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2. Jahrgang, September 2008, 136-151

- - - Rubrik Fortbildungsartikel - - -

Der geriatrische Patient in der Apotheke.

Besonderheiten der Pharmakotherapie bei alten und sehr

alten Menschen

Die Problematik

Fallbeispiel

Funktionelle Beeinträchtigungen

Änderungen der Pharmakokinetik

Änderungen der Pharmakodynamik

Polymedikation/Compliance

Arzneimittel-Interaktionen

Zehn Empfehlungen für Apotheken

Der geriatrische Patient in der Apotheke - 137 -

Der geriatrische Patient in der Apotheke.

Empfehlungen zur Unterstützung der Arzneimit-telsicherheit bei alten Menschen

Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT,

Fachapotheker für Arzneimittelinformation Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie

Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf

[email protected]

Lektorat: Dr. med. Christina Ding-Greiner, Dipl. Gerontol., Institut für Gerontologie, Universität Heidelberg

Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:

http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html

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Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008;2:136-151

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Abstract

Geriatric patients are a clientele, who may show functional disturbances such as mobility disorders, sensory impair-ments, mild cognitive dysfunction and psychiatric disorders. This includes age-specific alterations of responses to drugs resulting in changes of resorption, me-tabolism and elimination. Quality and potency of drug activity are often changed as well. In addition, treatment of multiple diseases of geriatric patients often causes polymedication which in-creases the likelyhood of drug interac-tions and impairs compliance. This re-view describes simple procedures during routine operations in pharmacies, which are designed to support the efficacy and safety of drug treatment in geriatric pa-tients.

Abstrakt

Geriatrische Patienten weisen häufig eine Reihe von Besonderheiten auf, bei-spielsweise funktionelle Störungen wie Bewegungsstörungen, Beeinträchtigung von Sinnesleistungen, leichtere kognitive Störungen und gerontopsychiatrische Erkrankungen. Hinzu gehören auch al-terstypische Veränderungen der Reaktio-nen des Körpers auf Arzneistoffe. Dies betrifft sowohl Resorption, Metabolismus und Elimination der Arzneistoffe, als auch die Qualität und Stärke der Arznei-stoffwirkung. Da oft mehrere Erkrankun-gen behandelt werden, steigt die Anzahl der gleichzeitig einzunehmenden Arz-neimittel und damit die Möglichkeit von Interaktionen, während die Compliance abnimmt. In dieser Übersicht werden einfache Maßnahmen während des Rou-tinebetriebs in Apotheken beschrieben, die einen wichtigen Beitrag zur Unter-stützung der Arzneimittelsicherheit bei geriatrischen Patienten leisten können.

Einleitung

Apotheken sind schon immer häufig An-laufstellen für ältere Menschen gewesen. Deshalb fällt es in der Offizin erstmal nicht sonderlich auf, dass der Anteil von Menschen über 65 Jahre an der Gesamt-bevölkerung in den letzten 20 Jahren um

etwa die Hälfte auf nun ca. 20 %, zuge-nommen hat (Weblink 1). Wie das Bun-desministerium des Inneren auf seinen Internetseiten ausführt: „…wird der An-teil der 65-Jährigen und Älteren von heu-te 19,8 % auf 31,8 % bis 33,2 % im Jahre 2050 – je nach Wanderungsan-nahme - steigen; zugleich wird sich der Anteil der Hochbetagten (80 Jahre und älter) auf etwa 14 bis 15 % erhöhen und damit fast verdreifachen.“. Ganz ähnliche Zahlen sind auch aus den USA bekannt (1). Danach sollen dort bis 2011 bereits 40 Millionen Menschen über 65 Jahre leben. Darüber hinaus sind die sehr alten Menschen (> 85 Jahre) in den meisten entwickelten Ländern die zahlenmäßig am schnellsten wachsende Bevölke-rungsgruppe.

Die Problematik

Geriatrische Patienten nehmen am häu-figsten medizinische Hilfe in Anspruch. Etwa 80 % der geriatrischen Patienten leiden an chronischen Erkrankungen, nahezu jeder nimmt sowohl verschrei-bungspflichtige als auch Selbstmedikati-onsarzneimittel ein und bei keiner Grup-pe von Patienten ist die mittlere Anzahl von Arzneimitteln pro Kopf so hoch wie bei alten und sehr alten Menschen. Zah-len aus Kanada belegen dies eindrucks-voll: Etwa 44 % der 25 Milliarden Dollar Kosten für Arzneimittel im Jahr 2005 entfielen dort auf Verordnungen an Pati-enten, die 65 Jahre oder älter waren (2).

Gleichzeitig kann konstatiert werden, dass gerade diese Gruppe von Patienten enorm hohe Anforderungen an eine sachgerechte Pharmakotherapie stellt (3). Dies beruht hauptsächlich darauf, dass diese Patientengruppe eine Reihe von Besonderheiten aufweist, die sich in 3 Kategorien einteilen lassen (Abb. 1):

1) eingeschränkte Körperfunktionen

2) Arzneimittelinteraktionen

3) Non-Compliance

In vielen Fällen sind an Patienten-bedingten Problemen bei der Pharma-kotherapie Bedingungen aller drei Kate-gorien beteiligt (siehe Fallbeispiel). Aber auch Verordner tragen für Probleme mit der Pharmakotherapie bei geriatri-schen Patienten Verantwortung. Hierzu

Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008;2: 136-151


zählen Spinewine et al. (4) in einer le-senswerten Übersicht vor allem 3 Kate-gorien auf:

1) Überverordnung

2) Falschverordnung

3) Unterverordnung

Eine Überverordnung liegt vor, wenn ein Arzneimittel unnötig verordnet wird, bei-spielsweise Neuroleptika in Alten- und Pflegeheimen. Dagegen betreffen Falsch-verordnungen sehr oft Arzneimittel, die bei geriatrischen Patienten bekannter-maßen mit besonderen Risiken behaftet sind. Solche Arzneimittel sind in der mittlerweile zum dritten Mal überarbeite-ten „Beers-Liste“ verzeichnet (3). Hierzu zählen u.a. Propoxyphen, Indometacin und andere NSAR, sowie auch Diphen-hydramin und Benzodiazepine. Unterver-ordnung liegt vor, wenn ein Arzneimittel nicht verordnet wird, obwohl eine Indika-tion dafür vorliegt. Dies betrifft bei-spielsweise Patienten, die ein Opioid oh-ne Laxans verordnet bekommen.

Abb. 1: Die wichtigsten Ursachen für ernsthafte pharmakotherapeutische Probleme bei geriatrischen Patienten. Zu der Kategorie Non-Compliance ist in der letzten Ausgabe dieses Fachmagazins ein ausführlicher Artikel erschienen (Web-link 5).

Fallbeispiel

Herr D.P., 82 Jahre, wird wegen supra-ventrikulärer Herzrhythmusstörungen mit Verapamil (240 mg/die) therapiert.

Gleichzeitig erhält er wegen seines Blut-hochdrucks eine Kombination aus Ena-lapril (10 mg/die) und Hydrochlorothiazid (25 mg/die) sowie eine altersgerecht reduzierte Dosis von Citalopram (20 mg/die) und Zopiclon (3,75 mg/die). Vor drei Wochen hat er Ihnen über eine schlimme Erkältung berichtet und wollte für sich „diesen Erkältungssaft“ kaufen. Sie konnten ihn jedoch davon überzeu-gen, dass es in seinem Fall besser sei darauf zu verzichten, denn insbesondere in seinem Alter und bei seiner bestehen-den Medikation könne es wegen des „versteckten“ Alkohols zu Problemen wie Benommenheit und Verminderung von Aufmerksamkeit und Konzentrationsfä-higkeit kommen.

Ein paar Tage später kam er dann mit einem Rezept über Clarithromycin (500 mg/die), welches er wegen seines anhal-tenden Hustens (Bronchitis) verordnet bekommen hatte. Wie immer bei Neu-verordnungen an Herrn D.P. haben Sie mit Ihrer Software (ABDA-Datenbank) überprüft, ob es Interaktionen geben könnte. Es zeigte sich, dass möglicher-weise die hypnotischen Wirkungen von Zopiclon verstärkt werden könnten, al-lerdings wird diese Interaktion vom Ca-ve-Modul mit „geringfügiger Bedeutung“ eingestuft (Weblink 2).

Ungefähr eine Woche danach kam Herr D.P. mit einem Nachfolgerezept für Cita-lopram. Als Sie ihn nach dem Verlauf seiner Erkältung befragen berichtet er Ihnen, dass es – bis auf den Husten - schon etwas besser sei, aber er fühle sich immer noch nicht gut. Die Husten-tabletten (Clarithromycin) könne er aber gar nicht vertragen. Er sei davon noch mehr müde geworden und habe Kopf-schmerzen und Schwindel bekommen. Wieder eine Woche später berichtet Ih-nen ein Nachbar, dass Herr D.P. mit ei-ner Lungenentzündung im Krankenhaus liegt.

Dieser Fall zeigt beispielhaft mit welchen Schwierigkeiten bei der Pharmakothera-pie geriatrischer Patienten zu rechnen ist. Herr D.P. erhält – die entsprechend richtige Indikationsstellung vorausge-setzt - eine altergerechte Medikation. Die Anzahl der ärztlich verordneten Medika-mente ist überschaubar und auch in der Apotheke werden seine besonderen Vor-aussetzungen berücksichtigt. Dennoch



hat Herr D.P. auf die Verordnung von Clarithromycin wahrscheinlich aufgrund altersbedingt eingeschränkter Körper-funktionen besonders empfindlich rea-giert. Vermutlich liegt dabei die hem-mende Wirkung von Clarithromycin auf die CYP3A4-Aktivität zugrunde. Immer-hin gilt Clarithromycin als starker CYP3A4-Hemmer, d.h. durchaus ver-gleichbar mit Ketokonazol oder Ritonavir (Weblink 3).

Dadurch könnte der Metabolismus von Verapamil, welches über CYP3A4 abge-baut wird, verzögert und die pharmako-logische Wirkung verstärkt worden sein. Es sei angemerkt, dass Verapamil wegen eines hohen „first-pass“-Effektes eine Bioverfügbarkeit von nur ca. 20 % auf-weist (5), d.h. dass sich eine Hemmung des hepatischen Metabolismus unmittel-bar auf die Bioverfügbarkeit von Vera-pamil auswirkt und einer deutlichen Do-sissteigerung gleichkommt. Die ABDA-Datenbank hatte allerdings eine solche Interaktion nicht angezeigt (Stand Juli 2008). In der internationalen Literatur findet sich auch kein Bericht über Verän-derungen der Plasmaspiegel von Vera-pamil durch Clarithromycin, jedoch ist ein Fall schwerwiegender Hypotonie und Bradykardie beschrieben (6).

Die Fachinformation von Klacid® macht wie folgt auf das Problem aufmerksam: „Es ist bekannt, dass Clarithromycin den CYP3A-basierten Arzneimittelstoffwech-sel hemmt, daher kann die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Arzneimit-teln, die bekannterweise CYP3A-Substrate sind, zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen. Bei Patienten, die mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, das als Substrat für CYP3A bekannt ist, ist Cla-rithromycin mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A4-Substrat eine enge therapeutische Breite (z. B. Carbamazepin) aufweist und/oder stark durch dieses Enzym verstoffwech-selt wird.“ (7).

Ähnliche Hinweise finden sich in der Fachinformation von Isoptin®: „Andere Inhibitoren des Cytochrom P450 Isoen-zyms 3A4, wie z. B. Azol-Fungistatika (z. B. Clotrimazol oder Ketokonazol), Pro-teaseinhibitoren (z. B. Ritonavir oder Indinavir), Makrolide (z. B. Erythromycin oder Clarithromycin, Telithromycin), Ci-

metidin, Serotonin-Rezeptoragonisten (z. B. Almotriptan), Antidepressiva (z. B. Imipramin), Antidiabetika (z. B. Gliben-clamid), Benzodiazepine und andere An-xiolytika (z. B. Buspiron): Erhöhung des Verapamilhydrochlorid-Plasmaspiegels und/oder der Plasmaspiegel dieser Arz-neimittel durch (gegenseitige) Beeinflus-sung des Abbaus.“ (5). Hier wird Cla-rithromycin ausdrücklich genannt.

Auch die arznei-telegramm® Arzneimit-teldatenbank stuft die Interaktion zwi-schen Verapamil und Clarithromycin als klinisch bedeutsam ein, aber auch dort liegt keine solche Interaktion als Fall vor (Weblink 4). Dennoch erscheint die In-teraktion umso wichtiger, wenn es sich um geriatrische Patienten handelt. Es ist gut bekannt, dass es im Alter auch zu deutlichen Veränderungen der Funktio-nen des kardiovaskulären Systems kommt. Insbesondere die verminderte Funktion des Barorezeptorreflexes könn-te hier eine Rolle gespielt haben (8), denn die von Herrn D.P. berichteten Un-verträglichkeiten sind typische und häu-fige Nebenwirkungen (5), die im Wesent-lichen auf den vasodilatatorischen Wir-kungen von Verapamil beruhen.

Interessanterweise konnte schon vor mehr als 20 Jahren gezeigt werden, dass alte Menschen eine geringere Empfind-lichkeit gegenüber den antiarrhythmi-schen Effekten von Verapamil aufweisen, was eine entsprechend höhere Dosis für zur Erzielung der pharmakologischen Wirkung erforderlich machen kann. Im Gegensatz dazu reagieren nur junge nicht jedoch alte und sehr alte Menschen auf die Gabe von Verapamil mit einer Erhöhung der Herzfrequenz (9). Gleich-zeitig waren die maximale Blutdrucksen-kung sowie die Eliminationshalbwertszeit bei alten und sehr alten Menschen nahe-zu verdoppelt. Hinzu kommt, dass die genannte Interaktion zwischen Cla-rithromycin und Zopiclon die bei Herrn D.P. aufgetretenen Unverträglichkeiten verstärkt haben könnte, denn gerade geriatrische Patienten reagieren oft sehr empfindlich auf zentralnervös wirksame Arzneimittel, insbesondere Sedativa und Hypnotika sowie antipsychotisch und narkotisch wirksame Pharmaka (1).

Es ist daher anzunehmen, dass es bei Herrn D.P. auf der Basis veränderter bzw. eingeschränkter Körperfunktionen



zu einer signifikanten Arzneimittelinter-aktion gekommen ist, die bei jüngeren Menschen vermutlich wesentlich unwahr-scheinlicher ist. Diese Arzneimittelinter-aktion könnte dazu geführt haben (hier-zu liegen keine Informationen vor), dass Herr D.P. Clarithromycin nicht mehr ein-genommen hat (Non-Compliance). Das Beispiel zeigt auf, wie schwierig selbst einfache und kurzfristige therapeutische Interventionen bei geriatrischen Patien-ten sein können. Es lässt sich allerdings – wie so oft bei Arzneimittelinteraktionen in der ambulanten Versorgung – keine direkte Kausalität belegen und es ist auch nicht bekannt, ob der Kranken-hausaufenthalt von Herrn D.P. hätte ver-hindert werden können. Insgesamt muss aufgrund der Datenlage davon ausge-gangen werden, dass sich eine Interakti-on zwischen Clarithromycin und Verapa-mil pharmakokinetisch zwar gut erklären lässt, jedoch nach bisherigen Erkenntnis-sen offensichtlich nur selten zu einem Ereignis führt. Abschließend sei noch darauf hingewiesen, dass mit Amoxicillin eine CYP-unabhängige Alternative mit großer therapeutischer Breite zur Verfü-gung steht.

Funktionelle Beeinträchtigungen

Funktionelle Beeinträchtigungen sind bei geriatrischen Patienten eher die Regel als die Ausnahme und selbst oft Grund für eine Pharmakotherapie. Beispiele hierfür sind

1) Bewegungsstörungen

2) Beeinträchtigung von Sinnesleis-tungen und Organfunktionen

3) leichtere kognitive Störungen

4) gerontopsychiatrische Erkrankun-gen

Gleichzeitig sind solche funktionellen Beeinträchtigungen aber auch ein be-sonderes Problem bei der Pharmakothe-rapie, denn sie können deren Effektivität und Sicherheit nachhaltig beeinträchti-gen (2,4), auch wenn sie auf die Wir-kung des Arzneimittels und dessen Schicksal im Körper selbst kaum Einfluss ausüben. Sehr oft führen solche funktio-nellen Beeinträchtigungen jedoch zu ei-ner teilweise massiven Verminderung der Compliance, beispielsweise wenn Arz-

neimittel nicht aus der Verpackung ent-nommen werden können, ihre Anwen-

Altersbedingte funktionelle Störungen führen oft zu einer nachhaltigen Ver-

minderung der Compliance.

dung nicht richtig verstanden wurde und/oder fehlerhaft erfolgt, es zu Ver-wechslungen und nachfolgender Unter- oder Überdosierung kommt oder die Be-schaffung der Arzneimittel, d.h. Besuch von Arzt und Apotheker zu beschwerlich ist. Solche Schwierigkeiten sind erstmal nicht auf die Pharmakotherapie geriatri-scher Patienten beschränkt, treten in dieser Gruppe aber gehäuft auf (Web-link 5).

Änderungen der Pharmakokinetik

Pharmakokinetik beschreibt, was der Körper mit dem Arzneistoff macht. Grundsätzlich kommt es bei alten und sehr alten Menschen zu deutlichen Ver-änderungen im Umgang des Körpers mit Arzneistoffen. Dies trifft für alle Statio-nen zu, die das Schicksal des Arznei-stoffs im Körper bestimmen (Abb. 2). Allerdings führen nicht alle altersbeding-ten Veränderungen zu einer therapeu-tisch relevanten Modifikation der phar-makokinetischen Parameter von Arznei-stoffen (1).

Resorption. Während das Ausmaß der passiven Resorption bei geriatrischen Patienten selten verändert ist, können aktive Transportmechanismen, die bei-spielsweise bei der Resorption von Vita-min B12, Kalzium oder Eisen eine Rolle spielen, deutlich beeinträchtigt sein (1). Darüber hinaus kommt es bei alten Men-schen regelhaft zu einer Verzögerung der Magenentleerung sowie einer Erhöhung der Transitzeit durch den Dünndarm. Beides kann die Geschwindigkeit der Resorption vermindern. Solche Effekte spielen beispielsweise bei der Behand-lung der Herzinsuffizienz mit Furosemid eine klinisch relevante Rolle (10). So kann die diuretische Wirkung durch ora-les Furosemid bei alten Menschen aus-bleiben, weil die Anflutung im Plasma und damit die Anreicherung im Tubulus-lumen so langsam erfolgt, dass die für



Abb. 2: Wichtige pharmakokinetische Ursachen für ernsthafte pharmakotherapeuti-sche Probleme bei geriatrischen Patienten.

die volle Wirkung notwendige Kon-zentration von Furosemid im Tubuluslu-men nicht erreicht wird.

Verteilung. Im Alter kommt es zu signi-fikanten Veränderungen des Verteilungs-volumens von Arzneimitteln, weil sich die Zusammensetzung der Verteilungsräume im Körper ändert. Alte Menschen weisen weniger Skelettmuskel und weniger ge-samtes Körperwasser auf, während der Fettanteil deutlich ansteigt (11). Deshalb haben mehr hydrophile Arzneistoffe wie Morphin, Digoxin, Lithium und Theophyl-lin ein geringeres Verteilungsvolumen. Standarddosierungen können daher bei alten Menschen zu höheren Plasmakon-zentrationen und stärkeren Wirkungen führen als bei jüngeren Menschen. Ande-rerseits ist das Verteilungsvolumen von mehr lipophilen Arzneistoffen wie Diaze-pam, Lidocain, Phenytoin und Valproin-säure erhöht. Dies begünstigt eine Ak-kumulation bei länger dauernder Gabe. Schließlich muss auch damit gerechnet werden, dass das im Alter verminderte Plasmaalbumin zu einer klinisch relevan-ten Verminderung der Plasmaeiweissbin-

dung von Arzneistoffen führt, die eine hohe (>90 %) Plasmaeiweissbindung aufweisen. Bei Hypoalbuminurie ließ sich beispielsweise eine deutliche Erhöhung der freien Plasmakonzentration von Phe-nytoin nachweisen (12). Zusammenge-fasst ist wahrscheinlich, dass altersbe-dingte Änderungen der Verteilung von Arzneistoffen deren Wirkungen und Ne-benwirkungen verstärken.

Metabolismus. Im Allgemeinen sollte davon ausgegangen werden, dass der hepatische Metabolismus im Alter redu-ziert ist. Dies gilt im Wesentlichen für den oxidativen Metabolismus (Phase I). Die genauen Ursachen hierfür sind nicht eindeutig bestimmt. Zwar führt normales Altern zu einer Verminderung der Größe und der Durchblutung der Leber, aber die Datenlage zur altersabhängigen oxi-dativen Metabolisierung ist unklar und teils wiedersprüchlich. Als Hauptursache hierfür wird die geringe Patientenzahl in den Studien und die verhältnismäßig große interindividuelle Variabilität ge-nannt (1). Es existiert auch eine gewisse Abstufung im Hinblick auf die jeweilig



beteiligten Cytochrom P450 Isoenzyme. Danach ist im Alter die Aktivität von CYP1A2 und CYP2C19 reduziert, die von CYP3A4 und CYP2C9 unverändert bis

tabolismus von Arzneistoffen deren Wir-ku .

reduziert und die von CYP2D6 meist un-verändert.

Viele Arzneistoffe werden hauptsächlich durch ein einziges CYP-Isoenzym und mehr als 50 % der Arzneistoffe durch CYP3A4 metabolisiert (13). Dennoch ist der Metabolismus vieler anderer Arznei-stoffe gleich von mehreren verschiede-nen CYP-Isoenzymen abhängig (Web-link 1). Auch wenn Konjugationsreaktio-nen wie Glukuronidierung, Sulfatierung oder Acetylierung (Phase II Metabolis-mus) unverändert ablaufen, ist die Effi-zienz der Metabolisierung bei alten und sehr alten Menschen nur schlecht vor-hersagbar. Das liegt auch daran, dass sich kinetische Untersuchungen, die Arz-neimittelhersteller an jungen gesunden und meistens männlichen Probanden durchführen - wenn überhaupt - nur in sehr begrenztem Umfang auf geriatri-sche Patienten übertragen lassen. Hinzu kommt, dass Arzneistoffinteraktionen häufig auf der gegenseitigen Beeinflus-sung des Metabolismus beruhen und deren Folgen bei alten und sehr alten Menschen oft ernsthafter ausfallen als bei jüngeren Menschen. Zusammenge-fasst ist wahrscheinlich, dass altersbe-dingte Änderungen des hepatischen Me-

ngen und Nebenwirkungen verstärken

Altersbedingte Veränderungen der Ph r armakokinetik führen meist zu eine

Verstärkung der Wirkungen und Ne-benwirkungen von Arzneistoffen.

Elimination. Die Elimination von Arznei-stoffen ist sehr oft von der Funktion der Nieren abhängig. Diese unterliegt wäh-rend des Alterns schon bei Gesunden zunehmenden Einschränkungen. Zu den Ursachen zählen strukturelle Änderun-gen, die vor allem die Glomeruli, die Tu-buli und das renale Blutgefäßsystem betreffen (14). Vergleicht man beispiels-weise die glomeruläre Filtrationsrate, der Goldstandard zur Beurteilung der Nieren-funktion, bei über 70-jährigen mit der normalen Rate zeigt sich eine altersbe-dingte Abnahme von 25-50 % bzw. auf unter 60 ml/min/1,73 m2 (15). Hinzu

kommt, dass häufige Erkrankungen wie Hypertonie und Diabetes mellitus Typ II sowie auch verschiedene Arzneistoffe die Nierenfunktion zusätzlich beeinträchti-gen. Diesem Problem wird im Allgemei-nen durch eine Anpassung der Dosis be-gegnet. Genau an dieser Stelle kann es aber beim geriatrischen Patienten prob-lematisch werden. Das hängt damit zu-sammen, dass die Nierenfunktion in der ambulanten Versorgung fast immer ab-

erenfunktion sondern

ination von Arzneistoffen deren Wir-ungen und Nebenwirkungen verstärken.

geschätzt und nicht direkt gemessen wird.

Die direkte Messung der glomerulären Filtrationsrate ist aufwändig und teuer (16). Die Schätzungen beruhen dagegen auf dem routinemäßig erhobenen Plas-maspiegel von Kreatinin (in mg/dl), wel-cher dann mithilfe der Cockcroft-Gault Formel in die Kreatinin-Clearance umge-rechnet wird. Ein anderes derzeit in Australien und England favorisiertes Ver-fahren beruht auf der neueren MDRD Formel (Modification of Diet in Renal Di-sease Study Group) Formel. Beide For-meln können jedoch die wahre glomeru-läre Filtrationsrate bei alten und sehr alten Menschen deutlich überschätzen (16). Ein wichtiger Grund hierfür ist, dass der Plasmaspiegel von Kreatinin nicht nur von der Niauch von der Bildungsrate im Skelett-muskel abhängt.

Alte und sehr alte Menschen haben we-niger Skelettmuskel und bilden daher weniger Kreatinin. Deshalb kann die Nie-renfunktion besser erscheinen als sie in Wirklichkeit ist. So könnte beispielsweise eine Frau im höheren Lebensalter trotz nachgewiesener chronischer Nierener-krankung im Stadium 3 nach der „Kidney Disease Outcomes Quality Initiative“ (Weblink 6, GFR 30-59 ml/min/1,73 m2) normale Plasmaspiegel von Kreatinin (0,5-0,9 mg/dl bzw. 44-80 µM) aufwei-sen (16). Dieser Umstand ist vor allem für die Pharmakotherapie von Bedeu-tung, denn wird die Dosis von Arzneistof-fen auf der Basis falscher Nierenwerte eingestellt, kommt es zu Fehldosierun-gen mit den entsprechenden nachteiligen Effekten für die betroffenen Patienten. Zusammengefasst ist wahrscheinlich, dass altersbedingte Änderungen der Eli-mk



Änderungen der Pharmakodynamik

Pharmakodynamik beschreibt, was der Arzneistoff mit dem Körper macht. Die Reaktion von Körperzellen auf Arznei-stoffe kann sich im Alter deutlich ändern. Im Gegensatz zur Pharmakokinetik sind jedoch Vorzeichen und Ausprägung der Modifikation von Wirkungen und Neben-wirkungen sehr von dem Wirkungsme-chanismus des jeweiligen Arzneistoffs abhängig. Hinzu kommt, dass die Stu-dienlage uneinheitlich und teilweise wi-dersprüchlich ist (8,17). Das beginnt schon bei der Definition des „alten Men-schen“, welche je nach Studie zwischen >50 und >80 Jahren rangiert. Gleichfalls schwierig ist die Unterscheidung von möglichen Änderungen der Pharmakoki-netik. Bei Arzneistoffen deren Kinetik sich altersbedingt ändert, können nicht einfach Dosis-Wirkungs-Beziehungen betrachtet werden, beispielsweise die beobachtete Senkung des Blutdrucks nach Gabe einer Standarddosierung. Hier

rn während

n ihrer

Effekte der Benzodiazepine sind ja die Konzentrati-on

sind dann aufwändige Bestimmungen der Plasmaspiegel erforderlich.

Auch der vorrangig verwendete Studien-typ, die Querschnittsstudie, ist oft ab-hängig von Störfaktoren (confounding factors) , deren Einfluss auf das Studien-ergebnis weder initial noch bei der Aus-wertung beurteilt werden kann. Nehmen wir an, es soll der Effekt von ACE-Hemmern auf den Blutdruck bei unter 40-Jährigen und über 80-Jährigen vergli-chen werden. Eine solche Studie wird niemals berücksichtigen können, ob Fak-toren, die den Menschen das Überleben bis in die 9. Lebensdekade ermöglicht haben, das Studienergebnis möglicher-weise verfälschen. Es wäre daher sicher vorteilhaft im Rahmen longitudinaler Studien altersbedingte Veränderungen von Arzneistoffwirkungen zu beobachten. Ein Nachteil dieser Studien ist die lange Studiendauer, die meist mit hohen Ver-lusten von Studienteilnehmedes Beobachtungszeitraumes einhergeht sowie die oft hohen Kosten.

Zentrales Nervensystem. Arzneistoffe mit Wirkung auf das zentrale Nervensys-tem werden häufig bei alten und sehr alten Patienten eingesetzt. Grundsätzlich reagieren alte Menschen eher sensitiver auf Arzneistoffe, die das zentrale Ner-vensystem beeinflussen. Dies ließ sich

bei der Verwendung von Arzneistoffen vor während und nach einer Anästhesie vielfach nachweisen (17). Während Inha-lations- und Injektionsnarkotika sowie stabilisierende Muskelrelaxantien (Typ Curare) im Apothekenalltag normaler-weise kaum ein Rolle spielen, sind die Erkenntnisse zu Arzneistoffgruppen wie Opioide und Benzodiazepine wegeBedeutung für die ambulante Versorgung einer näheren Betrachtung wert.

Benzodiazepine. Benzodiazepine wirken sedierend, hypnotisch, muskelrelaxie-rend anxiolytisch und antiepileptisch. Bei alten und sehr alten Menschen sind diese Wirkungen in der Regel stärker ausge-prägt. Dies ist vor allem wegen Somno-lenz, kognitiven Einschränkungen und der erhöhten Sturzgefahr problematisch. Mehrere Untersuchungen mit Midazolam haben gezeigt, dass die notwendige Kon-zentration zur Auslösung eines halbma-ximalen Effektes (EC50) nach intravenö-ser Gabe bei alten Menschen um etwa die Hälfte abnimmt (17). Dies ließ sich auch für die in der ambulanten Versor-gung häufig verwendeten kurz bis mittel-lang wirksamen Substanzen belegen. So erweisen sich alte Menschen (65-94 Jah-re) anhand von Tests zur Einschätzung von Aufmerksamkeit und/oder Sedierung nach Gabe von 1-2 mg Alprazolam (18,19), 15 mg Oxazepam (20) oder 0,25 mg Triazolam (21) durchgängig empfindlicher als jüngere Menschen. Als zugrunde liegende Mechanismen wurden Veränderungen auf Ebene der GABA-Rezeptoren und vor allem eine erhöhte intrinsische Empfindlichkeit diskutiert. Weiterhin können auch pharmakokineti-sche Ursachen beispielsweise eine erhöh-te Umverteilung in das lipophile ZNS-Kompartiment nicht ausgeschlossen werden. Selbst die Bestimmung von Plasmaspiegeln hilft hier nicht weiter, denn entscheidend für die

sänderungen im Liquor.

Altersbedingte Veränderungen der Pharmakodynamik führen oft zu einer

Verstärku ervösen ng der zentralnWirkungen und Nebenwirkungen von

Arzneistoffen.

Opioide. Studien mit Alfentanil, Fentanyl und Remifentanil haben Hinweise dafür



erbracht, dass altersbedingte Änderun-gen der Pharmakodynamik auch bei Opi-oiden eine Rolle spielen (22,23). Interes-santerweise ist in diesen Studien nicht der analgetische sondern der narkotische Effekt nach intravenöser Applikation der Opioide gemessen worden. Dies erfolgte mittels Elektroenzephalogramm (EEG) über das Auftreten der für den Tiefschlaf typischen Delta-Wellen. Ältere Menschen zeigten eine höhere Empfindlichkeit ge-genüber den Effekten der Opioide. Da die mittlere Zeit bis zum Auftreten der Del-ta-Wellen nach Beginn der Infusion nur wenige Minuten betrug, sind pharmako-kinetische Effekte eher unwahrscheinlich. Auf welchen Mechanismen diese höhere

individuelle abge-

und Nebenwirkungen von Arzneistoffen au Empfindlichkeit alter Menschen gegen-

über Opioiden beruht ist nicht bekannt.

Es muss jedoch davon ausgegangen werden, dass altersbedingte Verände-rungen der Pharmakokinetik bei häufig verwendeten Opioiden wie Morphin und Fentanyl in der Praxis die größere Rolle spielen (24). So ist beispielsweise gut bekannt, dass Morphin durch eine Gluku-ronidierung zum Morphin-6-Glukuronat verstoffwechselt wird (Weblink 7) (25). Dieser Metabolit passiert trotz der Hyd-rophilie die Blut-Hirn-Schranke und ent-faltet eine 2-4 Mal stärkere Wirkung als Morphin. Schon schon unter normalen physiologischen Bedingungen akkumu-liert Morphin-6-Glukuronat wegen der 2,5-fach längeren Halbwertszeit auf ca. 5-fach höhere Plasmaspiegel. Bei Nieren-insuffizienz kann die Halbwertszeit bis zu 20-fach länger sein (26,27). Angesichts der wenigen Kontrollmechanismen in der ambulanten Versorgung, der größeren Empfindlichkeit alter Patienten gegen-über den Wirkungen der Opioide, der häufigen Überschätzung der Nierenfunk-tion sowie der Häufigkeit des Vorkom-mens einer signifikanten Einschränkung der Nierenfunktion gilt Morphin als weni-ger geeignet zur Schmerztherapie bei geriatrischen Patienten als beispielsweise Hydromorphon oder Buprenorphin (24). Es besteht allerdings kein Grund bei ge-riatrischen Patienten eine Opioidtherapie einzuschränken oder sogar darauf zu verzichten. Wichtig bleibt, wie bei jeder Opioidtherapie, eine stimmte Auswahl von Wirkstoff und Do-sierung des Opioids.

Kardiovaskuläres System. Auch im kardiovaskulären System sind bei geriat-rischen Patienten eine Reihe von Verän-derungen festgestellt worden, welche die Effekte kardiovaskulär wirksamer Arznei-stoffe teilweise deutlich verstärken aber auch abschwächen können (8). So sind beispielsweise die chronotropen (Herz-frequenz) und inotropen (Kontraktions-kraft) Wirkungen von ß-adrenergen Ago-nisten und Antagonisten (ß-Blocker) am ß1-Adrenozeptor abgeschwächt. Im Ge-gensatz dazu weist der gut bekannte altersbedingte Anstieg von supraventri-kulären Arrhythmien, beispielsweise Vor-hofflimmern, darauf hin, dass Wirkungen

f das kardiale Reizleitungssystemdeutlich verändert sein können.

Altersbedingte Veränderungen der Pharmakod ft zu einer ynamik führen o

Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen und Nebenwirkungen von

Arzneistoffen.

Dies betrifft viele Arzneistoffe, die auch als Antiarrhythmika eingesetzt werden, da nahezu alle diese Arzneistoffe auch proarrhythmogene Wirkungen aufweisen (28), beispielsweise dadurch, dass eine subsymptomatische Dysfunktion von Sinus- und/oder AV-Knoten evident wird. Hierzu zählen Arzneistoffe wie Verapamil (Fallbeispiel), ß-Blocker, Digoxin, Dilti-azem, Procainamid, Amiodaron oder Quinidin (8). Diese kardialen Arrhyth-mien sowie die eingeschränkte Fähigkeit kurzfristige Absenkungen des Blutdrucks durch den Barorezeptorreflex zu kom-pensieren und damit Hypotonie oder gar eine Synkope (Bewusstlosigkeit) und einem eventuell darauf folgendem Sturz, zu erleiden gehören zu den wichtigsten alterbedingten Risiken kardiovaskulär wirksamer Pharmaka bei geriatrischen Patienten (Fallbeispiel). Andererseits konnte erst kürzlich gezeigt werden, dass die Behandlung der Hypertonie mit Indapamind und Perindopril bei alten und sehr alten Menschen nicht risikoreicher und auch nicht weniger effektiv ist als bei jungen Menschen (29) (Weblink 8).

Schließlich sei darauf hingewiesen, dass auch die Gefahr schwerwiegender ventri-kulärer Rhythmusstörungen mit dem Alter ansteigt. Dies gilt beispielsweise für



die QT-Verlängerung und die sich daraus ergebende akute Gefahr von potentiell lebensbedrohlichen „Torsades des Poin-tes“ Arrhythmien (30). Hinzu kommt, dass auch typische Altersmorbiditäten wie geringe kardiale Auswurfraktion oder Linksherzhypertophie bei Herzinsuffizienz und Ischämie bei koronarer Herzkrank-heit die Entstehung von QT-Verlängerung fördert. Wichtig dabei ist, dass nicht nur Antiarrhythmika (auch Sotalol), sondern auch beispielsweise Antibiotika (z.B. Clarithromycin), Neuro-

ptika (z.B. Risperidon) und Antidepres-va eine solche Wirkung entfalten kön-

lesinen.

Polymedikation

Unter Polymedikation (auch Polypharma-zie) wird die gleichzeitige längerfristige Verordnung vieler verschiedener Arznei-mittel verstanden. Eine Reihe von Unter-suchungen belegt, dass diese Praxis bei alten und sehr alten Patienten deutlich häufiger vorkommt als bei jüngeren Pati-enten (4). So nehmen etwa 20 % der über 70-Jährigen fünf oder mehr Arz-neimittel gleichzeitig ein, Tendenz stei-gend (31). Es ist schon lange bekannt, dass Polymedikation mit einer Reihe von medizinischen Problemen verbunden ist, die die Selbstständigkeit geriatrischer Patienten beeinträchtigen, oft zu Kran-kfällenhauseinweisungen führen und Todes-

e verursachen (32).

Etwa 20 % der über 70-Jährigen neh-men fünf oder mehr Arzneimittel

gleichzeitig ein, Tendenz steigend.

We e ern i-spielsw

f-

5)

4)

Nebenwirkungen. Wie im vorherge-henden Ab en ge

sentlich verantwortlich für diessthaften Komplikationen sind be

eise:

1) Nebenwirkungen von Arzneistofen (Verschreibungskaskade)

2) Interaktionen

3) Non-Compliance (Weblink

Verordnung von ungeeigneten Arzneimitteln

5) Verwendung ungeeigneter Selbstmedikationsarzneimittel

schnitt beschrieben, weisriatrische Patienten Veränderungen

Arzneimittel und gehäuft auftre-tende Ne geriat-benwirkungen bei

rischen Patienten

Antidepressiva (trizyklisch)

Hypotonie Mundtrockenheit Obstipation Miktionsstörungen Anorexie Nervosität/Verwirrtheit Schlaflosigkeit

Nichtsteroidale Antirheumatika

Blutungen Magen-Darm-Probleme Übelkeit Niereninsuffizienz (einschließlich

m Nierenversagen) akute

Diuretika

Hyponatriämie Hypotonie

Antidiabetika

Hypoglykämie Tremor

ACE-Hemmer

Husten

Antibiotika

Diarrhoe

Protonenpumpenblocker

Diarrhoe

ß-Blocker

Bradykardie

Kalziumantagonisten

periphere Ödeme

Herzwirksame Glykoside (Digoxin)

Übelkeit

Opioide

Obstipation

Antikoagulantien

Blutungen

Tab. 1: In der ambulanten Versorgung häufig aufgetretene Nebenwirkungen bei geriatrischen Patienten (nach (33)).

auf, die zu einer Verstärkung von Ne-benwirkungen führen können. Darüber hinaus kommt es bei Polymedikation



Abb. 3: Formen von Arzneimittelinteraktionen, die Ursachen für ernsthafte pharma-kotherapeutische Probleme bei geriatrischen Patienten sein können.

häufig dazu, das mehrere verordnete Arzneimittel die gleiche Nebenwirkung auslösen, welche sich dadurch verstärkt

riatrischen Patienten und die auslösenden Arzneimittel sind in

ommen werden. Dieses Phänomen wird „Verschreibungskaska-

ienten. Dabei

kön onen unterschieden werden (2):

den meisten Fällen im Rahmen klinischer Studien un-te r h

ommen werden. Dieses Phänomen wird „Verschreibungskaska-

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kön onen unterschieden werden (2):

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und möglicherweise lebensbedrohlich werden kann.

Interessanterweise zeigte eine Untersu-chung an 27.617 Patienten im Alter von 65-90 Jahren, dass etwa 27% der Ne-benwirkungen bei geriatrischen Patienten vermeidbar sind (33). Dies trifft insbe-sondere für schwerwiegende, lebensbe-drohliche und letale Nebenwirkungen zu. Typische und häufig vorkommende Ne-benwirkungen bei ge

Tab. 1 aufgeführt.

Nebenwirkungen sind jedoch nicht nur ein Problem der Polymedikation, sie kön-nen auch erheblich dazu beitragen, dass mehr Arzneimittel als notwendig verord-net bzw. eingenmehr Arzneimittel als notwendig verord-net bzw. eingen

den“ genannt.

Interaktionen. Interaktionen sind ein weiteres großen Problem bei der Poly-medikation geriatrischer Pat

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Interaktionen. Interaktionen sind ein weiteres großen Problem bei der Poly-medikation geriatrischer Pat

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1) Arzneimittel-Arzneimittel 1) Arzneimittel-Arzneimittel

2) Arzneimittel-Genotypus 2) Arzneimittel-Genotypus

3) Arzneimittel-Nahrungsmittel 3) Arzneimittel-Nahrungsmittel

4) Arzneimittel-Nahrungser-gänzungsmittel

4) Arzneimittel-Nahrungser-gänzungsmittel

5) Arzneimittel-Phytopharmaka5) Arzneimittel-Phytopharmaka

6) Arzneimittel-Ernährungsstatus

7) Arzneimittel-Genussmittel (Alkohol, Rauchen)

8) Arzneimittel-Erkrankungen

Vereinfachend lassen sie diese verschie-denen Typen zu drei Kategorien zusam-menfassen (Abb. 3). Pharmakogeneti-sche Interaktionen sind lange Zeit nicht erkannt worden. Auch heute noch ist diese Art von Interaktionen ein Problem, welches weder in Kliniken noch in der ambulanten Versorgung systematisch angegangen, sondern in

6) Arzneimittel-Ernährungsstatus

7) Arzneimittel-Genussmittel (Alkohol, Rauchen)

8) Arzneimittel-Erkrankungen

Vereinfachend lassen sie diese verschie-denen Typen zu drei Kategorien zusam-menfassen (Abb. 3). Pharmakogeneti-sche Interaktionen sind lange Zeit nicht erkannt worden. Auch heute noch ist diese Art von Interaktionen ein Problem, welches weder in Kliniken noch in der ambulanten Versorgung systematisch angegangen, sondern in

rsucht wird. Ein typisches Beispiel füäufig vorkommende pharmakogeneti-rsucht wird. Ein typisches Beispiel fü

äufig vorkommende pharmakogeneti-



sche Interaktionen sind Polymorphismen utationen) des CYP2D6. (M

Pharmakogenetische Interaktionen sind nicht auf geriatrische Patienten

beschränkt, können hier aber deutlich stärkere Ausprägungen annehmen.

Handelt es sich um einen inaktivierenden Polymorphismus, werden Arzneimittel, die über dieses Enzym metabolisiert wer-den, deutlich langsamer ausgeschieden. In Deutschland sind etwa 8 % der Bevöl-kerung Träger dieses Polymorphismus. Die Betroffenen werden auch „poor-Metabolizer“ genannt. Im Fall der Ein-nahme von Metoprolol kommt es daher

hismen nicht hne Folgen für die Patienten. Pharma-

kogenetische Interaktionen sind nicht auf geriatrische Patienten beschränkt sind, können aber hier aber deutlich stärkere Ausprägungen annehmen.

zu Überdosierungen mit entsprechenden Folgen (Abb. 4). Bei CYP2D6-Genduplizismen wird Metoprolol ver-stärkt abgebaut und verliert daher an Wirksamkeit.

Im Fall von Codein dient CYP2D6 der Bioaktivierung zu Morphin (Abb. 5) und auch hier bleiben Polymorpo

Abb. 5: Pharmakogenetische Interaktion mit Metoprolol auf der Basis von CYP2D6 Polymorphismen.

Auf der Basis der genannten Besonder-heiten im Senium bleibt festzuhalten, dass dies grundsätzlich auch für alle an-deren denkbaren Interaktionen mit Arz-neimitteln gilt. In jedem Fall steigt die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittel-Interaktionen mit der Anzahl der verord-neten Arzneimittel an. Daher sind konse-quente Interaktionsprüfungen gerade bei der Therapie geriatrischer Patienten un-verzichtbar.

Was können Apotheken tun?

Es gibt eine Reihe von einfachen und im Routinebetrieb praktisch durchführbaren Maßnahmen, die sehr effektiv dabei hel-fen können Arzneimittel-induzierte Prob-leme bei geriatischen Patienten zu lin-dern oder zu verhindern. Dies betrifft sowohl die richtige Auswahl von Fertig-arzneimitteln für die Selbstmedikation, als auch eine entsprechende pharmazeu-tische Betreuung.

Im Einzelnen erscheinen folgende einfa-che Maßnahmen für den Umgang mit geriatrischen Patienten in der Apotheke geeignet:

Abb. 4: Pharmakogenetische Interaktion mit Metoprolol auf der Basis von CYP2D6 Polymorphismen.



1) vorsichtige Abgabe verordneter sedierend wirkender Arzneimittel (Abgabehinweise sind wichtig)

7) Hinweisen der Patienten zu Un-verträglichkeiten möglichst sofort und umfassend nachgehen

2) Abgabe von nichtsteroidalen An-tirheumatika wie Ibuprofen, Dic-lofenac oder ASS nur nach Rück-sprache mit dem Arzt (cave: aku-tes Nierenversagen, Ulcera, Ma-gen-Darm-Blutungen)

8) bei Einschränkungen der Mobilität besonderen Service anbieten, z.B. für telefonische Anfragen zur Ver-fügung stehen

9) wann immer möglich, Angehörige ebenfalls über die Maßnahmen zur Sicherung der Arzneimittel-therapie infomieren

3) nur in Ausnahmefällen sedierend und/oder anticholinerg wirksame Selbstmedikationsarzneimittel abgeben (z.B. Diphenhydramin, Doxylamin, cave: Alkoholgehalt in Säften/Tropfen)

10) wann immer möglich, dem Pati-enten die Kommunikation mit den behandelnden Ärzten erleichtern

Abschließend sei noch darauf hingewie-sen, dass strukturelle Barrieren im Ge-sundheitswesen, beispielsweise die Ra-battverträge, ebenfalls die Pharmakothe-rapie bei geriatrischen Patienten er-schweren (Weblink 5). Auch solche Probleme lassen sich oft durch eine ge-zielte pharmazeutische Beratung bzw. die Ablehnung des Zwangstausches we-gen „pharmazeutischer Bedenken“ zu-gunsten des Patienten (und wahrschein-lich auch der Krankenkassen) entschär-fen.

4) Interaktionsprüfung bei jeder Neuverordnung und jedem Selbstmedikationswunsch, auch bei Phytopharmaka und Nah-rungsergänzungsmitteln

5) ausführliche Hinweise zu Dosie-rung und Dosierungsintervall ge-ben (große Schriftgröße wählen!)

6) Applikationshilfen wie Tabletten-teiler, Schraubdeckelöffner und Sortierkästen für orale feste Arz-neiformen anbieten

Hinweise Falls Sie Ihnen bekannte spezielle Fälle von Interaktionen, Compliance-Problemen oder Nebenwirkungen bei geriatrischen Patienten melden möchten bzw. Fragen dazu haben, dann denken Sie bitte daran, dass im Sinne der Arzneimittelsicherheit jede Information bedeutsam ist. Gerne können Sie mich kontaktieren ([email protected], oder sich direkt an eine der der folgenden spezialisierten Einrichtungen wenden (Auswahl):

BfArM (Tel.: 0228-207-30,Fax: 0228-207-5207 [email protected]),

arzneitelegramm (Fax: (0 30) 79 49 02 20, [email protected])

Arzneimittelportal Uniklinik Heidelberg (Tel.: 06221-568722, Fax: 06221-564642)






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2) Internetseiten der Dacon GmbH mit dort implementiertem „Cave-Modul“ zum Interaktionscheck auf der Basis der ABDA-Datenbank (kostenpflichtig!) http://www.pharmazie.com/

3) Internetseiten von „Drug Interactions“, die eine ständig aktualisierte CYP450 Interaktionstabelle veröffent-licht http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm

4) Internetseite der arznei-telegramm® Arzneimitteldatenbank (kostenpflichtig!) http://www.arznei-telegramm.de/

5) Kojda G. Non-Compliance bei Arzneimitteltherapie. Wie strukturelle Barrieren im Gesundheitswesen und fehlende Betreuung das Leben chronisch kranker Patienten gefährden. Ein Plädoyer gegen konsequentes Aut-Idem, für mehr pharmazeutische Betreuung und für ein Verbot des Versandhandels mit Arzneimitteln. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008;2:123-135 http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieApothekenpraxis.html

6) Internetseite der „National Kidney Foundation“, Chronic Kidney Disease: A Guide to Select NKF KDOQI Guidelines and Recommendations 2006, PDF zum Herunterladen, Definition and Stages of chronic kidney dis-ease: Section 4 (Seite 56) http://www.kidney.org/professionals/kls/pdf/Pharmacist_CPG.pdf

7) Kojda G. Allgemeine und klinische Pharmakologie häufig verwendeter oral verfügbarer Opioide. Bedeutung der Unterschiede für die ambulante Schmerztherapie. Teil 1 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2007;1:1-16 http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html

8) Kojda G. Pharmakotherapie der Hypertonie bei sehr alten Menschen. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008;2:101-109 http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieApothekenpraxis.html

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Impressum: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html


http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html

der geriatrische patient in der apotheke. - hhu.de · der geriatrische patient in der apotheke -...

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