dengue-virus-infektionen

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ZertifizierungDiese Fortbildungseinheit ist mit 3 CME-Punkten zertifiziert von der Landesärzte-kammer Hessen und der Nord rheinischen Akademie für Ärztliche Fort- und Weiter-bildung und damit auch für andere Ärzte-kammern anerkennungsfähig.

Hinweis für Leser aus ÖsterreichGemäß dem Diplom-Fortbildungs-Pro-gramm (DFP) der Österreichischen Ärzte-kammer werden die in der e.Akademieerworbenen CME-Punkte hierfür 1:1 alsfachspezifische Fortbildung anerkannt.

Kontakt und weitere InformationenSpringer-Verlag GmbHSpringer Medizin KundenserviceTel. 0800 77 80 777E-Mail: [email protected]

Zbl Arbeitsmed 2014 · 64:127–140DOI 10.1007/s40664-013-0006-0Online publiziert: 5. März 2014© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

M. Müller1, 2 · D.A. Groneberg2 · A. Gerber2

1 Abteilung I Medizin, Zentrales Institut des Sanitätsdienstes der Bundeswehr Kiel, Außenstelle Berlin2 Institut für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main

Dengue-Virus-InfektionenEin Überblick

ZusammenfassungDengue-Virus(DENV)-Infektionen haben in den letzten 50 Jahren in qualitativer und quan-titativer Hinsicht dramatisch an Bedeutung gewonnen. Fast die Hälfte der Weltbevölkerung ist durch Dengue-Viren unmittelbar gefährdet. Insbesondere die in tropischen und subtropi-schen Regionen auftretende Kozirkulation der 4 Serotypen DENV-1 bis DENV-4 wird für die weltweite Zunahme lebensbedrohlicher Krankheitsverläufe verantwortlich gemacht. Kausa-le Behandlungsmöglichkeiten gibt es nicht. Eine wirksame tetravalente Schutzimpfung steht noch nicht zur Verfügung, einige vielversprechende Vakzinekandidaten befinden sich jedoch in klinischer Erprobung. Da sich das Dengue-Fieber auch in vielen Ländern, die zu den be-vorzugten Reisezielen deutscher Staatsbürger gehören, in immer häufiger auftretenden Epi-demien präsentiert, empfiehlt sich die Beschäftigung mit dem Krankheitsbild, den diagnos-tischen und therapeutischen Möglichkeiten sowie den epidemiologischen Zusammenhängen v. a. für Ärzte, die in der Reisemedizin tätig sind oder die Berufstätige in den entsprechenden Risikogebieten betriebsmedizinisch betreuen.

SchlüsselwörterDengue-Fieber · Hämorrhagisches Dengue-Fieber · Dengue-Schock-Syndrom · Arboviren · Serotypen

CME Zertifizierte Fortbildung

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127Zentralblatt für Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Ergonomie 2 · 2014 |

CME

Lernziele

Nach der Lektüre dieses Online-KursesF wissen Sie, wodurch und auf welchem Weg Dengue-Virus-Infektionen verursacht

werden,F können Sie die epidemiologische Bedeutung der Infektion ermessen,F verstehen Sie, warum die Infektion einen lebensbedrohlichen Verlauf nehmen kann,F kennen Sie die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten.

Historische Aspekte und gegenwärtige epidemiologische Bedeutung

Schriftliche Belege für eine Erkrankung, bei der es sich wahrscheinlich um Dengue-Fieber gehan-delt haben könnte, stammen aus den Jahren 1779 und 1780 und weisen auf die Verbreitung des Erregers in Asien, Afrika und Nordamerika hin [1–4]. Damals wurde die Infektion als unange-nehme, aber nicht lebensbedrohliche Erkrankung von Tropenreisenden beschrieben. Noch ältere Berichte aus China lassen vermuten, dass das Dengue-Fieber bereits während der Jin-Dynastie (265–420 n. C.) in Asien vorgekommen sein könnte [5]. Heutzutage hat die Erkrankung in ihren ver-schiedenen Manifestationsformen erheblich an Bedeutung gewonnen. Schwere, mit Hämorrhagien oder Schockzuständen einhergehende Krankheitsverläufe treten immer häufiger auf. Sie können, wie auch das harmlosere klassische Dengue-Fieber, epidemische Ausmaße annehmen.

Eigenschaften des Erregers

Das Dengue-Virus ist ein etwa 40–60 nm großes behülltes RNA-Virus, das taxonomisch zum Genus Flavivirus, Familie Flaviviridae, gehört. Da die Übertragung durch den Stich blutsaugender Arthropoden erfolgt, wird das DENV zu den Arboviren („arthropod-borne viruses“) gerechnet [1, 6–8]. Alle Vertreter der Familie Flaviviridae – also auch andere humanpathogene Viren wie Gelb-fieber-, japanische Enzephalitis-, West-Nil-, Frühsommer-Meningoenzephalitis- und Hepatitis-C- Virus – verfügen über gemeinsame antigene Determinanten, die die Identifizierung der einzelnen Viren mit serologischen Methoden erschweren [9–11]. Molekularbiologisch und durch Neutralisa-tionstests lassen sich 4 Serotypen DENV-1 bis DENV-4 differenzieren, die ihrerseits genetische Va-rietäten (Genotypen, Subtypen) unterschiedlicher Virulenz aufweisen [2, 9, 12–16]. Das Virusgenom besteht aus einer unisegmentalen, 11 Kilobasen umfassenden Einzelstrang(ss, „single stranded“)-RNA positiver Polarität (ss(+)-RNA). Umhüllt wird das Genom von einem ikosaedrischen Protein-kapsid (Strukturprotein C), das seinerseits von einer Lipiddoppelschicht umschlossen wird, die die

Das DENV wird zu den Arboviren gerechnet, da die Übertragung durch den Stich blutsaugender Arthropoden erfolgt

Molekularbiologisch und durch Neutralisationstests lassen sich 4 Serotypen DENV-1 bis DENV-4 differenzieren

Dengue virus infections · An overview

AbstractDengue virus (DENV) infections, being in the past regarded as more or less harmless diseases in tropical and subtropical regions, have turned into the focus of interest of public medical services throughout the world in recent years. Almost half of the global population lives in an area where they are at risk of contracting this mosquito-borne disease. A major reason for the increase of the hemorrhagic courses of the disease has been reported to be the co-circulation of the four dengue virus serotypes DENV-1–DENV-4 in several regions of the world. Treatment procedures are support-ive; causal thera pies do not exist. Considerable efforts have been made to find a vaccination strategy, and promising candidate vaccines are being tested in clinical trials. Especially physicians who treat long-distance travelers or employees of international companies travelling to high-risk areas should be aware of the clinical picture, the diagnostic and treatment options, and epidemiological aspects of this emerging infectious disease.

KeywordsDengue fever · Dengue hemorrhagic fever · Dengue shock syndrome · Arboviruses · Serotypes

128 | Zentralblatt für Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Ergonomie 2 · 2014

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beiden Strukturproteine M (membranassoziiert, Molekulargewicht 8 kDa) und E („envelope glyco-proteine“, Molekulargewicht 51–60 kDa) integriert. Das Virusgenom kodiert nicht nur für die ge-nannten Strukturproteine, sondern auch für 7 Nichtstrukturproteine mit katalytischer Aktivität [9, 12, 17]. Die Bildung sowohl der Struktur- als auch der Nichtstrukturproteine erfolgt durch enzyma-tische Abspaltung aus einem Vorläufer(„precursor“)-Polyprotein [13].

Epidemiologie

Dengue-Viren sind v. a. in den tropischen und subtropischen Regionen Afrikas, Asiens, Australiens, Ozeaniens, Amerikas und der Karibik präsent. Das Hauptverbreitungsgebiet, das sich im Wesentli-chen auf die Zone zwischen dem 35. nördlichen und dem 35. südlichen Breitengrad erstreckt, ent-spricht annähernd dem des Hauptüberträgers, der Stechmückenart Aedes (Stegomyia, 2004 vorge-schlagene Genusbezeichnung, die sich bisher nicht durchgesetzt hat, [18, 19]. In über 100 tropischen und subtropischen Staaten ist das Virus endemisch, in Südostasien, Süd- und Mittelamerika und der karibischen Inselwelt hyperendemisch [20, 21]. Hyperendemizität bedeutet, dass in einer geogra-phischen Region mehrere Serotypen des Virus kozirkulieren. Mehr als 2,5 Mrd. Menschen leben in Gebieten, in denen sie einem Infektionsrisiko durch DENV ausgesetzt sind [2, 20]. Etwa 120 Mio. Reisende exponieren sich alljährlich gegenüber diesem Krankheitserreger [22]. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden pro Jahr etwa 50–100 Mio. Menschen durch das Dengue-Virus infiziert, von denen bis zu 36 Mio. eine klinische Symptomatik entwickeln [6, 21]. Etwa 500.000 Menschen, die an der schweren hämorrhagischen oder durch einen Volumenmangel-schock geprägten Verlaufsform (hämorrhagisches Dengue-Fieber, DHF, Dengue-Schock-Syndrom, DSS) erkrankt sind, müssen jährlich hospitalisiert werden. Bis zu 25.000 Menschen, v. a. Kinder, fal-len jährlich der Infektion zum Opfer [2]. Damit ist das Dengue-Fieber die weltweit häufigste durch Mücken übertragene Infektionskrankheit und die wichtigste humane Arbovirose [23]. In den letz-ten Jahren ist nicht nur die Gesamtzahl der Dengue-Fälle dramatisch angestiegen, zunehmend tre-ten auch Ausbrüche des schweren Dengue-Syndroms auf [21]. Außerdem beginnen Dengue-Viren in Gebiete vorzudringen, in denen sie bisher nicht vorkamen [21].

Die Ausbreitungsmuster der ersten Dengue-Fieber- oder Dengue-fieberartigen Krankheitsepi-soden von 1780 bis 1940 weisen auf vergleichsweise seltene, aber ausgedehnte Epidemien hin [1, 2]. Die ökologischen Folgen des Zweiten Weltkriegs im Pazifikraum und in Südostasien schufen ideale Bedingungen für die weitere Ausbreitung des Dengue-Fiebers [2, 24]. Als Konsequenz der Kozirku-lation verschiedener Dengue-Virus-Serotypen trat ab 1953/1954 zunächst in Manila, Philippinen, später auch in anderen südostasiatischen Städten, DHF epidemisch auf und entwickelte sich in den folgenden 20 Jahren zu einem erheblichen Gesundheitsproblem in ganz Südostasien und im westli-chen Pazifikraum [20, 25]. So erlebte beispielsweise Vietnam 1998 eine besonders schwere Epidemie mit mehr als 200.000 gemeldeten Erkrankungsfällen. Thailand war 2001 und 2002 von zwei großen Ausbrüchen infolge mit jeweils mehr als 100.000 Erkrankten betroffen (Quelle: WHO, DengueNet).

In über 100 (sub-)tropischen Staaten ist das Virus endemisch, in Südostasien, Süd- und Mittelameri-ka und der Karibik hyperendemisch

Nach Schätzungen der WHO werden pro Jahr etwa 50–100 Mio. Menschen durch das Dengue-Virus infiziert

Ab 1953/1954 entwickelte sich das hämorrhagische Dengue-Fieber zu einem erheblichen Gesundheits-problem in Südostasien und im westlichen Pazifikraum

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Abb. 1 9 Gemeldete Dengue-Fälle in Thailand, Vietnam und Brasilien. (Adaptiert nach WHO, DengueNet)


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Auch die Karibikregion sowie Mittel- und Südamerika sind von der Ausbreitung der Dengue- Viren in dramatischer Weise betroffen. Nachdem dort Ae. aegypti im Rahmen der Gelbfieberbe-kämpfung in den 60er- und frühen 70er-Jahren des 20. Jahrhunderts fast ausgerottet war, gelang es dem Vektor, mit Beendigung der Eradikationsprogramme wieder Fuß zu fassen [25–27, 20]. Als Konsequenz kam es 1977, bzw. 1981 auf Kuba und in anderen karibischen Staaten zu einer Etablie-rung von DENV-1 und DENV-4 sowie 1981 eines neuen DENV-2-Stammes. Folge war eine DHF-Epidemie mit über 116.000 Hospitalisationen, 10.000 DSS-Patienten eingeschlossen [1, 2, 18]. Wie kein anderes Land ist v. a. Brasilien in den vergangenen Jahren vom Dengue-Fieber heimgesucht worden. Gemäß WHO (DengueNet) 1998 erkrankten dort mehr als 500.000 Menschen, 2002 sogar annähernd 800.000 (. Abb. 1).

In epidemiologischer und volkswirtschaftlicher Hinsicht zählt das Dengue-Fieber in seinen ver-schiedenen Varianten zu den größten infektiologischen Herausforderungen unserer Zeit. Ein Indi-kator ist das behinderungsbereinigte Lebensjahr („disability adjusted life year“, DALY), das Krank-heitsdauer, krankheitsbedingte Einschränkung der Lebensqualität und verlorene Lebensjahre durch krankheitsbedingten vorzeitigen Tod beschreibt [28]. Die Dengue-Last führt weltweit im Durch-schnitt zu einem Verlust von bis zu 750.000 DALY pro Jahr [22, 29]. Die Kosten für die Behandlung einer Dengue-Infektion sind beträchtlich. Nach Berechnungen von Shepard et al. aus dem Jahr 2011 sind für ambulante Behandlungen in den Staaten des amerikanischen Kontinents durchschnittlich 472 US-Dollar zu veranschlagen, für die stationäre Therapie sogar 1227 US-Dollar. Insgesamt wer-den auf dem Kontinent jedes Jahr durchschnittlich 1,2 Mrd. US-Dollar für die Dengue-Behandlung eingesetzt [22].

Dengue-Virus-Infektionen zählen damit zweifellos zu den an Bedeutung gewinnenden Infektions-krankheiten („emerging infectious diseases“). Innerhalb der letzten 50 Jahre stieg die Inzidenz welt-weit um mehr als das 30-Fache an [21, 23, 30]. Und auch in Europa ist das Virus nicht unbekannt. Der größte europäische Ausbruch forderte 1928 in Athen 1000 Todesopfer bei etwa 600.000 Erkrankten [9, 23]. Nach einer langen Phase, in der Dengue-Viren auf diesem Kontinent nicht nachgewiesen wur-den, sind die kürzlich publizierten autochthonen Dengue-Fieber-Fälle in Nizza, Frankreich, (2 Fäl-le im September 2010) und von einem 72-jährigen deutschen Staatsbürger, der offenbar in Südkroa-tien infiziert wurde, v. a. aber der Dengue-Fieber-Ausbruch auf Madeira im Herbst 2012 mit mehr als 2100 Erkrankten, davon 19 deutschen Touristen, alarmierend [31–34]. Kürzlich verstarb in Grie-chenland ein 82-jähriger Mann am Dengue-Virus, mit dem er sich offenkundig in seiner Heimat-stadt am Ionischen Meer infiziert hatte. Die dem Robert Koch-Institut in Deutschland gemeldeten Infektionen – in den vergangenen Jahren zwischen 260 und 600 pro Jahr – waren ausschließlich im-portierte Fälle, die überwiegend in Thailand, Brasilien und Indien, zuletzt auch auf Madeira akqui-riert wurden [23, 31]. Autochthone Infektionen, die in Deutschland erworben wurden, sind bislang unbekannt. Ob das langfristig so bleiben wird, ist zweifelhaft, denn ein potenzieller Vektor, Aedes al-bopictus (Stegomyia albopicta, asiatische Tigermücke), wurde 1979 nach Albanien eingeschleppt und hat sich seitdem in verschiedene europäische Länder ausgebreitet, in denen die Mücke auch über-wintert [35, 36, 37]. In Deutschland wurde die Tigermücke erstmalig 2007 auf einem Autobahnpark-platz in Südwestdeutschland nachgewiesen [37]. Es ist mit einer zunehmenden Expansion des Vek-tors vom Mittelmeerraum in nördlichere Regionen und in der Folge mit einer stabilen Etablierung der zunächst noch kleinen Mückenpopulationen zu rechnen [37]. Damit ist auch das Auftreten auto-chthoner Dengue-Infektionen in Deutschland eine Frage der Zeit.

Als wesentliche Ursache für den dramatischen Anstieg der weltweiten Dengue-Inzidenz werden v. a. unkontrolliertes Bevölkerungswachstum und fortschreitende Urbanisation in den betroffenen Regionen angesehen. Mängel bei der Bereitstellung von Trink- und Brauchwasser, bei der Entsorgung von Abwasser und bei der Abfallbeseitigung, insbesondere von nicht degradierbaren Kunststoffmate-rialien, schaffen für die Vektoren ideale Brutmöglichkeiten. Die Struktur der Gesundheitsdienste ist in den betroffenen Ländern häufig unterentwickelt oder unterfinanziert, sodass Programme zur Vek-torkontrolle und Krankheitsprävention entweder nicht existieren oder mit der rasanten epidemio-logischen Entwicklung nicht Schritt halten können. Schließlich ist auch der moderne Fernreisever-kehr an der Verbreitung der Viren im infizierten Wirt in erheblichem Maß beteiligt [1, 2, 26, 30, 38].

Die Übertragung des Virus erfolgt ausschließlich über den Stich tagaktiver weiblicher Mücken der Spezies Ae. aegypti, seltener auch von Ae. albopictus (St. albopicta) und anderen Arten, die ihr Akti-vitätsmaximum vorwiegend in den frühen Morgenstunden und spät nachmittags entfalten [2, 18]. Virusreservoir für die beschriebenen periurbanen epidemischen oder endemischen Transmissions-

Mit Beendigung der Eradikations-programme gelang es dem Vektor, wieder Fuß zu fassen

Wie kein anderes Land ist v. a. Brasilien in den vergangenen Jahren vom Dengue-Fieber heimgesucht worden

Innerhalb der letzten 50 Jahre stieg die Inzidenz der Dengue-Virus- Infektionen weltweit um mehr als das 30-Fache an

Es ist mit einer zunehmenden Ex-pansion der asiatischen Tigermücke vom Mittelmeerraum in nördlichere Regionen zu rechnen

Mängel bei der Bereitstellung von Trink- und Brauchwasser sowie bei der Abwasser- und Abfallent sorgung schaffen ideale Brutmöglichkeiten


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zyklen ist der Mensch, jedoch ist in einigen Waldgebieten Afrikas und Asiens auch eine enzootische Übertragung in Affenpopulationen im Sinne sylvatischer Zyklen beschrieben worden [6, 9, 18, 25]. Zwar erfolgt die Übertragung vom Vektor zum Wirt in tropischen Regionen ganzjährig, eine saiso-nale Häufung von Infektionen ist jedoch vorwiegend in der beginnenden Regenzeit zu verzeichnen. Steigende Luftfeuchtigkeit und Lufttemperatur verlängern die Lebenszeit der Überträgermücken – üblicherweise 1–4 Wochen – und verkürzen die extrinsische Inkubationszeit, also die 8- bis 12- tägige Aufenthaltsdauer der Viren im Mückendarm [18, 20].

Pathophysiologie

Die durch den Mückenstich übertragenen Viren werden im Rahmen einer rezeptorvermittelten Endozytose von ihren Zielzellen (Keratinozyten, epidermale dendritische Zellen, Monozyten, Ma-krophagen) aufgenommen und hämatogen sowie lymphogen im Wirtsorganismus verbreitet [13]. Diese primäre Virämie ist von hohem Fieber begleitet, verläuft aber i. d. R. selbstlimitierend. An der Pathogenese des schweren Dengue-Syndroms sind v. a. Zellen des Immunsystems, der Leber und des Gefäßendothels beteiligt [14].

Die Auswirkungen einer Dengue-Virus-Infektion auf das Immunsystem des Wirtsorganismus sind komplex und umfassen zelluläre und humorale Faktoren [2, 13, 14]. Resultat dieser vielfälti-gen Wechselwirkungen können gesteigerte Blutungsneigung und extravasaler Flüssigkeitsver-lust sein. Die Symptome manifestieren sich im ungünstigsten Fall als lebensbedrohliches DHF oder DSS [2, 13, 39–41].

Homologe Antikörper schützen gegen Infektionen mit dem Dengue-Virus-Serotyp, der die Antikörperbildung induziert [42–45]. Die Kreuzreaktivität der Antikörper mit anderen Seroty-pen verleiht offenbar nur einen transienten Immunschutz für wenige Wochen [17, 20]. Präexistente Dengue-Virus-Antikörper zählen bei Sekundärinfektionen mit einem heterologen Serotyp sogar zu den wesentlichen Risikofaktoren für einen schweren Krankheitsverlauf im Sinne eines DHF oder eines DSS [13]. So zeigen mehr als 90% der Patienten mit einem schweren Dengue-Syndrom sero-logisch Hinweise auf eine vorangegangene Dengue-Infektion [29]. Das relative Risiko, ein schwe-res Dengue-Syndrom zu entwickeln, ist bei einer Sekundärinfektion mit dem Virus etwa 100-fach höher als bei einer Primärinfektion [18].

Als wissenschaftliches Erklärungsmodell für die Pathogenese des schweren Dengue-Syndroms steht dabei die von Halstead publizierte Hypothese des „immune infection enhancement“ oder „antibody dependent enhancement“ (ADE) [46–48] im Mittelpunkt der wissenschaftlichen Dis-kussion. Präexistente heterotypische Dengue-Virus-Antikörper erkennen bei Kontakt mit einem anderen Virus-Serotyp den Krankheitserreger und bilden mit diesem einen Antigen-Antikörper-Komplex. Das Virus wird dabei nicht neutralisiert, sondern nach Kopplung an Fcγ-Rezeptoren einer immunkompetenten Zelle, vorzugsweise Makrophagen, in die Wirtszelle internalisiert. Dies führt aufgrund der fehlenden Neutralisationswirkung der vorhandenen heterotypischen Anti-körper nicht zur Viruselimination, sondern zur intrazellulären Virusvermehrung und zur gestei-

Die Übertragung von Vektor zu Wirt in tropischen Regionen ist ganz jährig, mit saisonaler Häufung in der beginnenden Regenzeit

An der Pathogenese des schweren Dengue-Syndroms sind v. a. Zellen des Immunsystems, der Leber und des Gefäßendothels beteiligt

Das relative Risiko für ein schweres Dengue-Syndrom ist bei einer Sekundärinfektion etwa 100-fach höher als bei einer Primärinfektion

Das Virus wird nach Kopplung an Fcγ-Rezeptoren einer immun-kompetenten Zelle, vorzugsweise Makrophagen, in die Wirtszelle internalisiert

Abb. 2 9 Dengue-Exanthem. (Mit freundl. Genehmigung von Dr. H. Sudeck, Hamburg)


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gerten Produktion von Zytokinen [9, 13, 48–51]. Konsequenz ist eine temporäre Dysfunktion des Gefäßendothels, die zu einem massiven Plasmaaustritt in den Extravasalraum und damit zu Hämo-konzentration und Volumenmangelschock führen kann [2, 13, 18, 49].

Obwohl die ADE-Hypothese seit mehr als 40 Jahren die wissenschaftliche Diskussion über die Pathogenese des schweren Dengue-Syndroms prägt und eine plausible Erklärung für lebensbedroh-lich verlaufende Sekundärinfektionen bietet, ist sie in der Fachwelt nicht unumstritten. Immer wieder wird über schwere Dengue-Primärinfektionen berichtet, die mit einem antikörperabhängigen immu-nologischen Verstärkungsphänomen nicht erklärt werden können. Auch scheinen andere Faktoren – sowohl des Wirts als auch des Erregers – für die Entwicklung eines schweren Dengue-Syndroms eine Rolle zu spielen, die nicht nur bei Zweitkontakt mit den Krankheitserregern nachweisbar sind. Dazu zählen das Lebensalter (in Asien v. a. Kinder unter 15 Jahren), genetische Wirtsfaktoren [z. B. TNF-α-Polymorphismen, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase(G6PDH)-Mangel] wie auch Eigen-schaften des Virus, etwa Serotyp und Genotyp [2, 20, 52, 53]. So ging beispielsweise die erste DHF-Epidemie in Amerika (Kuba) 1981 mit dem Eindringen des als besonders virulent geltenden südost-asiatischen DENV-2-Genotyps einher, der sich durch eine hohe Replikationsrate und eine intensive Virämie auszeichnet [2, 15, 54].

Klinik

In der Mehrzahl der Fälle verlaufen Dengue-Virus-Infektionen klinisch inapparent oder zeigen, v. a. bei primär infizierten Kindern, eine unspezifische febrile Symptomatik, die nach wenigen Krank-heitstagen sistiert [2, 10]. Bei einem Teil der infizierten Patienten, vorwiegend größeren Kindern und Erwachsenen, manifestiert sich das klassische Dengue-Fieber mit der Symptomtrias Fieber, Schmer-zen und Exanthem (. Abb. 2, [7, 10, 18, 23]). Schwere Krankheitsbilder (DHF, DSS) mit tödlichem Verlauf sind ebenfalls möglich, ihre Zahl hat in den letzten Jahren erheblich zugenommen. Betrof-fen sind in erster Linie Kinder zwischen 3 und 17 Jahren im Rahmen einer Zweitinfektion sowie Kleinkinder, bei denen die Viren im Zuge einer Primärinfektion auf heterotypische „Leih“-Antikör-per der Mutter treffen [18].

Nach einer Inkubationszeit von 2 bis 7, max. 14 Tagen tritt bei der klassischen Variante abrupt Fie-ber auf, das rasch Werte zwischen 39 und 41°C erreicht und für 4 bis 7 Tage anhält [2, 20]. Die beim klassischen Dengue-Fieber auftretenden Muskel- und Knochenschmerzen sind mitunter sehr stark („break bone fever“) [4, 9]. Intensive frontale oder retroorbitale Kopfschmerzen können ebenfalls auftreten. Während der ersten 24–48 h nach Fieberausbruch ist häufig ein flüchtiges makulopapu-läres Exanthem („Rash“) zu beobachten, das unter Druck abblasst [9]. Ebenso tritt in der febrilen Phase eine Gesichtsrötung auf.

Alter und Genetik des Wirts sowie Eigenschaften des Virus sind mög-liche Faktoren für die Entwicklung eines schweren Dengue-Syndroms

Der südostasiatische DENV-2- Genotyp zeichnet sich durch eine hohe Replikationsrate und eine intensive Virämie aus

Bei einem Teil der Infizierten mani-festiert sich das klassische Dengue-Fieber mit der Symptomtrias Fieber, Schmerzen und Exanthem

SchweresDengue-Syndrom:

SchwerePlasmaleckage(DSS)

SchwereHämorrhagien(DHF)

Schwere Organschäden

• Aufenthalt in DENV-Endemiegebiet• Fieber• mind. 2 weitere Kriterien: o Übelkeit/Erbrechen o "Rash" o Schmerzen o Pos. Tourniquet-Test o Leukopenie o mind. 1 Warnzeichen

Dengue-Kriterien:

Dengue-Warnzeichen:

• Abdominalschmerz• persist. Erbrechen• Flüssigkeitsansammlungen in präformierten Höhlen• Schleimhautblutungen• Lethargie, Unruhe• Lebervergrößerung >2cm• Hkt-Steigerung, PLT-Abfall

StrengeÜberwachung

Abb. 3 8 Dengue-Fieber, Kriterien und Warnzeichen. (Adaptiert nach [20])


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Das Fieber fällt nach 4 bis 6 Tagen lytisch unter profusen Schweißausbrüchen ab [9]. Um den Zeit-punkt des Fieberabfalls, das heißt 24 h vor oder nach der Entfieberung beginnend, wird nicht selten ein zweites morbilliformes Exanthem erkennbar, das am Stamm beginnt und auch auf die Extremi-täten übergreift [2]. Es ist häufig mit Juckreiz, v. a. an Handflächen und Fußsohlen, vergesellschaf-tet und verschwindet nach 1 bis 5 Tagen wieder [9]. Mit dem sekundären Exanthem kann ebenfalls eine zweite febrile Phase beginnen, die mit dem Abblassen des Exanthems nach wenigen Tagen en-det. Zu diesem Zeitpunkt können, vorwiegend auf den Fußrücken, Beinen, Händen oder Fingern, gelegentlich auch auf der Mundhöhlenschleimhaut, petechiale Läsionen auftreten [55, 56]. Weite-re mögliche Symptome sind Bradykardie, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und eine Lympha-denopathie [2, 9]. Das Blutbild ist gekennzeichnet von einer absoluten Granulozytopenie und einer Thrombozytopenie, erhöhte Leberwerte werden gelegentlich beobachtet. Der Übergang zwischen klassischem Dengue-Fieber und schwerem Dengue-Syndrom kann fließend sein. Der Zeitpunkt der Entfieberung vom 2.–5. Krankheitstag ist als kritisch anzusehen. Es kommt zu einer raschen Ver-schlechterung des Allgemeinzustands und zum physischen Kollaps [20, 57]. Hämorrhagische Sym-ptome wie Petechien, Blutungsneigung an Venenpunktionsstellen und spontane Ekchymosen kön-nen auftreten (. Abb. 3).

Der wesentliche Pathomechanismus beim schweren Dengue-Syndrom ist die akute Steigerung der Gefäßpermeabilität mit der Folge eines Plasmaaustritts in den Extravasalraum, vorzugsweise in die Pleura- und die Bauchhöhle; generalisierte Ödeme treten nicht auf [14, 58, 59]. Massive intrava-sale Plasmareduktion um mehr als 20%, Hämokonzentration (Anstieg des Hämatokrit) und Schock-zustand sind die Folgen [2, 18, 23]. Trotz des mitunter dramatischen Krankheitsbilds gehen mit der Plasmaleckage keine erkennbaren Gefäßläsionen einher. Fehlendes histopathologisches Korrelat und die Reversibilität der Symptomatik unterstützen die Hypothese, dass kurz wirksame Entzündungs-mediatoren den Anstieg der Kapillarpermeabilität sowie die Gerinnungsstörungen verursachen [18, 60–66]. Die Letalität des DHF/DSS beträgt unbehandelt 30–50%; durch eine rechtzeitig eingeleite-te, sorgfältig austitrierte Volumensubstitutionstherapie kann sie auf unter 1% gesenkt werden [18].

Labordiagnostik

Veränderungen des Blutbilds (Leukopenie mit absoluter Granulozytopenie und relativer Lympho-zytose; Thrombozytopenie) sind bereits beim unkomplizierten klassischen Dengue-Fieber häufig zu beobachten [9, 18]. Eine Thrombozytopenie mit einer Blutplättchenkonzentration <100.000/μl gehört zu den Warnzeichen eines sich anbahnenden schweren Krankheitsverlaufs, ebenso eine Erhöhung des Hämatokrits als Marker einer Hämokonzentration [20, 23, 67]. In Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung und dem Ausmaß des individuellen Organschadens können zusätzlich andere Parameter (Lebertransaminasen, Gerinnungsglobalteste, verschiedene Gerinnungs- und Komplementfaktoren, Zytokine) pathologisch verändert sein [2, 18, 20].

Ein spezifischer Infektionsnachweis ist durch molekularbiologische Verfahren, Virusisolierung und Anzucht des Erregers in geeigneten Systemen, Detektion von Virusantigenen mittels Immun-histochemie, Immunfluoreszenz und Schnelltests sowie immunologischer Methoden im Sinne eines Antikörpernachweises möglich [2, 7, 9, 68, 69].

Unter den molekularbiologischen Detektionsverfahren werden vorwiegend Amplifikationsas-says in ihren verschiedenen Varianten (konventionelle PCR, Nested-PCR, Real-Time-PCR) ange-wendet [7, 69]. Im Gegensatz zu verschiedenen anderen Arbovirosen ruft die Infektion mit Dengue-Viren zumeist eine deutliche Virämie über einen Zeitraum von etwa 3–5 Tagen hervor, sodass ein molekularbiologischer Erregernachweis aus dem Blut in der frühen Erkrankungsphase besonders er-folgversprechend ist [7, 68]. Sensitivität und Spezifität der als Reverse-Transkriptase-Polymeraseket-tenreaktion (RT-PCR) durchgeführten Virus-RNA-Detektion sind in diesem Stadium mit 80–90% (Sensitivität), bzw. 95% Spezifität ähnlich hoch wie die technisch aufwendigeren Verfahren der Vi-rusanzucht in der Zellkultur [68, 70, 71]. Neuere methodische Entwicklungen sind Nested-PCR-Ver-fahren unter Verwendung subtypspezifischer Primer und Real-Time-PCR-Techniken [7, 20]. Neben dem Erregernachweis sind Virusidentifizierung auf Subtypebene und die Erkennung geographischer Varianten (Topotypen) wesentliche Einsatzfelder der PCR [7, 69]. Als Untersuchungsmaterial werden neben Blut und Liquor (bei Befall des Zentralnervensystems) in der Frühphase der Infektion nach erfolgter Organmanifestation auch andere klinische Proben eingesetzt [72–74].

Das Blutbild des klassischen Dengue- Fiebers ist gekennzeichnet durch eine absolute Granulozyto- penie und eine Thrombozytopenie

Die Letalität des DHF/DSS kann durch eine Volumensubstitutions-therapie von 30–50% auf unter 1% gesenkt werden

Thrombozytopenie und Erhöhung des Hämatokrits gehören zu den Warnzeichen eines sich anbahnen-den schweren Krankheits verlaufs

Die Infektion mit Dengue-Viren ruft im Gegensatz zu anderen Arbo virosen meist eine deutliche Virämie über 3–5 Tage hervor

Als Untersuchungsmaterial werden u. a. Blut und Liquor in der Früh-phase der Infektion nach erfolgter Organmanifestation eingesetzt


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Für die Virusisolierung – ebenfalls in der Frühphase der Infektion anwendbar – stehen 4 Syste-me zur Verfügung: die Anzucht in der Babymaus, die intrathorakale Inokulation adulter Moskitos (meist Toxorhynchites amboinensis), die Isolierung in Säugerzellkulturen, z. B. Verozellen, oder in Moskito-Zellkulturen des Aedes albopictus-Stamms C6/C36 [2, 56, 69, 75–77]. Von den genann-ten Verfahren gelten nur die Moskitoinokulation und die Anzucht in Moskitozellkulturen als relativ schnell und ausreichend sensitiv; die anderen Methoden werden als insensitiv, teuer und langsam angesehen [2, 25, 72, 75, 78–80]. Für die Akutdiagnostik eignet sich die Virusisolierung wegen des Zeitaufwands von etwa 14 Tagen nur bedingt, allerdings ist sie zum Nachweis eines noch unbekannten Virusstamms erforderlich [69]. Virusanzuchtverfahren werden unter Laborbedingun-gen der Biosicherheitsstufe 3 durchgeführt.

Für den Antikörpernachweis sind verschiedene Methoden etabliert. Grundsätzlich sollten neben einer Serumprobe aus der frühen Erkrankungsphase Verfolgsproben 2–3 Wochen nach Ent-nahme der Erstprobe untersucht werden [7]. Neben den klassischen, heute weitgehend überholten Testansätzen der Hämagglutinationshemmung (Hämagglutinationshemmtest, HHT) und der Kom-plementfixation (KBR) wurden in den letzten Jahren auch Immunfluoreszenztests (IFT) und enzym-gebundene Immuntests (ELISA, „enzyme linked immunosorbent assay“) entwickelt, mit denen – anders als bei HHT und KBR – die Immunglobulin(Ig-)klassen IgG und IgM separat bestimmt werden können [7, 20].

IgM-Antikörper gegen Dengue-Virus sind in serologischen Tests, z. B. in der indirekten Immun-fluoreszenz oder in μ-Capture-ELISAs, bereits wenige Tage nach Krankheitsbeginn detektierbar (am 3. Krankheitstag bei etwa 50% der Patienten, am 10. Tag bei etwa 99%) [20]. IgG-Antikörper folgen langsam ansteigend in der 2. Krankheitswoche und sind über Jahre, mitunter lebenslang, nachweis-bar. Ein 4-facher Titeranstieg in einem Folgeserum sowie ein deutlich erhöhter Einzeltiter (>1:128) gelten als diagnostisch für eine frische Infektion, auch im Sinne einer Sekundärinfektion [7, 68]. Kommerziell erhältliche IF-Testkits verwenden monoklonale Antikörper spezifisch für die verschie-denen DENV-Serotypen und erlauben so Rückschlüsse auf den individuellen krankheitsverursachen-den DENV-Serotyp; Kreuzreaktionen zwischen den einzelnen Serotypen und mit anderen Flaviviren erschweren allerdings die Interpretation der Testergebnisse [9].

Von den verfügbaren ELISA-Verfahren gilt der IgM-μ-Capture-ELISA als das sensitivste und spe-zifischste Format [7, 81, 82]. Da IgM-Antikörper aber in Einzelfällen über Monate persistieren kön-nen – meist sinkt die Antikörperkonzentration innerhalb von 2–3 Monaten unter die Nachweisgren-ze kommerzieller Testkits –, beweist ein positiver IgM-Antikörpernachweis in einem Einzelserum eine frische Infektion nicht zweifelsfrei; die Untersuchung eines Zweitserums oder die Anwendung eines Neutralisationstests zum Ausschluss einer Kreuzreaktion mit anderen Flaviviren ist hier anzu-raten [7, 68]. Für die Erkennung virusspezifischer IgG-Antikörper stehen kommerzielle Testsysteme zur Verfügung, die nach dem Sandwich-Prinzip konstruiert sind [7]. Außerdem finden Schnelltests Anwendung, die auf dem immunchromatographischen Nachweis von IgG- und IgM-Antikörpern spezifisch für den Dengue-Virus beruhen oder als Dipstick-ELISA oder Dot-Blot konzipiert sind. Tests im ELISA- oder immunchromatographischen Assay-Format, die das Nichtstrukturprotein NS 1 des Virusgenoms im Sinne eines Antigen-Nachweises detektieren, haben sich mit ihrer hohen Spe-zifität v. a. als Bestätigungstests einer akuten klinischen Symptomatik bewährt [68, 83] 103. Inwieweit eine verlässliche Serotypspezifizierung möglich ist, bzw. eine Unterscheidung in Primär- und Sekun-därinfektionen, ist Gegenstand von Studien [84–86]. Sekundärinfektionen werden nach derzeitigem Wissensstand serologisch durch schnell ansteigende hohe, mit anderen Flaviviren breit kreuzreagie-rende IgG-Antikörperkonzentrationen charakterisiert, die gelegentlich von positiven IgM-Nachwei-sen begleitet sein können. Häufig sind aber IgM-Antikörper bei Sekundärinfektionen nicht oder nur in geringer Konzentration detektierbar [20]. Virusspezifische IgG-Antikörper erscheinen bei Pri-märinfektionen etwa 7–14 Tage nach Erkrankungsbeginn, bei Sekundärinfektionen bereits nach 2 Tagen [9]. Als Marker einer Primärinfektion wird eine IgM/IgG-Ratio von >1,2–1,4 angesehen; bei einer Sekundärinfektion liegt die IgM/IgG-Ratio unter 1,2. [20]. Die Detektion virusspezifischer IgM- Antikörper im Liquor deutet auf eine intrathekale Antikörperbildung hin und wird als diagnostisch für eine frische zerebrale Infektion interpretiert [7]. Auf serologische Kreuzreaktionen mit anderen Flaviviren, v. a. St.-Louis-Enzephalitis-Virus, West-Nil-Virus, Gelbfieber-Virus, japanische Enzepha-litis-Virus, ist zu achten. Insbesondere bei Patienten, die wiederholt von Arboviren infiziert wurden, ist die genaue ätiologische Zuordnung auffälliger serologischer Befunde schwierig. Ähnliches gilt für Personen, die gegen Flavivirus-Infektionen geimpft wurden [7].

Für die Akutdiagnostik eignet sich die Virusisolierung wegen des Zeitaufwands von etwa 14 Tagen nur bedingt

Neben einer Serumprobe aus der frühen Erkrankungsphase sollten Verfolgsproben 2–3 Wochen nach Erstprobenentnahme untersucht werden

Ein 4-facher Titeranstieg in einem Folgeserum sowie ein deutlich erhöhter Einzeltiter gelten als diag-nostisch für eine frische Infektion

Sekundärinfektionen sind serolo-gisch durch hohe IgG-Antikörper-konzentrationen charakterisiert

Als Marker einer Primärinfektion wird eine IgM/IgG-Ratio von >1,2–1,4 angesehen


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Hier kommt dem Antikörperneutralisationstest (AKNT) unter Verwendung virusinfizierter Zelllinien, der als Plaquereduktionsneutralisationstest (PRNT) in verschiedenen Varianten oder als „tissue culture infectious dose“(TCID)-Test durchgeführt werden kann, besondere Bedeutung zu, da unter Anwendung dieses arbeitsaufwändigen Tests auch die Schutzwirkung von Vakzinationen überprüft werden kann [11, 20, 69]. Der AKNT gilt als das serologische Verfahren mit der höchs-ten Spezifität und Sensitivität [69]. Mit der Technik können vielfach nicht nur heterologe Reaktio-nen anderer serologischer Methoden erkannt und eine Dengue-Virus-Infektion auf Serotypebene identifiziert werden, sondern es sind auch Rückschlüsse auf das Vorliegen einer protektiven Immu-nität des Patienten möglich [7, 11, 87, 88]. So konnten mit dem Verfahren in Patientenseren neut-ralisierende Antikörper noch nach mehr als 60 Jahren nach dem letzten Erregerkontakt nachgewie-sen werden [57].

Therapie

Eine kausale Therapie, z. B. durch virostatisch wirkende Medikamente, steht gegenwärtig noch nicht zur Verfügung, wenngleich Phase-I-Studienergebnisse mit dem Castanospermin-Derivat Celgosivir auf eine antivirale Wirkung im Mausmodell hinweisen [23, 89]. Die wesentliche therapeutische Maß-nahme beruht nach den aktuellen WHO-Leitlinien auf einer kontrollierten Zufuhr von Flüssigkeit, Elektrolyten und Kohlenhydraten, die so lange wie möglich oral erfolgen sollte, bei lebensbedrohli-chen Zuständen aber auch intravenös vorgenommen wird. Im Falle einer parenteralen Flüssigkeits-substitution („fluid resuscitation“) werden kristalline oder kolloidale Lösungen als definierte Bo-li über vergleichsweise kurze Zeiträume zugeführt [20]. Schmerzzustände sollten mit Paracetamol behandelt werden und nicht mit Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen, um die ohnehin beeinträchtigte Blutgerinnung nicht noch mehr zu beeinflussen. Insbesondere die Flüssigkeitssubstitution bei Kin-dern mit DHF/DSS erfordert eine sorgfältig bilanzierte Volumenzufuhr, um eine Überhydratation zu vermeiden [18, 90, 91]. Bei schweren Blutungskomplikationen kann der Einsatz von Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentraten erforderlich werden. Weder die intravenöse Gabe von Gammaglo-bulin noch die Verabreichung von Kortikosteroiden scheint bei den verschiedenen Verlaufsformen des Dengue-Fiebers einen therapeutischen Nutzen zu zeigen [18].

Prävention

Weil ein Impfstoff zur Infektionsverhinderung gegenwärtig noch nicht verfügbar ist, kommt der indi-viduellen Expositionsprophylaxe, ähnlich wie bei der Malaria, besondere Bedeutung zu. Mit der Ver-wendung von Repellents und Moskitonetzen soll der Stich infektionstüchtiger Mücken verhindert werden [23]. Da es sich allerdings bei dem Vektor Aedes (Stegomyia) um tagaktive Insekten handelt, ist der Individualschutz gegen diese Mücken schwieriger zu praktizieren als die Prophylaxe gegen-über dem Malariavektor Anopheles. Die Prävention von Dengue-Virus-Infektionen hängt daher ent-scheidend von der Vektorkontrolle ab. Die Anwendung von Insektizidaerosolen gegen adulte Aedes-Mücken ist i. d. R. nur in Innenräumen wirksam [2, 77]. Wesentliches Element der Mückenbekämp-fung ist die Reduktion der Larvenstadien, entweder durch systematische Beseitigung der artefiziellen Brutplätze wie Altreifen, Wasserpfützen in Plastikabfällen u. ä., oder die Ausbringung von Residual-insektiziden in der unmittelbaren Umgebung menschlicher Behausungen [2, 20].

Eine weitere bedeutende Komponente der Dengueprävention ist der Aufbau eines aktiven Surveillance-Systems mit dem Ziel, Epidemien rechtzeitig erkennen und Maßnahmen zu deren Verhinderung einleiten zu können [2].

Obwohl mit der Entwicklung von Vakzinekandidaten bereits in den 40er-Jahren des vergangenen Jahrhunderts begonnen wurde, steht ein wirksamer, sicher anzuwendender Impfstoff gegenwärtig noch nicht zur Verfügung [2, 20, 92]. Wesentliche Ursachen dafür sind zum einen die außerordent-lich komplexen pathophysiologischen Mechanismen v. a. bei Sekundärinfektionen, zum anderen das Fehlen eines Tiermodells, in dem potenzielle Impfstoffe untersucht werden können [93]. Allerdings lassen klinische und präklinische Studien vielversprechende Ansätze erkennen, sodass aller Wahr-scheinlichkeit nach in den nächsten 2–3 Jahren mit einer Markteinführung einer Dengue-Vakzine zu rechnen ist [94, 95]. Alle Vakzine, die derzeit erprobt werden, sind als tetravalente Impfstoffe mit einer Wirkung gegen alle 4 Dengue-Virus-Serotypen konzipiert. Wegen ihrer besseren Immunogeni-

Die wesentliche therapeutische Maßnahme beruht auf einer kon-trollierten Zufuhr von Flüssigkeit, Elektrolyten und Kohlenhydraten

Bei schweren Blutungskompli-kationen kann der Einsatz von Erythrozyten- oder Thrombozyten-konzentraten erforderlich werden

Wesentliches Element der Mücken-bekämpfung ist die Reduktion der Larvenstadien oder die Ausbrin-gung von Residualinsektiziden

Alle Vakzine, die derzeit erprobt werden, sind als tetravalente Impfstoffe mit einer Wirkung gegen alle 4 Dengue-Virus-Serotypen konzipiert


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tät werden attenuierte Lebendvakzinen bevorzugt [96]. Besonders vielversprechend verläuft die Er-probung verschiedener Chimärvakzinen. Dabei handelt es sich um attenuierte lebende Impfviren, in die Genombestandteile anderer Viren oder Virus-Serotypen gentechnisch eingefügt werden. Am wei-testen vorangeschritten ist die Erprobung des Chimärimpfstoffs ChimeriVax™ des Herstellers Sanofi Pasteur, der in mehreren Phase-3-Studien Wirksamkeit und Verträglichkeit unter Beweis gestellt hat [94, 95, 97–99]. Hier wurden in Viren des Gelbfieberimpfstamms YFD 17D-204 Gene implantiert, die für die Hüllproteine prM und E der 4 Dengue-Virus-Serotypen kodieren. Erste Ergebnisse einer kürzlich abgeschlossenen Phase-2b-Studie mit etwa 4000 thailändischen Schulkindern zeigen aller-dings einen nur eingeschränkten Schutz gegen den regional vorherrschenden DENV-2-Subtyp, so-dass die protektive Wirkung gegen Dengue ersten Medienberichten zu Folge unter 50% liegen dürf-te (New York Times, 10.09.2012). Inwieweit die geplante Markteinführung des Impfstoffs 2013/2014 einzuhalten sein wird, bleibt abzuwarten. Eine andere Kandidat-Vakzine, DENVax® des Herstellers Inviragen/Takeda, verwendet den Virusstamm DENV-2 PDK-53 als „backbone“ für die Implanta-tion von Strukturproteingenen der anderen DENV-Serotypen. Phase-2-Studien finden derzeit in Puerto Rico, Kolumbien, Singapur und Thailand statt. Weitere Impfstoffkandidaten in unterschied-lichen Phasen der präklinischen und klinischen Erprobung sind eine rekombinante „Subunit“-Vakzine (Hawaii Biotech, Merck), ein am Naval Medical Research Center der USA konstruierter DNA-Impfstoff, eine gentechnisch veränderte attenuierte Lebendvakzine als Kooperationsprodukt der US-National Institutes of Health mit verschiedenen Biotechnologieunternehmen aus Indien und Brasilien sowie ein durch Zellpassagen attenuierter Lebendimpfstoff eines Konsortiums, in dem die Centers for Disease Control and Prevention (CDC), die National Institutes of Health (NIH), das Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) und das Pharmaunternehmen GlaxoSmithKli-ne vertreten sind [94–96, 100–102]. Wesentlichen Anteil an der Impfstoffentwicklung hat die Den-gue Vaccine Initiative (DVI, bis 2010: Pediatric Dengue Vaccine Initiative, PDVI), eine Arbeits-gemeinschaft aus Vertretern von WHO, dem International Vaccine Institute (IVI), Seoul, Südko-rea, dem Sabin Vaccine Institute (Sabin), Washington DC, USA, und dem International Vaccine Access Center (IVAC) der Johns Hopkins Universität Baltimore, USA, die Forschung, Produktion und Markteinführung der wichtigsten Dengueimpfstoffe maßgeblich fördern [95, 103].

Auch wenn die Markteinführung eines oder mehrerer Impfstoffe in naher Zukunft bevorsteht, werden die Langzeitfolgen mit großem Interesse beobachtet werden. Nach wie vor ist kaum vorher-sehbar, ob bei unzureichender oder nachlassender Schutzwirkung einer Dengue-Vakzine im Falle eines Kontakts mit einem Wildvirus mit einem erhöhten Risiko für ein schweres Dengue-Syndrom zu rechnen ist [93]. Auf jeden Fall scheint aber der globale Charakter der Dengue-Virus-Infektionen für die Impfstoffproduzenten zu einem lukrativen Geschäft zu werden. Hier wird mit Jahresumsät-zen von mehr als 1 Mrd. US-Dollar gerechnet [94].

Bedeutung für die Arbeitsmedizin

Hier stehen v. a. reisemedizinische Aspekte im Vordergrund. Die Weltgesundheitsorganisation WHO registrierte im Zeitraum 1960–1969 15.497 Dengue-Fälle, 40 Jahre später (2000–2007) 925.859 Er-krankungen. 50 bis 100 Mio. Infektionen werden jährlich gemeldet, wobei mit einem erheblichen „Underreporting“ zu rechnen ist. 2,5 Mrd. Menschen sind durch das Dengue-Fieber unmittelbar ge-fährdet. Dengue ist in allen WHO-Regionen der Welt endemisch außer in Europa, und auch dort treten neuerdings autochthone Infektionen auf, da die Überträgermücken präsent sind und das Virus in seinem Hauptwirt Mensch über den internationalen Fernreiseverkehr eingeschleppt wird. Dengue hat sich zu einer globalen Seuche entwickelt; die Erkrankung zählt ohne Zweifel zu den wichtigsten „emerging infectious diseases“ weltweit. In dramatischer Weise nehmen auch die schwe-ren, lebensbedrohlichen Verlaufsformen zu, für die offenbar der Zweitkontakt mit einem anderen Dengue-Virus-Serotyp ein entscheidender Risikofaktor ist.

Für Fernreisende stellen Dengue-Virus-Infektionen ein nicht unerhebliches Risiko dar. Einer nie-derländischen Studie zufolge kehren 0,7% aller Südostasien-Reisenden mit einer symptomatischen, serologisch gesicherten Dengue-Infektion von ihrer Urlaubsreise zurück [104]. Bei den in Deutsch-land an das Robert Koch-Institut gemeldeten Fällen handelte es sich bisher fast ausschließlich um Infektionen, die während touristischer Fernreisen, neuerdings aber auch im europäischen Aus-land, erworben wurden [23, 34]. Personal von Hilfsorganisationen oder Militärangehörige, die in Dengue-Endemiegebieten eingesetzt werden, haben sogar noch ein höheres Risiko, infiziert zu wer-

Vielversprechend verläuft die Erprobung verschiedener Chimärvakzinen

Einer Studie zufolge kehren 0,7% al-ler Südostasienreisenden mit einer symptomatischen, serologisch ge-sicherten Dengue-Infektion zurück


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den als Touristen, da sie üblicherweise in Regionen tätig sind, in denen keine effiziente Vektorkon-trolle besteht, der Aufenthalt in klimatisierten Räumen häufig nicht möglich ist und die Stationie-rungsdauer häufig die normale Reisedauer eines Touristen überschreitet [29, 93].

Die Therapie der schweren Dengue-Verlaufsformen erfordert viel klinische Erfahrung. Eine kausale, d. h. antivirale, Therapie steht gegenwärtig ebenso wenig zur Verfügung wie ein klinisch erprobter Impfstoff. Selbst, wenn ein solcher innerhalb der nächsten 2–3 Jahre eingeführt werden sollte, bleibt abzuwarten, ob die protektive Wirkung einer tetravalenten Vakzine die komplexen Immunphänomene, die v. a. bei Zweitkontakten mit dem Krankheitserreger zu beobachten sind, günstig beeinflussen können. Im Zeitalter globalisierter Wirtschaftsbeziehungen und des damit ver-bundenen berufsbedingten interkontinentalen Reiseverkehrs stellt das Dengue-Fieber für Reiseme-diziner und Betriebsärzte wegen seiner mittlerweile fast globalen Präsenz und der Vielgestaltigkeit der klinischen Symptomatik eine besondere Herausforderung dar.

Fazit für die Praxis

F 2,5 Mrd. Menschen sind durch das Dengue-Fieber unmittelbar gefährdet. Das Dengue-Fieber hat sich damit zu einer globalen Seuche entwickelt.

F Dengue ist in allen WHO-Regionen der Welt endemisch außer in Europa, wo jedoch ebenfalls erste autochthone Infektionen aufgetreten sind.

F Kausale Behandlungsmöglichkeiten gibt es nicht. F Eine wirksame tetravalente Schutzimpfung steht noch nicht zur Verfügung, einige 

vielversprechende Vakzinekandidaten befinden sich jedoch in klinischer Erprobung. F Für Ärzte, die u. a. in der Reisemedizin tätig sind oder die Berufstätige in den entspre-

chenden Risikogebieten betriebsmedizinisch betreuen, empfiehlt sich die Beschäftigung mit dem Krankheitsbild, den diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten sowie den epidemiologischen Zusammenhängen.

Korrespondenzadresse

Dr. M. MüllerAbteilung I Medizin, Zentrales Institut des Sanitätsdienstes der Bundeswehr Kiel, Außenstelle BerlinScharnhorststraße 14, 10115 [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. M. Müller, D.A. Groneberg und A. Gerber geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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?Welches Virus verursacht / welche Viren verursachen das Dengue-Fieber?

Dengue-A-Virus Dengue-Virus Serotyp 2 (DENV-2) und

Bunyavirus Dengue-Virus Serotypen 1 bis 4 (DENV-1

bis DENV-4) Dengue-, Gelbfieber-, japanische Enze-

phalitis-, FSME- und Hepatitis-C-Virus Arbovirus

?Die Übertragung des Dengue-Virus erfolgt …

durch den Stich tagaktiver männlicher Anopheles-Mücken.

durch den Stich tagaktiver weiblicher Aedes-(Stegomyia-)Mücken.

durch den Stich nachtaktiver weiblicher Anopheles-Mücken.

durch den Stich tagaktiver weiblicher Culex-Mücken.

durch den Stich nachtaktiver männlicher Aedes-(Stegomyia-)Mücken.

?In welchen Ländern breiten sich Dengue-Virus-Infektionen besonders dramatisch aus?

Brasilien, Thailand, Philippinen USA, Mexiko, Kanada Neuseeland, Zentralaustralien Tunesien, Algerien, Libyen Griechenland, Spanien, Italien

?Welche Faktoren haben für die globale Ausbreitung von Dengue die größte Bedeutung?

Naturkatastrophen (Waldbrände, Überschwemmungen usw.)

Unkontrolliertes Bevölkerungswachstum, fortschreitende Urbanisation, mangelhafte Abfallentsorgung

Kriege und humanitäre Katastrophen

Versagen der verfügbaren Impfstoffe Zunehmende Resistenz der Viren

gegenüber Virostatika

?Die Inzidenz (Anzahl der Neuerkrankun-gen) von Dengue-Fieber und schwerem Dengue-Syndrom stieg in den letzten 50 Jahren um etwa

das Doppelte. das 5-fache. das 10-fache. das 30-fache. das 100-fache.

?Ein 34-jähriger Patient stellt sich nach einer mehrwöchigen Südamerika-Rund-reise in Ihrer Praxis zum Rückkehrer-Check vor und berichtet über eine fieber-hafte Erkrankungsphase während der Reise. Welches Symptom ist nicht verein-bar mit einem Dengue-Fieber?

Abrupt auftretendes Fieber um 40 °C Starker Frontalkopfschmerz Intensive Rückenschmerzen Brennen beim Wasserlassen Makulopapuläres Exanthem

?Zu welchem Zeitpunkt eines Dengue-Fiebers muss man am ehesten mit dem Auftreten eines schweren Dengue- Syndroms rechnen?

Am Ende der ersten Fieberphase (2.–5. Krankheitstag)

Am ersten Krankheitstag Unmittelbar vor Krankheitsausbruch Zum Zeitpunkt der höchsten Fieberspitze 3–5 Tage nach Auftreten des morbillifor-

men Exanthems

?Was ist der wichtigste Pathomechanis-mus beim schweren Dengue-Syndrom?

Stoffwechselentgleisung Akute Muskeldystrophie Hyperthermie Irreversible generalisierte Vaskulitis Steigerung der Gefäßwandpermeabilität

?Welche Laborparameterveränderungen gelten bei Dengue-Fieber als Warnzei-chen für einen sich anbahnenden schwe-ren Krankheitsverlauf?

Leukopenie mit relativer Lymphozytose Massiver Anstieg von Myoglobin und

Kreatinkinase Thrombozytopenie und Anstieg von

Hämatokrit Massiver Anstieg von Transaminasen und

yGT Anstieg von CRP und IL-6 um das 10-fache

der Norm

?Welche therapeutische Maßnahme steht im Mittelpunkt des schweren Dengue-Syndroms?

Parenterale Flüssigkeits- und Elektrolyt-substitution („fluid resuscitation“)

Plasmapherese Austauschtransfusion Immunmodulatorische Therapie

(„anti body dependant enhancement“) Gabe von humanem Immunglobulin G

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