 2003, 22, 4322-4326. 88 (a) Boehme, C.; Frenking, G. Organometallics 1998, 17, 5801-5809; (b) Nemcsok, D.; Wichmann, K.; Frenking, G. Organometallics 2004, 23, 3640-3646. 89 (a) Khramov, D. M.; Lynch, V. M.; Bielawski, C. W. Organometallics 2007, 26, 6042-6049; (b) Legault, C. Y.; Kendall, C.; Charette, A. B. Chem. Commun. 2005, 3826-3828. 90 Danopoulos, A. A.; Winston, S.; Motherwell, W. B. Chem. Commun. 2002, 1376-1377. 91 (a) Scheneider, N.; César, V.; Bellemin-Laponnaz, S.; Gade, L. H. Organometallics 2005, 24, 4886-4888; (b) Winston, S.; Stylianidis, N.; Tulloch, A. A. D.; Wright, J. A.; Danopoulos, A. A. Polyhedron 2004, 23, 2813-2820; (c) Mas-Marzá, E.; Sanaú, M.; Peris, E. Inorg. Chem. 2005, 44, 9961-9967.

Capítulo II

72

extendido a otro tipo de ligandos que presentan distintas combinaciones de átomos dadores: C,C;92 C,P91a,93 o C,O.94

NO

N N

NO

BoxCarb(análogo NHC del PHOX)

Ph2P

NO

PHOX

Análogo NHC del Pigifos

FePPh2

N NFe

Ph2P

Fe

PFe

PPh2 PPh2

Pigifos

Figura VIII. Ligandos de fósforo y sus análogos NHC.

La funcionalización tanto de los ligandos fosfano como de los ligandos carbénicos se introduce con distintos propósitos: crear ligandos hemilábiles, modificar las propiedades electrónicas o estéricas del ligando y favorecer la transferencia de quiralidad.95 La generación de sales de imidazolio funcionalizadas en su cadena lateral con grupos tales como ésteres, éteres, halógenos o iminas, puede llevarse a cabo mediante métodos de síntesis convencionales y sencillos77b (esquema XXX). La mayor limitación radica en el método de formación del carbeno que se emplee, ya que normalmente el NHC libre se genera empleando una base para desprotonar la sal de imidazolio correspondiente, así que los grupos funcionales introducidos, deben soportar dichas condiciones básicas. Por este motivo, los primeros grupos 92 (a) Poyatos, M.; Mas-Marzá, E.; Sanaú, M.; Peris, E. Inorg. Chem. 2004, 43, 1793-1798; (b) Fränkel, R.; Kniczek, J.; Ponikwar, W.; Nöth, H.; Polborn, K.; Fehlhammer, W. P. Inorg. Chim. Acta 2001, 312, 23-39. 77b Kühl, O. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 592-607. 93 Gischig, S.; Togni, A. Organometallics 2004, 23, 2479-2487. 94 (a) Boydston, A. J.; Rice, J. D.; Sanderson, M. D.; Dykhno, O. L.; Bielawski, C. W. Organometallics 2006, 25, 6087-6098; (b) Chen, M. Z.; Sun, H. M.; Li, W. F.; Wang, Z. G.; Shen, Q.; Zhang, Y. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 2489-2494; (c) Li, W. F.; Sun, H. M.; Chen, M. Z.; Wang, Z. G.; Hu, D.; Shen, G. S.; Zhang, Y. Organometallics 2005, 24, 5925-5928; (d) Li, W. F.; Sun, H. M.; Wang, Z. G.; Chen, M. Z.; Shen, Q.; Zhang, Y. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 6227-6232. 95 (a) Braunstein, P.; Naud, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 680-699; (b) Kühl, O. Can. J. Chem. 2007, 85, 230-238; (c) Van Leeuwen, P. W. N. M.; Kamer, P. C. J.; Reek, J. N. H.; Diekes, P. Chem. Rev. 2000, 100, 2741-2769; (d) Dierkes, P.; Van Leeuwen, P. W. N. M. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1999, 1519-1530; (e) César, V.; Bellemin-Laponnaz, S.; Gade, L. H. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 619-636; (f) Perry, M. C.; Burgess, K. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 951-961; (g) Tsoureas, N.; Danopoulos, A. A.; Tulloch, A. A. D.; Light, M. E. Organometallics 2003, 22, 4750-4758.


73

funcionales introducidos en NHCs fueron aminas terciarias, éteres y fosfanos, mientras que otros grupos como aminas primarias y secundarias, amidas e hidroxilos fueron introducidos con posterioridad.

Esquema XXX. Preparación de sales de imidazolio funcionalizadas.

El método más sencillo para sintetizar sales de imidazolio consiste en hacer reaccionar anillos de imidazol N-funcionalizados con un haluro de alquilo o arilo.96 Luego resulta práctico y conveniente utilizar haluros de alquilo o arilo funcionalizados. En base a esta idea se han logrado introducir grupos derivados de fósforo,97 nitrógeno (amino,98 imino,99 acetamida)100 y oxígeno (de este tipo, comentaremos algunos ejemplos a continuación).

La reacción de imidazol o un derivado de imidazol con un epóxido constituye una vía particularmente sencilla para la preparación de sales de imidazolio funcionalizadas en una de sus cadenas laterales con un grupo hidroxilo. El producto resultante contiene un puente etileno entre el grupo hidroxilo y el imidazol (esquema XXXI).101

96 Herrmann, W. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1290-1309. 97 Wang, A. E.; Xie, H. J.; Wang, L. X.; Zhou, Q. L. Tetrahedron 2005, 61, 7117-7124. 98 (a) Spencer, L. P.; Fryzuk, M. D. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5788-5803; (b) Edworthy, J. S.; Rodden, M.; Mungur, S. A.; Davis, K. M.; Blake, A. J.; Wilson, C.; Schröder, M.; Arnold, P. L. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5710-5719. 99 Steiner, G.; Kopacka, H.; Ongania, K. H.; Wurst, K.; Preishuber-Pflügl, P.; Bildstein, B. Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 1325-1333. 100 Shi, M.; Qian, H. X. Appl. Organomet. Chem. 2005, 19, 1083-1089. 101 Arnold, P. L.; Rodden, M.; Davis, K. M.; Scarisbrick, A. C.; Blake, A. J.; Wilson, C. Chem. Commun. 2004, 1612-1613.

Capítulo II

74

Esquema XXXI. Funcionalización de sales de imidazolio con el grupo hidroxilo mediante apertura de epóxido.

Este tipo de imidazoles funcionalizados con un grupo hidroxilo en su cadena lateral, también pueden ser sintetizados por reacción del anillo de imidazol con 2-bromometil-4,6-di-terc-butilfenol (esquema XXXII).102

Esquema XXXII. Reacción de imidazol con 2-bromo(terc-butil)fenol.

Análogamente, la reacción de un anillo de imidazol sustituido con distintas α-bromometil cetonas da lugar a la funcionalización con grupos cetónicos (esquema XXXIII).103 Es decir, la utilización de un haluro de alquilo que porte el grupo que se desea introducir en la cadena

102 Aihara, H.; Matsuo, T.; Kawaguchi, H. Chem. Commun. 2003, 2204-2205. 103 Yang, X.-D.; Zeng, X.-H.; Zhang, Y.-L.; Qing, C.; Song, W.-J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 1892-1895.


75

lateral del imidazol, llevó a la obtención de sales de imidazolio funcionalizadas con grupos tales como ésteres,104 éteres105 y amidas.106

Esquema XXXIII. Preparación de sales de imidazolio funcionalizadas con un grupo cetónico.

HEMILABILIDAD

El concepto de hemilabilidad se define para un ligando que posee al menos dos grupos funcionales dadores de los cuales, uno de ellos se une fuertemente al metal mientras que el otro lo hace débilmente.95 Este último, puede abandonar la esfera de coordinación del metal en el curso de la reacción catalítica generando así una posición vacía en la esfera de coordinación del metal (esquema XXXIV y figura IX). Sin embargo, el hecho de que este grupo funcional se halle unido al grupo fuertemente dador, hace que permanezca en las cercanías del metal y puede que, en ausencia de sustrato, se re-coordine al centro metálico para estabilizar el complejo. El grupo funcional “lábil” suele ser un grupo con un heteroátomo (por ejemplo: éter, amino, hidroxi).

PRh

OP

PhPh

OCCl

Ph +COCO

PRhOCCl

Ph

CO

PhPhPO

PhPh

Esquema XXXIV. Complejo metálico con ligando fosfano hemilábil.

95 (a) Braunstein, P.; Naud, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 680-699; (b) Kühl, O. Can. J. Chem. 2007, 85, 230-238; (c) Van Leeuwen, P. W. N. M.; Kamer, P. C. J.; Reek, J. N. H.; Diekes, P. Chem. Rev. 2000, 100, 2741-2769; (d) Dierkes, P.; Van Leeuwen, P. W. N. M. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1999, 1519-1530; (e) César, V.; Bellemin-Laponnaz, S.; Gade, L. H. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 619-636; (f) Perry, M. C.; Burgess, K. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 951-961; (g) Tsoureas, N.; Danopoulos, A. A.; Tulloch, A. A. D.; Light, M. E. Organometallics 2003, 22, 4750-4758. 104 McGuinness, D. S.; Cavell, K. J. Organometallics 2000, 19, 741-748. 105 Herrmann, W. A.; Gooβen, L. J.; Spiegler, M. J. Organomet. Chem. 1997, 547, 357-366. 106 Tulloch, A. A. D.; Winston, S.; Danopoulos, A. A.; Eastham, G.; Hursthouse, M. B. Dalton Trans. 2003, 699-708.

Capítulo II

76

Figura IX. Complejo metálico con ligandos NHC hemilábiles.

QUIRALIDAD

La inserción de información quiral en los carbenos N-heterocíclicos puede llevarse a cabo mediante estrategias sencillas, por ejemplo utilizando una amina quiral en la síntesis del anillo de imidazol, empleando un haluro de alquilo quiral para cuaternizar el segundo nitrógeno en la síntesis de la sal de imidazolio o sustituyendo los carbonos C4 y/o C5 del anillo de imidazolidina (figura X).95e,f

Figura X. Inserción de información quiral en carbenos N-heterocíclicos.

95e César, V.; Bellemin-Laponnaz, S.; Gade, L. H. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 619-636. 95f Perry, M. C.; Burgess, K. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 951-961.


77

COMPLEJOS NHC-METAL

Los carbenos N-heterocíclicos son ligandos eficaces en diferentes procesos catalíticos. Gracias a su habilidad para transferir densidad electrónica al centro metálico, han dado lugar a una nueva familia de catalizadores similares a los ligandos de fósforo.96 La facilidad con la que se pueden generar NHCs funcionalizados ha supuesto una gran motivación para los grupos de investigación, ya que permiten mejorar los procesos catalíticos que requieren ligandos con la presencia de otros heteroátomos que puedan entrar en la esfera de coordinación del metal.

SÍNTESIS DE COMPLEJOS NHC-METALES DE TRANSICIÓN Los métodos existentes para la síntesis de complejos metálicos con ligandos NHCs,

pueden clasificarse del siguiente modo (esquema XXXV):

1) Reacción de un complejo de un metal de transición con un carbeno libre (preformado o generado in situ);

2) Reacción de un complejo de un metal de transición que contenga un anión básico, con una sal de imidazolio;

3) Empleo de un agente transferente de carbeno, generalmente un derivado de NHC-Ag;

4) Reacción de un complejo de un metal de transición con una sal de imidazolio en presencia de una base débil.

Esquema XXXV. Distintos métodos para la síntesis de complejos metálicos con ligandos NHC.

96 Herrmann, W. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1290-1309.

Capítulo II

78

REACCIÓN DE UN COMPLEJO METÁLICO DE TRANSICIÓN CON UN CARBENO LIBRE

En primer lugar se genera el carbeno libre empleando una base fuerte para desprotonar la correspondiente sal de imidazolio. A continuación se hace reaccionar este carbeno libre con el complejo de metal de transición para obtener el complejo NHC-metal deseado (véase un ejemplo concreto en el esquema XXXVI).107 En muchos casos el NHC no se aísla, sino que se prepara in situ justo antes de adicionar el complejo metálico. Esta metodolología presenta la limitación de que los grupos funcionales presentes en la sal de imidazolio deben ser estables en las condiciones básicas empleadas.

Esquema XXXVI. Reacción de carbeno libre con complejo metálico.

REACCIÓN DE UNA SAL DE IMIDAZOLIO CON UN PRECURSOR METÁLICO BÁSICO

En este segundo método, la base necesaria para la desprotonación de la sal de azolio es sustituída por el anión del precursor metálico, de modo que la sal de azolio se desprotona in situ y el carbeno generado se coordina al metal generando el complejo NHC-metal. Esta metodología permite la obtención de complejos NHC-metal con buenos rendimientos en condiciones de reacción suaves tal y como veremos más adelante ya que éste ha sido el método empleado en la presente memoria. Este método funciona mejor si el anión coordinante proviene de la sal de azolio, generalmente bromuro, cloruro o yoduro; en el caso de que la sal de azolio contenga un anión no coordinante resulta necesario añadir una sal para aportar dicho anión.

Para la síntesis del primer complejo NHC-metal conocido, Wanzlick y Schönherr,74 hicieron reaccionar acetato de mercurio(II) y perclorato de 1,3-difenilimidazolio (esquema XXXVII).

Esquema XXXVII. Síntesis del primer complejo NHC-metal conocido.

74 Wanzlick, H. W.; Schöenherr, H. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1968, 7, 141-142. 107 Herrmann, W. A.; Gooβen, L. J.; Artus, G. R. J.; Köcher, C. Organometallics 1997, 16, 2472-2477.


79

El uso de este método se ha empleado con distintos precursores metálicos, tales como acetatos,108 acetilacetonatos (esquema XXXVIII)109 y alcóxidos.105

Esquema XXXVIII. Síntesis de un complejo biscarbénico de paladio mediante metalación directa con un precursor metálico de acetilacetonato.

También pueden prepararse in situ los alcóxidos de los complejos de metales de transición a partir de los correspondientes halogenuros. Este método es particularmente efectivo a partir de compuestos comercialmente asequibles como [(η4-(COD)MCl]2 (M = Rh, Ir) y [Cp*RuCl]2 generando in situ los correspondientes alcóxidos y haciéndolos reaccionar con una sal de imidazolio (esquema XXXIX).107,110

Esquema XXXIX. Generación in situ del alcóxido metálico y posterior formación del complejo NHC-metal.

Otro precursor metálico empleado en la generación in situ del carbeno es un hidruro de metal de transición. En 1968, Öfele hizo reaccionar [HCr(CO)5] con una sal de imidazolio generando el complejo metálico deseado [Cr(Me2Im)(CO)5] y liberando hidrógeno (esquema XL).75

75 Öfele, K. J. Organomet. Chem. 1968, 12, P42-P43. 105 Herrmann, W. A.; Gooβen, L. J.; Spiegler, M. J. Organomet. Chem. 1997, 547, 357-366. 107 Herrmann, W. A.; Gooβen, L. J.; Artus, G. R. J.; Köcher, C. Organometallics 1997, 16, 2472-2477. 108 (a) Herrmann, W. A.; Elison, M.; Fischer, J.; Köcher, C.; Artus, G. R. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 2371-2374; (b) Herrmann, W. A.; Fischer, J.; Öfele, K.; Artus, G. R. J. J. Organomet. Chem. 1997, 530, 259-262. 109 (a) Ahrens, S.; Herdtweck, e.; groutal, S.; Strassner, T. Eur. J. Inorg. Chem. 2006, 1268-1274; (b) Marion, N.; de Frémont, P.; Puijik, I. M.; Ecarnot, E. C.; Amoroso, D.; Bell, A.; Nolan, S. P. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 2380-2384. 110 (a) Herrmann, W. A.; Elison, M.; Fischer, J.; Köcher, C.; Artus, G. R. J. Chem. Eur. J. 1996, 2, 772-780; (b) Herrmann; Gooβen; Artus; Köcher; (c) Herrmann, W. A.; Köcher, C.; Gooβen, L. J.; Artus, G. R. J. Chem. Eur. J. 1996, 2, 1627-1636.

Capítulo II

80

N

N

CH3

CH3

[Cr(CO)5]N

N

CH3

CH3

Cr(CO)5 + H2

Esquema XL. Complejo NHC-metal generado por Öfele en 1968.

El método se ha sido extendido al empleo de hidruros de diferentes metales de transición tales como [IrH5(PPh3)2] (Esquema XLI).111 El número de complejos de metales de transición disponibles es sin embargo limitado.

Esquema XLI. Síntesis de complejo NHC-metal empleando un hidruro metálico.

SÍNTESIS UTILIZANDO UN AGENTE DE TRANSFERENCIA DE CARBENOS

La reacción de una sal de imidazolio con óxido de plata(I) es una de las síntesis más conocidas para la generación de complejos NHC-metal. Es cierto que el óxido actúa como base y por tanto este método podría entrar en el apartado de reacciones empleando compuestos básicos de metales de transición, pero el átomo de plata se coordina muy débilmente al centro del carbeno y reemplazarlo por otro metal resulta especialmente sencillo, por lo que se conoce como un agente de transferencia de carbenos (esquema XLII).112 Resulta un método tan general que posee su propio nombre: método del óxido de plata(I) (Ag2O).112 El empleo de este método permite trabajar en presencia de aire y además es compatible con la mayoría de los grupos funcionales. Otros agentes de transferencia de carbenos incluyen aductos de litio, complejos de potasio y complejos carbénicos de molibdeno o de cromo.

111 Appelhans, L. N.; Zuccaccia, D.; Kovacevic, A.; Chianese, A. R.; Miecznikowski, J. R.; Macchioni, A.; Clot, E.; Eisenstein, O.; Crabtree, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16299-16311. 112 (a) Wang, H. M. J.; Lin, I. J. B. Organometallics 1998, 17, 972-975; (b) Hayes, J. M.; Viciano, M.; Peris, E.; Ujaque, G.; Lledos, A. Organometallics 2007, 26, 6170-6183.


Esquema XLII. Síntesis de carbenos de plata y transferencia de dichos carbenos a otro centro metálico.

REACCIÓN DE UN COMPLEJO DE UN METAL DE TRANSICIÓN CON UNA SAL IMIDAZOLIO EN PRESENCIA DE UNA BASE DÉBIL

La idea de Wanzlick y Öfele de hacer reaccionar una sal de imidazolio con un precursor metálico básico ha sido modificada también mediante el empleo de una base débil adicional. A pesar de que el equilibrio entre la sal de imidazolio y su forma desprotonada, el carbeno, está desplazado hacia la sal de imidazolio, la fuerte coordinación del ligando NHC con el centro metálico hace que la reacción evolucione hacia la formación del carbeno. De entre las distintas

81

Capítulo II

82

bases débiles empleadas, las más comunes son: Na2CO3,89b K2CO3 (esquema XLIII),113 Cs2CO3,114 NEt3 (esquema XLIV),115 piridina116 y NaOAc (esquema XLV).117

Esquema XLIII. Formación de un complejo biscarbénico NHC-Pd empleando un carbonato como base.

Esquema XLIV. Formación de un complejo NHC-Rh empleando Et3N como base.

Esquema XLV. Formación de complejo NHC-Ni empleando NaOAc.

89b Khramov, D. M.; Lynch, V. M.; Bielawski, C. W. Organometallics 2007, 26, 6042-6049. 113 Liao, C.-Y.; Chan, K.-T.; Tu, C.-Y.; Chang, Y.-W.; Hu, C.-H.; Lee, H. M. Chem. Eur. J. 2009, 15, 405-417. 114 Wang, A. E.; Xie, H. J.; Wang, L. X.; Zhou, Q. L. Tetrahedron 2005, 61, 259-266. 115 Mas-Marzá, E.; Sanaú, M.; Peris, E. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5576-5580. 116 Liao, C.-Y.; Chan, K.-T.; Zeng, J. Y.; Hu, C.-H.; Tu, C.-Y.; Lee, H. M. Organometallics 2007, 26, 1692-1702. 117 Baker, M. V.; Skelton, B. W.; White, A. H.; Williams, C. C. Organometallics 2002, 21, 2674-2678.


83

PREPARACIÓN DE COMPLEJOS NHC-PALADIO

A continuación se analizarán los distintos tipos de complejos NHC-Pd existentes, haciendo una división entre los complejos NHC de paladio(0) y los de paladio(II).

COMPLEJOS NHC-PALADIO(0) En las reacciones de acoplamiento, los complejos N-heterocíclicos de Pd(0) pueden

sufrir directamente la adición oxidante, por lo que forman parte del ciclo catalítico de forma inmediata, mientras que los complejos NHC-Pd(II) han de reducirse primero a Pd(0). Sin embargo, no existen muchos ejemplos de complejos (NHC)-Pd(0).118 Cloke y colaboradores118a fueron los primeros en aislar un complejo (NHC)2Pd. La obtención de este complejo (ImBut)2Pd se llevó a cabo mediante la condensación simultánea de vapor de paladio con el carbeno N,N´-di-terc-butilimidazol-2-ilideno (ImBut), generado por desprotonación previa del correspondiente cloruro. La eficiencia de este proceso se encuentra limitada a la facilidad con la que sublimen los ligandos NHC empleados (esquema XLVI).

Esquema XLVI. Preparación de un complejo NHC-Pd(0) mediante condensación simultánea.

Una segunda ruta sintética para la obtención de complejos NHC-Pd(0) consiste en la reacción de carbenos previamente generados con complejos de paladio que contengan ligandos débiles como fosfanos u olefinas. Por ejemplo, la especie de paladio con ligandos derivados de fósforo Pd[P(o-tolil)3]2 reacciona con el carbeno N-heterocíclico libre generando el complejo intermedio [(NHC)PdP(o-tolil)3] VII. Un segundo equivalente del NHC libre desplaza totalmente los ligandos fosfano generando el producto (NHC)2Pd (VIII) deseado.119 Se ha observado que este último paso es reversible (esquema XLVII).120

118 (a) Arnold, P. L.; Cloke, F. G. N.; Geldbach, T.; Hitchcock, P. B. Organometallics 1999, 18, 3228-3233; (b) Caddick, S.; Cloke, F. G. N.; Clentssmith, C. K. B.; Hitchcock, P. B.; Mckerrecher, D.; Titcomb, L. R.; Williams, M. R. V. J. Organomet. Chem. 2001, 617-618, 635-639; (c) McGuinness, D. S.; Cavell, K. J.; Skelton, B. W.; White, A. H. Organometallics 1999, 18, 1596-1605; (d) Selvakumar, K.; Zapf, A.; Beller, M. Org. Lett. 2002, 4, 3033-3034; (e) Selvakumar, K.; Zapf, A.; Spannerberg, A.; Beller, M. Chem. Eur. J. 2002, 8, 3901-3906. 119 Volker, P. W.; Böhm, V. P. W.; Gstöttmayr, C. W. K.; Weskamp, T.; Herrmann, W. A. J. Organomet. Chem. 2000, 595, 186-190. 120 Titcomb, L. R.; Caddick, S.; Cloke, F. G. N.; Wilson, D. J.; Mckerrecher, D. Chem. Commun. 2001, 1388-1389.

Capítulo II

84

Esquema XLVII. Síntesis de complejos NHC-Pd(0) empleando complejos de paladio con ligandos fosfano.

También se ha descrito la generación de complejos como el IX mediante reducción in situ de especies de Pd(II) en presencia de NHC y una base tal como NaDMM (dimetilmalonato de sodio, esquema XLVIII).121

Esquema XLVIII. Reducción in situ de especies de Pd(II) en presencia de NHC.

COMPLEJOS NHC-PALADIO(II) En 1995, Herrmann y su grupo de investigación dieron a conocer las primeras

aplicaciones catalíticas de complejos de NHC/Pd108a y desde entonces se han descrito numerosos métodos de síntesis para este tipo de complejos metálicos.

DERIVADOS DE ACETATO DE PALADIO

Una de las primeras metodologías descritas es la reacción de Pd(OAc)2 con sales de imidazolio para generar complejos NHC de Pd(II). Las sales de imidazolio se desprotonan in situ en presencia del precursor metálico. En la mayoría de casos, se requieren dos equivalentes de ligando por cada centro metálico y los complejos generados son de tipo (NHC)2PdX2 (esquema XLIX).

108a Herrmann, W. A.; Elison, M.; Fischer, J.; Köcher, C.; Artus, G. R. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 2371-2374. 121 Gstöttmayr, C. W. K.; Böhm, V. P. W.; Herdtweck, E.; Groschem, M.; Herrmann, W. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 41, 1363-1365.


85

Esquema XLIX. Formación de complejos NHC-Pd derivados de acetato de paladio.

Si la relación NHC/Pd es 1/1 se obtienen especies dinucleares de paladio(II) que poseen un NHC por cada centro metálico y están unidos por puentes halógenos [(NHC)PdIIX]2 (esquema L). Resulta interesante el hecho de que no sea necesario el empleo de base para la formación de dichos complejos.122

Pd(OAc)2 + NNR R1

XPd

X

X

R2

PdR2N

NR1

R N

NR1

R

Esquema L. Especies dinucleares de NHC-Pd(II).

También es posible acceder a estos dímeros de Pd(II) mediante la reacción de una sal de imidazolio con distintos precursores de paladio: [MePd(COD)Cl],123 [(NHC)Pd(alil)Cl]124 o [Pd(PhCN)2Cl2].125 Por otra parte, el calentamiento de una sal de imidazolio en presencia de Pd(OAc)2 puede conducir a la formación de complejos tipo [(NHC)(NHC’)PdCl2], donde el carbeno NHC’ está unido al centro metálico por la posición C4 o C5 del anillo.126

PALADACICLOS CON LIGANDOS NHC

Los paladaciclos127 son derivados organopaládicos conocidos desde finales de los años sesenta128 que han mostrado ser muy efectivos en reacciones de acoplamiento cruzado. La síntesis de paladaciclos en los que uno de los ligandos del paladio es un carbeno N-heterocíclico, se lleva a cabo mediante la adición de un carbeno nucleófilo a un dímero de paladio de puentes halógeno o acetato. En la figura XI se muestran distintas estructuras de paladaciclos con ligandos NHC (compuestos X-XVI); todos ellos son estables y han mostrado

122 (a) Burling, S.; Mahon, M. F.; Reade, S. P.; Whittlesey, M. K. Organometallics 2006, 25, 3761-3767; (b) Hahn, F. E.; Holtgrewe, C.; Pape, T.; Martin, M.; Sola, E.; Oro, L. A. Organometallics 2005, 24, 2203-2209; (c) Huynh, H. V.; Holtgrewe, C.; Pape, T.; Koh, L. L.; Hahn, E. Organometallics 2006, 25, 245-249; (d) Muehlhofer, M.; Strassner, T.; Herdtweck, E.; Herrmann, W. A. J. Organomet. Chem. 2002, 660, 121-126; (e) Peris, E.; Loch, J. A.; Mata, J.; Crabtree, R. H. Chem. Commun. 2001, 2, 201-202; (f) Schwarz, J.; Böhm, V. P. W.; Gardiner, M. G.; Grosche, M.; Herrmann, W. A.; Hieringer, W.; Raudaschl-Sieber, G. Chem. Eur. J. 2000, 6, 1773-1780. 123 Green, M. J.; Cavell, K. J.; Skelton, B. W.; White, A. H. J. Organomet. Chem. 1998, 554, 175-179. 124 Jensen, D. R.; Sigman, M. S. Org. Lett. 2003, 5, 63-65. 125 Viciu, M. S.; Dissling, R. M.; Stevens, E. D.; Nolan, S. P. Org. Lett. 2002, 4, 2229-2231. 126 Lebel, H.; Charette, A. B.; Nolan, S. P. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5046-5047. 127 Dupont, J.; Pfeffer, M. Palladacycles: Synthesis, Characterization and Applications; Wiley-VCH: Weinheim; 2008. 128 Cope, A. C.; Friederich, E. C. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 909-913.

Capítulo II

86

actividad catalítica en reacciones de acoplamiento Mizoroki-Heck y reacciones de acoplamiento de Suzuki.129-132

PdN

R

OH

NHCP

R'R

PdX

NHC

XIV X = OAc; R, R' = o-tol;NHC = TPh

XV X = OAc; R = o-tol; R' = But;NHC = ImMes

XVI X = Br; R, R' = Cy;NHC = TPh

NMe2

PdNHC

Cl

XII NHC = ImPrXIII NHC = ImMes

N

N N

N

NN

N N

N

ImMes ImPrTPh

Cl

2003, Iyer

X R = Me, NHC = SImPhXI R = Ph, NHC = SImPh

2005, Herrmann2004, Nolan

SImPh

Figura XI. Paladaciclos con ligando NHC de Iyer,129 Nolan130 y Herrmann.131

DERIVADOS DE Π-ALIL-PALADIO CON LIGANDOS NHC

Como se ha comentado con anterioridad, una de las mayores ventajas de utilizar complejos carbénicos de paladio es su síntesis sencilla y su gran estabilidad. Los complejos π-alil-paladio son otra muestra de ello. Se generan haciendo reaccionar un equivalente de [(alil)PdCl]2 con dos equivalentes de ligando NHC. Esta síntesis sencilla ha llevado a la preparación de una amplia serie de precatalizadores (complejos XVII-XXIV, figura XII)132,133 y al estudio de las propiedades estéricas, observándose que son fácilmente activados a través

129 Iyer, S.; Jayanthi, A. Synlett 2003, 1125-1128. 130 Viciu, M. S.; Kelly, R. A. I.; Stevens, E. D.; Naud, F.; Studer, M.; Nolan, S. P. Org. Lett. 2003, 5, 1479-1482. 131 Frey, G. D.; Schütz, J.; Herdtweck, E.; Herrmann, W. A. Organometallics 2005, 24, 4416-4426. 132 Viciu, M. S.; Navarro, O.; Germaneau, R. F.; Kelly, R. A. I.; Sommer, W.; Marion, N.; Stevens, E. D.; Cavallo, L.; Nolan, S. P. Organometallics 2004, 23, 1629-1635. 133 Fliedel, C.; Maisse-Francois, A.; Bellemin-Laponnaz, S. Inorg. Chim. Acta 2007, 360, 143-148.


87

de un ataque nucleófilo al ligando alílico o a través de una metátesis cloruro/alcóxido seguida de una eliminación reductora (esquema LI).

Figura XII. Complejos [(NHC)Pd(alil)Cl] (XVII-XXIII)134 y (XXIV).133

Esquema LI. Activación de los precatalizadores [(NHC)Pd(alil)Cl].

COMPLEJOS TIPO PEPPSI

Los complejos tipo PEPPSI134 (del inglés Pyridine-Enhanced Precatalyst Preparation, Stabilisation and Initiation) son aductos de piridina que pueden ser generados de forma sencilla y con muy buen rendimiento incluso a gran escala. Los complejos complejos XXV-XXVII han sido preparados mediante calentamiento de sales de imidazolio y dicloruro de paladio en presencia de un derivado de piridina y de un exceso de base (esquema LII). Son estables al aire y además se reducen fácilmente a complejos Pd(0) en el ciclo catalítico de distintas reacciones de acoplamiento.135

134 Organ, M. G.; Chass, G. A.; Fang, D.-C.; Hpokinson, A. C.; Valente, C. Synthesis 2008, 2776-2797. 135 O`Brien, C. J.; Kantchev, E. A. B.; Valente, C.; Hadei, N.; Chass, G. A.; Lough, A.; Hopkinson, A. C.; Organ, M. G. Chem. Eur. J. 2006, 12, 4743-4748.

Capítulo II

88

Esquema LII. Síntesis de complejos PEPPSI.

Más recientemente Lee y su grupo de investigación han dado a conocer los compuestos PEPPSI XXVIII-XXX sintetizados a partir de sales de imidazolio funcionalizadas (figura XIII).116

Figura XIII. Estructuras de los complejos PEPPSI funcionalizados descritos por Lee.

116 Liao, C.-Y.; Chan, K.-T.; Zeng, J. Y.; Hu, C.-H.; Tu, C.-Y.; Lee, H. M. Organometallics 2007, 26, 1692-1702.


89

COMPLEJOS NHC-RODIO

Los complejos de rodio con ligandos N-heterocíclicos son estables y han demostrado poseer alta actividad catalítica.73

SÍNTESIS DE COMPLEJOS NHC-RODIO El esquema LIII muestra las tres rutas más habituales en la síntesis de complejos

carbénicos de rodio e iridio. Estas rutas han sido comentadas anteriormente en el apartado correspondiente a síntesis de complejos NHC-Metal. 1) Reacción de un carbeno libre con el precursor dímero [M(COD)Cl]2 (M = Rh, Ir);136 2) desprotonación del precursor carbénico y posterior reacción de éste con el dímero metálico [M(COD)Cl]2;137 y 3) empleo de un precursor metálico básico. En este último caso, se lleva a cabo la sustitución de los puentos halógeno del dímero metálico precursor por puentes etoxi o metoxi, esta “base interna” desprotona in situ la sal de imidazolio para generar el complejo metálico biscarbénico deseado.122 Una desventaja de este último método es su limitación a algunos precursores básicos [M(μ-OR)(diolefina)]2 (M = Rh, Ir).

Esquema LIII. Las tres rutas más habituales para la síntesis de complejos NHC-Rh.

Sin duda alguna, la ruta sintética más sencilla es la metalación directa y nos centraremos en ella, ya que ha sido la empleada en la presente memoria.138 En la bibliografía se han 73 Nolan, S. P. N-Heterocyclic Carbenes in Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim; 2006. 122 (a) Burling, S.; Mahon, M. F.; Reade, S. P.; Whittlesey, M. K. Organometallics 2006, 25, 3761-3767; (b) Hahn, F. E.; Holtgrewe, C.; Pape, T.; Martin, M.; Sola, E.; Oro, L. A. Organometallics 2005, 24, 2203-2209; (c) Huynh, H. V.; Holtgrewe, C.; Pape, T.; Koh, L. L.; Hahn, E. Organometallics 2006, 25, 245-249; (d) Muehlhofer, M.; Strassner, T.; Herdtweck, E.; Herrmann, W. A. J. Organomet. Chem. 2002, 660, 121-126; (e) Peris, E.; Loch, J. A.; Mata, J.; Crabtree, R. H. Chem. Commun. 2001, 2, 201-202; (f) Schwarz, J.; Böhm, V. P. W.; Gardiner, M. G.; Grosche, M.; Herrmann, W. A.; Hieringer, W.; Raudaschl-Sieber, G. Chem. Eur. J. 2000, 6, 1773-1780. 136 Huang, J.; Stevens, E. D.; Nolan, S. P. Organometallics 2000, 19, 1194-1197. 137 Viciano, M.; Poyatos, M.; Sanau, M.; Peris, E.; Rossin, A.; Ujaque, G.; Lledos, A. Organometallics 2006, 25, 1120-1134. 138 Alcarazo, M.; Roseblade, S. J.; Cowlety, A. R.; Fernandez, R.; Brown, J. M.; Lassaleta, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3290-3291.

Capítulo II

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encontrado pocos ejemplos en cuanto a la preparación de complejos N-heterocíclicos de rodio mediante esta ruta (véase algunos de ellos en la figura XIV). Herrmann y sus colaboradores describieron la síntesis del complejo carbénico de tetrazol XXXI,139 el grupo de investigación de Whittlesey dio a conocer la formación del complejo rodio-hidruro XXXII con ligando NHC sustituído en los carbonos C4 y C5,140 y más recientemente, Türkman ha empleado [Rh(μ-OMe)(cod)]2 en la formación del complejo XXXIII con una sal de imidazolio con sustituyentes en el C4.141

Figura XIV. Complejos NHC-Rh formados mediante metalación directa.

139 Herrmann, W. A.; Schütz, J.; Frey, G. D.; Herdtweck, E. Organometallics 2006, 25, 2437-2448. 140 Douglas, S.; Lowe, J. P.; Mahon, M. F.; Warren, J. E.; Whittlesey, M. K. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5027-5035. 141 Türkmen, H.; Cetinkaya, B. Appl. Organomet. Chem. 2011, 25, 226-232.


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APLICACIÓN DE LOS COMPLEJOS NHC-METAL EN REACCIONES CATALÍTICAS

Una vez analizadas las diferentes rutas de preparación tanto de carbenos N-heterocíclicos como de sus correspondientes complejos con metales de transición, resulta interesante proceder al estudio de los complejos NHC-metal en distintas reacciones de catálisis. A partir de la primera publicación de un carbeno estable, la catálisis homogénea se ha convertido en el campo de aplicación más grande e importante para complejos con este tipo de ligandos.78b,96 Las primeras aplicaciones consistieron en reacciones de acoplamiento mediadas por paladio tales como Mizoroki-Heck,142 Sonogashira143 y Suzuki-Miyaura,144 sin embargo el empleo de complejos NHC-metal se ha extendido a otros metales como níquel, cobre, rodio y rutenio y a otro tipo de reacciones en las que han mostrado una alta eficacia como son las reacciones de metátesis de olefinas,145 hidrogenación,146 hidroformilación,147 hidrosililación,148 y arilación de aldehídos.149 A continuación se recogen algunas de las transformaciones más importantes.

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CON REACTIVOS METÁLICOS

Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición representan uno de los procesos más importantes en síntesis orgánica, puesto que son un método muy efectivo para la formación de enlaces carbono-carbono y carbono-heteroátomo.150

78b Herrmann, W. A.; Kocher, C. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2162-2187. 96 Herrmann, W. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1290-1309. 142 (a) Oestreich, M. The Mizoroki-Heck Reaction; John Wiley & Sons: Chicester, 2009; (b) Shibasaki, M.; Ohshima, T.; Itano, W. Mizoroki-Heck reaction; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 2011; Vol. 3. 143 (a) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 4467-4470; (b) Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46-49; (c) Negishi, E.-I.; Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979-2017; (d) Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874-922; (e) Plenio, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6954-6956; (f) Gray, D. L. Sonogashira reaction; John Wiley & Sons, 2009; (g) Viciu, M. S.; Nolan, S. P. Arylation Reactions of Alkynes: The Sonogashira Reaction; Wiley-VCH: Weinheim, 2009; (h) Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121; (i) Jenny, N. M.; Mayor, M. Eaton, T. R. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4965-4983. 144 (a) Cory, V.; Organ, M. G., Eds. The contemporary Suzuki-Miyaura reaction; Wiley-VCH Verlag: Weinheim, 2011; Vol. 1; (b) Miyaura, N.; Suzuki, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 866-867; (c) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; (d) Miyaura, N.; yamada, K.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 3437-3440. 145 (a) Hérisson, J.-L.; Chauvin, Y. Makromol. Chem. 1971, 141, 161-176; (b) Vougioukalakis, G. C.; Grubbs, R. H. Chem. Rev. 2010, 110, 1746-1787. 146 (a) Praetorius, J. M.; Crudden, C. M. Dalton Trans. 2008, 4070-4094; (b) Page, M. J.; Wagler, J.; Messerle, B. A. Dalton Trans. 2009, 7029-7038. 147 (a) Poyatos, M.; Uriz, P.; Mata, J. A.; Claver, C.; Fernández, E.; Peris, E. Organometallics 2003, 22, 440-444; (b) Gil, W.; Trzeciak, A. M. Coord. Chem. Rev. 2011, 255, 473-483. 148 Song, H.; Liu, Y.; fan, D.; Zi, G. J. Organomet. Chem. 2011, 696, 3714-3720. 149 Trindade, A. F.; Andrè, V.; Duarte, M. T.; Veiros, L. F.; Gois, P. M.-P.; Afonso, C. A. M. Tetrahedron 2010, 66, 8494-8502. 150 Miyaura, N. Cross-Coupling Reactions; Springer: Berlin, 2000; (b) Negishi, E.-I.; de Meijere, A. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Wiley: New York, 2002; (c) Diederich, F.; de Meijere, A. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Wiley-VCH: Weinheim, 2004.

Capítulo II

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Dentro de los metales de transición, el paladio es uno de los más utilizados para catalizar este tipo de reacciones.126,151

Las reacciones de acoplamiento cruzado tienen lugar de modo general según se muestra en el esquema LIV. Existe una gran variedad de catalizadores muy eficaces en este tipo de acoplamientos, (es muy habitual la combinación de sales de paladio con ligandos de fósforo como fosfanos, fosfitos y óxidos de fosfanos), sin embargo, estos sistemas catalíticos tienden a degradarse en presencia de aire. Es en este punto donde el empleo de ligandos NHC puede suponer una ventaja sobre los ligandos de fósforo para este tipo de reacciones,96 ya que su empleo proporciona un catalizador más estable y, en general, se requieren cantidades inferiores de sistema catalítico. Se abre así un nuevo campo de estudio.

Esquema LIV. Representación general para las reacciones de acoplamiento.

El ciclo catalítico para este tipo de transformaciones consta principalmente de tres procesos diferenciados: en primer lugar se da la adición oxidante del halogenuro de arilo [Ar-X] a la especie activada de Pd(0) para dar especies de Pd(II) [ArPdXLn]. A continuación tiene lugar la transmetalación, en este punto, los dos fragmentos que posteriormente darán lugar al producto de acoplamiento, quedan unidos al centro metálico [ArPdRLn]. El último paso consiste en la eliminación reductora que lleva simultáneamente a la regeneración del catalizador activo de Pd(0) y a la obtención del producto deseado [Ar-R] (esquema LV).

Algunos aspectos mecanísticos de estas reacciones de acoplamiento han promovido el estudio de las ventajas que puede suponer la funcionalización del ligando carbeno ya que la adición oxidante (en la que el centro metálico se enriquece en electrones) está considerada el paso limitante del ciclo catalítico, y por otra parte la presencia de ligandos con impedimento estérico facilita la formación del producto (en la eliminación reductora). En estas reacciones los ligandos quelato muestran menor eficacia y peores rendimientos que los monodentados.152

En base al sustrato organometálico empleado se puede establecer una clasificación de distintos tipos de reacciones de acoplamiento (esquema LV). La reacción de Suzuki-Miyaura consiste en el empleo de ésteres o ácidos borónicos, mientras que la reacción de Negishi se basa en el empleo principalmente de sustratos organozíncicos. En caso de que los sustratos sean compuestos de Grignard se trata de reacciones de Kumada-Tamao-Corriu. Por otra parte la reacción de Hiyama se basa en el empleo de compuestos derivados de silicio y la reacción de Stille en los compuestos derivados de estaño. A continuación se describirán brevemente todas ellas excepto la reacción de acoplamiento de Hiyama que ha sido objeto de estudio en la presente memoria y por tanto se desarrollará más ampliamente en un apartado posterior.

96 Herrmann, W. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1290-1309. 126 Lebel, H.; Charette, A. B.; Nolan, S. P. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5046-5047. 151 (a) Littke, A. F.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211; (b) Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts. Innovations in Organic Synthesis; Wiley: Chichester; 2004. 152 Yang, C.; Lee, H. M.; Nolan, S. P. Org. Lett. 2001, 3, 1511-1514.


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Esquema LV. Ciclo catalítico para las reacciones de acoplamiento.

REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO SUZUKI-MIYAURA

De entre las reacciones de acoplamiento cruzado, la reacción de Suzuki-Miyaura es sin duda la más estudiada empleando sistemas catalíticos NHC-Pd y ha proporcionado buenos rendimientos de los productos de acoplamiento.153 A continuación se recogen algunos de los resultados más relevantes y de los avances más recientes en este campo de investigación empleando complejos NHC-Pd.154

En la bibliografía se recoge el uso de complejos NHC-metal generados in situ, bien a partir de una sal de imidazolio y un precursor metálico tal como: Pd(OAc)2, [Pd2(dba)3], [Pd(dba)2].155,156 O bien, tal y como muestra la esquema LVI, a partir del NHC libre XXXIV y un compuesto metálico. En este caso, el carbeno N-heterocíclico empleado por Glorius y colaboradores, a temperatura ambiente y en pequeñas cantidades, proporcionó los productos biarílicos de acoplamiento Suzuki-Miyaura con buenos rendimientos.157

153 (a) Kantchev, E. A. B.; O`Brien, C. J.; Organ, M. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2778-2813; (b) Marion, N.; Nolan, S. P. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1440-1449. 154 (a) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 83-90; (b) Suzuki, A., Ed. Organoboranes in Organic Synthesis; Hokkaido University: Sapporo, 2004. 155 Para revision sobre catalizadores NHC-Pd generados in situ y su aplicación en la reacción de acoplamiento Suzuki-Miyaura, ver: Hillier, A. C.; Grasa, G. A.; Viciu, M. S.; Lee, H. M.; Yang, C.; Nolan, S. P. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 69-82. 156 Para ejemplo de generación in situ de distintos complejos NHC-metal, ver: (a) Ohta, H.; Fujihara, T.; Tsuji, Y. Dalton Trans. 2008, 379-385; (b) Adonin, N. Y.; Babushkin, D. E.; Parmon, V. N.; Bardin, V. V.; Kostin, G. A.; Mashukov, V. I.; Frohn, H.-J. Tetrahedron 2008, 64, 5920-5924. 157 Altenhoff, G.; Goddard, R.; Lehmann, C., W.; Glorius, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3690-3693.

Capítulo II

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Esquema LVI. Reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura catalizada por el complejo NHC-metal generado in situ por reacción del ligando IBiox y una sal de paladio.

Por otra parte, numerosos complejos preformados han sido empleados satisfactoriamente en esta reacción. Por ejemplo, el complejo biscarbénico [Pd(ImAd)2] (IX) resultó altamente eficaz incluso con el empleo de cloruros de arilo como sustratos, a temperatura ambiente y en presencia de fluoruro de cesio. Los correspondientes productos de reacción se obtuvieron con rendimientos excelentes (>99%) (esquema LVII).121

Esquema LVII. Reacción de Suzuki-Miyaura catalizada por el complejo [Pd(ImAd)2].

121 Gstöttmayr, C. W. K.; Böhm, V. P. W.; Herdtweck, E.; Groschem, M.; Herrmann, W. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 41, 1363-1365.


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Tanto el paladaciclo XII (2% molar),158 como el complejo PEPPSI XXV (1% molar),159

proporcionaron los productos de acoplamiento con buenos rendimientos (85-93%) a temperatura ambiente, utilizando isopropanol como disolvente y en presencia de bases tales como Cs2CO3, K3PO4, K2CO3 y ButOK (figura XV).

Figura XV. Complejos NHC-metal preformados utilizados en la reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura.

Por otra parte se ha estudiado la actividad catalítica de distintos complejos preformados tipo [(NHC)PdCl(η3-alil)] (esquema LVIII),160 y se comprobó que la sustitución del fragmento alilo aumentaba la actividad catalítica de los mismos (complejos XVII, XXXV y XXXVI). Por ejemplo el complejo XXXII proporciona los correspondientes productos de acoplamiento con rendimientos superiores al 83% empleando como productos de partida cloruros y triflatos de arilo.

Esquema LVIII. Influencia del sustituyente alílico en los sistemas precatalíticos tipo [(NHC)PdCl(η3-alil)].

158 Navarro, O.; Marion, N.; Oonishi, Y.; Kelly, R. A. I.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2006, 71, 685-692. 159 O`Brien, C. J.; Kantchev, E. A. B.; Valente, C.; Hadei, N.; Chass, G. A.; Lough, A.; Hopkinson, A. C.; Organ, M. G. Chem. Eur. J. 2006, 12, 4743-4748. 160 Marion, N.; Navarro, O.; Mei, J.; Stevens, E. D.; Scott, N. M.; Nolan, S. P. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4101-4111.

Capítulo II

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Recientemente Labande y colaboradores161 llevaron a cabo la reacción asimétrica de Suzuki-Miyaura, empleando el complejo NHC-Pd preformado (XXXVII, figura XVI), entre bromuros de 1-naftilo y ácidos 1-naftilborónicos. Los correspondientes derivados de binaftilo se aislaron con buenos rendimientos, aunque con excesos enantioméricos moderados (23-42% ee).

Figura XVI. Complejo preformado empleado en la reacción asimétrica de Suzuki-Miyaura.

REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE NEGISHI

El empleo de complejos NHC-metal en la reacción de Negishi no se encuentra muy desarrollado.162 La generación in situ de complejos NHC-metal a partir de una sal de imidazolio y un precursor metálico condujo a rendimientos inferiores al 5%.163

Esquema LIX. Reacción de Negishi catalizada por el complejo PEPPSI XXV.

161 Debono, N.; Labande, A.; Manoury, E.; Daran, J.-C.; Poli, R. Organometallics 2010, 29, 1879-1882. 162 (a) Negishi, E.-I. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 34-40; (b) Negishi, E.-I. Pure Appl. Chem. 1981, 53, 2333-2356. 163 (a) Zhou, J.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530; (b) Zhou, G.; Ting, P.; Ting, P.; Aslanian, R.; Piwinski, J. J. Org. Lett. 2008, 10, 2517-2520.


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Sin embargo el complejo PEPPSI XXV no sólo se mostró activo en la reacción de acoplamiento de Negishi, sino que permitió el acoplamiento de un gran número de derivados organozíncicos con distintos haluros, tosilatos y triflatos de alquilo y de arilo. Además proporcionó distintos productos biarílicos estéricamente impedidos empleando tan sólo un 1% molar de XXV en THF/NMP o THF/DMI (esquema LIX).159,164

REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE KUMADA-TAMAO-CORRIU

Las reacciones de acoplamiento de Kumada-Tamao-Corriu165 implican el acoplamiento de haluros de alquilo o arilo con reactivos de Grignard. A pesar de que originalmente este tipo de reacciones de acoplamiento fueron catalizadas por derivados de níquel, diferentes catalizadores de paladio se han mostrado eficaces en esta área.166 Análogamente a las otras reacciones de acoplamiento estudiadas, se han empleado complejos NHC-Pd tanto generados in situ a partir de una sal de imidazolio en presencia de una base y una fuente de paladio,167 como complejos preformados NHC-Pd bien definidos. Por ejemplo los dímeros tipo [(NHC)Pd(μ-Cl)Cl]2 [NHC = ImPr (XXXVIII), SImPr (XXXIX), ImMes (XL), SImMes (XLI)], mostraron actividad en las reacciones de acoplamiento de cloruros de arilo con compuestos arílicos de Grignard. El esquema LX muestra la actividad catalítica del complejo XLI en la reacción de Kumada-Tamao-Corriu.168

Esquema LX. Reacción de acoplamiento Kumada-Tamao-Corriu empleando complejo NHC-Pd (XLI).

158 O`Brien, C. J.; Kantchev, E. A. B.; Valente, C.; Hadei, N.; Chass, G. A.; Lough, A.; Hopkinson, A. C.; Organ, M. G. Chem. Eur. J. 2006, 12, 4743-4748. 164 (a) Organ, M. G.; Avola, S. D., I.; Hadei, N.; Kantchev, E. A. B.; O`Brien, C. J.; Valente, C. Chem. Eur. J. 2006, 12, 4749-4755; (b) Valente, C.; Belowichi, M. E.; Hadei, N.; Organ, M. G. Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354. 165 (a) Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374-4376; (b) Terao, J.; Kambe, N. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1545-1554; (c) Knappke, C. E. I.; von Wangelin, A. J. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4948-4962. 166 Yamamura, M.; Moritani, I.; Murahashi, S. J. J. Organomet. Chem. 1975, 91, C39-C42. 167 Huang, J.; Nolan, S. P. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9889-9890. 168 Hartmann, C. E.; Nolan, S. P.; Cazin, C. S. J. Organometallics 2009, 28, 2915-2919.

Capítulo II

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Otros complejos NHC-Pd empleados con rendimientos satisfactorios han sido: complejos tipo PEPPSI,169 los sistemas estables tipo XLII170 y el complejo XLIIII171 sintetizado mediante transmetalación de su análogo de plata (figura XVII).

Figura XVII. Complejos tipo [(NHC)PdCpCl] (XLII) y catalizador XLIII.

REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE STILLE

La toxicidad de los organoestannanos hace que la reacción de acoplamiento de Stille no resulte industrialmente atractiva y por tanto haya sido menos estudiada.172 En el esquema LXI se muestra el empleo de un precatalizador NHC-Pd XLIV en la reacción de acoplamiento de Stille de bromuros de arilo con feniltributilestannano, dando el producto final con buenos rendimientos.173

Esquema LXI. Reacción de acoplamiento de Stille utilizando el precatalizador NHC-Pd XLIV.

169 Nasielski, J.; Hadei, N.; Achonduh, G.; Kantchev, E. A. B.; O`Brien, C. J.; Lough, A.; Organ, M. G. Chem. Eur. J. 2010, 16, 10844-10853. 170 Jin, Z.; Gu, X.-P.; Qiu, L.-L.; Wu, G.-P.; -B., S. H.; Grang, J.-X. J. Organomet. Chem. 2011, 696, 859-863. 171 Chang, Y.-H.; Liu, Z.-Y.; Liu, Y.-H.; Peng, S.-M.; Chen, J.-T.; Liu, S.-T. Dalton Trans. 2011, 40, 489-494. 172 (a) Farina, W.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The Stille Reaction; Willey: New York, 1998; (b) Kosugi, M.; Fugami, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 50-53. 173 Herrmann, W. A.; Böhm, V. P. W.; Gstöttmayr, C. W. K.; Grosche, M.; Reisinger, C.-P.; Weskamp, T. J. Organomet. Chem. 2001, 617-618, 616-628.


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REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE HIYAMA

La reacción de Hiyama utiliza reactivos de silicio para el acoplamiento con distintos haluros de arilo catalizada principalmente por complejos de paladio. Esta reacción es objeto de estudio en la presente memoria, utilizando catalizadores NHC-Pd. Los antecedentes bibliográficos para esta reacción se contemplarán con mayor detenimiento en un apartado posterior.

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO SIN REACTIVO ORGANOMETÁLICO

REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE SONOGASHIRA

La reacción de acoplamiento de Sonogashira tiene lugar entre un alquino terminal y un haluro de arilo. En la bibliografía aparece descrito el empleo de complejos NHC-Pd generados in situ,174 complejos NHC-Pd soportados,175 y complejos NHC-Pd bien definidos. En este último caso, el empleo del complejo [Pd(ImBut)2] IX (1% molar) produjo el producto de acoplamiento de trimetilsililacetileno con un haluro de alquenilo con buenos rendimientos (esquema LXII).118b

Esquema LXII. Reacción de acoplamiento de Sonogashira empleando IX.

REACCIÓN DE ALQUIL/ARIL AMINACIÓN

La generación de un nuevo enlace C-N a través del acoplamiento de aminas con haluros de alquilo o arilo es conocida como aminación de Buchwald-Hartwig.176 De entre los numerosos complejos empleados para llevar a cabo esta transformación, se encuentran 118b Caddick, S.; Cloke, F. G. N.; Clentssmith, C. K. B.; Hitchcock, P. B.; Mckerrecher, D.; Titcomb, L. R.; Williams, M. R. V. J. Organomet. Chem. 2001, 617-618, 635-639. 174 Lee, H. M.; Nolan, S. P. Org. Lett. 2000, 2, 2053-2055. 175 (a) Kim, J.-H.; Lee, D.-H.; Jun, B.-H.; Lee, Y.-S. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7079-7084; (b) Sommer, W.; Weck, M. Adv. Synth, Catal. 2006, 348, 2101-2113. 176 (a) Schlummer, B.; Scholz, U. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1599-1626; (b) Senra, J. D.; Aguiar, L. C. S.; Simas, A. B. C. Curr. Org. Synth. 2011, 8, 53-78.

Capítulo II

100

algunos ejemplos de NHC-Pd, tanto generados in situ,177 como complejos NHC-Pd preformados, complejos tipo PEPPSI178 o el paladaciclo-NHC XII (esquema LXIII),130 que permitieron llevar a cabo la reacción de acoplamiento de aminas con cloruros de arilo a temperatura ambiente y con menores tiempos de reacción.

Esquema LXIII. Empleo de complejos PEPPSI en la reacción de aminación de Buchwald-Hartwig.

REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE MIZOROKI-HECK

La reacción de acoplamiento Mizoroki-Heck consiste en el acoplamiento de haluros de arilos con alquenos y constituye una de las herramientas fundamentales en la síntesis orgánica. Se han empleado numerosos complejos NHC-Pd, como los que se muestran en la figura XVII,153,179 dando lugar a buenos rendimientos en el acoplamiento de bromuros de arilo.

129 Viciu, M. S.; Kelly, R. A. I.; Stevens, E. D.; Naud, F.; Studer, M.; Nolan, S. P. Org. Lett. 2003, 5, 1479-1482. 152 (a) Kantchev, E. A. B.; O`Brien, C. J.; Organ, M. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2778-2813; (b) Marion, N.; Nolan, S. P. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1440-1449. 177 (a) Huang, J.; Grasa, G. A.; Nolan, S. P. Org. Lett. 1999, 1, 1307-1309; (b) Stauffer, S. R.; Lee, S.; Stambuli, J. P.; Hauck, S. I.; Hartwig, J. F. Org. Lett. 2000, 2, 1423-1426. 178 Organ, M. G.; Abdel-Hadi, M.; Avola, S.; Dubovyk, I.; Hadei, N.; Kantchev, E. A. B.; O`Brien, C. J.; Sayah, M.; Valente, C. Chem. Eur. J. 2008, 14, 2443-2452. 179 Fortman, G. C.; Nolan, S. P. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5151-5169.


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Herrmann y su grupo de investigación fueron pioneros en este campo con los complejos biscarbénicos XLV y XLVI,180 además otros complejos biscarbénicos descritos en esta reacción son el cis-XLVII y el trans-XLVII (figura XVIII).181 También se han descrito complejos monocarbénicos sencillos (XLVIII, figura XIX), y monocarbénicos funcionalizados (XLIX y XL, figura XIX),182 paladaciclos (X-XI129 y XIV-XVI, figura XX),131 y complejos tipo pinza (LI183 y LII,184 figura XXI).

Figura XVIII. Complejos biscarbénicos de paladio empleados en la reacción de Mizoroki-Heck.

Figura XIX. Complejos monocarbénicos de paladio empleados en la reacción de Mizoroki-Heck.

128 Iyer, S.; Jayanthi, A. Synlett 2003, 1125-1128. 130 Frey, G. D.; Schütz, J.; Herdtweck, E.; Herrmann, W. A. Organometallics 2005, 24, 4416-4426. 180 Herrmann, W. A.; Reisinger, C.-P.; Spiegler, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 557, 93-96. 181 Huynh, H. V.; Ho, J. H. H.; Neo, T. C.; Koh, L. L. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 3854-3860. 182 McGuinness, D. S.; Green, M. J.; Cavell, K. J.; Skelton, B. W.; White, A. H. J. Organomet. Chem. 1998, 565, 165-178. 183 Magill, A. M.; McGuinness, D. S.; Cavell, K. J.; Britovsek, G. J. P.; Gibson, V. C.; White, A. J. P.; Williams, D. J.; White, A. H. J. Organomet. Chem. 2001, 617-618, 546-560. 184 Lee, H. M.; Zeng, J. Y.; Hu, C.-H.; Lee, M.-T. Inorg. Chem. 2004, 43, 36411-3644.

Capítulo II

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Figura XX. Complejos NHC-paladaciclo empleados en la reacción de Mizoroki-Heck.

Figura XXI. Complejos NHC-Pd tipo pinza empleados en la reacción de Mizoroki-Heck.

En el caso de utilizar sustratos menos reactivos como son los cloruros de arilo, la reacción de acoplamiento dio lugar a menores rendimientos en general. Los mejores rendimientos descritos en la bibliografía para este tipo de sustratos han sido obtenidos obtenidos empleando complejos bidentados con ligandos NHC funcionalizados con un grupo amido (LIII, esquema LXIV).185 Los correspondientes derivados de estilbeno y de cinamato de butilo se han obtenido con rendimientos de hasta un 98% (esquema LXIV).

Una alternativa en este tipo de acoplamiento es el empleo de sales de arenodiazonio como agentes de arilación. Esta transformación, conocida como reacción de Heck-Matsuda, ha sido estudiada en la presente memoria, por lo que se explicará con mayor detenimiento en un apartado posterior.

185 Lee, J.-Y.; Cheng, P.-Y.; Tsai, Y.-H.; Lin, G.-R.; Liu, S.-P.; Sie, M.-H.; Lee, H. M. Organometallics 2010, 29, 3901-3911.


Esquema LXIV. Reacción de acoplamiento de Mizoroki-Heck catalizada por un complejo biscarbénico de paladio con ligandos NHC-amido.

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Capítulo II

REACCIÓN DE HIYAMA

La reacción de Hiyama consiste en el acoplamiento entre un halogenuro de arilo o vinilo con un compuesto orgánico derivado de silicio (esquema LXV).

Esquema LXV. Reacción general de Hiyama.

CONDICIONES DE REACCIÓN Las reacciones de acoplamiento empleando derivados de silicio como sustratos,

requieren a menudo la presencia de un activante nucleófilo como los iones fluoruro. El ión fluoruro se coordina al átomo de silicio dando lugar a un intermedio pentacoordinado; de este modo el enlace C Si queda activado y se posibilita el paso de la transmetalación (esquema LXVI).

Esquema LXVI. Mecanismo de la reacción de acoplamiento de Hiyama.

Basándose nuevamente en la similitud de los carbenos N-heterocíclicos con los fosfanos, Nolan y su grupo de investigación dieron a conocer un sistema catalítico estable basado en la combinación de acetato de paladio con un precursor de NHC ([ImPr·HCl] y [ImMes·HCl]). Dicho sistema catalítico se mostró eficaz en la reacción de acoplamiento de trimetoxisilanos de fenilo y de vinilo con cloruros y bromuros de arilo en presencia de una fuente de flúor (TBAF, 3 equiv.) y empleando una cantidad de catalizador del 3% molar,

104


105

obteniéndose así los correspondientes productos con muy buenos rendimientos (60-100%) (esquema LXVII).186

Esquema LXVII. Reacción de Hiyama catalizada por el complejo derivado de la sal de imidazolio [ImPr·HCl].

A pesar de lo general de la reacción y de la gran variedad de sustratos disponibles, la necesidad de emplear una fuente de iones fluoruro hace que la reacción presente inconvenientes tales como la naturaleza corrosiva del flúor y la incompatibilidad con determinados grupos protectores.

Afortunadamente, otros activantes aniónicos como hidróxidos e hidruros también pueden dar lugar a intermedios de silicio pentacoordinado. De hecho, en los últimos años se han descrito reacciones de haluros de arilo con derivados orgánicos de silicio promovidas por distintas bases (NaOH, KOH, K2CO3, Cs2CO3, TMSOK, KOBut) en lugar de por iones fluoruro.187

Más recientemente, Nájera y Alacid188 han descrito un protocolo práctico para el acoplamiento de trialcoxi(aril)silanos y trialcoxi(vinil)silanos con bromuros y cloruros de arilo, en ausencia de iones fluoruro. Empleando como catalizador un paladaciclo derivado de oxima,189 consiguiendo reducir la cantidad de catalizador hasta el 0.001% molar de paladio. La reacción

186 Lee, H. M.; Nolan, S. P. Org. Lett. 2000, 2, 2053-2055. 187 (a) Denmark, S. E.; Baird, J. D. Org. Lett. 2006, 8, 793-795; (b) Denmark, S. E.; Neuville, L.; Christy, M. E. L.; Tymonko, S. A. J. Org. Chem. 2006, 71, 8500-8509; (c) Hiyama, T. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 58-61; (d) Koike, T.; Mori, A. Synlett 2003, 1850-1852; (e) Ranu, B. C.; Dey, R.; Chattopadhyay, K. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3430-3432; (f) Sreedhar, B.; Kumar, A. S.; Yada, D. Synlett 2011, 1081-1084; (g) Wolf, C.; Lerebours, R. Org. Lett. 2004, 6, 1147-1150; (h) Wolf, C.; Lerebours, R. Synthesis 2005, 2287-2292. 188 (a) Alacid, E.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2085-2091; (b) Alacid, E.; Nájera, C. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 945-952; (c) Alacid, E.; Nájera, C. J. Org. Chem. 2008, 73, 2315-2322. 189 Alonso, D. A.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 2891-2902.

Capítulo II

se lleva a cabo en presencia de una disolución concentrada de NaOH (50%), y trabajando tanto en condiciones convencionales de calentamiento como asistida por microondas (esquema LXVIII).

Esquema LXVIII. Reacción de Hiyama en ausencia de fluoruro, catalizada por el paladaciclo LIV.

Esquema LXIX. Empleo de complejos PEPPSI como catalizadores en la reacción de Hiyama.

106


107

En lo que se refiere al empleo de carbenos N-heterocíclicos en la reacción de Hiyama libre de fluoruros, una serie de precatalizadores PEPPSI derivados de sales de imidazolio saturadas en el enlace C4-C5 mostró gran actividad en reacciones de acoplamiento de diferentes haluros de arilo con fenil y viniltrimetoxisilanos empleando NaOH como base y trabajando en una mezcla dioxano/agua y con cantidades de los distintos catalizadores LV-LX del 2-3% molar (esquema LXIX)190 en el caso de emplear cloruros de arilo como sustratos los rendimientos fueron menores.

SUSTRATOS ORGÁNICOS DERIVADOS DE SILICIO Los sustratos orgánicos derivados de silicio son menos conocidos pero resultan

sintéticamente prometedores. La investigación llevada a cabo por Hiyama187c se ha extendido hasta convertirse en una reacción práctica y versátil.187a,191 El empleo de derivados de silicio en reacciones de acoplamiento conlleva numerosos avances dada su fácil preparación y purificación, su bajo peso molecular y su alta estabilidad.

Por todos estos motivos, se han utilizado como sustratos distintos derivados orgánicos de silicio como por ejemplo arilhalosilanos,192 trialil(aril)silanos,193 aril(dimetil)silanoles,194 aril(halo)sililciclobutanos,195 aril(trialcoxi)silanos,186,196 y arilbis(catecol)silicatos197 (Figura XXII). De entre estos tipos de organosilanos, los alcoxisilanos son compuestos muy estables, de bajo peso molecular, no tóxicos, económicos y comercialmente asequibles.

Figura XXII. Compuestos derivados de silicio empleados en reacciones de Hiyama.

186 Lee, H. M.; Nolan, S. P. Org. Lett. 2000, 2, 2053-2055. 187a Denmark, S. E.; Baird, J. D. Org. Lett. 2006, 8, 793-795. 187c Hiyama, T. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 58-61. 190 Dash, C.; Shaikh, M. M.; Ghosh, P. Eur. J. Inorg. Chem. 2009, 1608-1618. 191 (a) Denmark, S. E.; Liu, J. H.-C. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2978-2986; (b) Denmark, S. E.; Regens, C. S. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1486-1499. 192 (a) Hatanaka, Y.; Fukushima, S.; Hiyama, T. Chem. Lett. 1989, 1711-1714; (b) Homsi, F.; Hosoi, K.; Nozaki, K.; Hiyama, T. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 208-216. 193 (a) Nakao, Y.; Oda, T.; Sahoo, A. K.; Hiyama, T. J. Organomet. Chem. 2003, 587, 570-573; (b) Sahoo, A. K.; Nakao, Y.; Hiyama, T. Chem. Lett. 2004, 33, 632-633. 194 Denmark, S. E.; Ober, M. H. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1703-1714. 195 Denmark, S. E.; Wu, Z. Org. Lett. 1999, 1, 1495-1498. 196 (a) Clarke, M. L. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 303-307; (b) Mowery, M. E.; DeShong, P. Org. Lett. 1999, 1, 2137-2140; (c) Mowery, M. E.; DeShong, P. J. Org. Chem. 1999, 64, 1684-1688; (d) Lee, J. Y.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5616-5617; (e) Seganish, W. M.; Handy, C. J.; DeShong, P. J. Org. Chem. 2005, 70, 8948-8955; (f) Handy, C. J.; Manoso, A. S.; McElroy, W. T.; Seganish, W. M.; DeShong, P. Tetrahedron 2005, 61, 12201-12225; (g) Dai, X.; Strotman, N. A.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 3302-3303. 197 Seganish, W. M.; DeShong, P. Org. Lett. 2004, 6, 4379-4381.

Capítulo II

108

HALUROS DE ARILO Los haluros de arilo muestran distinta reactividad en función del halógeno que porten,

siendo el orden creciente de reactividad: Cl < Br < I. Habitualmente las reacciones de acoplamiento con cloruros de arilo o con bromuros de arilo desactivados (aquellos que poseen sustituyentes que ceden densidad electrónica al anillo) requieren del empleo de un aditivo, que estabilizaría las nanopartículas de paladio coloidales que son los verdaderos catalizadores activos en el medio de reacción.198 El aditivo más empleado en este tipo de reacciones es el bromuro de tetrafluorobutilamonio (TBAB).

APLICACIONES SINTÉTICAS A pesar de que hasta hoy, la reacción de acoplamiento de Hiyama no se encuentra tan

generalizada en la síntesis de productos naturales como otras variantes de reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición, los avances más recientes son: 1) la optimización de condiciones suaves de reacción; 2) ampliación del número de sustratos; 3) la posibilidad de aplicación en un gran número de procesos secuenciales; 4) aplicabilidad de reactivos bifuncionales bisililados, que permite la construcción de enlaces carbono-carbono en diversas síntesis de productos naturales y hacen de ella un campo importante a estudiar.191a

191a Denmark, S. E.; Liu, J. H.-C. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2978-2986. 198 Reetz, M. T.; Westermann, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 165-168.


109

REACCIÓN DE HECK-MATSUDA

Hace 40 años, Mizoroki199 y Heck200 dieron a conocer de forma casi simultánea la reacción de acoplamiento de yoduros de arilo con olefinas en presencia de una especie catalítica de paladio. Desde entonces se ha trabajado en el desarrollo de múltiples variantes de esta reacción empleando como sustratos triflatos de arilo y haluros de arilo, vinilo, bencilo y alilo. El orden de reactividad observado es el siguiente: I > OTf ≥ Br > Cl (esquema LXX).201

Esquema LXX. Esquema general de la reacción de Heck.

En 1997, Matsuda presentó el empleo de sales de diazonio como agentes de arilación de olefinas en un proceso similar catalizado por paladio (esquema LXXI).202

Esquema LXXI. Esquema general de la reacción de Heck-Matsuda.

CONDICIONES DE REACCIÓN En base a la liberación de nitrógeno que se observó en este tipo de reacciones de

acoplamiento, Matsuda y su grupo de investigación propusieron el mecanismo que se muestra en el esquema LXXII y que implica la formación de un intermedio catiónico de paladio.203

Esquema LXXII. Mecanismo propuesto inicialmente por Matsuda y colaboradores.

199 Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581-582. 200 Heck, R. F.; Nolley, J. P., Jr. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320-2322. 201 Taylor, J. G.; Moro, A. V.; Correia, C. R. D. Eur. J. Org. Chem. 2011, 1403-1428. 202 Kikukawa, K.; Matsuda, T. Chem. Lett. 1977, 159-162. 203 Kikukawa, K.; Nagira, K.; Wada, F.; Matsuda, T. Tetrahedron 1981, 37, 31-36.

Capítulo II

110

Posteriormente, varios intermedios catiónicos de paladio como el propuesto han sido aislados y caracterizados, observando que su estabilidad viene dada por la coordinación que sufren con las moléculas de disolvente204 y/o con un ligando adecuado (esquema LXXIII).205

Esquema LXXIII. Ciclo catalítico general para la reacción de Heck-Matsuda.

Habitualmente la reacción tiene lugar en presencia de una base (NaOAc, Et3N, Na2CO3, CaCO3) aunque también existen casos en la bibliografía donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de base. El NaOAc ha mostrado los mejores rendimientos y las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente durante tiempos de reacción cortos (0.5-1 h). 206

El empleo de ligando no es necesario en este tipo de reacciones, sin embargo las cantidades de catalizador [Pd(OAc)2] y [Pd2(dba)3] que se requieren suelen ser altas (2-20% molar) y el intermedio catiónico generado puede agregarse formando partículas de paladio(0), por lo que el empleo de un ligando apropiado puede ayudar a mejorar la reacción. Se han descrito cuatro ligandos eficaces para este tipo de reacción: una tiourea,207 una triolefina macrocíclica208 y dos sistemas catalíticos con ligandos carbénicos.209 El sistema catalítico empleado por Andrus y su grupo de investigación está formado por Pd(OAc)2 y cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazolio como ligando (figura XXIII). La reacción tiene lugar entre 3-5 h a temperatura ambiente en THF, en ausencia de base y con cantidades de catalizador comprendidas entre el 0.1 y el 2%, dando lugar a los productos deseados con rendimientos aislados de 80-90%. Además, la reacción diazotación-arilación ha sido descrita en un solo paso.209 Beller y colaboradores han obtenido resultados igualmente buenos

118e Selvakumar, K.; Zapf, A.; Spannerberg, A.; Beller, M. Chem. Eur. J. 2002, 8, 3901-3906. 204 Felpin, F.-X.; Miqueu, K.; Sotiropoulos, J.-M.; Fouquet, E.; Ibarguren, O.; Laudien, J. Chem. Eur. J. 2010, 16, 5191-5209. 205 Pla-Quintana, A.; Roglans, A. Arkivoc 2005, ix, 51-62. 206 Roglans, A.; Pla-Quintana, A.; Moreno-Mañas, M. Chem. Rev. 2006, 106, 4622-4643. 207 Dai, M.; Liang, B.; Wang, C. Org. Lett. 2004, 6, 221-224. 208 (a) Masllorens, J.; Moreno-Mañas, M.; Pla-Quintana, A.; Roglans, A. Org. Lett. 2003, 5, 1559-1561; (b) Masllorens, J.; Bouquillon, S.; Roglans, A.; Hénin, F.; Muzart, J. J. Organomet. Chem. 2003, 690, 3822-3826. 209 Andrus, M. B.; Song, C.; Zhang, J. Org. Lett. 2002, 4, 2079-2082.


111

empleando complejos monocarbénicos de paladio(0) con 1,3-dimesitylimidazol-2-ilideno como ligando (1% molar Pd) y trabajando en MeOH entre 50 y 60 ºC durante 1 h (LXI).118e

Figura XXIII. Sistemas catalíticos empleados por Andrus y Beller en la reacción de Heck-Matsuda.

Recientemente se ha dado a conocer la primera reacción Heck-Matsuda empleando cantidades catalíticas de sales de bencenodiazonio (esquema LXXIV).210 Los autores proponen un doble ciclo catalítico que implica la generación in situ del electrófilo. Basándose en el ciclo catalítico descrito anteriormente, proponen la generación de un equivalente de ácido [HX] por cada equivalente de olefina formada, en ausencia de base. Felpin y su grupo de investigación han obtenido el hidroxidiazeno H por tratamiento de la anilina G con ButONO. Sobre el compuesto H se lleva a cabo la adición de una cantidad catalítica de ácido [HX] dando lugar así la sal de diazonio A, que pasa a formar parte del ciclo catalítico que comprende los procesos característicos: adición oxidante, inserción de la olefina y eliminación redutora generando finalmente el producto de acoplamiento C así como Pd(0) y cantidades catalíticas de ácido que son necesarias para comenzar un nuevo ciclo. Las condiciones de reacción son suaves y los subproductos no son tóxicos (ButOH, H2O y N2, esquema LXXV).

Esquema LXXIV. Condiciones de la reacción de Heck-Matsuda empleando cantidades catalíticas de sales de diazonio.

210 Le Callonnec, F.; Fouquet, E.; Felpin, F.-X. Org. Lett. 2011, 13, 2646-2649.

Capítulo II

112

Esquema LXXV. Doble ciclo catalítico propuesto por Felpin y su grupo de investigación.

SALES DE DIAZONIO Las sales de arenodiazonio poseen una estructura común [R N2

+X-] donde R es un arilo y [X ] es un nucleófilo orgánico débil o un anión inorgánico. La aplicación sintética de la sales de diazonio se encuentra limitada a la naturaleza del catión [R N2

+] y del anión [X ] ya que influyen fuertemente en su estabilidad. A pesar de que siempre han sido considerados compuestos inestables, se conocen sales de diazonio estables como aquellas con contraiones tales como carboxilatos,211 tosilatos212 y tetrafluoroboratos.213 La estabilización de las sales de diazonio ha sido atribuída a la alta afinidad entre el anión y el catión, ya que cuanto menor es la distancia entre ambos más estable es la sal de diazonio resultante.

Las sales de diazonio se obtienen mediante la diazotación de anilinas con nitrito sódico en presencia de una disolución acuosa de un ácido de Bronsted.214

ALQUENOS Existe una gran variedad de alquenos que pueden ser empleados como sustratos en la

reacción de Heck-Matsuda: 1) alquenos desactivados (aquellos alquenos cíclicos o acíclicos

211 Colas, C.; Goeldner, M. Eur. J. Org. Chem. 1999, 1357-1366. 212 (a) Roming, C. Acta Chem. Scand. 1963, 17, 1444-1454; (b) Filimonov, V. D.; Trusova, M.; Postnikov, P.; Drasnokutskaya, E. A.; Lee, Y. M.; Hwang, H. Y.; Kim, H.; Chi, K.-W. Org. Lett. 2008, 10, 3961-3964. 213 Flood, D. T. Org. Synth. 1943, 2, 295-298. 214 Schiemann, G.; Winkelmüller, W. Org. Synth. 1943, 2, 299-302.


113

con sustituyentes H o alquilo),202,215 2) compuestos carbonílicos α,β-insaturados (acrilatos de arilo y acilonitrilos,204,216 ésteres cinámicos, 217 butanona218), 3) grupos alílicos funcionalizados (alcoholes alílicos primarios y secundarios,219 acetatos alílicos220), 4) alquenos deficientes en electrones (etileno y ciclopenteno)221 y 5) enol éteres222 y enocarbamatos223 cíclicos (figura XXIV).

Figura XXIV. Alquenos utilizados en la reacción de Matsuda.

APLICACIONES SINTÉTICAS Los avances recientes llevados a cabo en el estudio de la reacción de Heck-Matsuda

(síntesis de sales de bencenodiazonio estables, arilación de heterociclos oxigenados y nitrogenados a bajas temperaturas, sin necesidad de adición de base externa) han hecho que sea posible su aplicación en la síntesis de productos naturales204,222,224 lo que abre las puertas a futuras aplicaciones en laboratorios industriales.

202 Kikukawa, K.; Matsuda, T. Chem. Lett. 1977, 159-162. 204 Felpin, F.-X.; Miqueu, K.; Sotiropoulos, J.-M.; Fouquet, E.; Ibarguren, O.; Laudien, J. Chem. Eur. J. 2010, 16, 5191-5209. 215 Bartoli, G.; Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Goggiamani, A. Synlett 2008, 2508-2512. 216 (a) Sengupta, S.; Sadhukhan, S. K. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 715-718; (b) Wang, C.; Tan, L.-S.; He, J.-P.; Hu, H.-W.; Xu, J.-H. Synth. Commun. 2003, 33, 773-782. 217 (a) Pastre, J. C.; Correia, C. R. D. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1217-1223; (b) Taylor, J. G.; Correia, C. R. D. J. Org. Chem. 2011, 76, 857-869. 218 Stern, T.; Ruckbrod, S.; Czekelius, C.; Donner, C.; Brunner, H. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 1983-1992. 219 Masllorens, J.; Bouquillon, S.; Roglans, A.; Henin, F.; Muzart, J. J. Organomet. Chem. 2006, 690, 3822-3826. 220 Moro, A. V.; Cardoso, F. S. P.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2009, 11, 3642-3645. 221 Darses, S.; Pucehault, M.; Genet, J. P. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1121-1128. 222 Meira, P. R. R.; Moro, A. V.; Correia, C. R. D. Synthesis 2007, 2279-2286. 223 Severino, E. A.; Costenaro, E. R.; Garcia, A. L. L.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2004, 5, 305-308. 224 (a) Burtoloso, A. C. B.; Garcia, A. L. L.; Miranda, K. C.; Correia, C. R. D. Synlett 2006, 3145-3149; (b) Garcia, A. L. L.; Carpes, M. J. S.; De Oca, A. C. B. M.; dos Santos, M. A. G.; Santana, C. C.; Correia, C. R. D. J. Org. Chem. 2006, 70, 1050-1053; (c) Pastre, J. C.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2006, 8, 1657-1660; (d) Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Goggiamani, A.; Sferrazza, A. Synlett 2009, 973-977; (e) Cacchi; Fabrizi; Goggiamani; Sferrazza.

Capítulo II

114

REACTIVIDAD DE COMPLEJOS NHC-RODIO

Los complejos NHC Rh han sido empleados en un número elevado de reacciones orgánicas, mostrándose especialmente activos en las reacciones de hidrogenación146 (por similitud con el catalizador de Wilkinson pero con mayor estabilidad), hidroformilación,147 e hidrosililación,148 arilación de aldehídos149 y adiciones conjugadas a cetonas α,β-insaturadas.

ADICIÓN CONJUGADA La adición conjugada de agentes nucleófilos a compuestos α,β insaturados es uno de

los métodos más empleados en síntesis orgánica para la formación de enlaces carbono–carbono. En 1998,225 Miyaura y Hayashi fueron pioneros en el empleo de un complejo de rodio-BINAP en la adición conjugada asimétrica de ácidos borónicos a enonas (esquema LXXVI).

Esquema LXXVI. Adición conjugada de ácido fenilborónico a ciclohexenona catalizada por un complejo Rh-BINAP.

A finales de 2003, Andrus y su grupo de investigación dieron a conocer la preparación y actividad catalítica de sales de imidazolio con sustituyentes quirales muy voluminosos en los átomos de nitrógeno (esquema LXXVII) y su empleo en reacciones de adición a cetonas α,β-insaturadas, obteniendo los correspondientes productos con buenos rendimientos y altas selectividades. Además suavizaron las condiciones de reacción anteriormente descritas por Miyaura y Hayashi (esquema LXXVII). En cuanto a la estereoselectividad de la reacción, los mejores excesos enantioméricos se consiguieron empleando el catalizador de rodio derivado del ligando LXII, que posee unidades anisilo (98% ee).

146 (a) Praetorius, J. M.; Crudden, C. M. Dalton Trans. 2008, 4070-4094; (b) Page, M. J.; Wagler, J.; Messerle, B. A. Dalton Trans. 2009, 7029-7038. 147 (a) Poyatos, M.; Uriz, P.; Mata, J. A.; Claver, C.; Fernandez, E.; Peris, E. Organometallics 2003, 22, 440-444; (b) Gil, W.; Trzeciak, A. M. Coord. Chem. Rev. 2011, 255, 473-483. 148 Song, H.; Liu, Y.; fan, D.; Zi, G. J. Organomet. Chem. 2011, 696, 3714-3720. 149 Trindade, A. F.; Andrè, V.; Duarte, M. T.; Veiros, L. F.; Gois, P. M.-P.; Afonso, C. A. M. Tetrahedron 2010, 66, 8494-8502. 225 Takaya, Y.; Ogasawara, M.; Hayashi, T.; Masaaki, S.; Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1579-1580.


Esquema LXXVII. Adición conjugada de ácido fenilborónico a ciclohexenona catalizada por complejo Rh-NHC.

Esquema LXXVIII. Mecanismo propuesto por Andrus y colaboradores, (NHC = ligandos carbénicos bisciclofanos C2 simétricos).

La explicación mecanística propuesta por Andrus y colaboradores para la inducción asimétrica en esta reacción, está representada en el esquema LXXVIII. Los autores se basan en discusiones previas realizadas para difosfinas C2 quirales, y defienden que estos nuevos ligandos carbénicos bisciclofanos C2 simétricos presentan 4 cuadrantes de simetría de forma análoga a los catalizadores de BINAP, así que el “espacio activo” en el entorno del centro

115

Capítulo II

116

metálico viene definido por el ligando y puede ser visto como formado por cuatro cuadrantes. Dos de estos cuadrantes (derecha superior, izquierda inferior) se encuentran bloqueados por parte de los sustituyentes voluminosos, por lo que la ciclohexenona se ubicará en un cuadrante poco impedido. La transferencia del grupo fenilo del ácido borónico y la coordinación a la enona, generan el intermedio A. La transferencia del grupo arilo a la cara Si de la enona genera el intermedio rodio-oxalilo B y la posterior hidrólisis con agua libera el producto de reacción (S)-3-fenilciclohexanona y regenera el catalizador.

Se ha estudiado una amplia variedad de ácidos arilborónicos y trifluoroboratos de potasio en la adición a enonas cíclicas y acíclicas con este sistema catalítico, y los rendimientos y la selectividad observados han sido buenos en ambos casos, aunque algo menores en el caso de enonas acíclicas.

Recientemente Nolan y su grupo de investigación han dado a conocer una serie de complejos monocarbénicos de rodio preparados in situ mediante reacción del complejo [Rh(cod)(μ-OH)]2 con los distintos ligandos NHC [NHC = ImPr (LXVI), ImCy (LXVII), ImDD (LXVIII)] (esquema LXXIX).226 El empleo de estos ligandos en la reacción de adición conjugada de ácidos borónicos a cetonas α,β insaturadas ha llevado a la generación de los productos esperados con muy buenos rendimientos (93–99%).

Esquema LXXIX. Generación de complejos NHC Rh con un sustituyente hidroxilo.

226 Truscott, B. J.; Fotman, G. C.; Slawin, A. M. Z.; Nolan, S. P. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 7038-7041.

OBJETIVOS

Objetivos

119

OBJETIVOS En base a los antecedentes bibliográficos anteriormente expuestos, se consideró de

interés proceder a la preparación de distintas sales de imidazolio hidroxi-funcionalizadas y emplearlas en la síntesis de nuevos complejos NHC-metal mediante transmetalación directa con precursores básicos de paladio o rodio.

N N

R1

OH

R3N N

R1

OH

R4R2 R2

R3

XPrecursorMetálico

NHC-M-Ln o (NHC)2M-Ln

También se consideró de interés el estudio de la actividad catalítica de los complejos de paladio en las reacciones de acoplamiento de Hiyama y de Heck-Matsuda, y de los complejos de rodio en reacciones de adición conjugadaj de ácidos borónicos a cetonas α,β-insaturadas.

DISCUSIÓN DE

RESULTADOS


123

DISCUSIÓN DE RESULTADOS

SÍNTESIS DE SALES DE IMIDAZOLIO

La apertura regioselectiva de epóxidos constituye una metodología interesante y eficaz para la síntesis de sales de imidazolio hidroxi-funcionalizadas. En base a ésta metodología227 se hizo reaccionar imidazol, comercialmente asequible, con distintos epóxidos obteniendo así los correspondientes imidazoles funcionalizados con buenos rendimientos. Posteriormente se generaron las sales 15-19 mediante adición de un haluro de bencilo o de isopropilo (1.3 equiv.) empleando acetonitrilo como disolvente, a 85 ºC durante 3 h (tabla 8).

Tabla 8. Síntesis de sales de imidazolio.[a]

Entrada R1 R2 R3 R4 X Producto n.º Rto (%)[b]

1 H H Ph CH2Ph Cl

15 60

2 –(CH2)4– H CH2Ph Cl 16 64

3 H CH3 CH3 iPr I 17 80

4 H CH3 CH3 CH2Ph Cl 18 86

5 H H CH3 CH2Ph Cl 19 72

[a] El imidazol hidroxi-funcionalizado generado mediante reacción de imidazol (1 equiv.) y un epóxido (1 equiv.) en un tubo de presión a 60 ºC durante 12 h, se hizo reaccionar con un haluro de arilo (1.3 equiv.) en acetonitrilo a 85 ºC durante 3 h. [b] Rendimiento del producto aislado obtenido tras purificación.

227 Torregrosa, R.; Pastor, I. M.; Yus, M. Tetrahedron 2007, 63, 469-473.

Capítulo II

Por otra parte, se abordó la síntesis de sales de imidazolio con un grupo arilo unido directamente a uno de los nitrógenos del anillo de imidazol y, al igual que las anteriores sales 15-19, con un grupo hidroxilo en la otra cadena lateral. Las primeras pruebas se realizaron empleando fenilimidazol como sustrato en presencia de un ácido, pero la reacción de apertura de diferentes epóxidos no tuvo lugar (esquema 5, condiciones de reacción a). En segundo lugar, se realizaron pruebas con distintos derivados α-halogenados del 1-feniletanol (esquema 5, condiciones de reacción b), pero tan sólo se observó producto de partida.

Esquema 5. Intentos para la síntesis de sales de imidazolio funcionalizadas con grupo arilo en uno de los nitrógenos del anillo de imidazol.

Esquema 6. Síntesis de sales de imidazolio 20 y 21 con sustituyente arilo.

Finalmente, la preparación de estas sales N-aril sustituidas se llevó a cabo mediante la adición de la 2-cloro-1-feniletanona al correspondiente 1-arilimidazol, seguido de la posterior reducción del grupo carbonilo con NaBH4. Tras cristalización en acetona se obtuvieron las

124


125

sales de imidazolio 20 y 21 con rendimientos del 76 y 55% respectivamente (esquema 6). Los correspondientes imidazoles de partida con un grupo N-aril sustituido se sintetizaron a partir de la 2,4,6-trimetilanilina y la 2,6-diisopropilanilina según procedimiento estándar descrito en la bibliografía.228

Complementariamente, se prepararon sales de imidazolio 22 y 23 sin la funcionalidad hidroxilo en su cadena lateral, para comparar su actividad en reacciones de catálisis con sus análogas hidroxi-funcionalizadas (esquema 7).

Esquema 7. Síntesis de sales de imidazolio sin grupo hidroxilo en la cadena lateral.

La preparación y purificación de la sal de imidazolio 15 resulta especialmente sencilla, además tanto el imidazol funcionalizado 24 como el producto final 15 son sólidos fácilmente purificables y manejables. Por consiguiente esta sal de imidazolio fue elegida para llevar a cabo la síntesis de los distintos complejos metálicos y las pruebas de reactividad. Recientemente se ha mejorado la síntesis de esta sal reduciendo los tiempos de reacción en ambos pasos mediante el empleo de ultrasonidos y microondas respectivamente (esquema 8). Así, al hacer reaccionar en un baño de ultrasonidos una cantidad equimolar de óxido de estireno e imidazol en ausencia de disolvente durante 2 h se obtuvo el correspondiente imidazol funcionalizado 24 con rendimiento comparable al obtenido calentando a 65 ºC durante 12 h.227 Tras purificación por recristalización desde el crudo de reacción, el producto se disolvió en acetonitrilo y se hizo reaccionar con cloruro de bencilo a 85 ºC mediante irradiación de microondas (40 W), reduciendo el tiempo de reacción de 3 a 1 h, con rendimiento comparable al que proporciona la metodología de calentamiento convencional.

227 Torregrosa, R.; Pastor, I. M.; Yus, M. Tetrahedron 2007, 63, 469-473. 228 Occhipinti, G.; Jensen, V. R.; Törnroos, K. W.; Frøystein, N. A.; Bjørsvik, H.-R. Tetrahedron 2009, 65, 7186-7194.

Capítulo II

Esquema 8. Síntesis de la sal 15 empleando ultrasonidos y microondas.

126


127

SÍNTESIS DE COMPLEJOS NHC-METAL

En primer lugar se realizaron distintas pruebas para la generación de un complejo carbénico de plata con el fin de que llevar a cabo la posterior transmetalación con el metal deseado. Sin embargo, la reacción de formación de dicho carbeno de plata no tuvo lugar, por lo que los complejos metálicos se sintetizaron mediante metalación directa.

PREPARACIÓN DEL COMPLEJO NHC-PALADIO En el caso de los complejos metálicos de paladio, se hicieron reaccionar 2 equivalentes

de la sal de imidazolio hidroxi-funcionalizada 15 con [Pd(OAc)2] en THF a reflujo durante 45 minutos. El precursor metálico desprotona in situ la sal de imidazolio generando ácido acético y los ligandos carbeno son capaces de coordinarse al paladio generando así el correspondiente complejo biscarbénico 25 con un rendimiento del 47 % (esquema 9). Los espectros de RMN de 1H y de 13C de este sólido grisáceo indican que dicho complejo en disolución a temperatura ambiente es una mezcla de diastereoisómeros debido a la presencia de un centro estereogénico en el ligando.

Esquema 9. Síntesis de complejos de paladio biscarbénicos.

Figura 2. Estructura de rayos X de uno de los diastereoisómeros del complejo biscarbénico 25.

Capítulo II

128

En la figura de rayos X (figura 2) se observa uno de los diastereoisómeros. Se trata de un isómero trans de estructura plano cuadrada, en la que se observa que uno de los ligandos NHC posee configuración (R) [C(12)] y el otro configuración (S) [C(30)]. Los átomos de hidrógeno de los grupos hidroxilo están orientados hacia los ligandos cloro de otras moléculas adyacentes.

Posteriormente, el complejo biscarbénico 25 se disolvió en THF y se canuló sobre una disolución básica de metóxido de sodio en metanol. De esta forma se obtuvo el complejo quelato 26 con un rendimiento del 78% (esquema 10).

Esquema 10. Preparación de los correspondientes complejos de paladio quelato.

Análogamente, se hizo reaccionar la sal de imidazolio enantioméricamente enriquecida (R)‐15 sintetizada a partir del óxido de (R)-estireno con [Pd(OAc)2] y se obtuvo el correspondiente complejo biscarbénico. En RMN de 1H, se observó una disminución del número de señales debido a la existencia de un único isómero.

PREPARACIÓN DEL COMPLEJO NHC RODIO Este complejo también fue generado mediante metalación directa; para ello se

prepararon previamente complejos básicos de rodio: [bis(cicloocteno)(acetilacetonato)-rodio(I)229 y bis(η4-1,5-ciclooctadiene)-di-μ-metoxidirodio(I)],230 a partir de compuestos de rodio comercialmente asequibles.

En primer lugar, la reacción del dímero de puentes cloro [(cicloocteno)RhCl]2 con 2,4-pentanodiona en presencia de una disolución básica de KOH en MeOH proporcionó el precursor básico 27 (esquema 11). Desafortunadamente, al hacer reaccionar este precursor con la sal de imidazolio 15 no se obtuvo el esperado complejo de NHC-rodio(I).

229 Esteruelas, M. A.; Lahoz, F. J.; Oñate, E., Oro, L. A.; Rodríguez, L.; Steinert, P.; Werner, H. Organometallics 1996, 15, 3436-3444. 230 Uson, R.; Oro, L. A.; Cabeza, J. A.; Bryndza, H. E., Stepro, M. P. Inorg. Synth. 1985, 23, 126-130.


Esquema 11. Prueba de formación del complejo de rodio con el precursor 27.

A continuación se procedió a la preparación del precursor de dirodio con puentes metóxido. Para ello, se generó el dímero de puentes cloro [(COD)RhCl]2 a partir del tricloruro de rodio, el cual se hizo reaccionar con una disolución básica de hidróxido de potasio en metanol generando finalmente el complejo deseado 28 (esquema 12).

Esquema 12. Preparación del precursor básico de rodio con puentes metóxido 28.

Seguidamente se abordó la preparación de un complejo NHC-Rh(I) llevando a cabo la reacción entre el precursor básico 28 y la sal de imidazolio 15 (esquema 13). La reacción tuvo lugar en acetona anhidra durante 2 h, formándose el producto 29 con un rendimiento del 64%. El grupo metóxido en el precursor permitió la desprotonación del C2 del anillo de imidazol en la sal generando un carbeno, el cual se coordinó con el centro metálico de rodio presente en el medio. Del compuesto 29 se pudo obtener un monocristal que permitió su análisis por medio de rayos X (figura 3).

Esquema 13. Preparación del complejo NHC-Rh(I) 29 por metalación directa.

129

Capítulo II

130

Figura 3. Estructura de rayos X del complejo 29.

De forma análoga a lo realizado con los complejos metálicos de paladio, se llevó a cabo la síntesis del complejo (R)‐29 a partir de la sal de imidazolio enantioméricamente enriquecida (R)‐15, sintetizada a partir del óxido de (R)-estireno.

COMPLEJOS DE OSMIO Algunas de las sales de imidazolio y sus precursores preparados han sido objeto de

estudio en el Instituto de los Materiales de Aragón para la preparación de diferentes complejos de osmio. Las sales de imidazolio 15 y 19 se emplearon como ligandos en la síntesis de los complejos de osmio 30 y 31 tras realizar un intercambio de contraión. Además, los imidazoles hidroxi-funcionalizados precursores de estas sales también se emplearon en dicho estudio, y dieron lugar a los complejos 32 y 33 (esquema 14).231

231 Eguillor, B.; Esteruelas, M. A.; García-Raboso, J.; Oliván, M.; Oñate, E.; Pastor, I. M.; Peñafiel, I.; Yus, M. Organometallics 2011, 30, 1658-1667.


Esquema 14. Síntesis de complejos de osmio empleando imidazoles hidroxi-funcionalizados y sus correspondientes sales de imidazolio como ligandos.

131

Capítulo II

REACTIVIDAD: REACCIÓN DE HIYAMA CATALIZADA POR PALADIO

La reacción de Hiyama en ausencia de iones fluoruro es una de las reacciones de acoplamiento cruzado sobre la que menos se ha investigado. Se consideró interesante proceder al estudio de la actividad catalítica del complejo biscarbénico de paladio 25 en este tipo de reacción.

OPTIMIZACIÓN Tanto el sistema catalítico formado por el precursor metálico [Pd(OAc)2] (0.1%) y la sal

de imidazolio 15 (0.2%) en una relación 1:2, como el complejo biscarbénico preformado 25 (0.1% molar) mostraron actividad catalítica en la reacción de acoplamiento de 4-bromoanisol (34a), y fenil(trimetoxi)siloxano (35), ambos comercialmente asequibles, en presencia de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 50% a 120 ºC durante 18 h, generando el correspondiente biarilo 36a (tabla 9). El complejo preformado proporcionó un rendimiento del 41% mientras que el complejo generado in situ llevó a la obtención del producto final con un rendimiento del 25% (tabla 9, entradas 1 y 3). El calentamiento de la reacción mediante microondas (MO, 120 ºC, 80 W) llevó a una mejora considerable del rendimiento, tanto empleando el complejo preformado 25 como usando Pd(OAc)2 junto con la sal 15 (94 y 99% respectivamente, tabla 9, entradas 2 y 4). Además permitió llevar a cabo la reacción en tan solo 1 h. Mientras que la adición de más agua trabajando en condiciones de calentamiento convencional supuso un aumento en el rendimiento, en el caso de emplear irradiación de microondas no se observó ventaja alguna (tabla 9, entradas 3 y 4, resultados entre paréntesis).

En base a estos resultados podemos establecer que el empleo del carbeno N-heterocíclico derivado de la sal 15 como ligando supuso una mejora en el rendimiento de la reacción ya que en su ausencia [empleando únicamente Pd(OAc)2], el producto final se obtuvo tan sólo en un 43% (tabla 9, entrada 5). La reducción del tiempo de reacción, en microondas, a 30 minutos supuso una ligera disminución en el rendimiento final (84%, tabla 9, entrada 6). La variación de la cantidad de sistema catalítico llevó a rendimientos menores, tanto empleando mayores como menores cantidades de paladio. Así, se observó que el empleo de una cantidad mayor del sistema catalítico (0.5% de paladio y 1% de la sal de imidazolio 15) generó el producto final con un rendimiento del 68%, y el empleo de una cantidad menor de este mismo sistema catalítico (0.05% de paladio y 0.1% de la sal 15) condujo a un rendimiento del 37% (tabla 9, entradas 7 y 8 respectivamente). También se llevó a cabo la reacción empleando una relación 1:1 del precursor metálico [Pd(OAc)2] y la sal de imidazolio 15, obteniendo el producto esperado con una considerable reducción del rendimiento (47%, tabla 9, entrada 9).

Adicionalmente, se ensayó el complejo quelato 26 en esta reacción. El complejo dio lugar a la formación del producto esperado con un rendimiento similar al obtenido con el complejo biscarbénico generado in situ (figura 4, tabla 9, comparar la entrada 10 con la entrada 6). También se ensayaron otros ligandos carbénicos (derivados de las sales de imidazolio 16 y 23, figura 4) en combinación con acetato de paladio. Así, el sistema catalítco formado por Pd(OAc)2 y la sal 16 en proporción 1:2 mostró una ligera disminución del rendimiento (tabla 9, entrada 11). El empleo de la sal de imidazolio 23 sin grupo hidroxilo en las cadenas laterales en combinación con Pd(OAc)2 llevó también a una disminución del rendimiento de la reacción (tabla 9, entrada 12).

132


Figura 4. Distintos complejos y ligandos empleados en la reacción de Hiyama.

Tabla 9. Estudio de las condiciones de la reacción de acoplamiento cruzado de Hiyama entre 4-bromoanisol 34a y fenil(trimetoxi)silano 35 en ausencia de iones fluoruro y catalizada por NHC/Pd.[a]

Catalizador (% molar) Calentamiento[b] t (h) Rto (%)[c] Entrada

25 (0.1) Δ 18 41 (71)[d] 1

25 (0.1) MO 1 94 2

3 Pd(OAc)2 (0.1) / 15 (0.2) Δ 18 25 (69)[d]

4 Pd(OAc)2 (0.1) / 15 (0.2) MO 1 99 (92)[d]

5 Pd(OAc)2 (0.1) MO 1 43

6 Pd(OAc)2 (0.1) / 15 (0.2) MO 0.5 84

7 Pd(OAc)2 (0.5) / 15 (1.0) MO 0.5 68

8 Pd(OAc)2 (0.05) / 15 (0.1) MO 0.5 37

9 Pd(OAc)2 (0.1) / 15 (0.1) MO 0.5 47

26 (0.1) MO 0.5 81 10

11 Pd(OAc)2 (0.1) / 16 (0.2) MO 0.5 78

12 Pd(OAc)2 (0.1) / 24 (0.2) MO 0.5 73 [a] Se hizo reaccionar 4-bromoanisol (1 mmol) y fenil(trimetoxi)silano (1.5 mmol) en presencia de una disolución acuosa de NaOH al 50% en peso. [b] El calentamiento se llevó a cabo bien en condiciones térmicas convencionales en un tubo de presión a 120 ºC (Δ) o bien bajo irradiación de microondas (MO) a 120 ºC (80 W). [c] Los rendimientos fueron calculados mediante CGL empleando tridecano como patrón interno. [d] En paréntesis los rendimientos obtenidos tras llevar a cabo la reacción en 1 mL de agua como disolvente.

133

Capítulo II

En las reacciones de Hiyama en ausencia de iones fluoruro la base juega un papel determinante ya que activa el enlace C Si; así que no resultó sorprendente la disminución del rendimiento al reducir la cantidad de base empleada (tabla 10, entradas 2 y 3). Se probaron otras bases en la reacción, siendo todas empleadas como una disolución acuosa al 50%. El empleo de hidróxido de potasio condujo a la obtención del producto final con un rendimiento ligeramente inferior (tabla 10, entrada 4), y aún menores fueron los rendimientos obtenidos al emplear los hidróxidos de litio o cesio (tabla 10, entradas 1 y 5). Otro tipo de bases como tert-butóxido o acetato de sodio proporcionaron rendimientos inferiores (tabla 10, entradas 6 y 7), y en el caso de emplear carbonato de sodio no se obtuvo el producto final (tabla 10 entrada 8).

Tabla 10. Efecto de las bases para la reacción de Hiyama entre el 4-bromoanisol 34a y el fenilsiloxano 35 bajo irradiación de microondas.[a]

Entrada Base (equiv)[b] Rto. (%)[c]

1 LiOH (2.5) 7

NaOH (2.5) 84 (10)[d] 2

3 NaOH (1.5) 60

4 KOH (2.5) 72

5 CsOH (2.5) 13

6 NaOBut (2.5) 51

7 NaOAc (2.5) 74

8 Na2CO3 (2.5) -- [a] Se hizo reaccionar 4-bromoanisol (1 mmol) y fenil(trimetoxi)silano (1.5 mmol) en presencia de Pd(OAc)2 (0.001 mmol), sal de imidazolio 15 (0.002 mmol), base (ver entrada correspondiente), bajo irradiación de microondas (80 W, 120 ºC) durante 30 minutos. [b] La base se añadió en forma de disolución acuosa al 50% en peso. [c] Los rendimientos fueron calculados mediante CGL empleando tridecano como patrón interno. [d] En paréntesis, el rendimiento cuando el NaOH se añadió como sólido y no en disolución acuosa.

BROMUROS DE ARILO Una vez establecidas las condiciones óptimas para la reacción de Hiyama, se estudió el

acoplamiento de distintos bromuros de arilo con fenil(trimetoxi)silano en presencia de [Pd(OAc)2] (0.1% molar) y de la sal de imidazolio 15 (0.2% molar) empleando irradiación de microondas (80 W, 120 ºC, 1 h) y condiciones básicas de reacción (disolución acuosa de NaOH al 50%), de este modo se obtuvieron los correspondientes productos biarílicos 36 con buenos rendimientos (tabla 11).

El acoplamiento del fenilsiloxano 35 tanto con bromuros de arilo desactivados (4-bromoanisol 34a y 4-bromofenol 34b) como con bromuros de arilo activados (4-bromoacetofenona 34c), llevó a la generación de los correspondientes productos 36 con buenos rendimientos (tabla 11, entradas 1-3). Otros bromuros desactivados con sustituyentes en posición orto, como el 1-bromo-2-metilbenceno también fueron arilados con buenos

134


135

rendimientos (tabla 11, entrada 4). El ácido [4-(1,1’-bifenil)]acético232 se preparó con un rendimiento del 67% mediante reacción del ácido 4-bromofenilacético con el siloxano 35 (tabla 11, entrada 5).

Tabla 11. Acoplamiento de Hiyama entre diferentes bromuros de arilo y fenil(trimetoxi)silano mediado por el sistema catalítico 15/Pd(OAc)2.[a]

Entrada Bromuro de arilo Producto Aditivo[b] Rto (%)[c]

1

36a -- 95 (99)

2

36b -- 86 (90)

3

36c -- 90 (95)

4

36d -- 90 (96)

5

36e -- 67 (71)

6

36f -- 48 (52)

7 36f TBAB 79 (89)

8

36g -- 10 (15)

9 36g TBAB 17 (22) [a] Se hizo reaccionar fenil(trimetoxi)silano (1.5 mmol) con distintos bromuros de arilo (1 mmol) en presencia de 2.5 equivalentes de NaOH (disolución acuosa 50% en peso) y del sistema catalítico formado por Pd(OAc)2 (0.001 mmol) y la sal de imidazolio 15 (0.002 mmol), bajo irradiación de microondas (80 W, 120 ºC) durante 1 h. [b] En los casos indicados se adicionó TBAB (1 mmol). [c] Rendimiento del producto aislado tras purificación por columna cromatográfica (gel de sílice, mezclas de hexano/acetato de etilo); y en paréntesis el rendimiento calculado mediante 1H-RMN empleando N,N-difenilformamida como patrón interno.

Por el contrario, el acoplamiento de bromuros de heteroarilo (4-bromopiridina, 3-bromotiofeno), con el fenilsiloxano 35 proporcionó los productos de acoplamiento con rendimientos menores (tabla 11, entradas 6 y 8 respectivamente). En estos casos, se intentó estabilizar las especies activas de paladio(0) con el fin de conseguir un mayor rendimiento con

232 Este compuesto ha sido descrito como un potente agente antiinflamatorio no esteroideo, usado para el tratamiento de la inflamación muscular y la artritis, véase: (a) Gala, D.; Stamford, A.; Jenkins, J.; Kugelman, M. Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 163-164; (b) Van Eerdenburgh, B.; Fanwick, P. E.; Taylor, L. S. Acta Crystallogr., Sect. E: Struct. Rep. Online 2010, 66, o2609.

Capítulo II

136

la adición de un equivalente de bromuro de tetrabutilamonio (TBAB).189 Bajo estas condiciones, se consiguió un aumento considerable del rendimiento en el caso de la 4-fenilpiridina 36f (tabla 11, entrada 7), aunque no se observó mejora en la generación del 3-feniltiofeno 36g, para el cual el rendimiento resultó similar al obtenido en ausencia de TBAB (tabla 11, entrada 9).

CLORUROS DE ARILO Los cloruros de arilo son sustratos menos reactivos para reacciones de acoplamiento

cruzado, por ello en ausencia de TBAB no se observó formación del producto final. Así, las reacciones de acoplamiento de cloruros de arilo con fenil(trimetoxi)silano se irradiaron con microondas en presencia del sistema catálitico formado por Pd(OAc)2/15 en proporción 1:2 (con 0.1% de Pd), en presencia de TBAB y NaOH (disolución acuosa al 50%) como base.

Tabla 12. Acoplamiento de Hiyama entre cloruros de arilo y fenil(trimetoxi)silano mediado por el sistema catalítico 15/Pd(OAc)2.[a]

Entrada Cloruro de arilo Producto Rto (%)[b]

1

36c 77 (82)

2 36h 90 (91)

3 36a 56 (68)

4

36i 18 (32)

5

36j 28 (42)

6

36k 56 (75)

[a] Se hizo reaccionar fenil(trimetoxi)silano (1.5 mmol) con distintos cloruros de arilo (1 mmol) en presencia de 2.5 equivalentes de NaOH (disolución acuosa 50% en peso) y del sistema catalítico formado por Pd(OAc)2 (0.001 mmol) y la sal de imidazolio 15 (0.002 mmol), bajo irradiación de microondas (80 W, 120 ºC) durante 1 h, y en presencia de TBAB (1 mmol). [b] Rendimiento del producto aislado tras purificación por columna cromatográfica (gel de sílice, mezclas de hexano/acetato de etilo); y en paréntesis el rendimiento calculado mediante 1H-RMN empleando N,N-difenilformamida como patrón interno.

189 Alonso, D. A.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 2891-2902.


137

Tal y como se esperaba, los derivados de cloro proporcionaron los productos 36 con rendimientos más bajos que los correspondientes análogos de bromo (tabla 12, entradas 1 y 3). Los cloruros de arilo con grupos electrón-aceptores en su estructura (4-cloroacetofenona, 1-cloro-4-trifluorometilbenceno) generaron los correspondientes biarilos con buenos rendimientos aislados (tabla 12, entradas 1 y 2), mientras que los rendimientos obtenidos al emplear cloruros de arilo tales como 4-cloroanisol, 2-cloropiridina, 3-cloroanilina y 4-cloroquinaldina fueron más moderados (tabla 12, entradas 3-6).

SILOXANOS El estudio de la reacción de Hiyama en ausencia de iones fluoruro se extendió al empleo

de otros compuestos orgánicos derivados de silicio.

Tabla 13. Reacción de acoplamiento Hiyama de bromuros de arilo con siloxanos mediado por el sistema catalítico 15/Pd(OAc)2.[a]

36

Ar1 BrR1

Si(OR2)3+

R1

Ar1Pd(OAc)2 (0.1%), 15 (0.2%)

NaOHMO, 120 ºC, 1 h

Entrada Derivado de silicio Bromuro de arilo Producto Rto (%)[b]

1

36a 74

2

36l 46 (58)

3

36m 20 (29)

4

36n 88 (93)[c]

5

36o 5 (10)[c]

[a] Se hizo reaccionar el reactivo de silicio (1.5 mmol) con distintos bromuros de arilo (1 mmol), en presencia de NaOH (2.5 equiv., disolución acuosa 50% en peso) y de Pd(OAc)2 (0.001 mmol) y la sal 15 (0.002 mmol), bajo irradiación de microondas (120 ºC) durante 1 h. [b] Rendimiento del producto aislado tras purificación por columna cromatográfica (gel de sílice, mezclas de hexano/acetato de etilo); y en paréntesis el rendimiento calculado mediante 1H-RMN empleando N,N-difenilformamida como patrón interno. [c] Se adicionó TBAB (1 mmol).

Los arilsilatranos233 son derivados de silicio que han demostrado ser buenos sustratos en la reacción de acoplamiento de Hiyama con distintos triflatos de arilo, empleando Pd(dba)2

233 (a) Frye, C. L.; Vincent, G. A.; Finzel, W. A. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6805-6811; (b) Frye, C. L.; Vogel, G. E.; Hall, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 996-997; (c) Turley, J. W.; Boer, F. P. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4026-4030.

Capítulo II

138

en presencia de fosfanos y de iones fluoruros.234 Por tanto, se procedió a la síntesis del silatrano derivado de fenilo y se hizo reaccionar con 1 equivalente de 4-bromoanisol en presencia del sistema catalítico formado por Pd(OAc)2 (0.1 % molar) y la sal de imidazolio 15 (0.2 % molar) y de una disolución acuosa de NaOH (50 % en peso) durante media hora empleando irradiación de microondas (MO, 120 ºC). De este modo se generó el producto 36a pero con un rendimiento menor comparado con el empleo del fenil(trimetoxi)silano (tabla 13, entrada 1). Además, se utilizaron otros siloxanos comercialmente asequibles [(4-metilfenil)trimetoxisilano y (4-metoxifenil)trietoxisilano] en la reacción de acoplamiento de Hiyama con distintos bromuros de arilo y de heteroarilo, y se obtuvieron los correspondientes productos biarílicos con rendimientos más moderados que en los casos anteriores (tabla 13, entradas 2-5).

INFLUENCIA DE LA CANTIDAD DE SAL DE IMIDAZOLIO EN LA CATÁLISIS Como se ha comentado anteriormente, la estabilización de las especies activas de

paladio es importante para conseguir una buena actividad catalítica durante la reacción, en especial con los sustratos menos reactivos. Con esta finalidad, nos planteamos estudiar la influencia que tendría una mayor cantidad de ligando NHC en el medio de reacción.

Tabla 14. Reacción de acoplamiento cruzado de Hiyama entre 4-bromoanisol y 4-cloroanisol con fenil(trimetoxi)silano, en presencia del sistema catalítico 15/Pd(OAc)2.[a]

Entrada Haluro de arilo Catalizador (% molar) Aditivo[b] Rto (%)[c]

1

Pd(OAc)2 (0.1) -- 43

2 Pd(OAc)2 (0.1) / 15 (0.2) -- 84

3 Pd(OAc)2 (0.1) / 15 (0.5) -- 95

4

Pd(OAc)2 (0.1) / 15 (0.2) TBAB 68

5 Pd(OAc)2 (0.1) / 15 (0.5) TBAB 92 [a] Se hizo reaccionar fenil(trimetoxi)silano (1.5 mmol) con distintos 4-bromo y 4-cloro anisol (1 mmol) en presencia de 2.5 equivalentes de NaOH (disolución acuosa 50% en peso) y del sistema catalítico (ver columna), se trabajo bajo irradiación de microondas (80 W, 120 ºC) durante 30 minutos. [b] En los casos indicados se adicionó TBAB (1 equiv. respecto del halogenuro). [c] Los rendimientos fueron calculados mediante CGL empleando tridecano como patrón interno.

De esta manera, se procedió a aplicar las condiciones óptimas anteriormente descritas haciendo reaccionar 4-bromoanisol y 4-cloroanisol con fenil(trimetoxi)silano, bajo irradiación de microondas (120 ºC, 80 W) durante 30 minutos y en presencia de NaOH (disolución acuosa al 50%), empleando una mayor relación (1:5) de precursor metálico y sal de imidazolio 15 (tabla 14). En el caso de emplear el bromuro de arilo como material de partida, se observó un ligero aumento del rendimiento al añadir una proporción 1:5 de Pd(OAc)2/15 respecto a la proporción 1:2 anteriormente descrita (tabla 14, comparar entradas 2 y 3, figura 5). Para el 4-cloroanisol la

234 Riggleman, S.; DeShong, P. J. Org. Chem. 2003, 68, 8106-8109.


reacción siguió sin funcionar en ausencia de TBAB, pero se observó una considerable mejora al aumentar la cantidad de sal de imidazolio 15, aumentando el rendimiento del producto 36a de 68 a 92% (tabla 14, entradas 4 y 5, figura 6).

Figura 5. Comparativa de los acoplamientos de diferentes bromuros de arilo con fenil(trimetoxi)silano, empleando como sistema catalítico Pd(OAc)2/15 en proporción 1:2 y 1:5.

0

20

40

60

80

100

1:2 1:5 1:2 1:5 1:2 1:5 1:2 1:5 1:2 1:5

TBAB4-

(MeO

)C6H

4Br

4-(H

O2C

CH

2)C

6H4B

r

4-B

rom

opiri

dina

3-B

rom

otio

feno

4-(H

O)C

6H4B

r

Ren

dim

ietn

o(%

)

0

20

40

60

80

100

1:2 1:5 1:2 1:5 1:2 1:5 1:2 1:5 1:2 1:5 1:2 1:5

4-(M

eO)C

6H4C

l

4-(M

eCO

)C6H

4Cl

4‐(CF 3)C

6H4Cl

2-C

loro

pirid

ina

3-(H

2N)C

6H4C

l

4-C

loro

quin

aldi

na

Ren

dim

ietn

o(%

)

Figura 6. Comparativa de los acoplamientos de diferentes cloruros de arilo con fenil(trimetoxi)silano, empleando como sistema catalítico Pd(OAc)2/15 en proporción 1:2 y 1:5.

139

Capítulo II

Tabla 15. Reacción de acoplamiento de Hiyama entre bromuros y cloruros de arilo con fenil(trimetoxi)silano en presencia del sistema catalítico 15/Pd(OAc)2.[a]

Haluro de arilo Producto Aditivo[b] Rto (%)[c]

Entrada Cat. A[d] Cat. B[d]

36b -- 86 (90) 89 (92) 1

36e -- 67 (71) 81 (83) 2

36f -- 48 (52) 63 3

4 TBAB 79 (89) 87 (94) 36f

5

36g -- 10 (15) 53

6 TBAB 17 (22) 52 (64) 36g

36c TBAB 77 (82) 93 (93) 7

36h TBAB 90 (91) 92 (96) 8

36i TBAB 18 (32) 53 (60) 9

36j TBAB 28 (42) 49 (63) 10

36k TBAB 56 (75) 66 (82) 11

[a] Se hizo reaccionar fenil(trimetoxi)silano (1.5 mmol) con distintos haluros de arilo (1 mmol) en presencia de 2.5 equivalentes de NaOH (disolución acuosa 50% en peso) y del sistema catalítico formado por Pd(OAc)2 (0.001 mmol) y la sal de imidazolio 15 (0.005 mmol), se empleó irradiación de microondas (120 ºC) durante 1 h. [b] En los casos indicados se adicionó TBAB (1 mmol). [c] Rendimiento del producto aislado tras purificación por columna cromatográfica (gel de sílice, mezclas de hexano/acetato de etilo); y en paréntesis el rendimiento calculado mediante 1H-RMN empleando N,N-difenilformamida como patrón interno. [d] Cat. A: Proporción 1:2 para el sistema catalítico Pd(OAc)2/15; Cat. B: Proporción 1:5 para el sistema catalítico Pd(OAc)2/15.

En general, al extender este sistema catalítico Pd(OAc)2/15 en proporción 1:5 a otros bromuros y cloruros de arilo, los rendimientos fueron mejores en todos los casos. En el caso de los bromuros de heteroarilo se produjeron significativas mejoras tanto en ausencia como en presencia de TBAB, llegando a producirse aumentos de más de un 40% en los productos 36f y

140


36g (tabla 15, entradas 3-6, figura 5). Los cloruros de arilo también dieron lugar a los productos de acoplamiento con significativas mejoras en los rendimientos empleando este nuevo sistema catalítico (tabla 15, entradas 7-11, figura 6).

141

Capítulo II

142

REACTIVIDAD: REACCIÓN DE HECK-MATSUDA CATALIZADA POR PALADIO

Como se ha comentado en los antecedentes, en la reacción de Heck-Matsuda el empleo de ligandos puede ayudar a la estabilización de las especies involucradas en el proceso catalítico. Por ello, se decidió estudiar el empleo del ligando NHC derivado de la sal 15 en esta reacción.

OPTIMIZACIÓN La búsqueda de condiciones óptimas de reacción se llevó a cabo mediante un estudio

estadístico basado en un método de “Diseño de Experimentos” (DoE, del inglés Design of Experiments)235 con el objetivo de maximizar el rendimiento del producto de acoplamiento (esquema 15).

N2BF4+

R1

0.2 mmol 0.4 mmol

Pd(OAc)2 (2 % mol), 15

disolvente, T, base, 3 h

R1

R1 = CO2Et, CO2But, PhDisolvente = H2O, CH3CN, EtOH, THFT = 36 ºC, 60 ºCBase = NaOAc (0, 100, 300% molar)Sal 15 = (0, 4, 10% molar)

Esquema 15. Reacción general para el Diseño de Experimentos (DoE).

En primer lugar se escogieron los parámetros que en base a lo descrito en la bibliografía,204,206,236 se consideró que pudieran influir en el rendimiento de la reacción (temperatura, disolvente, equivalentes de base, sistema catalítico y sustrato, tabla 16):

1) Catalizador. Habitualmente el acoplamiento de sales de diazonio con haluros de arilo necesita cantidades grandes de paladio (2-20% molar), sin embargo la presencia de ligandos capaces de estabilizar las especies activas de paladio podrían ayudar a

204. Felpin, F.-X.; Miqueu, K.; Sotiropoulos, J.-M.; Fouquet, E.; Ibarguren, O.; Laudien, J. Chem. Eur. J. 2010, 16, 5191-5209. 206 Roglans, A.; Pla-Quintana, A.; Moreno-Mañas, M. Chem. Rev. 2006, 106, 4622-4643. 235 (a) Aggarwal, V. K.; Staubitz, A. C.; Owen, M. Org. Process Res. Devel. 2006, 10, 64-69; (b) Chen, J. J.; Nugent, T. C.; Lu, C. V.; Kondapally, S.; Giannousis, P.; Wang, Y.; Wilmot, J. T. Org. Process Res. Devel. 2003, 7, 313-317; (c) Kuethe, J. T.; Tellers, D. M.; Weissman, S. A.; Yasuda, N. Org. Process Res. Devel. 2009, 13, 471-477; (d) Massari, L.; Panelli, L.; Hughes, M.; Stazi, F.; Maton, W.; Westerduin, P.; Scaravelli, F.; Bacchi, S. Org. Process Res. Devel. 2010, 14, 1364-1372; (e) Mateos, C.; Mendiola, J.; Carpintero, M.; Mínguez, J. M. Org. Lett. 2010, 12, 4924-4927; (f) Mathiessen, B.; Jensen, A. T. I.; Zhuravlev, F. Chem. Eur. J. 2011, 17, 7796-7805; (g) Mendiola, J.; García-Cerrada, S.; de Frutos, Ó.; de la Puente, M. L.; Gu, R. L.; Khau, V. V. Org. Process Res. Devel. 2009, 13, 292-296; (h) Veum, L.; Pereira, S. R. M.; van der Waal, J. C.; Hanefeld, U. Eur. J. Org. Chem. 2006, 1664-1671. 236 Felpin, F.-X.; Nassar-Hardy, L.; Le Callonnec, F.; Fouquet, E. Tetrahedron 2011, 67, 2815-2831.


reducir la cantidad de paladio necesaria. Así que se probaron estos tres sistemas catalíticos: i) Pd(OAc)2 (2% molar); ii) Pd(OAc)2 (2% molar) y la sal de imidazolio 15 (4% molar); iii) Pd(OAc)2 (2% molar) y la sal de imidazolio 15 (10% molar)

2) Temperatura. Se escogieron dos niveles de temperaturas, suficientemente altas como para que la reacción tuviese lugar y a la vez no tan extremas como para afectar a la estabilidad de las sales de diazonio: i) 36 ºC; ii) 60 ºC

3) Disolvente. En estas reacciones es frecuente el empleo de acetonitrilo, etanol y THF como disolventes. Además se decidió incluir el agua en el estudio.

4) Equivalentes de base. Aunque se han empleado diferentes bases e incluso se ha llevado a cabo la reacción en ausencia de base, en la mayoría de casos, la base empleada ha sido el acetato de sodio. Por ello se decidió probar tres niveles del base: i) ausencia de base; ii) 1 equivalente de NaOAc; iii) 3 equivalentes de NaOAc

5) Sustrato. Se pensó en alquenos típicos para esta reacción como acrilato de etilo y de terc-butilo (que pueden generar resultados diferentes) y el estireno.

Tabla 16. Parámetros y niveles del DoE.

Parámetro Nivel 1 Nivel 2 Nivel 3 Nivel 4

Pd(OAc)2 (2) Pd(OAc)2 (2) Sal 15 (4)

Pd(OAc)2 (2) Sal 15 (10) --- Cat. (% molar)

T (ºC) 36 60 --- ---

Disolvente H2O CH3CN EtOH THF

Base (equiv.) NaOAc (0) NaOAc (1) NaOAc (3) ---

--- Sustrato

Por lo tanto, el Diseño de Experimentos se llevó a cabo con 5 parámetros con un rango medio de 3 niveles. De acuerdo a las matrices diseñadas por Taguchi, se decidió emplear una matriz L18 de Taguchi (tabla 17). Los 18 experimentos se llevaron a cabo empleando las condiciones descritas y empleando tetrafluoroborato de bencenodiazonio como reactivo de acoplamiento (tabla 17). Después de 3 h de reacción las mezclas se hidrolizaron con una disolución saturada de NaHCO3, procediéndose a continuación a analizar los rendimientos para este estudio de optimización mediante análisis de CLG utilizando tridecano como patrón interno. El análisis estadístico de los resultados obtenidos marcó una línea de tendencia para cada uno de los parámetros (figuras 7 y 8).

Analizando estos resultados se observa que la reacción funciona mejor en ausencia de base y a bajas temperaturas (36 ºC) y que el rendimiento final no depende en gran medida del sustrato (figura 7). Además, se obtuvieron mejores resultados en presencia del ligando (sal de imidazolio 15) que en su ausencia, siendo la relación 1:2 de Pd/sal 15 la que generó mejores resultados en comparación con la proporción 1:5. Respecto al empleo de distintos disolventes, el THF resultó la mejor opción ya que aunque el empleo de CH3CN también proporcionó rendimientos buenos (figura 8), se observó a su vez formación de subproductos.

143

Capítulo II

Tabla 17. Serie de 18 experimentos en base a una matriz L18 procedente del DoE de Taguchi.

T (ºC) Alqueno Sistema catalítico NaOAc (equiv) Disolvente Rto (%)[a]Exp

1 36 Acrilato de terc-butilo Pd(OAc)2 (2%) 0 Agua 54

2 36 Acrilato de terc-butilo Pd(OAc)2/Sal 15 (2%/4%) 1 Acetonitrilo 48

3 36 Acrilato de terc-butilo Pd(OAc)2/Sal 15 (2%/10%) 3 Etanol 0

36 Acrilato de etilo Pd(OAc)2 (2%) 0 THF 60 4

36 Acrilato de etilo Pd(OAc)2/Sal 15 (2%/4%) 1 Etanol 22 5

36 Acrilato de etilo Pd(OAc)2/Sal 15 (2%/10%) 3 Agua 21 6

7 36 Estireno Pd(OAc)2 (2%) 1 Etanol 27

8 36 Estireno Pd(OAc)2/Sal 15 (2%/4%) 3 Acetonitrilo 51

9 36 Estireno Pd(OAc)2/Sal 15 (2%/10%) 0 Etanol 59

10 60 Acrilato de terc-butilo Pd(OAc)2 (2%) 3 Etanol 2

11 60 Acrilato de terc-butilo Pd(OAc)2/Sal 15 (2%/4%) 0 Agua 28

12 60 Acrilato de terc-butilo Pd(OAc)2/Sal 15 (2%/10%) 1 Acetonitrilo 73

60 Acrilato de etilo Pd(OAc)2 (2%) 1 Etanol 0 13

60 Acrilato de etilo Pd(OAc)2/Sal 15 (2%/4%) 3 Agua 80 14

60 Acrilato de etilo Pd(OAc)2/Sal 15 (2%/10%) 0 Acetonitrilo 0 15

16 60 Estireno Pd(OAc)2 (2%) 3 THF 36

17 60 Estireno Pd(OAc)2/Sal 15 (2%/4%) 0 Agua 36

18 60 Estireno Pd(OAc)2/Sal 15 (2%/10%) 1 Agua 0

[a] Los rendimientos fueron calculados mediante análisis de CLG empleando tridecano como patrón interno.

144


Figura 7. Diagramas de caja de los resultados obtenidos en el DoE para los parámetros temperatura, alqueno y base.

Figura 8. Diagramas de caja de los resultados obtenidos en el DoE para los parámetros catalizador y disolvente.

Combinando los niveles para cada parámetro que proporcionan los mejores resultados, se hizo reaccionar tetrafluoroborato de bencenodiazonio (38a) con acrilato de etilo (39) en THF, en presencia de Pd(OAc)2 (2% molar) y la sal de imidazolio 15 (4% molar), en ausencia de base, a 36 ºC durante 3 h, obteniendo el correspondiente producto de acoplamiento 40a con un gratificante rendimiento del 99% (esquema 15).

Esquema 15. Reacción de Heck-Matsuda catalizada por el sistema Pd(OAc)2/Sal 15 en THF.

Un análisis más profundo de los resultados del diseño de experimentos reveló que el empleo de etanol en ausencia de base también había proporcionado el producto final con rendimientos similares a las reacciones en THF, pero en presencia de base los rendimientos disminuían considerable (figura 9). Así, se procedió a llevar a cabo la reacción en etanol, en ausencia de base y con el sistema catalítico Pd(OAc)2/sal 15 en relación 1:2 (2% molar en

145

Capítulo II

paladio) y se observaron niveles de actividad similares a los observados utilizando THF como disolvente en las mismas condiciones (tabla 18, entrada 8). Estas condiciones de reacción permitieron reducir la cantidad de catalizador hasta 0.5% molar de paladio sin observar disminución de la actividad en ninguno de los dos disolventes estudiados (tabla 18, entradas 3, 4, 9 y 10), tan sólo se observó disminución del rendimiento cuando se emplearon cantidades de paladio de 0.1% molar (tabla 18, entradas 5 y 11, figura 10). Además, en ambos disolventes se obtuvieron peores resultados tanto en ausencia de la sal de imidazolio 15 (tabla 18, entradas 1 y 7), como al emplear el complejo preformado 25 (tabla 18, entradas 6 y 12).

0

20

40

60

80

0 1 3

Ren

dim

ient

o (%

)

NaOAc (equiv)

Figura 9. Correlación del rendimiento y el empleo de base en THF (■) y en EtOH (♦).

Figura 10. Rendimientos de la reacción de Heck-Matsuda con distintos sistemas catalíticos en etanol y en THF.

0

20

40

60

80

100

EtOHTHF

Pd(

OA

c)2

(2%

mol

)

Ren

dim

ient

o (%

)

Pd(

OA

c)2

(0.1

%m

ol)

Sal

15

(0.2

%m

ol)

Pd(

OA

c)2

(0.5

%m

ol)

Sal

15

(1 %

mol

)

Pd(

OA

c)2

(1%

mol

)S

al 1

5(2

%m

ol)

Pd(

OA

c)2

(2%

mol

)S

al 1

5(4

%m

ol)

Com

plej

o 25

146


Tabla 18. Optimización de disolvente y cantidad de sistema catalítico para la reacción de Heck-Matsuda.[a]

Disolvente Catalizador (% molar) Rto (%)[b] Entrada

1 THF Pd(OAc)2 (2) 59

2 THF Pd(OAc)2 (2) / 15 (4) 99

3 THF Pd(OAc)2 (1) / 15 (2) 98

4 THF Pd(OAc)2 (0.5) / 15 (1.0) 99

5 THF Pd(OAc)2 (0.1) / 15 (0.2) 84

6 THF 25 (2) 63

7 EtOH Pd(OAc)2 (2) 86

8 EtOH Pd(OAc)2 (2) / 15 (4) 99

9 EtOH Pd(OAc)2 (1) / 15 (2) 96

10 EtOH Pd(OAc)2 (0.5) / 15 (1.0) 98

11 EtOH Pd(OAc)2 (0.1) / 15 (0.2) 85

12 EtOH 25 (2) 77 [a] Se hizo reaccionar tetrafluoroborato de bencenodiazonio (1 mmol) y acrilato de etilo (2 mmol), en presencia de un sistema catalítico (ver entrada correspondiente). [b] Los rendimientos han sido calculados mediante análisis de CGL empleando tridecano como patrón interno.

A fin de comprobar que el efecto de la base era general, se realizaron distintas pruebas en etanol utilizando un equivalente de diferentes bases, obteniendo en todos los casos el producto final con peores rendimientos (figura 11): K2CO3 (53%), CaCO3 (73%) y 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (DTBMP, 75%).

Figura 11. Rendimientos de la reacción de Heck-Matsuda con distintas bases en etanol.

0

20

40

60

80

100

Sin

base

NaO

Ac

K2C

O3

CaC

O3

DTB

MP

Ren

dim

ient

o (%

)

147

Capítulo II

148

Resulta necesario añadir que el análisis de varianza (ANOVA, del inglés Analysis of Variance) realizado por parejas de parámetros, con el número de experimentos realizados, indicó que no existen realmente diferencias significativas que den a entender que haya dependencia entre los distintos parámetros.

ESTUDIO DE DIFERENTES SALES DE DIAZONIO La reacción de Heck-Matsuda se llevó a cabo en las condiciones óptimas anteriormente

descritas, para las sales de diazonio 38 (sintetizadas de acuerdo a lo descrito en la bibliografía)237 y los acrilatos de etilo y terc-butilo (39 y 41 respectivamente) en presencia del sistema catalítico formado por Pd(OAc)2/sal de imidazolio 15 en proporción (1:2), empleando etanol como disolvente, durante 3 h a 36 ºC. Todas las sales de bencenodiazonio empleadas llevaron a la obtención de los correspondientes productos finales con rendimientos superiores al 90% conteniendo grupos electrón-dadores o electrón-atractores en el anillo aromático (tabla 19, entradas 1-7 y 10-13). El empleo de una sal de diazonio más impedida (tetrafluoroborato de 2-metilbencenodiazonio) también proporcionó los productos de acoplamiento con buenos rendimientos (tabla 19, entradas 5 y 13).

Los rendimientos fueron ligeramente menores en el caso de emplear sales de bencenodiazonio disustituidas (tabla 19, entradas 8 y 9). Las sales de bencenodiazonio con un halógeno como sustituyente (4-yodo, 4-bromo y 3-cloro) generaron únicamente el producto de acoplamiento de Heck-Matsuda; el producto resultante del acoplamiento de Mizoroki-Heck no fue observado en ningún caso. El acrilato de terc-butilo resultó ser también un sustrato adecuado, dando lugar al producto esperado con rendimientos similares a los obtenidos empleando acrilato de etilo como sustrato (tabla 19, entradas 10-13) como ya se preveía en vista a los resultados obtenidos durante la optimización de condiciones de reacción.

237 Heinrich, M. R.; Blank, O., Ullrich, D.; Kirschstein, M. J. Org. Chem. 2007, 72, 9609-9616.


Tabla 19. Acoplamiento Heck-Matsuda entre sales de arildiazonio y acrilatos.[a]

Ar R (nº) Producto Rto (%)[b]Entrada

Et (39) 40a 98 1

Et (39) 40b 99 2

Et (39) 40c 92 3

Et (39) 40d 98 4

Et (39) 40e 93 5

Et (39) 40f 94 6

Et (39) 40g 91 7

Et (39) 40h 81 8

Et (39) 40i 64 9

But (41) 42a 96 10

But (41) 42b 96 11

But (41) 42c 92 12

But (41) 42d 90 13

[a] La reacción tuvo lugar empleando tetrafluoroborato de arildiazonio (1 mmol) y el correspondiente acrilato (2 mmol) en presencia de Pd(OAc)2 (0.5% molar) y la sal de imidazolio 15 (1% molar), en EtOH (2 mL), a 36 ºC, 3 h. [b] Rendimientos aislados tras purificación mediante columna cromatográfica (gel de sílice; hexano/mezclas de acetato de etilo).

149

Capítulo II

150

ESTUDIO DE LA REACCIÓN DE HECK-MATSUDA CON DISTINTOS ALQUENOS Los compuestos derivados de la cinamida resultan de interés científico ya que algunos

poseen propiedades antimetástasis y antiinvasivas,238 por tanto se decidió expandir nuestro estudio al empleo de acrilamida como sustrato. Para ello fue necesario el empleo de cantidades mayores de sistema catalítico (1% molar de Pd); la correspondiente cinamida 44a fue obtenida con un rendimiento del 82% en el caso de partir de la sal de diazonio 38a (tabla 20, entrada 1). El acoplamiento de este mismo sustrato con otras sales de diazonio tales como los tetrafluoroboratos de 4-metoxibencenodiazonio, 3-clorobencenodiazonio y 4-ciano-2-etilbencenodiazonio condujo a los productos esperados pero con menores rendimientos aislados (tabla 20, entradas 2, 3 y 5). Cabe destacar el producto de acoplamiento 44d (tabla 20, entrada 5) resultante de la reacción entre la acrilamida y la sal de bencenodiazonio con un metilo en posición orto, que se trata de un producto natural U-77863 aislado del Streptomyces griseoluteus y es conocido por sus efectos antimetástasis y antiinvasivos.239

Tabla 20. Acoplamiento Heck-Matsuda entre sales de arildiazonio y acrilamida.[a]

Entrada Ar Producto Rto [%][b]

1 44a 82

2 44b 12

3 44c 20

4 44d 78

5 44e 36

[a] La reacción tuvo lugar empleando tetrafluoroborato de arildiazonio (1 mmol) y acrilamida (2 mmol) en presencia de Pd(OAc)2 (1% molar) y la sal de imidazolio 15 (2% molar), en EtOH (2 mL), a 36 ºC, 3 h. [b] Rendimientos aislados tras purificación mediante columna cromatográfica (gel de sílice; hexano/mezclas de acetato de etilo).

La reacción de acoplamiento entre el estireno 45 y la sal de bencenodiazonio produjo el esperado (E)-estilbeno 46 con un rendimiento moderado (42%) que alcanzó un valor del 88% al aumentar la carga de catalizador (hasta un 2% molar de paladio, esquema 17).

238 De, P.; Baltas, M.; Bedos-Belval, F. Curr. Med. Chem. 2011, 18, 1672-1703. 239 (a) Harper, D. E.; elch, D. R. J. Antibiot. 1992, 45, 1827-1836; (b) Welch, D. R.; Harper, D. E.; Yohem, K H. Clin. Exp. Metastasis 1993, 11, 201-212.


Esquema 17. Acoplamiento Heck-Matsuda de estireno catalizado por Pd(OAc)2 y la sal de imidazolio 15.

Finalmente, se estudiaron alquenos desactivados tales como el ciclohexeno 47 en la reacción de Heck-Matsuda. La aplicación de las condiciones óptimas llevó a la obtención de los correspondientes derivados arílicos 48 con buenos rendimientos y como un único isómero (esquema 18). Otros alquenos desactivados como el cicloocteno y 1-octeno dieron lugar también a la reacción de acoplamiento, pero generando una mezcla de isómeros que fue imposible separar y caracterizar. Además, se realizó la arilación del norborneno 49 en presencia de una agente reductor (Ph3SiH) generando el producto bicíclico 50 (esquema 19).

Esquema 18. Acoplamiento Heck-Matsuda de ciclohexeno catalizado por Pd(OAc)2 y la sal de imidazolio 15.

Esquema 19. Reacción Heck-Matsuda del norborneno catalizada por Pd(OAc)2 y la sal de imidazolio 15 en presencia de un agente reductor.

151

Capítulo II

152

REACTIVIDAD: ADICIÓN CONJUGADA DE ÁCIDOS ARILBORÓNICOS A ENONAS CATALIZADA POR RODIO

Se decidió estudiar el empleo del complejo bien definido NHC-Rh 29 (figura 12) en la adición conjugada de compuestos derivados de boro a cetonas α,β-insaturados.25,240

Figura 12. Complejo bien definido NHC-rodio.

OPTIMIZACIÓN La optimización de condiciones se realizó para la reacción de adición del ácido

fenilborónico 51a a la 2-ciclohexenona 52 en presencia del catalizador NHC-Rh 29 (1% molar). Para ello se llevó a cabo un estudio estadístico en base a un método de “Diseño de Experimentos” (DoE)235 teniendo como objetivo maximizar el rendimiento en la obtención del producto final 53a (esquema 20).

Esquema 20. Reacción general para el Diseño de Experimentos (DoE). 25 Shimada, T.; Kurushima, H.; Cho, Y. H.; Hayashi, T. J. Org. Chem. 2001, 66, 8854-8858. 235 (a) Aggarwal, V. K.; Staubitz, A. C.; Owen, M. Org. Process Res. Devel. 2006, 10, 64-69; (b) Chen, J. J.; Nugent, T. C.; Lu, C. V.; Kondapally, S.; Giannousis, P.; Wang, Y.; Wilmot, J. T. Org. Process Res. Devel. 2003, 7, 313-317; (c) Kuethe, J. T.; Tellers, D. M.; Weissman, S. A.; Yasuda, N. Org. Process Res. Devel. 2009, 13, 471-477; (d) Massari, L.; Panelli, L.; Hughes, M.; Stazi, F.; Maton, W.; Westerduin, P.; Scaravelli, F.; Bacchi, S. Org. Process Res. Devel. 2010, 14, 1364-1372; (e) Mateos, C.; Mendiola, J.; Carpintero, M.; Mínguez, J. M. Org. Lett. 2010, 12, 4924-4927; (f) Mathiessen, B.; Jensen, A. T. I.; Zhuravlev, F. Chem. Eur. J. 2011, 17, 7796-7805; (g) Mendiola, J.; García-Cerrada, S.; de Frutos, Ó.; de la Puente, M. L.; Gu, R. L.; Khau, V. V. Org. Process Res. Devel. 2009, 13, 292-296; (h) Veum, L.; Pereira, S. R. M.; van der Waal, J. C.; Hanefeld, U. Eur. J. Org. Chem. 2006, 1664-1671. 240 Sakai, M.; Hayashi, H.; Miyaura, N. Organometallics 1997, 16, 4229-4231.


153

En base a lo descrito en la bibliografía se escogieron distintos parámetros para la optimización de condiciones (tabla 21):

1) Temperatura: Se escogieron dos niveles de temperaturas, suficientemente altas como para que la reacción tuviese lugar: i) 40 ºC; ii) 60 ºC.

2) Aditivo: Se estudió el efecto del empleo de ciclooctadieno como aditivo en la reacción, ya que en la bibliografía se encuentra descrito que puede ayudar a estabilizar las especies intermedias en las reacciones catalizadas por complejos de rodio: i) 1,5-ciclooctadieno (0.3 equiv.), ii) ausencia de 1,5-ciclooctadieno.241

3) Base: Habitualmente esta reacción tiene lugar en presencia de base, sin embargo, recientemente ha sido descrita sin necesidad de base, por tanto se decidió llevar a cabo la reacción i) en presencia de NaOH; ii) en ausencia de base.

4) Disolvente: Se utilizaron: i) Tolueno; ii) Agua; iii) THF.

5) Tipo de calentamiento: Se empleó: i) calentamiento convencional durante 6 h; ii) irradiación de microondas durante 1 h.

Tabla 21. Parámetros y niveles del DoE.

Parámetro Nivel 1 Nivel 2 Nivel 3

T (ºC) 40 60 ---

Aditivo (equiv.) COD (0.3) Sin aditivo ---

Base (equiv.) NaOH (1) Sin base ---

Disolvente Tolueno H2O THF

Calentamiento Δ MO --- Por lo tanto el DoE se llevó a cabo para 5 parámetros (2 niveles). De acuerdo a las

matrices diseñadas por Taguchi, se eligió una matriz L15 (tabla 22). El análisis de los resultados tras los 15 experimentos, reveló que el empleo de calentamiento convencional a 60 ºC proporciona mejores rendimientos y menor mezcla de productos, y que 0.3 equivalentes de 1,5-ciclooctadieno ayuda a mejorar los rendimientos de la reacción de adición (figura 13)

Figura 13. Diagramas de caja de los resultados (DoE) para los parámetros calentamiento, temperatura y aditivo.

241 Murata, M.; Shimazaki, R.; Ishikura, M.; Watanabe, S.; Masuda, Y. Synthesis 2002, 717-719.

Capítulo II

Por otra parte, se observó que de entre los disolventes utilizados, en tolueno se obtuvo el producto final 53a con rendimientos superiores y en lo que concierne al empleo de base, se observó que la reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de ésta, sin embargo, al empleo de base muestra una mayor reproducibilidad de la reacción, ya que se obtienen buenos rendimientos en todos los experimentos (figura 14).

Figura 14. Diagramas de caja de los resultados (DoE) para los parámetros disolvente y base.

Tabla 22. Serie de 15 experimentos en base a una matriz L15 procedente del diseño de experimentos de Taguchi.

Exp T (ºC) Aditivo (equiv.) Base Disolvente Calentamiento Rto % (CG)[a]

1 40 NO NaOH Tolueno Convencional (6 h) 80

2 40 NO NO Agua Convencional (6 h) 68

3 40 NO NaOH THF Convencional (6 h) 8

4 60 COD (0.3) NO Tolueno Convencional (6 h) 98

5 60 COD (0.3) NO THF MO (1 h) 42

6 40 NO NO Tolueno Convencional (6 h) 53

7 60 NO NO Tolueno Convencional (6 h) 86

8 60 NO NO Agua Convencional (6 h) 75

9 40 NO NO Agua MO (1 h) 0

10 60 NO NO Agua MO (1 h) 23

11 60 NO NO Tolueno MO (1 h) 14

12 60 COD (0.3) NO Tolueno Convencional (6 h) 95

13 60 NO NaOH Tolueno Convencional (6 h) 78

14 60 COD (0.3) NO Agua Convencional (6 h) 80

15 60 NO NaOH Agua Convencional (6 h) 48 [a] Los rendimientos fueron calculados mediante análisis de CLG empleando tridecano como patrón interno.

A partir de estos experimentos, se decidió llevar a cabo la reacción a 60 ºC con calentamiento convencional durante 6 h, empleando tolueno como disolvente y en presencia de 1,5-ciclooctadieno como aditivo. Así, se obtuvo el producto final 53a aislado con un rendimiento del 96% (esquema 21).

154


Esquema 21. Esquema general de las condiciones óptimas para la adición conjugada del ácido borónico 51a a la enona 52 catalizada por el complejo 29.

Resulta necesario añadir que el análisis de varianza (ANOVA, del inglés Analysis of Variance) realizado por parejas de parámetros, con el número de experimentos realizados, indicó que no existen realmente diferencias significativas que den a entender que haya dependencia entre distintos parámetros.

ESTUDIO DE REACTIVIDAD DE DIFERENTES ÁCIDOS ARILBORÓNICOS La adición conjugada a 2-ciclohexenona se llevó a cabo empleando distintos ácidos

arilborónicos sustituídos tanto por grupos electrón-atractores como electrón-dadores (tabla 23). Se observó que la adición del ácido 1-naftilborónico proporcionó el producto esperado 53b con buenos rendimientos tanto en ausencia como en presencia de hidróxido de sodio (tabla 23, entradas 2 y 3), sin embargo el empleo de condiciones básicas sí supuso una mejora en la obtención de las ciclohexanonas sustituidas en posición 3 53c, 53d y 53f (tabla 23, entradas 4-7, 9 y 10). En general, los rendimientos de los correspondientes productos de adición empleando el catalizador NHC-Rh 29 (1% molar), 0.3 equivalentes de 1,5-ciclooctadieno y 1 equivalente de NaOH superaron el 85% (tabla 23, entradas 3, 5, 7 y 8). Al llevar a cabo la reacción de adición con un ácido arilborónico más impedido como el ácido 2-metilfenilborónico se obtuvo el correspondiente producto de adición 53f con un rendimiento menor (64%) (tabla 23, entrada 10). Además no se observó reacción cuando se emplearon ácidos arilborónicos aún más impedidos como el ácido 2,6-dimetoxifenilborónico.

El empleo de otras enonas cíclicas como la 2-cicloheptanona en condiciones básicas llevó a la obtención del producto final de adición del ácido bencenoborónico 54 con un rendimiento aislado algo menor (64%).

Una vez comprobada la actividad catalítica del complejo 29 en este tipo de reacciones se consideró llevar a cabo la adición conjugada de ácidos arilborónicos a 2-ciclohexenona de forma asimétrica. Para ello se empleó el complejo de rodio quiral (R)-29. La adición de distintos ácidos arilborónicos tuvo lugar con rendimientos similares (para los productos 53a, 53b y 53e) pero los excesos enantioméricos no superaron el 10%.

155

Capítulo II

Tabla 23. Adición conjugada de ácidos arilborónicos a 2-ciclohexanona.[a]

Entrada Ar-B(OH)2 Base[b] Producto Rto. (%)[c]

No 53a 96 1

2 No 53b 89

3 NaOH 53b 86

4 B(OH)2F3C

No 53c 77

5 NaOH 53c 89

No 53d 57 6

7 NaOH 53d 88

NaOH 53e 92 8

9 No 53f 53

10 NaOH 53f 64

NaOH 53g 74 11

NaOH 53h -- 12

[a] Se hizo reaccionar ciclohexanona (0.5 mmol) y ácido arilborónico (0.7 mmol) en presencia del complejo 29 (0.005 mmol) y 1,5-ciclooctadieno (0.075 mmol), a 60 ºC durante 6 h. [b] La reacción se llevó a cabo en ausencia de base o empleando NaOH (0.2 mL de una disolución acuosa 2.5 M). [c] Rendimientos tras purificación del producto mediante cromatografía (placa preparativa de gel de sílice, empleando como eluyente mezclas hexano/acetato de etilo).

ESTUDIO DE REACTIVIDAD CON LA ENONA ACÍCLICA METIL VINIL CETONA Por otra parte se llevó a cabo la reacción con una enona acíclica, como la

metilvinilcetona. Se procedió a la adición de distintos ácidos arilborónicos a la cetona acíclica mencionada obteniendo los productos de adición correspondientes 55 (tabla 24); en este caso la presencia de base resultó necesaria para obtener rendimientos superiores. El empleo del ácido bencenoborónico y de los ácidos borónicos activados con los sustituyentes 1-naftilo y 4-metoxifenilo generó los productos de adición correspondientes con rendimientos superiores al 80% (tabla 24, entradas 1, 2 y 5). Sin embargo, los productos de adición correspondientes al empleo del empleo de compuestos derivados de boro sustituidos con grupos electrón-

156


157

atractores (por ejemplo los ácidos 4-trifluorometil y 4-bromometilfenil) se obtuvieron con rendimientos menores (66 y 70% respectivamente).

Tabla 24. Adición conjugada de ácidos arilborónicos a metilvinilcetona.[a]

Entrada Ar-B(OH)2 Producto Rto. (%)[b]

1 55a 89

2 55b 84

3 55c 66

4 55d 70

5 55e 80

[a] Se hizo reaccionar metilvinilcetona (0.5 mmol) y ácido arilboróncio (0.4 mmol) en presencia del complejo 29 (0.005 mmol) y 1,5-ciclooctadieno (0.075 mmol), a 60 ºC durante 6 h en un tubo de reacción sellado. [b] Rendimientos puros tras purificación del producto mediante cromatografía (placa preparativa, empleando como eluyente mezclas hexano/acetato de etilo).

MECANISMO En la bibliografía se han encontrado distintos estudios sobre el papel de la base en este

tipo de reacciones. Por una parte se encuentra descrito que la reacción de bases inorgánicas con compuestos derivados de boro proporciona los correspondientes compuestos organoboratos que facilitan la transmetalación con otros complejos metálicos.242 Por otra parte, algunos autores consideran necesaria la presencia de base para formar las especies activas de rodio coordinadas a un grupo hidroxilo a partir de otros precursores de rodio.243 De hecho, Hayashi y su grupo de investigación aseguran que especies de rodio(I) unidas a un grupo hidroxilo generadas durante el curso de la reacción son el catalizador activo de dicha reacción.244 Se ha postulado que la transmetalación tiene lugar entre el ácido arilborónico y un complejo tipo L3Rh(I)-OH generando el correspondiente complejo de rodio(I) coordinado a un grupo arilo. Recientemente, Nolan y colaboradores han aislado y caracterizado un complejo de fenilrodio(I) mediante reacción de un complejo bien definido de hidroxo-rodio(I) y ácido fenilborónico.226 A pesar de que los autores sostienen que este complejo bien definido

227 Truscott, B. J.; Fotman, G. C.; Slawin, A. M. Z.; Nolan, S. P. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 7038-7041. 242 Fagnou, K.; Lautens, M. Chem. Rev. 2003, 103, 169-196. 243 (a) Sakuma, S.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 2001, 66, 8944-8946; (b) Itooka, R.; Iguchi, Y.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 2003, 68, 6000-6004; (c) Korenaga, T.; Maenishi, R.; Hayashi, H.; Sakai, T. Adv. Synth, Catal. 2010, 352, 3247-3254. 244 Hayashi, T.; Takahashi, M.; Takaya, Y.; Ogasawara, M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5052-5058.

Capítulo II

158

[(COD)Rh(NHC)(OH)] elimina la necesidad de base, los productos de adición se generaron con niveles bajos de conversión en ausencia de base. Además, proponen que la base facilita la hidrólisis del intermedio enolato.243 Como alternativa, Hartwig ha manifestado que el paso de transmetalación puede tener lugar mediante la reacción del intermedio enolato con el ácido borónico generando especies de rodio(I) coordinadas a un grupo fenilboronato.245

Esquema 22. Ciclos catalíticos posibles para la reacción de adición conjugada catalizada por Rh.

El ciclo A del esquema 22 muestra un posible mecanismo para la reacción de adición del ácido fenilborónico a 2-ciclohexenona en condiciones básicas. La reacción del complejo NHC-Rh 29 con una base proporciona el complejo 56 que puede reaccionar con el ácido fenilborónico para dar así el intermedio fenil-rodio 57. A continuación tiene lugar la inserción de la ciclohexenona 52 y la generación del intermedio 58, que mediante hidrólisis genera el producto esperado 53 y además regenera el complejo activo de Rh(I) con grupo hidroxilo 56. Otro posible mecanismo sería el descrito en el esquema 22, ciclo B. El complejo 57 se puede

244 Hayashi, T.; Takahashi, M.; Takaya, Y.; Ogasawara, M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5052-5058. 245 Zhao, P.; Incarvito, C. D.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1876-1877.


159

generar a una temperatura adecuada, bien mediante transmetalación directa del ácido fenilborónico con el complejo preformado 29 (sin necesidad de base)244 o bien mediante transmetalación del ácido fenilborónico con una especie de rodio 60 activada por coordinación del enolato de una de las moléculas de 2-ciclohexenona al centro metálico. La posterior inserción de la 2-ciclohexenona 52 proporciona el intermedio 58 y una segunda molécula de ácido fenilborónico produciría el producto final 53a y el intermedio Rh-boronato 59 que lleva a la regeneración del complejo 53.245

245 Zhao, P.; Incarvito, C. D.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1876-1877.

PARTE

EXPERIMENTAL

Parte experimental

PARTE EXPERIMENTAL

GENERAL

Para información sobre este apartado, veáse la parte experimental del capítulo I (p. 43).

Los experimentos de difracción de Rayos X se realizaron en la Universidad de Zaragoza, con un difractómetro Bruker Smart APEX CCD y han sido depositados en el “Cambridge Crystallographic Data Centre”.

PREPARACIÓN DE SALES DE IMIDAZOLIO

PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE LAS SALES DE IMIDAZOLIO 15-19, 23 Y 24


En cada uno de los casos se adicionaron 1.3 equivalentes de haluro de alquilo o arilo sobre una disolución del imidazol funcionalizado (1 equivalente) en acetonitrilo (0.5 M) a temperatura ambiente, la mezcla se calentó a 85 ºC durante 16 h. Transcurrido ese tiempo, se evaporó el disolvente a presión reducida y se recristalizó en acetona.

Cloruro de 3-bencil-1-(2-hidroxi-2-feniletil)imidazolio (15) Sólido blanco; p.f.: 191 ºC (acetona); δH (400 MHz, CDCl3): 10.00 (s, 1H), 7.45-7.25 (m, 10H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.26 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 140.0, 137.4, 132.7, 129.4, 128.7, 128.5, 127.8, 126.0, 123.5, 120.6, 70.9, 56.9, 53.3 ppm; HRMS: m/z 279.1486 (C18H19N2O calculado 279.1492).

163

Capítulo II

164

Cloruro de 3-bencil-1-(2-hidroxiciclohexil)imidazolio (16)246 Sólido blanco; p.f.: 168-169 ºC (acetona); δH (300 MHz, CDCl3): 9.70 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.2 (s, 1H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.52-1.37 (m, 3H) ppm; δC (75 MHz, CDCl3): 136.3, 133.1, 129.2, 129.1, 128.9, 121.22, 120.9, 72.0, 65.9, 53.0, 35.4, 31.3, 24.5, 24.0 ppm; m/z 257.1 (M+–Cl, 6%), 256 (13), 255 (64), 185 (12), 159 (11), 158 (15), 157 (32), 92 (8), 91 (100), 65 (11).

N NOH

I

Yoduro de 3-isopropil-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)imidazolio (17) Sólido amarillo; p.f.: 109-111 ºC (acetona); δH (300 MHz, CD3OD): 9.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.74-4.62 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.61-1.59 (m, 6H), 1.23 (s, 6H) ppm; δC (75 MHz, CDCl3): 135.4, 124.1, 118.8, 68.9, 59.3, 53.3, 48.9, 26.3, 22.9 ppm; m/z 183.2 (M+–I, 100%), 184 (10), 167 (15), 125 (12), 124 (25), 123 (7), 82 (13), 81 (14), 69 (26).

Cloruro de 3-bencil-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)imidazolio (18) Sólido blanco; p.f.: 113 ºC (acetona); δH (300 MHz, CDCl3): 10.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 1.22 (s, 6H) ppm; δC (75 MHz, CDCl3): 137.3, 133.0, 129.6, 128.5, 124.5, 120.5, 68.8, 59.2, 53.1, 26.6 ppm; m/z 231 (M+–Cl, 4%), 230 (10), 229 (33), 215 (22), 213 (5), 172 (26), 157 (12), 92 (8), 91 (100), 82 (9), 81 (17), 65 (10).

Cloruro de 3-bencil-1-(2-hidroxipropil)imidazolio (19) Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 10.01 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 5.63 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 1.23 (d, J = 4.0 Hz, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 137.0, 133.7, 130.0, 129.9, 129.5, 124.3, 121.7, 66.4, 57.4, 53.9, 20.9 ppm; HRMS: m/z 217.1322 (C13H17N2O calculado 217.1335).

246 Ray, L.; Shaikhb, M. M.; Ghosh, P. Dalton Trans. 2007, 4546-4555.

Parte experimental

165

Cloruro de 3-(2,6-diisopropil)bencil-1-(bencil)imidazolio (22)247 Aceite marrón; δH (400 MHz, CDCl3): 10.68 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.28-2-21 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 3H), 1.09-1.02 (m, 9H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 145.2, 138.5, 133.9, 131.7, 130.2, 129.2, 129.0, 124.5, 124.0, 122.9, 53.3, 28,6, 24.3, 23.9 ppm; m/z 319.2 (M+–Cl, 7%), 318 (40), 317 (100), 228 (18), 227 (76), 212 (18), 211 (14), 186 (13), 158 (10), 91 (65).

Cloruro de 3-(bencil)-1-(2-feniletil)imidazolio (23) Aceite marrón; δH (400 MHz, CDCl3): 9.63 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 6H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 3H), 7.14-7.12 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ppm; δC (75 MHz, CDCl3): 136.2, 135.1, 132.9, 129.2, 128.8, 128.6, 127.1, 122.5, 121.7, 53.1, 51.0, 36.1 ppm; m/z 163.2 (M+–Cl, 2%), 261 (7), 173 (7), 172 (60), 105 (9), 104 (15), 103 (7), 92 (11), 91 (100), 81 (35), 65 (17).

PREPARACIÓN GENERAL DE LAS SALES DE IMIDAZOLIO 20 Y 21


Se adicionó 2-cloro-1-feniletanona (1.2 equiv., 6 mmol, 927 μL) sobre una disolución de 1-(mesitil)imidazol (1 equiv., 5 mmol) en THF (10 mL) la mezcla de reacción se mantuvo a 247 Flahaut, A.; Roland, S.; Mangeney , P. J. Organomet. Chem. 2007, 692, 5754-5762.

Capítulo II

temperatura ambiente durante 16 h con agitación vigorosa, transcurrido ese tiempo se calentó a reflujo durante 3 h. Precipitó un sólido blanco que se filtró y se lavó repetidas veces con dietil éter, el sólido obtenido se disolvió en metanol (5 mL) , la disolución resultante se llevó hasta 70 ºC y se procedió a adicionar sobre ella NaBH4 (1 equiv.) poco a poco durante 10 minutos,

después la mezcla se llevó a temperatura ambiente gradualmente. Tras 16 h se añadió una disolución saturada de NH4Cl (10 mL) y se agitó vigorosamente duratne 10 minutos. Se añadió K2CO3 y se agitó durante otros 10 minutos. La muestra se filtró y se llevó a sequedad en el rotavapor. Se realizó una extracción con diclorometano (3Χ10 mL), se secó con Na2SO4 y se concentró en el rotavapor.

Cloruro de 1-(2,4, 6-trimetilfenil)-3-(2-hidroxi-2-feniletil)imidazolio (20) Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 9.53 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 3H), 6.98-6.94 (m, 3H), 5.27 (s, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.82-4.77 (dd, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 2.31 (m, 3H), 1.99-1.90 (m, 6H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 140.9, 139.6, 137.7, 134.1, 130.5, 129.5, 128.3, 127.6, 125.8, 124.3, 121.8, 70.6, 56.4, 20.9, 17.2 ppm; m/z 307.2 (M+–Cl, 7%), 306 (31), 305 (65), 262 (8), 201 (14), 200 (100), 187 (25), 186 (32), 185 (41), 159 (35), 158 (31), 146 (28), 144 (29), 131 (13), 119 (14), 91 (27), 77 (18).

Cloruro de 1-(2,6-diisopropilfenil)-3-(2-hidroxi-2-feniletil)imidazolio (21) Sólido marrón clarito; p.f.: 187-189 ºC (acetona); δH (300 MHz, CDCl3): 9.92 (s, 1H), 7.56-7.52 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.47 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 5.34 (s def., 1H), 4.73 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.38-2.20 (m, 2H), 1.30-1.29 (m, 3H), 1.23-1.21 (m, 3H), 1.19-1.17 (m, 3H), 1.15-1.11 (m, 3H) ppm; δC (75 MHz, CDCl3): 145.5, 145.3, 139.6, 139.2, 130.1, 131.9, 128.6, 127.9, 125.8, 124.7, 123.5, 122.6, 70.3, 56.9, 28.6, 24.3, 24.2 ppm; m/z 349 (M+–Cl, 9%), 348 (41), 347 (69), 271 (8), 243 (18), 242 (100), 241 (43), 229 (21), 228 (48), 227 (19), 214 (15), 201 (199), 200 (24), 199 (25), 191 (31), 197.1 (13), 187 (16), 186 (92), 184 (15), 183 (11), 182 (11), 173 (21), 172 (19), 171 (14), 170 (22), 169 (11), 158 (20), 156 (13), 146 (22), 144 (19), 143 (109), 131 (12), 130 (14), 128 (11), 119 (15), 117 (11), 105 (13), 103 (11), 91 (37), 90 (17), 89 (18), 77 (23)

166

Parte experimental

167

PREPARACIÓN DE LOS COMPLEJOS METÁLICOS

PREPARACIÓN DEL COMPLEJO METÁLICO 25 En un bulbo de reacción se pesó la sal de imidazolio 15 (1.0 mmol, 310 mg) y se disolvió

en THF (10 mL) sobre esta disolución se adicionó el precursor básico de paladio Pd(OAc)2 (0.53 mmol; 120 mg) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 45 minutos, posteriormente se dejó atemperar y se llevó a sequedad. El sólido resultante se lavó con Et2O a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró y se recristalizó en acetona.

PdBis[3-benzil-1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-imidazol-2-ilideno]Cl2 p.f.: descompone a 200 ºC (acetona); ν (líq.) 3334 (O-H), 1061(C-O) cm-1; δH (400 MHz, CD2Cl2): 7.53-7.14 (m,40H), 6.92, 6.90, 6.74, 6.73, 6.66, 6.65, 6.59, 6.53 (8 d, J = 2 Hz, 1H cada uno de ellos), 5.86 (m, 2H), 5.86 (m, 2H), 5.67-5.65 (m, 4H); 5.59 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H,), 5.40 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.99-4.89 (m, 2H), 4.75-6.62 (m, 6H), 3.8 (s def., 1H) ppm; δC (100 MHz, CD2Cl2): 169.9, 169.8, 169.8, 169.8, 141.6, 141.5, 141.4, 136.6, 129.6, 129.2, 129.1, 129.0, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 126.5, 126.4, 126.3, 126.2, 123.0, 122.9, 122.8, 120.9, 120.8, 120.7, 73.9, 73.8 , 58.4, 58.3, 58.2, 54.7, 54.4 ppm; Análisis elemental calculado para C36H36Cl2N4O2Pd (734.01): C, 59.01; H, 4.95; N, 7.65; encontrado: C, 58.76; H, 4.83; N, 7.01; HRMS (electrospray, m/z): calculado para C36H36ClN4O2Pd [M – Cl]+ 697.1566, encontrado 697.1725; calculado para C36H35N4O2Pd [M+ – 2Cl – H]+ 661.1803, encontrado 661.1973.

En la figura de rayos X se observa uno de los diastereoisómeros. Se trata de un isómero trans de estructura plano cuadrada [C Pd C = 179.5 (2º); Cl Pd Cl = 179.86(6º)] con distancias de enlace Pd C y Pd Cl de 2.019(5) y 2.038(5) Å y 2.3021(15) y 2.3048(16) Å, respectivamente. Los átomos de hidrógeno de los grupos hidroxilo están orientados hacia los ligandos cloro de otras moléculas adyacentes. La distancia entre los átomos [H(1A)···Cl(2A)] es de 2.34 Å y de 2.40 Å para [H(2A)···Cl(1A)], estas distancias son menores que la suma de los radios de van der Waals para hidrógeno y cloruro [rvdW(H) = 1.20 Å, rvdW(Cl) = 1.75 Å] en concordancia con la presencia de puentes de hidrógeno intermoleculares.248

Datos cristalográficos para el compuesto 25 CCDC-836553: C36H36Cl2N4O2Pd·0.2H2O, M = 737.59; cristal incoloro [irregular, dimensiones (mm): 0.14×0.10×0.04]; monocíclico; grupo espacial P21/c; a = 6.667(3) Å, b = 16.606(8) Å, c = 30.463(13) Å, β = 94.749(15)º; V = 3361(3) Å3; Z = 4; Dcalcd = 1.458 g·cm-3; F(000) = 1512; T = 100(2) K; μ = 0.750 mm-1. Reflexiones

248 Barrio, P.; Esteruelas, M. A.; Lledós, A.; Oñate, E.; Tomás, J. Organometallics 2004, 23, 3008-3015.

Capítulo II

totales: 27720 (2θ = 3–57º, ω scans 0.3º); independientes: 7868 (Rint = 0.1251); factores mínimo/máximo de transmisión 0.660/0.862. Parámetros finales refinado: R1 = 0.0611 [4775 reflexiones I>2 σ(I)] y wR2 = 0.1601; datos/restricciones/parámetros 7868/12/404; GoF = 1.011. Δρ (max; min) = 1.020/–1.417 e/Å-3.

PREPARACIÓN DEL COMPLEJO METÁLICO 26 El complejo 25 se disolvió en THF y se añadió sobre una disolución de NaOMe (1:1) en

MeOH, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h. Se observó la formación de una suspensión blanquecina. Se evaporó el disolvente y se lavó con CH2Cl2 y se filtró. Posteriores lavados con Et2O dieron lugar a un sólido blanco.

Análisis elemental calculado para C36H34N4O2Pd: C, 65.44; H, 5.19; N, 8.48; encontrado: C, 65.73; H, 4.88; N, 8.41; HRMS (electrospray, m/z): calculado para C36H34N4O2Pd [M]+ 661.1803; encontrado 661.1816; ν (líq.) 1087 (C-O) (cm-1).

Diastereoisómero Mayoritario: δH (400 MHz, CD2Cl2): 7.45-7.03 (m, 20H), 6.61 (m, 4H), 5.96 (m, 4H), 4.70-4.67 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 12.8, 6 Hz, 2H) ppm; δC (100 MHz, CD2Cl2): 169.2, 146.9, 139.3, 128.9, 128.3, 127.9, 127.7, 126.5, 126.3, 121.3, 120.3, 75.2, 61.5, 52.1 ppm.

Diastereosiómero minoritario. δH (400 MHz, CD2Cl2): 7.45-7.03 (m, 20H), 6.56 (m, 4H), 5.96 (m, 4H), 4.70-4.67 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 2H) ppm; δC (100 MHz, CD2Cl2): 169.2 146.9, 146.8, 128.8, 128.2, 127.7, 127.6, 126.4, 121.2, 120.3, 74.8, 61.4, 52.0 ppm.

PREPARACIÓN DEL COMPLEJO METÁLICO 29

En un bulbo de reacción se pesó la sal de imidazolio 15 (0.413 mmol, 130 mg) y se disolvió en acetona anhidra (5 mL) sobre esta disolución se adicionó el precursor básico de

168

Parte experimental

rodio [Rh(μ-OMe)(COD)]2 (0.206 mmol; 100 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, durante este tiempo de reacción se observó la formación de un precipitado amarillo. Dicho sólido amarillo se lavó con acetona y se secó a vacío.

Análisis elemental calculado para C26H30ClN2ORh: C, 59.33; H, 5.77; N, 5.34; encontrado: C, 59.65; H, 5.36; N, 5.00. ν (líq.) 3406 (O-H), 1099 (C-O) (cm-1); HRMS (electrospray, m/z): calculado para C26H30N2ORh [M+ – Cl] 489.1408; encontrado 489.1455.

Diastereosiómero mayoritario: δH (300 MHz, CD2Cl2): 7.62-7.34 (m, 10H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.87 (d, J = 15 Hz, 2H), 5.07-4.95 (m, 2H), 4.86 (dd, J = 13.5, 3.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.46-1.91 (m, 8H) ppm; δC (100 MHz, CD2Cl2): 182.2 (d, J = 50.5 Hz), 142.3, 137.0, 129.1, 128.8, 128.5, 128.4, 128.2, 126.1, 124.4, 120.0, 98.5 (d, J = 6.9 Hz), 98.3 (d, J = 7.0 Hz), 72.3, 69.8 (d, J = 14.6 Hz), 67.8 (d, J = 14.6 Hz), 59.0, 54.8, 33.6, 33.0, 29.6, 28.7 ppm.

Diastereoisómero minoritario: δH (300 MHz, CD2Cl2): 7.62-7.34 (m, 10H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.81 (d, J = 15 Hz, 2H), 5.35 (dd, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 5.07-4.95 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 4.31 (s def., 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.46-1.91 (m, 8H) ppm; δC (100 MHz, CD2Cl2): 183.4 (d, J = 51 Hz), 142.7, 136.9, 129.1, 128.9, 128.4, 128.2, 127.9, 126.5, 121.7, 121.4,99.4 (d, J = 6.8 Hz), 98.8 (d, J = 6.9 Hz), 73.9, 69.3 (d, J = 14.5 Hz), 58.5, 55.5, 33.2, 33.1, 29.3, 29.0 ppm.

169

Capítulo II

170

REACTIVIDAD: REACCIÓN DE HIYAMA

PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LAS REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE HIYAMA

Esquema general de la reacción de acoplamiento de Hiyama.

En un tubo de reacción se pesó Pd(OAc)2 (0.001 mmol, 0.22 mg), la sal de imidazolio 15 (0.002 mmol, 0.64 mg), el haluro correspondiente (1 mmol), el derivado de silicio (1.5 mmol) ( 1 equivalente de TBAB en algunos casos). Posteriormente se adicionó gota a gota una disolución acuosa de NaOH (50% en peso) (0.1 mL, 2.5 mmol). El tubo de reacción se selló con un septum y la mezcla de reacción se calentó a 120 ºC durante 60 minutos empleando irradiación de microondas con una potencia de 80 W. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se dejó atemperar, se extrajo con dietil éter (5Χ5 mL), y las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de Celite y Na2SO4 y se llevaron a sequedad. El crudo resultante se purificó mediante recristalización en MeOH/H2O (3:1) o mediante columna cromatográfica empleando mezclas dietil éter/hexano.

4-(Metoxi)bifenilo (36a)249 Sólido blanco; p.f.: 91 ºC (MeOH/H2O); δH (400 MHz, CDCl3): 7.54 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 159.8, 141.5, 134.4, 129.4, 128.8, 127.4, 127.3, 114.8 , 56.0 ppm; m/z 184 (M+, 100%), 169 (43), 141 (37), 115 (27).

4-(Hidroxi)bifenilo (36b)250 Sólido blanco; p.f.: 166-168 ºC (MeOH/H2O); δH (400 MHz, CDCl3): 7.54 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (m,1H), 6.91 (m, 2H), 1.25 (s def., 1H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 155.05, 140.7, 134.0, 128.7, 128.4, 115.6 ppm; m/z 170 (M+, 100%), 141 (15), 115 (15).

249 Alonso, D.; Cívicos, J. F.; Nájera, C. Synlett 2009, 18, 3011-3015. 250 Desmartes, C.; Omar-Amrani, R.; Walcarius, A.; Lambert, J.; Champagne, B.; Fort, Y.; Schneider, R. Tetrahedron 2008, 64, 372-381.

Parte experimental

171

4-(Acetil)bifenilo (36c)251 Sólido blanco; p.f.: 122-124 ºC (MeOH/H2O); δH (400 MHz, CDCl3): 8.03 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7-63 (m, 2H), 7.50-7.37 (m,3H), 2.64 (s, 3H) ppm; δC

(100 MHz, CDCl3): 197.7, 145.7, 139.8, 135.8, 128.9, 128.8, 128.2, 127.3, 127.2, 26.6 ppm; m/z 196 (M+, 51%), 181 (100), 153 (30).

2-(Metil)bifenilo (36d)250 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.43-7.34 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 4H), 2.27 (s, 3H) ppm; δC

(100 MHz, CDCl3): 141.9, 135.3, 130.3 , 129.7, 129.1, 128.0, 127.2, 126.7, 125.7, 20.4 ppm; m/z 168 (M+, 100%), 167 (92), 153 (38).

Ácido 4-bifenilacetico (36e)251 Sólido blanco; p.f.: 163.164 ºC (MeOH/H2O); δH (400 MHz, CDCl3): 7.56 (m, 9H), 3.69 (s, 2H) ppm; δC

(100 MHz, CDCl3): 177.0, 140.7, 140.3, 132.3, 129.7, 128.6, 127.6, 127.3, 127.2, 40.6 ppm; m/z 212 (M+, 77%), 168 (20), 167 (100).

N

4-Fenilpiridina (36f)251 Aceite marrón; δH (400 MHz, CDCl3): 8.67-8.65 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 5H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 150.7, 148.3, 139.3, 138.1, 129.1, 129.0, 127.0, 121.6 ppm; m/z 155 (M+, 100%), 128 (14), 127 (14).

3-(Fenil)tiofeno (36g)250 Sólido blanco; p.f.: 90-91 ºC (MeOH/H2O); δH (400 MHz, CDCl3): 7.58

(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.32-7.31 (m, 1H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 142.3, 135.8, 128.7, 127.1, 126.4, 126.3, 126.2, 120.2 ppm; m/z 160 (M+, 100%), 128 (14), 127 (14).

250 Desmartes, C.; Omar-Amrani, R.; Walcarius, A.; Lambert, J.; Champagne, B.; Fort, Y.; Schneider, R. Tetrahedron 2008, 64, 372-381. 251 Alacid, E.; Nájera, C. Org. Lett. 2008, 10, 5011-5014.

Capítulo II

172

4-(Trifluorometil)bifenilo (36h)250 Sólido incoloro; p.f.: 70-72 ºC (MeOH/H2O); δH (400 MHz, CDCl3): 7.68 (s, 4H), 7.59 (m, 2H), 7.49-7.38 (m,3H) ppm; δC

(100 MHz, CDCl3): 144.7, 139.7, 129.4 (2JC-F = 32 Hz), 128.9, 128.2, 127.4, 127.3, 125.7 (3JC-F = 4 Hz), 125.0 (1JC-F = 272 Hz) ppm; m/z 202 (M+, 100%), 202 (11), 152 (21).

N

2-Fenilpiridina (36i)252 Aceite incoloro; δH (400 MHz, CDCl3): 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H),

8.00-7.97 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 157.5, 149.7, 139.4, 136.7, 128.9, 128.7, 127.0, 126.8, 122.1, 120.6 ppm; m/z 156 (M++1, 13%), 155 (M+, 100), 154 (76), 127 (12), 77 (15).

N-(bifenil)acetamida (37j)253 Sólido amarillo; p.f.: 142 ºC (MeOH/H2O); δH (400 MHz, CDCl3): 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 HZ, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.35-7.50 (m, 5H), 2.23 (s, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 167.2, 144.1, 143.2, 138.6, 128.9, 128.5, 125.7, 126.1, 123.6, 118.4, 118.2, 25.5 ppm; m/z 211 (M+, 100%), 196 (69), 168 (43), 153 (11).

2-Metil-4-fenilquinolina (37k)254 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 5H), 7.44 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.78 (s, 3H) ppm; δC

(100 MHz, CDCl3): 142.3, 135.8, 158.5, 148.5, 138.1, 136.2, 129.5, 129.3, 129.0, 128.4, 128.3, 125.7, 125.6, 122.2, 25.3 ppm; m/z 219 (M+, 100%), 204 (16), 176 (11).

250 Desmartes, C.; Omar-Amrani, R.; Walcarius, A.; Lambert, J.; Champagne, B.; Fort, Y.; Schneider, R. Tetrahedron 2008, 64, 372-381. 252 Yang, J., Li, P., Wang, L. Synthesis, 2011, 1295-1301. 253 Phpipps, R. J.; Gaunt, M. J. Science, 2009, 323, 1593-1597. 254 Zhang, Z.; Tan, J.; Wang, Z. Org. Lett. 2008, 10, 173-175.

Parte experimental

173

4-(4-Metilfenil)acetofenona (36l)255 Sólido incoloro; p.f.: 118-119 ºC (MeOH/H2O); δH (300 MHz, CDCl3): 8.02 (dt, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.67 (dt, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) ppm; δC (75 MHz, CDCl3): 197.9, 145.7, 138.2, 136.9, 135.6, 129.7, 128.9, 127.1, 126.9, 26.6, 21.2 ppm; m/z 210 (M+, 52%), 195 (100), 165 (28), 152 (34).

4-Metoxi-2’-metilbifenilo (3m)256 Sólido incoloro; p.f.: 52-54 ºC (MeOH/H2O); δH (300 MHz, CDCl3): 7.28-7.21 (m, 6H), 6.99-6.93 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) ppm; δC (75 MHz, CDCl3): 158.5, 141.5, 135.4, 134.3, 130.3, 130.2, 129.9, 126.9, 125.7, 113.4, 55.3, 20.5 ppm; m/z 198 (M+, 100%), 183 (27), 167 (21), 165 (23), 155 (23), 153 (17).

4-(4-Metoxifenil)piridina (36n)255 Sólido amarillo; p.f.: 53-55 ºC (MeOH/H2O); δH (400 MHz, CDCl3): 8.61 (m, 2H), 7.60 (d, J = 11.7, 4.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.01 (d, J = 11.7, 4.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 160.5, 150.1, 147.7, 130.3, 128.1, 121.0, 114.5, 55.4 ppm; m/z 185 (M+, 100%), 170 (25), 142 (30), 115 (18).

3-(4-metoxifenil)tiofeno (36o)257 Sólido blanco; p.f.: 128-129 ºC (MeOH/H2O); δH (300 MHz, CDCl3): 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.34 (m,3H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.8 (s, 3H) ppm; δC (75 MHz, CDCl3): 158.8, 142.0, 128.7, 127.5, 126.2, 126.0, 118.9, 114.2, 55.3 ppm; m/z 190 (M+, 100%), 175 (79), 147 (42).

255 Solodenko, W.; Mennecke, K.; Vogt, C.; Gruhl, S.; Kirschning, A. Synthesis 2006, 11, 1873-1881. 256 Ackermann, L.; Potukuchi, H. K.; Althammer, A.; Born, R.; Mayer, P. Org. Lett. 2010, 12, 1004-1007. 257 Cano, R.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 2011, 67, 5432-5436.

Capítulo II

REACTIVIDAD: REACCIÓN DE HECK-MATSUDA

PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE SALES DE DIAZONIO

Esquema de preparación de las sales de diazonio.

Una disolución fría de NaNO2 (42.0 mmol) en agua (6.5 mL) se adicionó gota a gota sobre otra disolución a 0 ºC de la amina correspondiente (40 mmol) en HBF4 (50%, 14 mL) y agua (15 mL), la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y la temperatura se mantuvo por debajo de los 5 ºC. La sal de diazonio generada se filtró y se lavó con una disolución de HBF4 al 5%, con EtOH y finalmente con Et2O frío.

PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO HECK-MATSUDA DE TETRAFLUOROBORATOS DE ARENODIAZONIO CON ALQUENOS

Esquema general de la reacción de acoplamiento de Heck-Matsuda.

En un tubo de reacción se pesó Pd(OAc)2 (0.01 mmol, 2.2 mg), la sal de imidazolio (15) (0.02 mmol, 6.32 mg) y el correspondiente tetrafluoroborato de bencenodiazonio (1 mmol) y se disolvió en EtOH (0.5 mL). Tras 5 minutos se añadió gota a gota el correspondiente alqueno (2 mmol). El tubo de reacción se cerró y la mezcla se agitó durante 3 h a 36 ºC. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se extrajo con CH2Cl2 (3Χ5 mL). Las fases orgánicas combinadas se filtraron de nuevo a través de Celite y Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Los productos se purificaron mediante recristalización con hexano o mediante cromatografía (placas preparativas con gel de sílice) eluyendo con mezclas hexano/acetato de etilo.

Los compuestos cinamato de etilo (40a), cinamato de terc-butilo (42a), (E)-cinamida (44a) y estilbeno (46) son comercialmente asequibles y se caracterizaron mediante comparación con los datos de espectroscopia (Aldrich).

174

Parte experimental

175

3-(4-Nitrofenil)acrilato de (E)-etilo (40b)258 Sólido blanco; p.f.: 136-138 ºC (hexano); δH (400 MHz, CDCl3): 8.28-8.23 (m, 2H), 7.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 6.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 166.7, 149.1, 142.3, 141.2, 129.3, 124.8, 123.2, 61.7, 14.9 ppm; m/z 221 (M+, 27%), 193 (49), 176 (100), 130 (40).

3-(4-Metoxifenil)acrilato de (E)-etilo (40c)259 Sólido amarillo; p.f.: 47-49 ºC (hexano); δH (400 MHz, CDCl3): 7.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 167.3, 161.3, 144.2, 129.7, 127.2, 115.7, 114.3, 60.3, 55.3, 14.3 ppm; m/z 206 (M+, 72%), 161 (100), 134 (47), 133 (29).

3-(3-Clorofenil)acrilato de (E)-etilo (40d)260 Sólido blanco; p.f. 37-39 ºC (hexano); δH (400 MHz, CDCl3): 7.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 166.4, 142.8, 136.2, 134.8, 130.0, 129.9, 127.7, 126.1, 119.7, 60.6, 14.2 ppm; m/z 212 (M+ +2, 19), 210 (M+, 60%), 182 (31), 167 (52), 165 (100), 102 (54), 101 (42).

3-(2-Tolil)acrilato de (E)-etilo (40e)261 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.97 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 167.6, 142.7, 138.1, 133.9, 131.3, 130.5, 126.9, 119.8, 77.7, 61.0, 20.3, 14.8 ppm; m/z 190 (M+, 38%), 147 (22), 145 (100), 144 (42), 117 (70), 91 (33).

258 Huang, X.; Xie, L.; Wu, H. J. Org. Chem. 1988, 53, 4863-4864. 259 Patel, D.; Liddle, S. T.; Mungur, S. A.; Rodden, M.; Blake, A. J.; Arnold, P. L. Chem. Commun. 2006, 1124-1126. 260 Bera, R.; Dhananjaya, G.; Singh, S. N.; Kumar, R.; Mukkanti, K.; Pal, M. Tetrahedron 2009, 65, 1300-1305. 261 Martínez, R.; Voica, F.; Genet, J. P.; Darses, S. Org. Lett. 2007, 9, 3213-3216.

Capítulo II

176

3-(4-Iodofenil)acrilato de (E)-Etilo (40g)262 Sólido incoloro; p.f.: 38-39 ºC (hexano); δH (400 MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 166.6, 143.3, 138.0, 133.9, 129.4, 119.0, 96.4, 60.6, 14.3 ppm; m/z 302 (M+, 100%), 274 (25), 257 (62), 230 (20), 131 (13), 130 (74). 129 (9), 103 (10). 102 (56), 76 (19).

3-(4-Bromofenil)acrilato de (E)-etilo (39g)263 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 166.6, 143.1, 133.3, 132.0, 129.3, 124.4, 118.9, 60.5, 14.2 ppm; MS: m/z 256 (M+ +2, 45%), 254 (M+, 46%), 228 (26), 227 (11), 226 (27), 211 (93), 210 (13), 209 (95), 184 (18), 183 (25), 182 (24), 181 (24), 131 (15), 130 (19), 129 (13), 103 (15), 102 (100), 101 (20), 76 (21), 75 (23), 74 (11), 51 (14).

3-(4-Ciano-2-etilfenil)acrilato de (E)-etilo (40h) Sólido blanco; p.f.: 69-70ºC (acetona); δH (400 MHz, CDCl3): 7.94 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.43 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 166.2, 144.4, 140.0, 137.5, 132.6, 129.8, 127.2, 122.8, 118.6, 113.2, 60.9, 26.1, 15.1, 14.3 ppm; m/z 229 (M+, 30%), 200 (26), 186 (12), 184 (51), 183 (17), 172 (45), 157 (10), 156 (78), 155 (100), 154 (55), 142 (18), 141 (22), 140 (38), 129 (26), 128 (23), 127 (21), 116 (29), 115 (15), 114 (10); HRMS [M+], calculado para C14H15NO2 229.1103, encontrado 229. 1103.

262 Balasubramanian, T.; Lindsey, J. S. Tetrahedron 1999, 55, 6771-6784. 263 Lebel, H.; Davi, M. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2352-2358.

Parte experimental

177

3-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]acrilato de (E)-etilo (40i) Aceite marrón; δH (400 MHz, CDCl3): 7.94 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.43 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 165.8, 140.9, 136.6, 132.5 (q, JC-F = 34.0 Hz), 127,6, 124.3 (q, JC-F = 271.0 Hz), 123,3, 122.3, 61.0, 14.2 ppm; m/z 312 (M+, 15%), 293 (17), 284 (30), 283 (11), 268 (13), 267 (100), 239 (33), 219 (40), 169 (17); HRMS [M+], calculado para C13H10F6O2 312.0585, encontrado 312.0578.

3-(4-Nitrofenil)acrilato de (E)-terc-butilo (42b)264 Sólido amarillo; p.f.: 68-69 ºC (hexano); δH (400 MHz, CDCl3): 8.26-8.23 (m, 2H), 7.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.73-7.59 (m, 2H), 6.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 165.3, 148.3, 140.6, 128.6, 128.5, 124.2, 124.1, 81.3, 28.1 ppm; m/z 249 (M+, 3%), 194 (71), 193 (18), 177 (13), 176 (80), 130 (13), 102 (25), 76 (13), 57 (100), 56 (67).

3-(3-Clorofenil)acrilato de (E)-terc-butilo (42c)265 Aceite incoloro; δH (400 MHz, CDCl3): 7.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 166.5, 142.6, 137.1, 135.5, 130.7, 130.5, 128.3, 126.8, 122.3, 81.5, 28.8 ppm; m/z 240 (M+ +2, 3%), 238 (M+, 10%), 182 (100), 181 (77), 165 (71).

3-(2-Tolil) acrilato de (E)-terc-butilo (42d)266 Aceite incoloro; δH (400 MHz, CDCl3): 7.89 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57-7.07 (m, 4H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.54 (s, 9H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 167.1, 141.9, 138.1, 134.1, 131.3, 130.3, 127.0, 126.9, 121.7, 81.6, 28.8, 20.4 ppm; m/z 218 (M+, 31%), 162 (49), 147 (57), 145 (100), 144 (70), 116 (92).

264 Mino, T.; Shirae, Y.; Sasai, Y.; Sakamoto, M.; Fujita, T. J. Org. Chem. 2006, 71, 6834-6839. 265 Bull, S. D.; Davies, S. G.; Delgado-Ballester, S.; Kelly, P. M.; Kotchie, L. J.; Gianotti, M.; Laderas, M.; Smith, A. D. J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 2001, 3112-3121. 266 Lautens, M.; Mancuso, J.; H., G. Synthesis 2004, 2006-2014.

Capítulo II

178

(E)-3-(4-Metoxifenil)acrilamida (44b) 267 Sólido blanco; p.f.:166-169 ºC (hexano); δH (400 MHz, CDCl3): 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.61-7.43 (m, 2H), 6.92-5.87 (m, 2H), 6.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.80 (s def., 2H), 3.83 (s, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 167.7, 142.1, 129.5, 127.5, 127.2, 117.1, 114.3, 55.2 ppm; m/z 177 (M+, 100%), 176 (68), 161 (65), 133 (33), 13.2 (18). 118 (14), 98 (20), 77 (15).

(E)-3-(3-Clorofenil)acrilamida (44c) Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.75 (s def., 2H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 167.1, 141.1, 130.1, 130.0, 129.8, 127.8, 127.5, 126.3, 120.7 ppm;. m/z 183 (M+ +2, 20%), 181 (M+, 60%), 180 (100), 165 (63), 164 (20), 137 (36), 102 (50), 101 (40), 75 (28), 51 (22); HRMS [M+], calculado para C9H8NOCl 181.0294, encontrado 181.0291.

(E)-3-(2-Toliyl)acrilamida (44d)268 Sólido blanco; p.f.: 176-178 ºC (hexano); δH (400 MHz, CDCl3): 7.97 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.67 (s def., 2H), 2.42 (s, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 168.7, 141.3, 138.7, 134.5, 131.8, 130.7, 127.2, 127.1, 121.5, 20.8 ppm; m/z 161 (M+, 44%), 147 (37), 145 (32), 144 (31), 117 (57). 116 (97), 115 (100), 91 (33).

(E)-3-(4-Ciano-2-etilfenil)acrilamida (44e) Sólido marrón claro; p.f.: 169-171 ºC (acetona); δH (400 MHz, CDCl3): 7.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.72 (s def., 2H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 166.6, 144.5, 138.4, 137.7, 132.7, 129.7, 127.0, 123.9, 118.7, 113.0, 26.1, 15.1 ppm; m/z 200 (M+, 30%), 185 (44), 183 (23), 172 (12), 171 (100), 156 (65), 155 (41), 154 (28), 142 (47), 141 (33), 140 (45), 129 (24), 128 (26), 127 (24), 116 (31), 115 (23), 114 (13), 77 (12), 63 (12), 59 (35).

267 Zhang, L.; Wang, S.; Zhou, G.; Yang, G.; Sheng, E. J. Org. Chem. 2006, 71, 3149-3153. 268 An, G.; Ji, X.; Han, J.; Pan, Y. Synth. Commun. 2011, 41, 1464-1471.

Parte experimental

179

1-fenilciclohexeno (48a)269 Aceite incoloro; δH (400 MHz, CDCl3): 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.13-6.11 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 142.8, 136.7, 128.3, 126.6, 125.1, 124.9, 27.5, 26.0, 23.2, 22.3 ppm; m/z 158 (M+, 89%), 154 (13), 130 (70), 129 (100), 115 (70), 129 (100), 115 (70), 91 (27), 77 (18).

1-(4-Nitrofenil)ciclohexeno (48b) Aceite incoloro; δH (400 MHz, CDCl3): 8.17-8.12-7. (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 6.35-6.31 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H) 1.72-1.64 (m, 2H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 149.0, 146.2, 135.1, 129.2, 125.3, 123.5, 27.0, 26.0, 22.7, 21.7 ppm; m/z 203 (M+, 100%), 188 (43), 158 (22), 129 (43), 128 (81), 116 (27), 115 (43), 107 (25); HRMS [M+], calculado para C12H13NO2 203.0946, encontrado 203.0946.

exo-2-Fenilbiciclo[2.2.1]heptano (50)270 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.30-7.11 (m, 5H), 2.74 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.81-1.16 (m, 8H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 147.2, 127.7, 126.6, 124.9, 46.8, 42.4, 38.7, 36.3, 35.7, 30.1, 28.4 ppm; m/z 172 (M+, 40%), 129 (15), 115 (19), 104 (100), 92 (46), 91 (32), 81 (32), 67 (20).

269 Scheiper, B.; Bonnekessel, M.; Krause, H.; Fürstner, A. J. Org. Chem. 2004, 69, 3943-3949. 270 González-Bobes, F.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5360-5361.

Capítulo II

180

REACTIVIDAD: ADICIÓN CONJUGADA A ENONAS

PROCEDIMIENTO GENERAL DE LA ADICIÓN CONJUGADA DE ÁCIDOS ARILBORÓNICOS A ENONAS CATALIZADAS POR RODIO

Esquema general de la reacción de adición conjugada a la 2-ciclohexenona.

En un tubo de reacción de 10 mL se pesó el complejo NHC-Rh 29 (0.01 equiv., 0.005 mmol, 2.62 mg) y el correspondiente ácido borónico (1.4 equiv., 0.7 mmol) y se disolvieron en tolueno (1 mL), sobre esta disolución se adicionó la enona (0.5 mmol) y el1,5-ciclooctadieno (0.075 mmol, 9.2 μL) y posteriormente, en algunos casos, se adicionó gota a gota una disolución acuosa 2.5 M de NaOH (0.2 mL). Se selló el tubo de reacción con un septum y la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 6 h. Transcurrido este tiempo, la reacción se dejó atemperar y se hidrolizó con H2O (5 mL). La false orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3x5 mL). Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de celite y sílice, y se secaron con MgSO4, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía (placas preparativas eluídas con mezclas hexano/acetato de etilo). Los productos finales correspondientes 53-55.

3-Fenilciclohexanona (53a)271 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.39-7.34 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.59-2.37 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.92-1.73 (m, 1H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 210.9, 144.6, 128.6, 126.6, 126.5, 48.9, 44.7, 41.1, 32.7, 25.5 ppm; m/z 174 (M+, 46%), 131 (74), 118 (27), 117 (91), 115 (20), 105 (16), 104 (70), 103 (26), 91 (31).

271 Xiyan, L.; Shaohui, L. J. Org. Chem. 2005, 70, 9651-9653.

Parte experimental

181

O

3-(1-Naftil)ciclohexanona (53b)272 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7-47 (m, 4H), 3.9-3.8 (m, 1H), 2.89-2.39 (m, 4H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 2H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 211.2, 139.9, 133.9, 130.8, 129.0, 127.2, 126.1, 125.6, 125.5, 122.6, 122.4, 48.5, 41.4, 39.3, 32.2, 25.5 ppm; m/z 224 (M+, 88%), 181 (17), 168 (17), 167 (100), 165 (26), 154 (36), 153 (53), 152 (40), 141 (25), 128 (12).

3-[4-(Trifluorometil)fenil]ciclohexanona (53c)273 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.59-2.38 (m, 4H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 210.1, 150.5, 148.2, 127.0, 125.7, 77.2, 48.5, 44.5, 41.1, 32.5, 25.4 ppm; m/z 242 (M+, 54%), 223 (12), 200 (11), 199 (100), 186 (34), 185 (18), 172 (41), 171 (13), 145 (13), 103 (13).

3-(4-Bromofenil)ciclohexanona (53d)274 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.47-7.43 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.61-2.32 (m, 4H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 207.4, 139.9, 131.4, 130.0, 119.8, 44.7, 30.0, 29.0 ppm; m/z 254 (M+ +2, 98%), 252 (M+, 100%), 209 (40), 198 (19), 197 (55), 196 (20), 195 (55), 184 (47), 183 (12), 182 (48), 173 (15), 171 (12), 145 (15), 117 (15), 116 (67), 115 (29), 103 (23), 102 (19), 77 (23).

272 Chen, J.; Chen, J.; Lang, F.; Zhang, J.; Cun, L.; Zhu, J.; Deng, J.; Liao, J. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4452-4453. 273 Jana, R.; Tunge, J. A. J. Org. Chem. 2011, 76, 8376-8385. 274 Nakao, Y.; Chen, J.; Imanaka, H.; Hiyama, T.; Ichikawa, Y.; Duan, W.-L.; Shintani, R.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 9137-9143.

Capítulo II

182

3-(4-Metoxifenil)ciclohexanona (53e)271 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 4H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 211.1, 158.2, 136.5, 127.4, 113.9, 55.2, 49.2, 43.9, 41.1, 32.9, 25.4 ppm; m/z 204 (M+, 63%), 147 (100), 134 (31), 121 (16), 119 (12), 91 (19).

3-(o-Tolil)ciclohexanona (53f)272 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.25-7.04 (m, 5H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.53-2.34 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.18-2.17 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 211.3, 142.3, 135.1, 130.7, 126.5, 126.4, 125.1, 48.4, 41.3, 40.4, 32.0, 25.8, 19.3 ppm; m/z 188 (M+, 72%), 173 (17), 146 (17), 145 (100), 132 (12), 131 (86), 129 (14), 118(43), 117 (55), 115 (34), 105 (24), 91 (31).

3-(3-Clorofenil)ciclohexanona (53g)272 Aceite incoloro; δH (400 MHz, CDCl3): 7.38-7.24 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.69-2.34 (m, 4H), 2.24-2.05 (m, 2H), 2.93-1.64 (m, 2H) ppm;. δC (100 MHz, CDCl3): 210.5, 146.2, 134.4, 129.9, 128.7, 126.9, 124.8, 48.6, 44.3, 41.0, 32.5, 25.4 ppm; m/z 208 (M+ +2, 26%), 210 (M+, 83%), 167 (35), 166 (13), 165 (100), 153 (15), 152 (28), 151 (37), 145(21), 140 (20), 139 (19), 138 (55), 129 (14), 125 (18), 117 (18), 116 (17), 115 (32), 103 (37), 102 (16), 101 (11), 77 (23).

268 Xiyan, L.; Shaohui, L. J. Org. Chem. 2005, 70, 9651-9653. 269 Chen, J.; Chen, J.; Lang, F.; Zhang, J.; Cun, L.; Zhu, J.; Deng, J.; Liao, J. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4452-4453.

Parte experimental

183

3-Fenilcicloheptanona (54)272 Aceite incoloro; δH (400 MHz, CDCl3): 7.33-7.26 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.11-1.96 (m, 3H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 213.4, 146.9, 128.6, 126.4, 126.3, 51.2, 43.9, 42.7, 39.2, 29.2, 24.1 ppm; m/z 188 (M+, 100%), 145 (13), 131 (62), 130 (60), 129 (24), 118 (16), 117 (42), 115 (24), 105 (20), 104 (90), 103 (22), 97 (18), 91 (51), 78 (17), 77 (17).

4-Fenilbutan-2-ona (55a)271 Sólido blanco; p.f.: 78-80 ºC (acetona); δH (400 MHz, CDCl3): 7.31-7.26 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 2.90 (dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 8.2, 2.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 207.5, 140.5, 128.1, 127.8, 125.7, 44.7, 29.6, 29.3 ppm; m/z 148 (M+, 100%), 133 (19), 105 (98), 91 (69), 79 (15), 78 (14), 77 (23), 65 (12), 51 (13).

4-(1-Naftil)butan-2-ona (55b)275 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7-44 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), ), 3.33 (t, J = 7.5, Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.5, Hz, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 207.8, 136.9, 133.8, 131.5, 128.8, 126.8, 125.9, 125.8, 125.5, 123.3, 44.3, 29.9, 26.6 ppm; m/z 99 (M+, 12%), 198 (75), 155 (66), 154 (13), 153 (22), 152 (15), 142 (12), 141 (100), 128 (21), 115 (24).

4-[4-(trifluorometi)fenil)butan-2-ona (55c)276 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (s,

268 Xiyan, L.; Shaohui, L. J. Org. Chem. 2005, 70, 9651-9653. 269 Chen, J.; Chen, J.; Lang, F.; Zhang, J.; Cun, L.; Zhu, J.; Deng, J.; Liao, J. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4452-4453. 275 Li, X.; Li, L.; Ttang, Y.; Zhong, L.; Cun, L.; Zhu, J.; Liao, J.; Deng, J. J. Org. Chem. 2010, 75, 2981-2988. 276 Condon, S.; Dupré, D.; Falgayrac, G.; Nédélec, J.-Y. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1, 105-111.

Capítulo II

184

3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 207.5, 140.5, 128.1, 127.8, 125.7, 44.7, 29.6, 29.3 ppm; m/z 216 (M+, 100%), 197 (21), 1173 (37), 159 (40), 153 (18),133 (23), 109 (12).

4-(4-Bromofenil)butan-2-ona (55d)277 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 207.4, 139.9, 131.4, 130.0, 119.8, 44.7, 30.0, 29.0 ppm; m/z 228 (M+ +2, 98%), 226 (M+. 100%), 213 (23), 211 (24), 185 (30), 183 (31), 171 (85), 169 (87), 147 (79), 132 (17), 104 (76), 103 (36), 102 (17), 90 (25), 89 (24), 78 (19), 77 (38).

4-(4-Metoxifenil)butan-2-ona (55e)275 Aceite amarillo; δH (400 MHz, CDCl3): 7.10-7.08 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H) ppm; δC (100 MHz, CDCl3): 208.0, 157.8, 132.9, 129.1, 133.8, 55.1, 45.3, 30.0, 28.8 ppm; m/z 178 (M+, 40%), 121 (100), 91 (11).

272 Xiyan, L.; Shaohui, L. J. Org. Chem. 2005, 70, 9651-9653. 277 Saito, T.; Nishimoto, Y.; Yasuda, M.; Baba, A. J. Org. Chem. 2007, 72, 8588-8590.

CONCLUSIONES

Conclusiones

CONCLUSIONES Se prepararon distintas sales de imidazolio hidroxi-funcionalizadas mediante apertura

directa de epóxidos con imidazol, y posterior reacción con un haluro de alquilo o arilo, poniéndose a punto un método sintético más eficaz que los recogidos hasta la fecha en la bibliografía.

Para la sal de imidazolio 15 que posteriormente fue utilizada en la preparación de los complejos de paladio y rodio, así como en los ensayos de reactividad, se optimizó dicha ruta sintética mediante el empleo de ultrasonidos y microondas, disminuyendo considerablemente los tiempos de reacción y obteniendo rendimientos similares a cuando se emplea calentamiento convencional.

Se generó el complejo biscarbénico 25 mediante metalación directa de la correspondiente sal de imidazolio 15 empleando Pd(OAc)2 como precursor metálico básico sin observarse desprotonación del grupo OH. El complejo de paladio 25 se caracterizó en base a los cristales obtenidos que posibilitaron su análisis estructural mediante espectroscopia de rayos X.

Dicho complejo NHC-Pd(II), bien definido, se empleó en la reacción de Hiyama en ausencia de iones fluoruro empleando irradiación de microondas; siendo el primer complejo biscarbénico eficaz en este tipo de reacciones conocido, y disminuyendo considerablemente la carga catalítica frente a los complejos N-heterocíclicos empleados hasta la fecha.

Se comprobó que el sistema catalítico puede ser generado in situ mediante transmetalación directa de la sal de imidazolio 15 con el precursor de Pd, y resulta igualmente efectivo en la reacción de Hiyama, tanto con bromuros como con cloruros de arilo.En el caso de los cloruros de arilo fue necesario el empleo de 1 equivalente de TBAB, al igual que está recogido en la bibliografía empleando otros sistemas catalíticos.

El aumento de la cantidad de sal de imidazolio (proporción 1:5) supuso una mejora en los rendimientos de los productos de acoplamiento de la reacción de Hiyama.

Este mismo sistema catalítico en una proporción 1:2 se mostró eficaz en la reacción de acoplamiento de Heck-Matsuda de distintas olefinas con varias sales de diazonio, para la que sólo se conocían 2 complejos NHC-Pd activos. Además, es el primer sistema catalítico empleado en la reacción de Heck-Matsuda con acrilamida. También se llevó a cabo la reacción empleando un alqueno desactivado (ciclohexeno) y se obtuvo el correspondiente producto de acoplamiento con buen rendimiento y sin observarse isomerización del doble enlace, como es habitual para este tipo de alquenos.

Se preparó satisfactoriamente el compuesto bioactivo U-77863 en las condiciones de reacción empleadas (con una carga de catalizador del 1% molar en Pd y 2% molar en sal 15), por reacción de acoplamiento Heck-Matsuda de tetrafluoroborato de 2-metilbencenodiazonio con acrilamida.

La optimización de las condiciones de reacción [36 ºC, sin base, EtOH o THF, Pd(OAc)2/15 1:2] se llevó a cabo mediante un DoE. La cantidad de sistema catalítico se redujo hasta un 0.5 % molar de Pd para algunos sustratos, siendo las menores cantidades descritas para esta reacción.

187

Capítulo II

188

Se generó el complejo 29 mediante metalación directa de la correspondiente sal de imidazolio empleando un complejo de rodio (con puentes metóxido) como precursor básico. El complejo de rodio 29 se caracterizó en base a los cristales obtenidos que posibilitaron su análisis estructural mediante espectroscopia de rayos X.

Dicho complejo NHC-Rh, bien definido, se empleó en la reacción de adición conjugada de ácidos borónicos a cetonas α,β-insaturadas, mostrándose muy activo incluso en ausencia de base.

El complejo NHC-Rh permitió la adición de ácidos borónicos a cetonas acíclicas como la metil vinil cetona.

BIOGRAFÍA

Biografía

191

BIOGRAFÍA Nací en Bilbao el 2 de septiembre de 1982.

Cursé mis estudios de educación básica y secundaria en Sestao. Entre los cursos 2000/2001 y 2006/2007 realicé los estudios correspondientes a la licenciatura de Ciencias Químicas en la Facultad de Ciencia y Tecnología de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU). Durante el verano de 2006 realicé prácticas en el departamento de investigación de la empresa farmacéutica FAES FARMA S.A. en la sección de Síntesis Química.

En septiembre de 2007 me incorporé al Departamento de Química Orgánica y al Instituto de Síntesis Orgánica de la Universidad de Alicante donde realicé mi Tesis de Licenciatura que defendí en septiembre de 2009, por la que obtuve la calificación de sobresaliente. En ese mismo periodo realicé los cursos de doctorado correspondientes al programa interuniversitario con mención de calidad “Química Orgánica en la Industria Químico-Farmacéutica” y obtuve el correspondiente Diploma de Estudios Avanzados en noviembre de 2009 en la Universidad de Valencia.

Entre los meses de abril y septiembre de 2008 ocupé una plaza de Profesor Ayudante en el Departamento de Química Orgánica de Alicante y desde septiembre de 2008 disfruto de una Beca Predoctoral de Formación de Personal Investigador concedida por el Ministerio de Educación y Ciencia para la realización de mi Tesis Doctoral, cuyos resultados se recogen en esta memoria.

Durante mi periodo predoctoral realicé dos estancias (mayo de 2009 y septiembre-octubre de 2010) en la Universidad de Zaragoza - Instituto de Ciencia de Materiales de Aragón, bajo la supervisión del Prof. Miguel Ángel Esteruelas.

derivados carbocíclicos de litio y heterocíclicos de...

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