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Dengue Fisiopatología y clínicas
Dr. ALFREDO RODRÌGUEZ CUADRAD Medico Epidemiologo ESPECIALISTA EN MEDICINA INTEGRAL Y GESTION EN SALUD Coordinador de la Estrategia Sanitaria de Enfermedades Metaxenicas y Zoonosis.
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I. Virus, vector y transmisión
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Replicación y transmisión del vi r us del dengue
(Par t e 1) 1. El virus se transmite a
un ser humano por medio
de la saliva del mosquito
2. El virus se replica
en los órganos diana
3. El virus infecta los
leucocitos y los
tejidos linfáticos
4. El virus se libera y
circula en la sangre
1
2 3 4
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Replicación y transmisión del virus del dengue (Parte 2)
5. Un segundo mosquito
ingiere el virus junto
con la sangre
6. El virus se replica en la
zona embrionaria del
tubo digestivo del
mosquito y en otros
órganos, e infecta las
glándulas salivares
7. El virus se replica
en las glándulas salivares
6
7
5
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Transmisión del virus del dengue por Aedes aegypti
Viremia Viremia
Período de
incubación
extrínseca
Días 0 5 8 12 16 20 24 28
Humano 1 Humano 2
El mosquito se alimenta /
adquiere el virus
El mosquito se realimenta /
transmite el virus
Período de
incubación
intrínseca
Enfermedad Enfermedad
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FISIOPATOLOGIA DEL DENGUE
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El virus se adhiere a las células eucariotas, ingresa a ellas por viropexis, se replica en el citoplasma y se ensambla en el retículo endoplásmico. Su genoma codifica una poliproteína que es luego procesada en 10 polipéptidos:
3 estructurales (una proteína de nucleocápside C, una membranosa prM y una glicoproteína de envoltura E: hemaglutinante y de adherencia) y
7 no estructurales: NS1 (que puede inducir, como E, una respuesta inmune protectora), NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5.
Se reconocen por variación de la proteína E, 4 tipos antigénicos (llamados DEN-1, DEN-2, Den-3 y DEN-4) sobre la base de ensayos de neutralización del efecto citopático
VIRUS DENGUE
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Fisiopatología del dengue. La glicoproteína E de la envoltura interactúa con moléculas de heparan sulfato en la superficie del monocito, lo cual le asegura el ingreso al interior de la célula
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COMPLEJO DENGUE
Flavivirus Cuatro serotipos, Subtipos o variantes genéticas Envoltura lipídica ARN+, cadena simple
Envoltura Antígenos de tipo, subtipo, grupo, complejo
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Para que éstos puedan sostenerse a si mismos, la célula huésped debe sobrevivir
hasta que el virus complete su ciclo de vida. La habilidad de las células infectadas
para experimentar apoptosis en respuesta a una perturbación metabólica provee
a los organismos multicelulares una primera línea de defensa que limita la
expansión del virus.
Debido a que la apoptosis implica la destrucción ordenada del contenido
intracelular, invariablemente resultaría en la destrucción del genoma y partículas
virales, pero los virus contienen en sus genomas, genes cuyos productos inhiben
la apoptosis de la célula huésped.
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VIRUS PIEL: CELULA DENDRITICA:
CEL.LANGERHANS: DIANA
SE ACTIVA Y
PRESENTA AL VIRUS
ANTE EL LINFOCITO
T
Identificados por los
Monocitos y cel. Endoteliales
Macrófago Recubre el Interior de los
vasos sanguíneos
FAGOCITAN
(AG POR MEDIO DE COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD)
ACTIVA A CD4 Y CD8
LIBERA CITOQUINAS
SE CURA PATOGENIA
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PATOGENIA: “ desregulación “ =
producción excesiva de citoquinas-
Cambio de la Rpta TH1 a TH2 e Inversión
de CD4/CD8-
EXCESO DE CITOQUINAS
Aumento de Permeabilidad Vascular
Extravasación de Plasma ( H20 y
Proteína)
Hemoconcentraciòn CHOQUE
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1
Ingreso VIRUS APOPTOSIS DE LINFOCITOS T
DESAPARICIÒN
DEL VIRUS
LISIS DE GRANDES CANTIDADES DE CELULAS
DISMINUCIÒN TRANSITORIA DE LA COMPETENCIA
INMUNOLOGICA DAÑO DE TEJIDOS
Y CELULAS
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Teoría secuencial: una segunda infección por otro serotipo produce una amplificación de la infección mediada por anticuerpos o inmunoamplificación (Cummings et al., 2005).
Otras teorías consideran: diferencias en la patogenicidad de las cepas virales explican las formas graves del dengue (Anantapreecha et al., 2005).
Los primeros linfocitos en activarse son los CD4 y posteriormente los CD8, con liberación de citoquinas (Cardier et al., 2005), generando una respuesta inmunológica que puede ser protectora (y conducir a la curación) o patogénica con una “desregulación” que se caracteriza por una producción excesiva de citoquinas; cambio de la respuesta tipo TH1 a TH2 (Mabalirajan et al., 2005) e inversión del índice CD4 / CD8.
El exceso de citoquinas produce aumento de la permeabilidad vascular con extravasación de plasma hacia el espacio extravascular, que es la alteración fisiopatológica fundamental del dengue (Basu, 2008).
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Hipótesis de Halstead o Teoría Secuencial.
Cuando un individuo se infecta por un serotipo, desarrolla inmunidad homóloga durante toda su vida y heteróloga sólo unos meses. Si es infectado por otro serotipo, desarrolla anticuerpos neutralizantes (contra este) con los que forma complejos inmunes. Los monocitos- macrófagos constituyen las células diana del virus del dengue y el mayor número de células infectadas en el dengue secundario se explica por el fenómeno de inmunoamplificación
En el interior de la célula ocurre la multiplicación viral hasta la destrucción de la misma; los CD4 producen interferón gamma que activa los monocitos, los cuales son destruidos por la acción de CD4 y CD8 citotóxicos, liberándose FNT- alfa, IL-1 y PAF en altas concentraciones. Estos mediadores químicos aumentan la permeabilidad vascular, desarrollan el síndrome de fuga capilar capaz de llevar al shock, trastornos de la coagulación y por ende, manifestaciones hemorrágicas. Otro factor capaz de contribuir al shock lo constituyen los niveles elevados de óxido nítrico encontrados en pacientes con FHD/ SCD. (8)
Entre los factores virales se ha dado importancia a la secuencia viral; así, el riesgo de sufrir FHD/SCD es mayor durante la segunda infección producida por el virus de una cepa de origen asiático o de los serotipos 2 y 3, que cuando lo es del serotipo 4, y casi nunca cuando el segundo virus es DEN- 1. (8)
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INMUNOPATOGENIA
Posibles factores que influyen en la permeabilidad vascular
Fuente: Teoría de Skot Healstead
Depleción de volumen secundaria a incremento de la permeabilidad vascular sistémica
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INDUCCIÓN DE LA APOPTOSIS
La apoptosis es un
modo de muerte
celular activo y
fisiológico en el que
la célula ejecuta el
programa de su
propia muerte.
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Entre la inoculación del virus por la hembra del Aedes y la aparición de los síntomas hay un lapso de 3 á 14 días, en promedio 7 días. Es el período de incubación de la enfermedad
Cuando el virus Dengue ingresa a la sangre
del receptor, es captado sólo por el 0.01 al 1% de los macrófagos, mientras que en presencia de anticuerpos antivirus Dengue no neutralizantes el 100% de los macrófagos fagocitan al virus
Patogenia
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Patología El blanco favorito del virus Dengue son los
monocitos, el virus se ha encontrado en células endoteliales, encéfalo, miocardio, hígado, intestino, bazo y piel aunque otras células son potenciales hospederos del virus: los linfocitos T, las células dendríticas, las células epiteliales y los fibroblastos
En la mayoría de los órganos se observan petequias
difusas, y efusiones serosas en pericardio, cavidad pleural y peritoneo. En hígado hay necrosis mediozonal similar a las lesiones producidas por el virus de la fiebre amarilla. En encéfalo hay edema y lesiones hemorrágicas, pero no lesiones de encefalitis
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Presentación clínica de los pacientes
REV CUBANA MED TROP 2001;53(1):28-31
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Presentación clínica de los pacientes
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Presentación clínica de los pacientes
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DENGUE SEVERO
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Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1
Virus Dengue 1
Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciosos
Anticuerpo no neutralizante
Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus
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LOS COMPLEJOS HETERÓLOGOS INGRESAN A LOS MONOCITOS, DONDE EL VIRUS SE REPLICA
Anticuerpo no neutralizante
Virus Dengue 2
Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2
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Los mecanismos responsables del dengue severo muestran claras diferencias con respecto a los de las formas clásicas, e involucra ciertos procesos de potenciación inmunológica, con liberación masiva de mediadores inflamatorios y el inicio de coagulación intravascular diseminada
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Los anticuerpos heterólogos tienen la capacidad de capturar al virus, pero no lo inactivan, y los macrófagos fagocitan a este complejo virus vivos-anticuerpos.
Los virus se replican dentro de los macrófagos y
liberan sustancias reactivas de la fase aguda de la infección (Interleucinas) y Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNT-α) y gran cantidad de virus
La infección por el Virus Dengue parece inducir a
una activación aberrante transitoria del sistema inmune donde la tasa de CD4/CD8 se invierte y ocurre una sobreproducción de citoquinas
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La lesión de las “esclusas” de la Zonula Occludens provoca un escape de líquidos del espacio intravascular al espacio extravascular.
La hipovolemia desencadena una serie de
respuestas homeostáticas que tienen como fin mantener una mejor perfusión de los órganos más nobles
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“Clinically and therapeutically, DHF/DSS most nearly resembles an acute diarrheal syndrome with the important difference that fluid loss is internal rather than external, which greatly
complicates recognition and management”
“ como un síndrome diarreico hacia el interior del organismo ”
Halstead SB, 1981
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Fisiopatología
La gravedad de la enfermedad depende de la carga de la viremia y de la magnitud de las sustancias reactivas de la fase aguda, dando una gama de cuadros clínicos que van desde infecciones inaparentes, cuadro febril inespecífico, Dengue y Dengue Severo
El día de la defervescencia, cuando desaparece la
fiebre, ó día cero (0), es el día crucial para el paciente: evoluciona hacia la curación ó evoluciona hacia cualquiera de las formas de Dengue.
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Los monocitos y las células endoteliales infectadas por virus Dengue son blanco del FNT-α y de anticuerpos auto-inmunes que lesionan y/o inducen apoptosis de dichas células
Por otra parte, entre las sustancias reactivas de la
fase aguda, la interleucina 8 (IL-8) y el FNT-α han sido las más estudiadas para explicar la fisiopatología del Dengue Severo, cuyo evento esencial es el aumento en la permeabilidad vascular, lo que causa escape de plasma del espacio intravascular hacia el espacio intersticial con los consiguientes derrames en las serosas y el edema
Fisiopatología
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La IL-8 y el FNT-α lesionan a las proteínas de la Zonula Occludens y su Unión Estrecha ( el espacio intercelular entre las células del organismo, incluyendo a las células endoteliales de los vasos sanguíneos, que regulan el flujo de líquidos entre los espacios intravascular y el intersticial) como son las claudinas, la ocludina y la e-caderina, así como al citoesqueleto al que están unidas
En el sistema nervioso central se liberan
catecolaminas, las cuales van a producir vasoconstricción de las venas y arterias tanto periféricas como pulmonares.
Fisiopatología
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Plaquetas Anticuerpos Complemento
Monocitos Macrófagos
Linfocitos T Células
Endoteliales
PAF C3a C5a TNFa IL-1 PAF
IL -6 IL-8 Histamina
IL-2 TNFa IL- 6
IL-8
TNFa IL-1 PAF IL-6 IL-8
Síndrome de fuga capilar DENGUE SEVERO
Células del endotelio vascular
Mo
Fc R Clase I Clase II
Mo
Mo
T CD4
T CD8
Célula Endotelial
VD VD
VD VD
VD
VD VD
VD
Activación de Plaquetas Activación de
Complemento
Infección
Lisis
IFN
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También se secreta vasopresina (AVP) (hormona antidiurética, HAD). La AVP va a actuar sobre los receptores V2 de los túbulos renales y células epiteliales promoviendo una mayor absorción de agua.
En los receptores V1 de los vasos sanguíneos la AVP
estimula los canales de Calcio VOCC ( Voltaje Operated Calcium Channels), NSCC (Non Selective Calcium Channels) y SOCC
( Stored Operated Calcium Channels) con lo que ingresa el Calcio extracelular y se libera el Calcio intracelular del retículo endoplásmico y de la calmodulina, lo que produce vasoconstricción
Fisiopatología
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La hipoxia, producto de hipoperfusión de los tejidos menos nobles, va a producir vasoconstricción en vasos de resistencia pulmonares y vasodilatación en los vasos de resistencia periféricos. La hipoxia y la acidemia disminuyen la producción de sustancias reactivas de oxígeno (SRO) en vasos pulmonares
El aumento de la concentración de hidrogeniones más la
disminución de SRO abren los canales de Potasio rectificadores ( Kir), lo que permite el ingreso de K+ a los miocitos de los vasos pulmonares; a su vez se cierran los Kv ( canales de K+ sensibles al voltaje) y se impide la salida del K+.
Fisiopatología
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El Virus Dengue puede inducir a una supresión de la médula ósea deprimiendo la síntesis de plaquetas además se ha observado que las plaquetas pueden ser ligadas por los anticuerpos específicos en presencia del virus y esto originaría una depuración de plaquetas por mecanismos inmunes . Los títulos de Anticuerpos Antiplaquetas IgM son más elevados en los casos de DH/SCD con respecto al DC
Fisiopatología
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El virus dengue induce vasculopatía y coagulopatía, alterando los mecanismos de la coagulación y la fibrinolisis, ambos mecanismos se encuentran simultáneamente activados y esta activación es mucho mas severa en los pacientes con Dengue Severo que en los pacientes con Dengue no complicado
La prolongación de tiempo parcial de tromboplastina
activada (TPTA), la elevación de la proporción del activador del plasminógeno dependiente del tejido (tPA)/inhibidor del plasminógeno (PAI-1) y niveles elevados de trombomodulina correlacionan con la severidad clínica de la enfermedad por el virus dengue
Fisiopatología
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a)El producto de las lesiones en el endotelio vascular,
b)Trombocitopenia,
c)Disfunción de las plaquetas y
d)Alteración de los factores de coagulación.
Las hemorragias que se producen en el Dengue son
¿Por qué hay sangrado en el Dengue Severo?
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PATOGÉNESIS DEL DENGUE SEVERO
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SUBCLINICA
FIEBRE
INDIFERENCIADA
LEVE
*SIN signos
de alarma
COMPLICADO
*DG /SCGD
Dengue es una sola enfermedad
M
O
D
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R
A
D
O
G
R
A
V
E
M
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Y
G
R
A
V
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F
U
G
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C
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P
I
L
A
R
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Infección primaria Infección secundaria
Virus Virus
Síntomas clínicos,
fiebre
Síntomas clínicos,
Fiebre
Anticuerpos IgG
Anticuerpos IgM
NS1 Ag NS1 Ag
EVOLUCION DE LOS MARCADORES SEROLOGICOS EN LAS INFECCIONES POR
DENGUE
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NUEVA CLASIFICACIÒN DEL DENGUE
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Señales de alerta para el choque del dengue
Cuándo los pacientes
desarrollan SCD:
• 3 a 6 días después de la
aparición de los Síntomas
Señales iniciales de
alerta:
• Desaparición de la fiebre
• Disminución del número
de plaquetas
• Aumento de hematócrito
Cuatro criterios para el DS:
• Fiebre
• Manifestaciones
hemorrágicas
• Excesiva permeabilidad capilar
100.000/mm3 plaquetas
Señales de alarma:
• Dolor abdominal
intenso y mantenido
• Vómitos persistentes
• Cambio abrupto de
fiebre a hipotermia
• Cambio en el nivel de
conciencia (agitación o
somnolencia)
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
40
Viremia
Curso de la enfermedad : Febril Crítica Recuperación Fases
Choque/ Sangrado
Reabsorción Sobrecarga de líquidos
Deshidratación
Falla Organica
Dias de Enfermedad Temperatura Etapas Clínicas potenciales Cambios de Laboratorio Serologia y virologia
Plaquetas
Hematocrito
IgM/IgG
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Categorización de los pacientes
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El dolor abdominal intenso y mantenido u
otro signo de alarma significa el comienzo
del deterioro clínico del enfermo con
dengue. Es el momento para comenzar la
rehidratación enérgica por vía I.V. y
salvarle la vida.
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Criterios de alta
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Frente a caso probable: Todo paciente que presenta fiebre (38º C o más) de menos de siete (7) días de duración, mialgias y cefalea, sin afección de vías vías aéreas superiores y sin etiología definida.
Categorización del paciente según flujograma
Confeccionar ficha de síndrome febril
Tomar muestra si corresponde
Realizar la Denuncia epidemiológica
Comunicar al área correspondiente el caso para las
acciones de control de foco
Algorritmo de acciones frente a caso PROBABLE
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Lesión Petequial Dengue
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Exantema Dengue
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Edema en miembros en paciente con dengue
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COLECISTITIS AGUDA ALITIASICA
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CONCLUSIONES
1. El Dengue es una sola enfermedad que tiene un proceso con varias formas de expresión clínica y de evolución poco predecible. Identificar la defervescencia de la fiebre y los signos de alarma son esenciales para reconocer el progreso a la fase crítica.
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