Psychopharmacologia (Berl.) 21, 49--59 (1971) �9 by Springer-Verlag 1971

Der EinfluB von Harmin auf die bioelektrische Aktivit/it des Hippocampus der Ratte

M. MOI~TILLAI~O

Universitgts-Nervenklinik Homburg (Saar)

Eingegangen am 22. Dezember 1970

The Inf luence of H a r m i n on the Bioelect r ica l A c t i v i t y in the R a t H i p p o e a m p u s

Abstract. 12 rats were used to study the effects of IIarmine, a MAO inhibitor, on the bioelectrical activity of the hippocampus (HC) by fixed rate stimulation. A dose of 30--50 mg/kg i.p. induced a strong "arousal reaction" with theta-rhythm in the HC. A constant increase of fast activity in the HC was observed. FI~ stimulation either induced no change in the activity provoked by tIarmin, or an initial clear-cut increase of the fast activity followed by a slow theta-rhythm. These changes depended on the stimulus voltage. The findings are discussed and compared with physio- logical and pharmacological studies: the effects of Harmine may be related to an action of the alkaloid on the mechanism responsible for the fast activity.

Key-Words: Harmin -- Fast Activity in HC -- Rats.

H a r m i n is t ein Alka lo id des in Sf idamer ika waehsenden Caapi- S t rauches und der in Mittelmeerl /~ndern bis nach T ibe t v o r k o m m e n d e n S teppenrau te . Die Pflanze wird als Rauschg i f t yon den E ingeborenen im Amazonasgeb ie t genommen. Chemiseh liil3t sieh H a r m i n als T r y p t a m i n - de r i va t auffassen. Biochemisch gehSrt es zu den Monoaminooxidase- I I e m m e r n . I n j f ingster Zei t h a b e n Greiner u. Nicolson (1965) das In te resse an H a r m i n e rweek t : Naeh diesen Au to ren kSnn ten bei der Schizophrenie mSglicherweise harmins psychomimet i sche Subs t anzen ents tehen.

Tro tz zahl re ieher pha rmako log i sche r u n d biochemischer Unte rsu- chungen (Pletscher, 1961; Wol ley , 1962; Vi l leneuve u. Sourkes, 1966; Poi r ie r e t al., 1968) s ind e lekt rophysio logisehe Un te r suchungen a m Gehi rn bei Tieren un te r H a r m i n w i r k u n g nur sp/irl ieh u n d unsys t ema t i s ch dureh- gef i ihr t worden. Corriol u. Mercier (1952) an t t u n d e n und H imw ie h et al. (1959) an K a n i n c h e n h a b e n EEG-Ver / inde rungen beschrieben. Ki i rz l ieh haben Mortf l laro u. Mi ta rb . (1970) den Einflul~ des H a r m i n s a u f die bio- e lektr isehe Akt iv i t / t t des Ra t t engeh i rne s s t ud i e r t : Eine Gabe yon 30 bis 80 mg/kg i .p . yon H a r m i n 15ste eine s t a rke , ,arousal r eac t ion" aus m i t Desynehron i sa t ion in Cor tex und T h e t a - A k t i v i t i i t m i t k o n s t a n t e r und deu t l i eher Zunahme der schnellen Ak t iv i t / i t en im H ippoc a mpus .

4 Psychopharmacologia (Berl.), Vol. 2i

50 1~I. NIor~illaro:

In dieser Arbei~ wollen wir untersuchen, welche Auswirkungen das Alkaloid auf die bioelektrisehe Aktivitgt des Hippocampus (HC) unter Reizung der Formatio re~icularis hat.

Methodik

Die Untersuchungen wurden an 12 weiblichen Rat ten (Stamm Wistar AF/I-Iann.) mit einem durehsehnittliehen Gewieht yon 190 g durchgeffihrt. Die Tiere wurden in Athernarkose in~ubiert und nach i.p. Injektion vom 50 mg/kg Pantolax kfinstlich beatmet (Respirator 70886 Phipps u. Bird Inc.). Dann wurden sie in stereotaktischem Ger~Lt (Modell M yon ,,La Pr6cision Cin6ma~ographique") fixiert und die Druekstellen wurden

150/~VI ~ ~ ~ ~ ~ 2 A

3

10 , , vor

, 2 0 t v o r

3 0 , vor

Abb. 1A--C. l { a ~ 149. A ]L~ks vor, rech~s 19' nach Aarmm 50 mg/kg i.p. ; ]~ links 50 mg/kg i.p. Ableitung: 1. bipolar frontoparietal rechts. 2. bipolar parietooccipital gezeigt, l~eizparameter: 300/see, 0,7 msec Dauer, w~hrend 6 see. St~rke: 10 = 1,25 V;

Einflu] yon ttarmin auf die bioelektr. Aktivit~t des ttippocampus der Ratte 5I

mi t l~ adi'enalinfreier Novoc~inlSsung infiltriert. Sflberelektroden wurden im Cortex (frontal, parietal, occipital beiderseits) befestigt. Unter Benutzung des Atlanten yon Fffkova u. Marsala (1967) wurden rostfreie Stahlelektroden im t I ippocampus dorsalis und Formatio reticularis ein- gefiihrt. N~heres fiber die Methodik s. Mortillaro u. ~ i t a rb . (1970). Die l~eizung der Formatio reticularis erI%lgte in Are~ cunefformis und Area subcuneiformis (n. Fifkova u. Marsala, 1967): Reiz-Parameter: 300/see, 0,7 msee Dauer, mi t verschiedenen Reizst~rken (zwisehen 1 V und 3,8 V) ffir 6 see. Als i~eizger~t wurde ein Nuclear Chicago Stimulator Modell 7150 benutzt.

A

�9 " ~ " 10 . , Ig'

B

m I , , ,

20 , 22 '

,.. 30 , 25'

vor, rechts 22' naoh Harmin 50 mg/~g i. p. ; CI ]inks vor, reehts 25' naoh ~armm rechts, 3. unipol~r tIC links, d~runter EKG. Die Reizung in FI~ is~ dureh den Strieh

20 = 2,50 V; 30 = 3,75 V. Eichung: 150 ~V--1 sec. lq~heres s. Text

4*

52 M, ~ortillaro:

Harmin wurde als 1--2~ LSsung (physiologische LSsung) i.p. injiziert: die Dosierung war yon 30--50 mg/kg.

Die Veri~nderungen im HC wurden aueh quanti ta t iv ausgewertet in- dem die auftretenden Wellen naeh der Frequenz unterteil~ wurden. Wit haben die Wellen, die langsamer waren als 8/see als Thetawellen bzw. Theta-Aktivi t~t (TA) betrachtet. Die schnelleren We]len haben wir nur beriicksichtigt, falls sie hSher gespannt waren als 50 ~V. Diese Wellen werden in den Ergebnissen als schnelle Aktivit~t (sA) bezeichnet. Pro Sekunde wurde Zahl der TA und die der sA zusammengez~hlt und der Tefl jeder Aktivit~t in Prozent ausgedrfickt. Dies wurde 5 see vor, wiihrend und 5 sec nach Formatio reticularis-Reizung unternommen. Die Werte in Prozent wurden graphisch dargestellt (s. Ergebnisse). Mit diesem Ver-

A

15o~I 2

1so,v1 3

15oFw z,

EKG

6 vor r I I I III1~

t 6 r ~ch

Abb. 2 A und B. Ratte 509. A oben vor, unten 20 min nach Harmin 50 mg/kg i.p. B reehts, 2. unipolar parietal rech~s, 3. unipolar occipital reehts, 4. HC links. Darunter

und St~rke: 6 = 0,75 V; 10 ~ 1,25 V.

Einflul~ yon I-Iarmin auf die bioelektr. Aktivit/~t des t{ippocampus der Ratte 53

fahren haben wir die Amplitude nicht berficksichtigt, weft ffir unsere Frage- stellung das wichtigste war, das Verh/~ltnis der beiden Aktivit/~ten zu s~udieren.

Ergebnisse

Die bioelektrische Aktiviti~t des Cortex des unbehandelten Tieres besteht aus einer mittelgesp~nnten (bis 150--200 ~V) Misch~ktivit~t yon 4--8/sec. Wellen mit eingestreuten 10--20/sec Wellen (bis 70--100 ~V). D~s Bild im HC ist durch eine Aktivit~t um 3--6/sec bis 300 ~V mit einge- streuten 20--40/sec Wellen gekennzeichnet. Eine Reizung im F R 15st eine Desynchronisierung im Cortex und eine regelm~l~ige TA im HC aus. Die Frequenz dieser TA hs yon der t~eizst~rke ~b (Abb. i A, B und C

B

1 0 _ v o r (.,,

.g 10 nach

t'

oben vor, unten 25 rain naeh I-Iarmin 50 mg/kg i.p. Ableitung: 1 unipolar frontal EKG. Die Reizung in FI~ ist dutch den Strieh angezeigt~. Rei~parameter wie in Abb. 1 Eiehung: 150 ~.V--1 see. NS~heres s. Text~

54 M. Mortillaro:

1007.

75

50

25.

8

sA 25

50

75

10ff2

N H

II

I F.R. Reiz 1,25 V. I

15" Sek.

Abb. 3. Ratte 702. Die sehnelle Aktivit~t (sA) und die Theta-Aktivit~t (TA) werden in Prozent der gesamten Aktivit~t im HC angegeben. Die Werte beziehen sich auf 5 rain vor, 6 rain w~hrend und 5 sec naeh FR-Reizung (Strich unten). N = unbe- handeltes Tier; H = Tier nach Harminwirkung (50 mg/kg i.p.). FR-Reizung wie

in Abb. 1 und 2. Reizstirke 20 = 1,5 V. N~heres s. Text

links). Mit st/irkeren Reizungen tri t t im HC aueh eine sehnelle Aktivit~t auf, die die TA iiberlagert (Abb. 1 C links).

Die Gabe yon 3--5 mg/kg Harmin i.p. bewirkte eine starke Zunahme der sehnellen Aktivit~ten, sowohl im Cortex wie aueh im HC, wo naeh 7-- 8 min die sehnelle Akt ivi t i t die langsamere in den Hintergrund dr~ngt (Abb. IA, B, C rechts und vor allem Abb.2A, B unten).

Die noeh auftretende TA ist aber langsamer als die, die bei unbehan- delten Tieren auftritt. Die Ver~nderungen, die dureh Reizung der For- matio reticularis unter Harminwirkung vorkommen, h~ngen yon der Reizst~rke ab: mit sehwacher Reizung -- d.h. mit bei unbehandelten Tieren sehwelliger Reizst~rke -- tri t t keine TA im HC auf und das Bild bleibt fast unverindert bestehen (Abb. 1A, reehts und Abb. 2A, unten). Nur ausnahmsweise kann eine angedeutete Rhythmisierung der unregel- m~gigen Aktivit/it im HC auftreten und in diesem Fall ist die TA immer langsamer als vor Behandlung.

EinfluB yon I-Iarmin auf die bioelektr. Aktivit~t des Hippocampus der Ratte 55

10ff/.

75.

50.

25.

e

50.

75.

1007.

I ER. Reiz 2,5V. I

5" 10" ~" Sek

Abb. 4. Ratte 702. Die sehnelle Aktivit~it (sA) und die Theta-AktivitE~ (TA) werden in Prozent der gesamten AktivitEt im HC angegeben. Die Werte beziehen sieh auf 5 see vor, 6 see w~hrend und 5 see naeh FR-Reizung. (Strieh unten). N = unbehan- deltes Tier, H = Tier unter Harminbehandlung (50 mg/kg i.p.). FR-Reizung wie

in Abb. 1 und 2. ReizstErke 20 = 2,5 V. Ngheres s. Text

St~rkere Reizung der FR induzieren entweder eine sA allein (Abb. 1B, rechts) oder sie provozieren einen biphasisehen Effekt : w~ihrend der ersten 1--3 see tri t t eine sA auf, die danach in langsame Aktivit~t fibergeht (letzt e 3- -4 see). Abb. 1 C, reehts zeigt dieses Ph~nomen. Die mSglicher- weise fortgeleiteten rhythmisehen Wellen, die ws der FR-Reizung im Cortex gleichzeitig mit der TA im HC bei unbehandelten Tieren auf- treten, werden unter t tarminwirkung yon sA abgelSst.

Die oben beschriebenen Ergebnisse sind an Hand eines typisehen Experimentes graphiseh in Abb. 3 und 4 niedergelegt. In Abb. 3 ist es ersiehtlieh, da6 bei dem unbehandelten Tier gleiehzeitig mit dem Reiz in F R eine Zunahme der TA und eine Abnahme der sA im HC vorkommt.

Unter Harminwirkung (50 mg/kg i.p.) t r i~ eine Zunahme der sA sehon in Ruhe auf. Die gleiehe Reizst&rke, die bei normalen Tieren eine TA auslSste, ist nieh~ in der Lage, das neue Verh~ltnis zwisehen sA und TA zu ~ndern. In Abb.4 -- beim selben Tier aber mit doppelter ReJz-

56 M. Mortillaro:

stgrke -- tritt unter Harmin zuerst eine starke Zunahme der sA w~hrend der ersten 3 see und danaeh eine Zunahme der TA auf, die aber hie die Werte erreicht, die bei unbehandelten Tieren registrier~ werden.

Diskussion

Unsere Untersuchungen zeigen, dab unter Harmin eine deutliehe und starke Ver~nderung der bioelektrisehen Aktivit~t im Cortex und im HC auftritt. Diese Ergebnisse best~tigen die sehon erw~hnten Arbeiten yon Himwich u. Mitarb. (1959) an Kaninchen und yon Mortillaro u. Mitarb. (1970) an Ratten. Die Ergebnisse zeigen au~erdem, dal3 mit Reizung in FR versehiedene Muster im HC vorkommen. Diese Ver~nderungen h~ngen yon der Reizst~rke ab. Mit schwelligem Reiz tritt keine Ver~nderung der yon Harmin sehon induzierten Aktivit~t auf, mit mittleren oder starken Reizungen tritt hingegen entweder nur eine sA oder zuerst eine sA und danach eine TA auf.

Dem Versuehe, den Wirkungsmeehanismus des Harmins zu kl~ren, mug eine Besprechung fiber die normal auftretende Aktivit~t im HC und deren Mechanismen vorausgehen. Viele Untersuchungen scheinen zu zeigen, dab sehon bei normalen Tieren der HC auf Reizungen yon ver- sehiedenen Strukturen unterschiedlieh beantwortet. Das Muster der TA ist keineswegs das einzige, das auftreten kann, in dem sowohl eine sA wie aueh eine Desynehronisation vorkommen kann (TSrii, 1961, und vor allem l~bersicht yon Stumpf, 1965). Es wird zwar angenommen, da~ diese versehiedenen Muster dureh zwei (Torii, 1961) oder sogar drei (Stumpf, 1965a, b) Meehanismen bedingt sind: ein Meehanismus wfirde den Theta- rhythmus, ein zweiter die regelm~ige sA und ein dritter die Depression des Thetarhythmus provozieren.

Da eine L~sion des Septum (Green u. Arduini, 1954) oder dessen phar- makologisehe Aussehaltung (Brficke u. Mitarb., 1958) den TA unterdrfiekt, werden die Fasern, die fiber das Septum zum HC reichen, ffir den Theta- rhythmus verantwortlich gemaeht. Septum scheint abet nieht ffir die sA verantwortlich zu sein: hier h~tten hingegen die ~ibrae perforantes eine gewisse Bedeutung (Gloor u. Mitarb., 1963; Stumpf, 1965). Uber die Afferenzen, die die Depression der TA bedingen kSnnten, ist bis heute kein belegter Mechanismus bekannt. Es stellt sieh nun die Frage naeh dem Wirkungsmechanismus des Harmins.

Unter Berfieksichtigung der eben erw~hnten neurophysiologisehen Untersuehungen kSnnte man annehmen, da~ Harmin vor allem in dem ffir die sA verantwortlichen Meehanismus angrefft und diesen erregt. Es w~re also mSglich, da~ Harmin das normalerweise bestehende Gleieh- gewieht zwisehen den versehiedenen Mechanismen ver~ndert und das •berwiegen der sA erm6glicht. Die Reizung der FR mit ffir das unbehan- delte Tier schwelligen St~rke bewirkt keine Xnderung der TA im HC und

EinfluB yon tIarmin auf die bioelektr. AktivitEt des I-Iippocampus der Ratte 57

des neuen erreichten Gleichgewichtes, indem mSglicherweise eine Sum- mierung der pharmakologischen und elektrischen Reizungen nicht erfol- gen kann. Hier t r i t t eine scheinbare ErhShung der Schwelle, die aber durch ein schon erreichtes Niveau der Erregung gekl/~rt werden kSnnte.

In diesem Zusammenhang w/~re es auch mSglich, dab gleichzeitig mit einer Erregung der Mechanismen fiir die sA auch eine leichte Erregung der Mechanismen ffir die TA auftritt . Es wurde schon yon ttimwich et al. (1959) und yon uns (Mortillaro u. Mitarb., 1970) berichtet, dab unter I tarmin die Frequenz der TA im t tC yon der Dosierung abh~ngig ist. Sailer u. Stumpf (1957) vertreten die Meinung, dab die Thetafrequenz als Index der Erregung der FR zu betrachten ist : in unseren Untersuchun- gen w~rde das bedeuten, dab Harmin auf die ffir die TA verantwortlichen Mechanismen zumindest nicht so stark wirkt wie auf diejenigcn, die ffir die sA verantwortlich sind. Ob aber dies auf eine I temmung dieser Struk- turen beruht, mu]] vorl/iufig often bleiben. Eine Steigerung der Reizst~rke bewirkt entweder das alleinige Auftreten von sA oder einen biphasischen Effekt. Unter diesen Bedingungen wi~re zu denken, dab mit einer kriti- schen Reizsti~rke ein Versuch im Gange ist, das gestSrte Gleiehgewicht zwischen den verschiedenen Mechanismen auszugleichen.

Die Frage taucht auf, ob Harmin als MAO-ttemmer oder direkt wirkt. Holzer u. t{ornykiewicz (1959) haben bei Rat ten eine Zunahme des Dop- amins bereits 10 rain nach Harminverabreichung feststellen kSnnen. Poirier et al. (1968) und Singh et al. (1967) berichten hingegen fiber eine sehnelle Zunahme des Serotoningehaltes.

Uber die starke Zunahme der sA im HC haben wir (Mortillaro u. Mitarb., 1970) schon berichtet. Diese sA, die der ,,fast activity" oder der ,,spiking" yon vielen Autoren (Monnier u. Tissot, 1958; Baran u. Longo, 1965 ; Longo, 1967) einigermaBen entspricht, t r i t t auch unter Tryptamin- Derivatwirkung auf, so dab Domer u. Longo (1962) diese Aktiviti~t wie andere Auswirkungen dieser Substanzen auf eine gemeinsame Eigen- schaft yon Indolalkylamlnen zurfickfiihren. Andererseits hat Longo (1967) anhand yon Mikroelektroden-Untersuehungen gesehen, dab Tryptamin eine starke Zunahme der Entladungen der Zellen der ,,fascia dentata" provozieren, die gleichzeitig mit einer Abnahme der Entladungen der Pyramidenzellen des HC einherging. Diese Befunde kSnnten nach Mei. nung des Autors das Auftreten von sA nach Tryptamin erkliiren. Es w/ire also mSglich, dab I tarmin eine/ihnliche Wirkung auf die Zellen der Fascia dentata hat, die die starke Zunahme der sA erkli~ren kSnnte. Experimen- telle Untersuchnngen schlieBen nicht aus, dab sA durch Impulse fiber Fibrae perforantes bedingt ist (Stumpf, 1965). Zwar enden diese Fasern in der Fascia dentata. Eine Wirkung des t{armins infolge einer J~nderung der biogenen Amine ist mSglieh, aber vorderhand schwer zu beweisen. Es ist interessant zu vermerken, dab Antidepressiva der Reihe der MAO-

58 ~. ~ortillaro:

Hemmer eine ,,spikes-like act ivi ty" in subcorticalen Strukturen (Him- wieh, 1965) verursaehen, ohne dab sie eine Tryptamin/ihnliehe chemische Struktur haben. Infolgedessen seheint diese ehemische Struktur nieht unbedingt erforderlieh, um die beschriebenen Ver/~nderungen zu indu- zieren. Das wiirde bedeuten, dab diese Wirkung m6glicherweise auf Ver- ~nderungen der biogenen Amine im Gehirn zuriickzufiihren ist. Anderer- seits scheint die Auswirkung des Harmlns auf die Cortex zu beweisen, dab Harmin z.T. eine eigene Wirkung besitzt: Corriol u. Mercier (1952) und Mortfllaro et al. (t970) haben bewiesen, dab Harmin bei direkter Ap- plikation im Cortex Spikes provoziert, die in morphologischer Hinsieht schwer yon denjenigen von Strychnin ausgel6stcn unterscheidbar sind. Dazu bewirkt Harmin eine deutliehe Steigerung der negativen Welle der visuellen evozierten Potentiale und eine Verl~ngerung der Dauer der direkten corticalen Antwort bei der Rat te (Mortillaro, 1970). Nach diesen Untersuehungen liegt es nahe, anzunehmen, dab Harmin noah eine Eigenwirkung besitzt, die unabh~ngig yon Xnderungen der biogenen Amine ist.

Zusammenlassung

An 12 Rat ten wurde der Effekt yon Harmin, einem MAO-Hemmer, auf die bioelektrisehe Aktivit~t des HC unter FR-Reizung studiert. Eine Dosis yon 30--50 mg/kg i.p. induzierte eine starke ,,arousal reaction" mit Theta-Rhythmns im Hippocampus. Ein konstanter Anstieg der schnellen Aktivit~ten im HC wurde beobaehtet. Die Reizung der F R 15st entweder keine •nderung der nach Harmin induzierten Aktivit~t oder zuerst eine starke Zunahme der schnellen Aktivit~t und danach eine langsame Theta-Aktivit~t aus. Diese Ver~nderungen h~ngen yon der Reizst~rke ab.

Diese Befunde werden diskutiert und mit physiologischen und phar- makologisehen Studien verglichen. Es ist mSglieh, dab dieser Effekt auf einen Angriff des Harmins auf den fiir die sehnelle Aktivit~ten verant- wortlichen Meehanismus zuriiekzuffihren ist.

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EinfluB yon ]:Iarmin auf die bioelektr. Aktivit~t des Hippocampus der Ratte 59

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Dr. M. Mor~illaro Universit~ts-Nervenklinik BRD-6650 Homburg (Saar) Deutschland