deficit di acth
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Isolated ACTH Deficit (IAD):casi clinici
Michele Zini Nicoletta Mecca
UOC Endocrinologia -ASMN Reggio Emilia
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Isolated ACTH Deficit (IAD):
Insufficienza surrenalica secondaria, con secrezione di cortisolo ridotta o assente
Normale secrezione degli altri assi ipofisariNon alterazioni strutturali e morfologiche della
ghiandola ipofisi
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EpidemiologiaRara entità clinica, classificata da Steinberg et al. nel 1954 Epidemiologia ancora incerta sia nell’adulto che nel bambinoDati di prevalenza riferibili all’iposurrenalismo secondario: circa 150–280 casi/milione
Soo SC et al. 1994 Isolated congenital ACTH deficiency: a cleavage enzyme defect? Clin Endocrinol (Oxf) 40:555–556
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Eziologie IAD (forma acquisita)
Traumatiche Infiltrative/infiammatorie InfettiveVascolariNeoplasticheFunzionaliFarmacologiche (steroidi, TKI, anticorpi monoclonali)
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Eziologie IAD (forma acquisita)
Autoimmune:Ipofisite linfocitaria, ad insorgenza nel peri-postpartum
Post-traumatica:Variabilmente associata ad altri deficit ipofisari, in forma persistente o transitoriaAssociata a sella vuota primaria
Vascolare:Varianti della sindrome di Sheehan
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Mutazioni missense/nonsense con perdita di funzione di TPIT:
Alterazione nella trascrizione cellulo-specifica del gene per la POMC e nella differenziazione terminale della cellula corticotropa
Gene
chromosome
Pituitarydeficiency
MRI AssociatedMalformation
Inhertitance Mode
TPIT
OTX2
1Q23 ACTH
GH; TSH; ACTH
Normal
Hypoplastic anterior pituitary ectopic posterior pituitary
Eye malformations
Recessive
Dominant/Negative
Eziologie IAD (forma congenita)
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Mutazioni TPIT identificate nelle forme neonatali
C. Couture et al. 2012Phenotypic Homogeneity and Genotypic Variability in a Large Series of Congenital Isolated ACTH-Deficiency Patients with TPIT Gene Mutations J Clin Endocrinol Metab, 97(3):E486–E495
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Fenotipo associato a mutazione TPIT
Ipoglicemia severa (100% dei casi)Convulsioni (>50% dei casi)Ittero colestatico (>50% dei casi)
Sophie Vallette-Kasic et al. 2005
Congenital Isolated Adrenocorticotropin Deficiency:
An Underestimated Cause of Neonatal Death, Explained by TPIT Gene Mutations
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90(3):1323–1331
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Presentazione clinica nell’adulto
Manifestazioni tipiche ma non specifiche
Astenia AnoressiaCalo ponderaleTendenza all’ipoglicemia
Manifestazioni atipiche:
Contratture muscolari in flessioneVersamento pericardicoSincopi ricorrentiIttero colestatico
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Presentazione clinica nell’adulto
Endocrinopatie associate:Tiroidite cronica autoimmuneMalattia di BasedowDiabete mellito autoimmuneSindromi polighiandolari autoimmuni
Condizioni cliniche associate:InfertiitàMalattia di CrohnMiastenia gravisRene policisticoAtassia spinocerebellare tipo 3Ipertensione endocranica benigna Alcoolismo cronico
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Sintomi neuro-psichici
Yoko Morigaki et al 2014
Case Report: Psychiatric symptoms in a patient with isolated adrenocorticotropin deficiency: case report and literature review
General Hospital Psychiatry 36 449.e3–449.e5
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Diagnosi biochimica: challengesSyhachten 250μg vs 1μg:
250μg più affidabile per la diagnosi di conferma del deficit (specificità ≅95%)
1μg più affidabile per la diagnosi di esclusione del deficit Possibile esito di normalità da entrambi i test in pazienti con forme “mild” e/o di recente insorgenza
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Insulin Tolerance TestSynachten Test (1/250μg)
Cortisolo<18μg/dlConferma IA
Cortisolo>18μg/dlEsclusione IA
ACTH ridottoTropine ipofisarie normali
RM ipofisi normale IAD
Diagnosi
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Diagnosi differenziale(IAD ipotalamico vs IAD ipofisario)CRH test (100μg o 1μg/kg ovino o umano) Picco di risposta di ACTH a 30’ con valori da 2 a 4 volte superiori al basalePicco di risposta del cortisolo a 60’ con valori >20μg/dl o incrementati di 10 μg/dl rispetto al basale
Limiti all’uso:Ampia variabilità nella rispostaScarsa casisticaCosti
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Caso 1Donna di 35 anniGiunge all’attenzione nel 2014 per ipotiroidismo subclinico
Anamnesi familiare: negativa per tireopatie e patologie di rilievo
Anamnesi fisiologica: menarca all’età di 12 aa, cicli regolari, una gravidanza a termine nel 1998, con neonato di sesso maschile con cariotipo XXY, alvo regolare, diuresi fisiologica, non allergie a farmaci.
Anamnesi patologica: Deficit di ATIII in follow up
Terapia: nessuna
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Esame obiettivo
BMI 21 Kg/m²ACR alla FC di 82 bpm; toni netti, pause liberePA 95/60 mmHgTiroide non palpabile
BIOCHIMICA
TSH = 8.8 µU/ml (0.35 – 4.5)FT4 = 9.2 pg/ml (8 – 18)FT3 = 3.6 pg/ml (2.3 – 4.2)
ECOGRAFIA TIROIDEA:
Ghiandola in sede, di dimensioni nella norma (DAP dx 9mm, DAP sin 11mm), ecostruttura disomogenea, ipoecogena. Trachea in asse. Non linfoadenomegalie in sede laterocervicale.
Opportuno un approfondimento
diagnostico?
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Completamento diagnostico
AbTPO <1 Ul/ml Emocromo: nella normaCortisolo ore 8:00 < 5 µg/dl (4.5 – 25)ACTH: <5 pg/ml (5 – 50)
Quale interpretazione dei dati biochimici in assenza di segni clinici?
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Verifica:Potassio 4,4 mmol/l Sodio 142 mmol/lGlicemia 79 mg/dl
ACTH < 5 pg/ml (5 – 50) Cortisolemia ore 8:00 < 5 µg/dl (4.5 – 25)Cortisolo libero urinario: 5 ng/24h (10-85 ) Diuresi 1000 ml/24h
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VerificaCortisolo salivare ore 8:00: 0.7 µg/dl ( 0.22-1.4)Cortisolo salivare ore 15:00: 0.3 µg/dl (0.02-0.2)Cortisolo salivare ore 23:00: 0.1 µg/dl (0.02-0.2)TSH: 9 µg/mlFT4: 9.2 pg/mlFT3: 3.6 pg/mlPRL 14 ng/mlIGF1 44 ng/mlLH 10 mU/mlFSH 7 mU/ml17 beta estradiolo 46 pg/ml
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Verifica
Cavità sellare di normale ampiezza.Adenoipofisi morfo-volumetricamente nei limiti per l'età, con omogenea impregnazione dopo somministrazione di Mdc. Peduncolo ipotalamo-ipofisario in asse, di regolare spessore, segnale e comportamento post-contrastografico. Regolare visualizzazione del fisiologico segnale neuroipofisario, in sede.
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Ipotesi diagnostiche
Ipofisite linfocitaria in paziente con tiroidite cronica?Altro?
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VerificaCRH test per ACTH
Tempo 0’ 2.5 pg/ml
Tempo 15’ 2.5 pg/ml
Tempo 30’ 2.5 pg/ml
Tempo 45’ 2.5 pg/ml
Tempo 60’ 2.5 pg/ml
CRH test per cortisolo
Tempo 0’ <1 µg/dl
Tempo 15’ <1 µg/dl
Tempo 30’ <1 µg/dl
Tempo 45’ <1 µg/dl
Tempo 60’ <1 µg/dl
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Diagnosi
IAD di verosimile origine ipofisaria asintomatico-paucisintomatico
C’è un razionale per la terapia sostitutiva?
Indicazione elettiva per le situazioni di «stress»?
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Terapia
Cortisone acetato 25mg 1cp/die
OUTCOME CLINICO:Miglioramento della percezione del proprio benessere psicofisico e del performance status
Non effetti avversi
La paziente prosegue la terapia con regolarità
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Donna di 43 anniGiunge all’attenzione nel 2014 per astenia marcata, nausea, polidipsia.
Anamnesi familiare: IpercolesterolemiaAnamnesi fisiologica: Menarca all’età di 12 aa, cicli regolari, una gravidanza a termine nel 2013, con parto cesareo, oligomenorrea, alvo regolare, diuresi fisiologica, non allergie a farmaci.Anamnesi patologica: Fibromialgia in trattamento fisiokinesiterapico Episodio di depressione post-partum non responsiva a terapia con SSRITerapia attuale: Atorvastatina 20mg/die
Caso 2
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Esame obiettivo
BMI 23 Kg/m²ACR alla FC di 82 bpm; toni netti, pause liberePA 95/60 mmHgTiroide non palpabile
BIOCHIMICA
TSH = 7.8 µU/ml (0.35 – 4.5)FT4 = 9.2 pg/ml (8 – 18)FT3 = 3.6 pg/ml (2.3 – 4.2)
ECOGRAFIA TIROIDEA Ghiandola di normali dimensioni, con ecostruttura lievemente ipoecogena; non si osservano noduli, non linfoadenomegalie laterocervicali
![Page 27: Deficit di ACTH](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062522/58831ae81a28ab31068b717f/html5/thumbnails/27.jpg)
Completamento diagnostico
FT3: 3.2 pg/ml [2,3 - 4,2] FT4: 11.1 pg/ml [8,0 - 18,0] TSH 6.22 µU/ml [0,35 - 4,50] Anticorpi Anti Tireoglobulina (AbTG) 1 Ul/ml (< 4)Ab AntiTireoperossidasi (AbTPO) < 1 Ul/ml (< 6) Ab. anti Nucleo (ANA): Non Reattivo
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Completamento diagnostico
Diuresi: 2250 ml/24h Osmolalità plasmatica: 290 mosm/KgH2O Osmolalità urinaria: 232 mosm/KgH2OSodio: 142.6 mmol/Potassio: 5 mmol/l Emocromo: nella normaACTH: <5 pg/mlCortisolo: 2.3 µg/dl
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Verifica
Synachten 250µg
Cortisolo
Tempo 0’ 2.5 µg/dlTempo 30’ 3.2 µg/dlTempo 60’ 1.7 µg/dl
![Page 30: Deficit di ACTH](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062522/58831ae81a28ab31068b717f/html5/thumbnails/30.jpg)
Nella norma la morfologia e l'intensità di segnale della ghiandola ipofisi.Normorappresentata la fisiologica e spontanea iperintensità di segnale T1 della neuroipofisi.Peduncolo ipofisario in asse.Regolare rappresentazione della cisterna sovra-sellare.
![Page 31: Deficit di ACTH](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062522/58831ae81a28ab31068b717f/html5/thumbnails/31.jpg)
Ipotesi diagnostiche?Ipofisite linfocitaria?
Sinrome di Sheehan “atipica” ad insorgenza nel pospartum?
Altro?
![Page 32: Deficit di ACTH](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062522/58831ae81a28ab31068b717f/html5/thumbnails/32.jpg)
ConclusioniIAD dell’adulto:Condizione rara, probabilmente sottodiagnosticataEstrema aspecificità dei sintomi e possibile riscontro casualeConsiderare forme “paucisintomatiche”Difficile conferma etiologicaIn pazienti oncologici, valutare il contesto di ipofisiti «iatrogene», da impiego di inibitori delle tirosin-chinasi /anticorpi monoclonali
![Page 33: Deficit di ACTH](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062522/58831ae81a28ab31068b717f/html5/thumbnails/33.jpg)
Grazie per l’attenzione…