de intracarotidale amytaltest als predictor van...
TRANSCRIPT
FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
De intracarotidale amytaltest als predictor van aanvalscontrole na selectieve amygdalohippocampectomie
Belinda SCHROOTEN
Promotor: Prof. Dr. D. Van Roost
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
De intracarotidale amytaltest als predictor van aanvalscontrole na selectieve amygdalohippocampectomie
Belinda SCHROOTEN
Promotor: Prof. Dr. D. Van Roost
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot ARTS
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met
betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van
resultaten uit deze scriptie.”
27/04/2009
Belinda Schrooten Prof. Dr. D. Van Roost
Voorwoord
Dit masterproef-onderwerp heb ik gekozen omdat ik, bij het doornemen van de lange lijst
mogelijke thesissen, het de enige titel vond waar ik niets van verstond en geen idee had
waarover het zou kunnen gaan.
Gedurende twee academiejaren kreeg ik steeds een grotere interesse voor de diepgaande
problematiek van de Wada-vraagstelling. Ik hoop via dit werk deze interesse te kunnen
overbrengen.
Zonder de persoonlijke begeleiding van mijn promotor, Prof. Dr. D. Van Roost, zou ik dit
werk nooit tot een goed einde gebracht hebben. Zijn vrijgemaakte tijd, zijn opmerkingen, zijn
verbeteringen, zijn uitgelokte discussies, zijn steeds kritische vragen heb ik altijd
gewaardeerd. Professor, u gaf mij steeds opbouwende kritiek, ook over mijn taalgebruik, mijn
schrijffouten en mijn amateuristische tekeningen.
Bij het beëindigen van de tweede master geneeskunde wil ik alle mensen danken die mijn
masterproef hebben doorgenomen, de computerweerspannigheden hebben opgelost en
presentaties aanhoord hebben. Ook dank ik hun om mij tijdens mijn studies te blijven
motiveren omdat ik steeds mijn verhaal over zowel mooie als frustrerende momenten bij hen
kwijt kon. Vooral Maarten, dank voor de onvoorwaardelijke steun tijdens de niet altijd even
gemakkelijke periodes. Moek, jouw steeds opmonterende telefoontjes en e-mails op het juiste
moment en natuurlijk CC voor de culinaire uitspattingen na elk examen.
Neen, ik ben nog niet afgestudeerd, ik ben er nog niet, maar dank zij jullie allen heb ik
voldoende zelfvertrouwen gekregen om deze studie tot een goed einde te brengen en ik beloof
dat ik een ethisch en menselijk arts zal worden. Dank u wel.
Belinda
27/04/2009
Inhoudstafel
1. Abstract
2. Inleiding
2.1. Epilepsie algemeen
2.1.1. Mechanisme
2.1.2. Classificatie
2.1.3. Etiologie
2.1.4. Diagnose
2.1.5. Behandeling
2.2. Epilepsie behandeling
2.2.1. Selectieve amygdalohippocampectomie bij temporale-kwab epilepsie
3. Methodologie
4. Resultaten
4.1. Het huidige gebruik van de amytaltest
4.2. Procedure
4.2.1. Routine preoperatieve evaluatie
4.2.2. Neuropsychologische testen
4.2.3. Wada-test
4.3. Problemen/nadelen/beperkingen aan de test
4.3.1. Variabiliteit m.b.t. selectiecriteria
4.3.2. Variabiliteit m.b.t. radiologische procedures
4.3.3. Variabiliteit m.b.t. het bepalen van de doeltreffendheid van het geïnjecteerde
medicijn
4.3.4. Variabiliteit m.b.t. de gevolgen van het falen van de amytaltest
4.3.5. Variabiliteit m.b.t. de gebruikte stimuli
4.3.6. Variabiliteit in scores en slaagcriteria
4.3.7. Variabiliteit in timing van de stimulus
4.3.8. Conclusie i.v.m. de variabiliteiten
4.4. Betrouwbaarheid en validiteit van de Wada-test
5. Discussie
5.1. Kan de Wada-test de uitkomst van epilepsiechirurgie voorspellen?
5.2. Toekomst van de amytaltest
6. Referentielijst
1
1. Abstract
Inleiding
Epilepsie is de neiging om aanvallen of convulsies te vertonen, veroorzaakt door een
paroxysmale ontlading van cerebrale neuronen, die door verschillende oorzaken verklaard
kunnen worden. Epileptische aanvallen kunnen op verschillende plaatsen in de hersenen
ontstaan. Deze scriptie handelt over epilepsieaanvallen die ontstaan vanuit de temporale
kwab. De behandeling van deze aandoening bestaat uit anti-epileptische medicatie. Indien de
epilepsie refractair is aan deze behandeling, kan voor een aantal patiënten epilepsiechirurgie
(temporale lobectomie of selectieve amygdalohippocampectomie) een uitkomst bieden.
Vooraleer deze operatieve mogelijkheid aan de patiënt aangeboden kan worden, worden eerst
een aantal preoperatieve onderzoeken uitgevoerd, waaronder de Wada-test of intracarotidale
amytaltest. Deze test kan tijdelijk één hemisfeer verdoven door het inspuiten van het
barbituraat “amobarbital”. Op deze manier kan een resectie van de hippocampus gesimuleerd
worden. Zo kan preoperatief de restmogelijkheden inzake taal- en geheugencapaciteit van de
patiënt onderzocht worden en nagegaan worden welke risico‟s de operatie inhoudt voor het
postoperatief functioneren van de patiënt. De vraagstelling van deze masterproef is of de
intracarotidale amytaltest, naast het postoperatief functioneren m.b.t. de geheugenfunctie, ook
de postoperatieve uitkomst m.b.t. aanvalsvrijheid van de patiënt kan voorspellen.
Methode
De gebruikte artikels werden geselecteerd uit pubmed na het ingeven van de zoektermen:
intracarotidale amytaltest/Wada-test, epilepsie, temporale lobectomie, selectieve
amygdalohippocampectomie.
Met de snelle ontwikkeling van nieuwe niet-invasieve onderzoeksmethoden, werd ook
gezocht naar recente artikels over fMRI, SPECT en andere.
Resultaten
De intracarotidale amytaltest wordt gebruikt om één hemisfeer te verdoven, terwijl de andere
hemisfeer wordt blootgesteld aan verschillende stimuli waardoor er nagegaan kan worden of
de hippocampus van de “wakkere” hemisfeer in staat is te compenseren voor de andere.
Iedere hemisfeer wordt gescoord via een slaag-systeem naargelang haar mogelijkheid om het
geheugen te ondersteunen. Indien de hemisfeer contralateraal van de focus beter scoort dan de
2
ipsilaterale, dan noemt dit “verwachte”asymmetrie. Als daarentegen de ipsilaterale hemisfeer
beter scoort dan de contralaterale, dan noemt dit “onverwachte” asymmetrie. Dit kan wijzen
op een mogelijke contralaterale hippocampusdysfunctie en zou voor de patiënt een risico
kunnen betekenen op postoperatieve amnesie indien de ipsilaterale hippocampus gereseceerd
wordt. De score van de contralaterale hemisfeer vermindert met deze van de ipsilaterale, geeft
de verschilscore. Bij verwachte asymmetrie moet deze verschilscore absoluut positief zijn.
De gebruikte procedure van de Wada-test varieert naargelang van de verschillende centra,
maar ondanks deze variatie in testomstandigheden is de test toch betrouwbaar, aangezien men
grotendeels hetzelfde slaagresultaat bekomt. De plausibiliteit van de Wada-test om de
geheugenfunctie van de temporale kwab te bepalen, werd getest aan de hand van de correlatie
met hippocampale celtellingen en het volume van de hippocampus, gemeten met MRI. De
ongelijkheid tussen de geheugenscores bleek equivalent te zijn aan de asymmetrie in
hippocampaal volume tussen de ipsi- en de contralaterale hemisfeer. In die zin is de
verschilscore vaak predictief voor de lateraliteit van de focus. De meerwaarde van de Wada-
test in zijn gebruik om de focus te lokaliseren en de postoperatieve geheugencapaciteit na te
gaan, is om de postoperatieve uitkomst in termen van aanvalsvrijheid te voorspellen. Volgens
verschillende onderzoekers kunnen verschilscores gebruikt worden om postoperatieve
uitkomst te voorspellen, zelfs ongeacht de grootte van de verschilscores, zolang de
asymmetrie maar in de juiste richting is.
Discussie
Onderzoek heeft aangetoond dat wanneer de Wada-test een verwachte asymmetrie aantoont
(contralateraal > ipsilateraal), de amytaltest een hoge positieve predictieve waarde heeft met
betrekking tot postoperatieve aanvalsvrijheid. Anderzijds zijn er slechts een beperkt aantal
gegevens te vinden in de literatuur i.v.m. een onverwachte asymmetrisch resultaat van de IAP.
Indien de ipsilaterale hemisfeer beter scoort dan de contralaterale hemisfeer, dan kan er geen
uitspraak gedaan worden over de negatieve predictieve waarde van de Wada-test. Dit is te
verklaren door een „selectiebias‟ inherent aan de Wada-test. Het is namelijk ethische
onverantwoord om bij patiënten met negatieve testresultaten toch de hippocampus te
reseceren om aan te tonen dat een niet-geslaagde Wada-test tot een negatieve postoperatieve
uitkomst zou leiden. Desalniettemin is het in de literatuur niet weerlegd dat een negatieve
amytaltest de postoperatieve uitkomst in termen van aanvalsvrijheid niet kan voorspellen.
3
2. Inleiding
In deze scriptie worden de termen “intracarotidale amytalprocedure (IAP), amytaltest,
intracarotidale amobarbitaltest, intracarotidale amytaltest en Wada-test” door elkaar gebruikt,
maar ze duiden allemaal op hetzelfde, namelijk de intracarotidale amytalprocedure, waarbij
men één hersenhelft verdooft om zo de werking van de andere hersenhelft te kunnen
onderzoeken.
2.1. Epilepsie algemeen
Epilepsie is de voortdurende neiging om aanvallen te krijgen, ongeacht of de aanvallen
gescheiden worden door een lang interval. Een aanval is een convulsie of transiënte
abnormale gebeurtenis door een paroxysmale ontlading van cerebrale neuronen. Meer dan 2%
van de populatie heeft 2 of meer aanvallen gedurende het leven en in 0,5% van de gevallen is
deze epilepsie een actief probleem. Het is de tweede meest voorkomende neurologische
stoornis na migraine (Kohrman, 2007). De voornaamste behandeling bestaat uit anti-
epileptische medicatie, maar epilepsiechirurgie is in sommige gevallen een waardevolle
behandeling.
2.1.1. Mechanisme
Er bestaan verschillende mechanismen die de pathogenese kunnen verklaren. Activiteit van
ionkanalen is van cruciaal belang in de signaaltransmissie binnen het netwerk van neuronen.
Deze kanalen zijn zeer specifiek voor bepaalde ionen. De graad van opening van de
ionkanalen wordt beïnvloed door de binding van liganden (neurotransmitters) en
potentiaalverschillen. Eenvoudig gezien kan men zeggen dat natrium en calcium kanalen
verantwoordelijk zijn voor de excitatie en kalium en chloor kanalen een inhiberende functie
hebben (Stefan and Steinhoff, 2007). De verspreiding van de elektrische activiteit tussen
neuronen is normaal gezien beperkt, en synchrone ontlading van de neuronen vind plaats in
beperkte groepen. Dit fenomeen produceert de normale EEG ritmes. Tijdens een aanval zijn
grote groepen van neuronen tegelijkertijd repetitief geactiveerd, onbeperkt en
hypersynchroon. De inhiberende synaptische activiteit tussen de neuronen faalt, waardoor er
op het EEG hoge voltage pieken en golven ontstaan, het elektrofysiologische kenmerk van
4
epilepsie. Vaak vindt men in epileptogeen weefsel functionele defecten van ionkanalen, vb.
verhoogde Ca instroom in het neuron (Stefan and Steinhoff, 2007).
Bij een partiële aanval is de epileptische activiteit beperkt tot één regio van de cortex met een
herkenbare klinische verschijningsvorm (zie figuur 1 – 1). Deze activiteit kan lokaal blijven
of zich verspreiden om dan epileptische activiteit in beide hemisferen op te wekken. Zo
ontstaat dan een gegeneraliseerde (tonisch-clonische) aanval. Deze verspreiding noemt men
secundaire generalisatie (zie figuur 1 – 3). De plaats waar de aanval begonnen is, kan hierbij
niet duidelijk zijn. Hieruit volgt dat een tonisch-clonische aanval gestart kan zijn als een
locale aanval of als een primaire veralgemeende aanval.
Figuur 1: Types van epilepsie-aanvallen
1. Partiële aanval 2. Primair veralgemeende aanval
3. Partiële aanval met secundaire generalisatie
5
De hersenen worden epileptogeen omdat ofwel neuronen voorbeschikt zijn om
hyperexciteerbaar te zijn vb.: abnormale neurale migratiepatronen in utero, ofwel omdat de
cellen deze hyperexciteerbare status verkrijgen, door vb.: trauma of hersentumoren.
2.1.2. Classificatie
Aanvallen worden geclassificeerd op basis van hun locatie, klinische symptomen,
verspreiding en duur (Tabel 1).
Veralgemeende epilepsie impliceert bilaterale abnormale elektrische activiteit met
afwezig bewustzijn en/of bilaterale motorische manifestaties.
Een partiële (focale) aanval betekent een gelokaliseerde aanval:
- eenvoudig: zonder bewustzijnsverlies
- complex: aanval met betrekking tot 1 hemisfeer gepaard gaande met gedaald
bewustzijn
ongeclassificeerde aanvallen
6
Tabel 1: De meest voorkomende types van epilepsie
Veralgemeende aanvaltypes Partiële aanvaltypes Onclassificieerbare aanvallen
1. Absence aanvallen
- Typische absences met 3Hz
afwijkingen op EEG
- Atypische absences met andere
EEG veranderingen
1. Eenvoudige partiële aanvallen
(zonder bewustzijnsverlies)
Aanvallen die niet passen in de
andere categorieën
2. Myoclonische aanvallen 2. Complexe partiële aanvallen
(met bewustzijnsverlies)
3. Tonisch-clonische aanvallen 3. Partiële aanvallen die evolueren
tot tonisch-clonische aanvallen
4. Clonische aanvallen 4. Schijnbaar gegeneraliseerde
tonisch-clonische aanvallen, met
EEG, maar geen klinische
bewijzen van focaal begin
5. Akinetische aanvallen
Veralgemeende aanval types
1. Tonisch-clonische aanvallen (grand mal)
Na een vage waarschuwing begint de tonische fase. Het lichaam wordt rigide
gedurende ongeveer een minuut. De patiënt slaakt een kreet en valt neer, soms leidend
tot serieuze verwondingen. Een vaak voorkomend verschijnsel is dat de patiënt op zijn
tong gebeten heeft. Er kan ook incontinentie van urine of faeces voorkomen. Dit wordt
gevolgd door de clonische fase: een veralgemeende convulsie, ritmisch schokken van
de spieren en met schuim op de lippen. Dit duurt enkele seconden tot verschillende
minuten. Deze aanvallen zijn zelf-limiterend, gevolgd door duizeligheid, verwardheid
of coma voor verschillende uren.
2. Typische absences (petit mal)
Deze veralgemeende aanval begint meestal op kinderleeftijd. De aanval is herkenbaar
op het EEG aan de 3Hz piekgolven. De activiteit vermindert, de patiënt staart voor
zich uit en is bleek voor enkele seconden. Er kunnen ook enkele spierschokken
voorkomen. Na een aanval wordt de normale activiteit hernomen. Deze aanvallen zijn
aangeboren en vele kinderen ontwikkelen veralgemeende tonisch-clonische aanvallen
op volwassen leeftijd. Deze aanvallen kunnen ook veroorzaakt worden door partiële
7
aanvallen die ontstaan in de temporale kwab. Dit kan tot verwarring leiden voor het
stellen van de diagnose.
3. Andere veralgemeende aanval types
myoclonische aanvallen: geïsoleerde spierschokken
Tonische aanvallen: intense rigiditeit van het lichaam, niet gevolgd door de
convulsieve schokken
Atonische aanvallen: plots verlies van tonus, met vallen en bewustzijnsverlies
Partiële aanval types
1. Partiële aanval (focale aanvallen)
Bij een partiële aanval, eenvoudig of complex, heeft een deel van de hersenen een
abnormale elektrische activiteit gegenereerd. De aanval heeft vaak klinische uitingen
waaruit men de oorsprong kan afleiden.
2. Jacksonse of focale motorische aanvallen
Deze eenvoudige partiële aanvallen beginnen ter hoogte van de motorische cortex.
Schokkende bewegingen beginnen typisch aan de mondhoeken of in de hand
contralateraal van de epileptogene focus en verspreiden zich naar de ledematen. Soms
volgt na de aanval zwakte van de ledematen voor enkele uren (Toddse paralyse)
3. Temporale kwabaanvallen
Deze partiële aanvallen (eenvoudig of complex) beschrijven gevoelens van vermeende
onwerkelijkheid (jamais vu) of herkenning (déjà vu) van de situatie. Ook absences,
duizeligheid en visuele hallucinaties kunnen voorkomen bij temporale-kwabepilepsie.
2.1.3. Etiologie (Tabel 2)
Een welbepaalde oorzaak voor de epilepsie wordt slechts bij minder dan één derde van de
patiënten gevonden vb. cerebrovasculaire aandoeningen 15%, cerebrale tumoren 6%, alcohol
gerelateerde aanvallen 6% en post-traumatische epilepsie 2%. Meer zeldzame oorzaken zijn
8
hippocampale sclerose, malformaties van de corticale ontwikkeling, vasculaire malformaties,
hamartoma‟s, hersenabcessen en tuberculoma‟s.
Tabel 2: Etiologie en bevorderende factoren in epilepsie
1. genetische voorbeschiktheid (<2%)
2. ontwikkelingsabnormaliteiten, vb. hamartoma‟s,
abnormaliteiten in neurale migratie
3. trauma, hypoxie en operaties
4. pyrexie
5. intracraniële massa‟s, vb. hersentumor, hersenabces
6. vasculair, vb. cerebrovasculair infarct,
arterioveneuze malformatie
7. alcohol, drugs en alcoholontwenningsverschijnselen
8. encephalitis en andere inflammaties
9. metabole abnormaliteiten, vb. porfyrie,
hypocalciëmie
10. neurale degeneratieve aandoeningen
11. uitgelokte aanvallen, vb. fotosensitiviteit,
verminderde nachtrust
2.1.4. Diagnose
Het verhaal van een getuige is belangrijk en kan een hulp zijn om epilepsie te onderscheiden
van andere aandoeningen die bewusteloosheid kunnen veroorzaken. Het neurologisch
onderzoek kan normaal zijn of in de richting van een klinische diagnose wijzen. Ook een
algemeen klinisch onderzoek moet uitgevoerd worden, inclusief serum-Ca en EKG.
Ook het EEG (elektro-encefalogram) blijft, ondanks zijn beperkingen, een behulpzame test.
Een EEG genomen tijdens een aanval toont in bijna alle gevallen abnormale pieken. Bij
absenceaanvallen toont het EEG typische 3Hz pieken en golven. Een normaal EEG tussen de
aanvallen sluit epilepsie niet uit.
9
CT is een aanvaardbare test als eerste grove screening op hersentumoren bij volwassenen,
maar MR wordt, indien beschikbaar, routinematig gebruikt.
2.1.5. Behandeling
Anti-epileptische medicatie wordt gegeven bij recurrente aanvallen of een risico op
terugkerende aanvallen. Men gebruikt eerst monotherapie en de dosis wordt verhoogd totdat
aanvalscontrole bereikt is of de tolerantie overschreden. Als er geen controle bereikt wordt,
wordt een tweede medicijn toegevoegd. Deze medicijnen hebben verschillende bijwerkingen,
naargelang het product o.a. cognitieve zwakte, slaperigheid, ataxie, gastro-intestinale
symptomen, gewichtstoename, verminderde botdensiteit en teratogeniciteit (Kohrman, 2007).
Ondanks de therapie persisteren de aanvallen bij één vierde tot één derde van de patiënten.
Dan wordt er een operatie overwogen. Er bestaan verschillende operatieve benaderingen bij
epilepsie. Temporale-kwabepilepsie is het meest voorkomende type van epilepsie bij
volwassen en als gevolg hiervan maken anterieure temporale-kwabresecties twee derde uit
van de epilepsieoperaties (Harvey et al., 2008). Resectie van amygdala en hippocampus, met
of zonder de anterieure temporale kwab kan bv. uitgevoerd worden bij patiënten met
farmacoresistente aanvallen en sclerose van de hippocampus omschreven d.m.v.
beeldvorming en bevestigd door EEG. Vóór de resectie in eloquente hersengebieden gebeurt
een “mapping” van motorische, sensorische en taalfuncties. Ongeveer 80% van de patiënten
zijn aanvalsvrij één jaar na de operatie (Harvey et al., 2008). De potentiële verbetering van de
toestand van de patiënt na de operatie moet afgewogen worden t.o.v. de risico‟s, zoals een
mogelijke afname van geheugenfunctie.
De frequentie van epileptische aanvallen na therapie, medicamenteus of operatief, wordt
uitgedrukt aan de hand van de zogeheten Engel classificatie (Engel, 2006): I = geen aanvallen,
II = minder dan drie aanvallen per jaar, na een lange periode van aanvalsvrijheid, III = meer
dan 75% vermindering van de aanvalsfrequentie, IV = minder dan 75% vermindering van de
aanvalsfrequentie.
10
2.2. Epilepsie behandeling
Anti-epileptische medicatie is hoofdzakelijk empirisch tot stand gekomen. Zo werden in 1857
bromiden geïntroduceerd. Later werden deze gevolgd door de zogenaamde „eerste generatie‟
medicatie: barbituraten, benzodiazepines, phenytoïne, carbamazepine, ethosuximide,
primidone, sulthiame en valproïnezuur. Vanaf 1990 kwam er een „tweede generatie‟ anti-
epileptica op de markt: felbamaat, gabapentine, lamotrigine, …
Als monotherapie faalt, wordt er een combinatietherapie gebruikt. Dit kan leiden tot meer
neveneffecten en interacties met verminderde activiteit van de gebruikte medicatie. De meest
gebruikte medicijnen zoals phenytoine, carbamazepine en phenobarbital hebben zowel
ongewenste neveneffecten (risico op allergie, leukopenie) als interacties met en/of
tegengestelde effecten op het centrale zenuwstelsel. Ook kunnen patiënten, vooral ouderen,
een belangrijke comorbiditeit vertonen. Door interacties van verschillende medicaties kunnen
er ernstige nevenwerkingen optreden, bv. met anti-epileptica, anticoagulantia, antibiotica of
chemotherapie.
Een belangrijk punt in de ontwikkeling van medicatie voor epilepsie is een goede tolerantie
op lange termijn van het geneesmiddel. Het ideale anti-epileptische medicijn moet curatief
zijn, zonder nevenwerkingen. Het medicijn zou een brede efficiëntie moeten hebben voor
verschillende epileptische syndromen en moet eenvoudig zijn in gebruik. Om dit te realiseren
is er nog verder onderzoek nodig, met een beter begrip van de neurobiologische
mechanismen.
Als de epileptische aanvallen niet onder controle te houden zijn met medicatie, zelfs niet met
een combinatie, dan kan chirurgische behandeling een optie zijn. Bij temporale-kwabepilepsie
kan er door resectie van de epileptogene focus (selectieve amygdalohippocampectomie of
temporale lobectomie) op langere termijn een aanvalsvrijheid bekomen worden bij 60 tot 70%
van de patiënten (Helmstaedter et al., 2008). De detectie van de onderliggende lesie is van
essentieel belang voor de prognose na operatie. Chirurgie houdt ook een risico in van
neurologische en/of neuropsychologische deficieten na operatie, vooral wanneer de
aanvalsfocus gelegen is in de nabijheid van het motorische, spraak- of geheugenverwerkende
centrum. De ligging van de motorische cortex is goed vergelijkbaar tussen verschillende
personen, maar er zijn sterke inter-individuele verschillen aangetoond in de ligging van
spraak- en cognitieve functies (Simkins-Bullock, 2000). Vooral een operatie ter hoogte van de
temporale kwab houdt op dit vlak een groot risico in, aangezien de voornaamste spraak- en
11
geheugenverwerkende functies hier gelokaliseerd zijn. Het verdwijnen of verminderen van de
aanvallen is maar één aspect van het resultaat na operatie. We willen ook de effecten van de
operatie kennen om het functioneren van de patiënt te voorspellen, vb. om te blijven werken
in dezelfde of een aangepaste job, hobby‟s te beoefenen, te studeren, enz. Ook het effect op
fysische en mentale functies, op gedrag en op het gevoel van geluk van de patiënt en zijn
omgeving is een zeer belangrijk aspect (Téllez-Zenteno et al., 2007). Iedere operatie is dus
een beslissing in de behandeling van een epilepsiepatiënt die genomen wordt op basis van een
zeer voorzichtige risico/benefietanalyse. De bedoeling van de chirurgie is de kans op
aanvalsvrijheid te maximaliseren en de risico‟s op neurologische schade als gevolg van de
operatie te minimaliseren. De resultaten van de operatieve behandeling zijn afhankelijk van de
lokalisatie van de epileptische focus, de leeftijd en de cognitieve reservecapaciteit. Er kan na
de operatie zowel een verbetering als een verslechtering van het geheugen volgen. Een zeer
onbevredigend resultaat is wanneer de patiënten een afname van hun geheugencapaciteit
ervaren en wanneer ze daarenboven niet volledig aanvalsvrij zijn na de operatie. In een
onderzoek van Helmstaedter et al. (2008) worden deze patiënten „double losers‟ genoemd en
het verwondert niet dat zij een bewezen verlies in levenskwaliteit hebben. De intracarotidale
amytaltest (IAP) is een test om de reservecapaciteit van het geheugen te meten vooraleer de
operatie van start gaat om zo het risico op een onverantwoord verlies van geheugen-
reservecapaciteit te beperken.
Elektrostimulatie (van de nervus vagus of intracerebraal) kan uitgevoerd worden bij patiënten
die geen controle verkrijgen met medicatie, maar niet in aanmerking komen voor resectieve
chirurgie. Stimulatie van de nervus vagus gebeurt extracranieel via een geïmplanteerde
elektrode op de linker nervus vagus in de nek en reduceert de frequentie van de aanvallen met
50% bij 30-40% van de patiënten (Vonck et al., 2003).
Alternatief kan men gebruik maken van stereotactische radiochirurgie (Régis et al., 2008),
maar de ervaring dienaangaande is beperkt. Deze methode maakt aanspraak op minder
invasiviteit en een beter behoud van het verbale geheugen bij patiënten behandeld aan de
dominante zijde in vergelijking met conventionele epilepsiechirurgie.
2.2.1. Selectieve amygdalohippocampectomie bij temporale-kwabepilepsie
Met de voortdurende verbetering van de microchirurgische technieken werd de selectieve
amygdalohippocampectomie ontwikkeld ter vervanging van de klassieke anterieure 2/3de
temporale-kwabresectie, met de bedoeling om onbeschadigd hersenweefsel te sparen. Men
12
speculeerde daarbij ongetwijfeld op het minimaliseren van het volume te verwijderen
hersenweefsel en het vermijden van de negatieve cognitieve gevolgen van temporale-
kwabchirurgie (Wieser and Yaşargil, 1982), hetgeen door neuropsychologische studies later
ook werd bevestigd (Gleiβner et al., 2004). De selectieve amygdalohippocampectomie is in
vele epilepsiecentra de standaardprocedure geworden bij patiënten met temporale-
kwabepilepsie met een operatieve en neuropsychologische outcome die vergelijkbaar is met
of beter is dan die na anterieure 2/3-temporale lobectomie. De basis voor een chirurgische
behandeling is het bepalen van de epileptogene focus, maar door de intrinsieke connecties van
de hippocampus en de amygdala naar de neocortex, andere hersenregio‟s en nuclei van het
limbisch systeem, zijn de klinische tekens van dit epilepsietype niet specifiek om de
lokalisatie klinisch te definiëren. De focus kan, volgens één van de eerste studies (Wieser and
Yaşargil, 1982), gelokaliseerd worden met diepte elektroden en excisie van de focus zou
moeten leiden tot aanvalsvrijheid, omdat de oorzakelijke factor wordt verwijderd. In de
Randomized Controlled Trial (RCT) beschreven door Hori et al. (2007) wordt aangetoond dat
chirurgie beter is dan lange-termijnbehandeling met medicatie. De patiënten in de
operatiegroep hadden minder aanvallen en een betere levenskwaliteit dan de patiënten in de
medicatiegroep. Toch zijn er aan deze operatie een aantal risico‟s verbonden i.v.m. de
geheugencapaciteit en de taal. Naarmate preoperatieve onderzoeken wijzen op een intact
functioneren van het hersenweefsel vóór de operatie, bestaat er een groter risico op cognitieve
achteruitgang in geval van resectie (Hori et al., 2004).
Volgens de classificatie van Wieser en Yaşargil (Miller and Silbergeld, 2006) kan de
doelstelling van een selectieve amygdalohippocampectomie tweeërlei zijn, overeenkomstig de
mogelijkheid van de preoperatieve neurologische onderzoeken om de epileptogene focus te
definiëren:
1. Causale selectieve amygdalohippocampectomie, dit houdt in dat de mesiale structuren
geïdentificeerd zijn als de bron van de abnormale elektrische activiteit. Indien men deze
structuren kan verwijderen, zal dit bijdragen tot het volledig verdwijnen van de epileptische
aanvallen.
2. Palliatieve selectieve amygdalohippocampectomie is aangewezen wanneer de
mesiotemporale structuren betrokken zijn bij de voortgeleiding van het abnormale elektrische
signaal, maar wanneer elektrische en beeldvormende onderzoeken de exacte lokalisatie niet
hebben kunnen achterhalen, of de focus gelokaliseerd is een zogenoemde eloquente zone, d.i.
een hersengebied dat betrokken is bij de ondersteuning van een essentiële functie. In dit geval
13
heeft een operatie de intentie om het aantal aanvallen te verminderen en de levenskwaliteit te
verbeteren.
Het is duidelijk dat de causale selectieve amygdalohippocampectomie effectiever is, omdat
het de bron van het probleem aanpakt en de epilepsie definitief kan behandelen of kan
herleiden tot een meer eenvoudige vorm die wel onder controle te houden is met medicatie.
Chirurgische toegangswegen tot de mesiale temporale kwab kunnen ingedeeld worden in drie
categorieën: 1. de transsylvische benadering, ontwikkeld door Yaşargil (Miller and Silbergeld,
2006; Wieser and Yaşargil, 1982), 2. een transcorticale temporale benadering, d.i. via een
corticotomie in de laterale cortex, voor het eerst beschreven door Niemeyer in 1958 (Miller
and Silbergeld, 2006; Rougier et al., 1992) en 3. de subtemporale benadering (Park et al.,
1996) (zie figuur 2).
Figuur 2: Benaderingen voor selectieve amygdalohippocampectomie
Bron: Prof. Dr. D. Van Roost
Transsylvische benadering – Yaşargil
Transcorticale benadering – Rougier en Niemeyer
Subtemporale benadering - Park
14
Er is geen klinische studie uitgevoerd om aan te tonen welke van deze drie benaderingen de
beste is. Een studie van Wieser en Yaşargil argumenteert dat de transsylvische benadering de
laterale cortex niet beschadigt en dat deze benadering dus de minste schade zou toebrengen.
In dezelfde lijn argumenteren Gonçalves-Ferreira et al. dat bij de transsylvische benadering de
kortste afstand doorheen de hersenmantel naar het ventrikel doorkruist moet worden. Een
nadeel aan deze benadering is 1) de complexiteit van de vasculaire anatomie in de Sylvische
fissuur en het risico om deze te beschadigen en 2) dat een groter aandeel van de laterale
temporale kwab gedisconnecteerd wordt door de klieving van een belangrijk deel van de
temporale steel.
De transcorticale benadering, zoals beschreven door Niemeyer et al. (1958), is technisch
gemakkelijker uit te voeren dan de transsylvische benadering, maar brengt theoretisch meer
schade toe aan de laterale temporale cortex.
Indien de dominante temporale kwab betrokken is, dan is exacte preoperatieve lokalisatie van
de taalgebieden noodzakelijk. Volgens de argumentatie van Park et al. (1996) vermijdt de
subtemporale of transparahippocampale benadering het ontstaan van schade aan de fusiforme
gyrus en de laterale temporale kwab, waardoor de temporale taalgebieden intact blijven.
Hierdoor kan volgens Park et al. (1996) deze benadering uitgevoerd worden zonder
voorafgaande Wada-test, hetgeen van belang kan zijn bij jonge kinderen, bij wie de exacte
taallokalisatie zeer moeilijk tot onmogelijk is, mede door de geringe medewerking.
Na het openen van de temporale hoorn van het laterale ventrikel, worden de amygdala, de
hippocampus en de parahippocampale gyrus gereseceerd.
In verschillende studies, o.a. door Wieser, Hori et al., is aangetoond dat de resultaten van de
selectieve amygdalohippocampectomie, onafhankelijk van de gebruikte techniek, zeer
behoorlijk zijn. De selectieve amygdalohippocampectomie is een wereldwijd aanvaarde
methode geworden ter behandeling van mesiale temporale epilepsie, resistent aan
medicamenteuze therapie. De drie hoger genoemde benaderingen, namelijk de transsylvische,
de transcorticale en de subtemporale benadering, worden weliswaar door elkaar gebruikt,
omdat er nog discussie bestaat omtrent de superioriteit van deze respectievelijke technieken.
In ervaren handen en voor een curatieve indicatie behaalt de selectieve
amygdalohippocampectomie een percentage van ca 80% aanvalsvrijheid na één jaar en een
laag aantal complicaties en morbiditeit.
Vóór een resectieve chirurgische behandeling moet het bestaan van bilaterale epilepsie zo
goed mogelijk uitgesloten worden, omdat dit een oorzaak kan zijn voor het falen van de
15
chirurgische behandeling. Ook hebben patiënten met bilaterale epilepsie doorgaans meer
cognitieve problemen vóór de operatie en hebben ze een groter risico op neuropsychologische
dysfuncties als gevolg van de operatie.
Er wordt aangenomen dat één jaar na de operatie het declaratieve geheugen (episodisch en
semantisch) een nieuw stabiel evenwicht heeft bereikt. Dit is dan ook het tijdstip waarop men
nagaat hoe het gesteld is met de cognitieve capaciteit van de patiënt in vergelijking met deze
voor de operatie (Helmstaedter et al., 2008).
16
3. Methodologie
In pubmed werd gezocht op de termen intracarotidale amytaltest/Wadatest, epilepsie en
temporale lobectomie. „Epilepsie‟ gaf een algemeen informatiebeeld over de aandoening, de
etiologie, het voorkomen, de pathogenese en de indeling. Bij gericht zoeken naar „treatment
of epilepsy‟ kon een onderscheid gemaakt worden tussen medicamenteuze en operatieve
behandeling. Hier kon via de zoekterm „selective amygdalohippocampectomy‟ meer
informatie bekomen worden over deze techniek zelf.
Meer specifiek werd „Wadatest‟ ingegeven. Dit leverde enkele resultaten op die voornamelijk
gebruikt werden als achtergrondinformatie. De koppeling van deze zoekterm aan „outcome
after hippocampectomy‟ leverde artikelen op die rechtstreeks verband houden met het doel
van deze masterproef. Deze artikelen vormen de basis van deze masterproef, om van daaruit
dieper in te gaan op de concrete vraag of de Wadatest een voorspellende waarde kan hebben
op de postoperatieve resultaten in termen van aanvalsvrijheid. Via de auteurs die deze artikels
geciteerd hebben kon nagegaan worden of er kritiek was op het artikel of dat de andere
onderzoekers tot dezelfde bevindingen kwamen met hun studie.
Met het ontstaan van nieuwere niet-invasieve technieken zoals fMRI, SPECT en andere, leek
het van belang om ook dit op te nemen in deze masterproef. Hiervoor werd specifiek gezocht
naar recent verschenen artikels, omdat deze technieken nog in volle ontwikkeling zijn en de
conclusies van meer recente artikels kunnen verschillen van de conclusies van de oudere
artikels.
De artikels die gebruikt zijn komen uit tijdschriften met een impactfactor variërend tussen
2,242 en 7,617. De impactfactor is niet de enige maatstaf voor de beoordeling van de kwaliteit
van het tijdschrift, omdat het gaat over zeer specifieke onderwerpen zoals neurochirurgie, die
niet door een groot publiek gelezen wordt, waardoor de impactfactor eerder laag zal blijven.
17
4. Resultaten
4.1. Het huidige gebruik van de amytaltest
De Wada-test, of intracarotidale amobarbital procedure, is voor het eerst beschreven door de
Japanner Juhn Wada in 1949 (vertaling Wada, 1997) en is de gouden standaard om vóór een
operatie in het bijzonder op de temporale kwab 1) de lateraliteit van de cerebrale
spraakdominantie in te schatten en om 2) de geheugencapaciteit van de hemisferen te meten,
om zo de risico‟s op postoperatieve amnesie en materiaalspecifieke geheugendefecten te
bepalen (Kirsch et al., 2005). Ten derde wordt deze test ook aangewend om de lateralisatie
van de epileptogene focus te bevestigen. Ten vierde, en dat is het voorwerp van deze
masterproef, kan de IAP eventueel ook gebruikt worden voor het voorspellen van de
resultaten i.v.m. aanvalsvrijheid na de operatie (Simkins-Bullock, 2000). De test is in de
eerste plaats een voorspeller van postoperatieve globale amnesie in geval van bilateraal falen
(Alpherts et al., 2000). De Wada-test wordt bijna overal ter wereld gebruikt bij de
prechirurgische analyse vóór epilepsieoperaties.
De ongelijkheid tussen de linker en rechter geheugenscores is vaak voorspellend voor de
lateraliteit van de aanvalsfocus. Beschouwt men een unilaterale epilepsiefocus, dan verwacht
men dat het geheugen beter zal zijn wanneer de ipsilaterale zijde verdoofd is en alleen de
contralaterale zijde gebruikt wordt, dan wanneer met de contralaterale zijde verdooft en alleen
de door de epilepsie meest aangetaste, ipsilaterale zijde gebruikt wordt. Dit is het verwachte
geheugen. Maar bij sommige patiënten is de geheugencapaciteit beter wanneer de hemisfeer
getest wordt die de focus bevat, dan wanneer de contralaterale hemisfeer getest wordt. Dit
noemt men een onverwachte asymmetrie.
Het doel is nu te onderzoeken in welke mate de resultaten van de Wada-test voorspellen of de
patiënt aanvalsvrij kan zijn na de operatie (Kirsch et al., 2005). Onverwachte asymmetrie is
volgens de studie van Lancman et al. (1998), die zich baseert op de aangetoonde correlatie
tussen ipsilaterale epileptogeniciteit en neuronaal celverlies en hieruit volgend dat asymmetrie
ten nadele van de ipsilaterale hemisfeer de uitkomst van chirurgie kan voorspellen, zeer
specifiek (geen/weinig vals positieve individuen), maar weinig sensitief (alleen echt positieve
en geen/weinig vals negatieve individuen) in het voorspellen van het resultaat met betrekking
tot aanvalsvrijheid na de lobectomie (Lancman et al., 1998) (Tabel 3).
18
Tabel 3: Ter verduidelijking studie van Lancman et al. (1998)
Sensitiviteit = de proportie terecht geslaagde populatie, dus met verwachte asymmetrische
geheugenscores: A/(A+C)
Specificiteit = de proportie terecht niet-geslaagde populatie: D/(B+D)
Volgens Lancman et al. (1998) is de Wada-test zeer specifiek = terecht niet geslaagd, dus
weinig die onterecht wel geslaagd zouden zijn (weinig met onterecht asymmetrische
geheugenscores, die dan na operatie niet aanvalsvrij zouden zijn). Stel dat de specificiteit
vermindert, dan zou het operatiesucces afnemen.
De Wada-test is weinig sensitief = terecht geslaagd, dus veel die onterecht niet geslaagd zijn
en die dus bij een eventuele operatie toch aanvalsvrij zouden zijn. Om deze reden kan de
Wada-test bij deze populatie herhaald worden.
Positieve predictieve waarde = Kans op postoperatieve aanvalsvrijheid bij de populatie met
asymmetrische geheugenscores ten nadele van ipsilateraal: A/(A+B)
Negatief predictieve waarde = Kans op postoperatieve aanvalsvrijheid bij populatie die
gefaald heeft in de Wada-test: C/(C+D)
Wada-test Aanvalsvrij na operatie?
Aanvalsvrij Niet aanvalsvrij
Asymmetrie
ten nadele van
ipsilateraal =
test geslaagd
Test gefaald
A
C
B
D
A+B
C+D
Totaal A+C B+D A+B+C+D
Sensitiviteit en specificiteit van de IAP om de postoperatieve uitkomst in termen van
aanvalsvrijheid te voorspellen kunnen verschillen naargelang de variabiliteit van de Wada-
test. Ook het gebruik van verschilscores om geheugenasymmetrie uit te drukken is niet
universeel geldig om de operatieve uitkomst in termen van aanvalsvrijheid te voorspellen,
omdat er geen consensus is over de verschilgrootte van deze scores (Lancman et al, 1998).
19
De Wada-test kan informatie geven die complementair is aan het EEG en de beeldvormende
diagnostiek tijdens de preoperatieve evaluatie van temporale-kwabepilepsie en kan ervoor
zorgen dat invasieve EEG-monitoring niet nodig is (Akanuma et al., 2003). De geldigheid van
de Wada-test steunt op het feit dat het falen van de test gerelateerd kan worden aan een
(epileptogene) lesie in de niet-geïnjecteerde hemisfeer.
Kan de plaats van de focus beter voorspeld worden als de slaagcriteria worden verfijnd tot een
verschilscore? Kan een combinatie van de verschillende neuropsychologische testen de zijde
van de epileptogeniciteit nog beter voorspellen dan slaagcriteria of de Wada-test met
verschilscores alleen? Correcte voorspelling van de focuslateralisatie heeft een vier maal
hogere kans op gunstige uitkomst van een resectieve ingreep dan een verkeerde voorspelling.
4.2. Procedure
4.2.1. Routine preoperatieve evaluatie
Om de beginplaats van de epileptische aanval in kaart te brengen, wordt gebruik gemaakt van
video-EEG-monitoring via het plaatsen van elektroden op de hoofdhuid. Indien nodig worden
er sphenoïdale, subdurale of diepe-hersen-elektroden geplaatst om de plaats van oorsprong te
verifiëren. Beeldvorming met o.a. MRI (Magnetic Resonance Imaging), MRS (Magnetic
Resonance Spectroscopy), PET (Positron Emission Tomography) of SPECT (Single Photon
Emission Computed Tomography) wordt nu gebruikt voor screening of, bij inconclusiviteit,
om te bepalen of er nood is aan invasieve metingen (Kirsch et al., 2005).
Vóór injectie van amobarbital wordt er eerst een cerebraal angiogram genomen om te zien of
er abnormaliteiten zijn in de bevloeiing van de hemisferen die de verdeling van het
amobarbital kunnen beïnvloeden (Simkins-Bullock, 2000). Volgens de studie van Vulliemoz
et al. (2008), die het intra-arteriële bevloeiingspatroon van de anterieure choroidale arterie
met SPECT heeft onderzocht, zijn er sterke interindividuele verschillen in het
bevloeiingspatroon van amobarbital. Dit zou te wijten zijn aan enerzijds anatomische variaties
en anderzijds technische aspecten, zoals reflux of misplaatsing van de catheter.
20
4.2.2. Neuropsychologische testen
Neuropsychologie houdt in: psychomotorische snelheid, aandacht, taalfunctie, verbaal en non-
verbaal geheugen (Lineweaver et al., 2004). Gestandaardiseerde neuropsychologische
geheugentesten meten typische eerst het onmiddellijke geheugen en dan het uitgestelde
geheugen, d.i. het onthouden van de informatie na 20-30 min (Bell, 2006)
Wechsler memory scale (WMS):
Onderzoek demonstreert een relatie tussen preoperatieve geheugenfunctie en het
inschatten van postoperatieve geheugenveranderingen op basis van de Wechsler
geheugenschaal. De auteurs concluderen dat individuen met linker-hemisfeer-
dominantie en hoge preoperatieve geheugenscores, een groter risico hadden op
postoperatieve afname van het geheugen na een linker, niet rechter, anterieure
temporale lobectomie, bij een meting zes maanden na de operatie (dit is de
gemiddelde herstelduur) (Harvey et al., 2008). Er is geen significante relatie
gevonden bij patiënten bij wie men een rechter anterieure temporale lobectomie
heeft uitgevoerd. De reden waarom deze relatie enkel gevonden wordt na linker
temporale lobectomie heeft te maken met een zekere bias die inherent is aan de
WMS zelf. Voor het nagaan van de geheugenfunctie maakt men gebruik van de
taalfunctie om antwoorden aan de onderzoekers duidelijk te maken. De rechter
hemisfeer zal dus vanzelfsprekend lager scoren op deze test omdat de taalfunctie
links gelokaliseerd is.
Men heeft de Wechsler geheugenschaal aangepast met o.a. een uitbreiding naar het
verbale en visuele geheugen. Een dergelijke aanpassing kan een significante impact
hebben op de karakteristieken van de test, inclusief interne en externe geldigheid.
De test heeft nu een bredere bruikbaarheid. Er zijn studies uitgevoerd met deze
nieuwe versie van de Wechsler geheugentest en ook hieruit kan men concluderen
dat hoe hoger de preoperatieve geheugencapaciteit, hoe groter het risico op
postoperatieve afname van deze capaciteit na een linker anterieure temporale
lobectomie.
De geheugenschaal test zowel de onmiddellijke als de vertraagde capaciteit van het
auditief en visueel geheugen. Men zou verwachten dat de Wechsler geheugenschaal
lagere scores zou aangeven voor het uitgestelde dan voor het onmiddellijke
geheugen bij patiënten met temporale-kwabepilepsie, omdat hierbij hippocampale
atrofie veel voorkomend is. Onderzoek heeft echter aangetoond dat bij deze
21
patiënten geen significante verschillen bestaan tussen het onmiddellijke en het
uitgestelde geheugen (Bell et al., 2004).
De Wechsler memory scale staat hierboven iets uitgebreider besproken, omdat deze test in de
meeste onderzoeken van de referenties gebruikt wordt. Er bestaan nog heel veel andere
neuropsychologische testen, zoals:
Boston naming test: onderzoek van taalfunctie
Trail making test A: onderzoek psychomotore snelheid
Trail making test B: cognitieve flexibiliteit
6-trial Selective Reminding Test (SRT): onderzoek van het verbale episodische
geheugen
Long Term Storage (LTS): mogelijkheid om informatie in het lange-termijn-geheugen
op te slaan
Consistent Long Term Recall (CLTR): mogelijkheid om de informatie uit het lange-
termijn-geheugen terug op te roepen
Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT)
Rey Complex Figure (RCF)
Animal naming: onderzoek van de semantische vloeiendheid
Adult Memory and Information Processing Battery (AMIPB)
(Lineweaver et al., 2004; Binder et al., 2008; Andelman et al., 2006;...)
Deze preoperatieve neuropsychologische testen hebben een predictieve waarde m.b.t. het
geheugen in die zin dat patiënten die een goede geheugencapaciteit hebben vóór de operatie
een groter risico vertonen op postoperatieve afname van deze geheugencapaciteit dan
patiënten met een slechtere preoperatieve geheugenfunctie (Binder et al, 2008). De
preoperatieve neuropsychologische testen zijn waardevol in het voorspellen van het
postoperatief functioneren van een patiënt.
Aangezien de hippocampus essentieel is voor het lange-termijn-geheugen, kan de
intracarotidale amytaltest gebruikt worden als een indirecte test om de functionele integriteit
van de hippocampus na te gaan (Sperling et al., 1994). De resultaten van de IAP correleren
met het hippocampaal volume, gemeten via MRI. Een studie van Trennery et al. (1995) toont
aan dat hoe groter het verschil is tussen de beide hippocampale volumes in het voordeel van
22
de rechter hippocampus, hoe beter de postoperatieve uitkomst van het verbale geheugen bij
patiënten die een linker temporale lobectomie ondergaan hebben. Patiënten met een beter
preoperatief verbaal geheugen die een linker temporale lobectomie moeten ondergaan, hebben
een groter risico op postoperatieve geheugenafname. Ook het geslacht speelt hierin een rol:
mannen hebben een groter risico op afname van het verbale geheugen dan vrouwen.
Een studie van Loring et al. (1993) kon ook aantonen dat er een sterke correlatie bestaat
tussen de Wada-geheugenscores en de hippocampale volume-asymmetrie, maar er waren ook
enkele gevallen waarbij de Wada-geheugenscores en de asymmetrie van het hippocampaal
volume niet met elkaar overeen kwamen. De combinatie van beide testen kon in een hoog
percentage (90%) de lateraliteit van de aanvalsfocus voorspellen. Deze resultaten suggereren
volgens Loring et al. (1993) dat in de toekomst geen nood meer is aan invasieve monitoring
met stereotactische diepte-elektroden, maar verder studies zijn nodig om deze gegevens te
bevestigen.
4.2.3. Wada-test
De Wada-test is een techniek die tijdelijk één cerebrale hemisfeer kan inactiveren, waardoor
het mogelijk wordt om de executieve bijdrage van de andere hemisfeer in taal en geheugen te
onderzoeken (Simkins-Bullock, 2000). De basis om het geheugen te onderzoeken ligt in het
feit dat het amobarbital (natriumamytal) de hippocampus inactiveert.
Figuur 3: Amobarbital
Natriumamobarbital is een pyrimidinederivaat (Figuur 3) met de basisstructuur van een
barbituurzuur (Müller et al., 2000). Het is een wit, gegranuleerd poeder dat goed
wateroplosbaar is. Het amobarbital wordt opgelost in een isotone fysiologische oplossing
(0,9%) en geïnjecteerd in de arteria carotis interna, die zich verder vertakt, o.m. in de arteria
23
cerebri media en de arteria cerebri posterior. De arteria carotis interna bevloeit de uncus, de
amygdala en het anterieure deel van de hippocampus (Setoain et al., 2004). Volgens Simkins-
Bullock (2000) en Setoain et al. (2004) wordt het grootste deel van de hippocampus (achterste
2/3) bevloeid door de posterieure cerebrale arterie (PCA). Een katheter wordt via de femorale
arterie opgeschoven en geplaatst in de arteria carotis. Hier wordt het verdovende barbituraat
natrium amobarbital geïnjecteerd. Natrium amobarbital inactiveert gedurende ongeveer vijf
minuten het gedeelte van de hemisfeer dat bevloeid wordt door de voorste en middelste
cerebrale arteriën. Eerst wordt de ipsilaterale hemisfeer geïnjecteerd, terwijl patiënten tellen
en met hun vingers bewegen. Er ontstaat na 15-30 sec een complete contralaterale hemiplegie
van de bovenste ledematen, hetgeen gecontroleerd wordt aan de unilaterale trage golven die
zichtbaar zijn op het EEG. De hemiplegie ontstaat contralateraal omdat de corticospinale baan
die vertrekt vanuit de motorische cortex kruist ter hoogte van de decussatio pyramidorum. De
taal en het geheugen worden bestudeerd en na 30-45 min wordt de contralaterale hemisfeer
geïnjecteerd waarop de testen nu worden uitgevoerd voor de andere hemisfeer. Dus algemeen
gezien, wordt de intracarotidale amytaltest gebruikt om één hemisfeer te verdoven, terwijl de
„wakkere‟ hemisfeer wordt blootgesteld aan verschillende stimuli (Simkins-Bullock, 2000).
Iedere geïnjecteerde hemisfeer wordt via een slaagsysteem gescoord naargelang haar
mogelijkheid het geheugen te ondersteunen (Alpherts et al., 2000). Geheugenscores boven
een bepaalde drempelwaarde worden als voldoende reservecapaciteit beschouwd om het
gemis van de andere temporale kwab te kunnen compenseren.
Uit deze resultaten kan dan een verschilscore of quotiënt berekend worden om de plaats van
de aanvalsfocus te voorspellen, m.n. contralaterale geheugenscore – ipsilaterale
geheugenscore. Als deze resultaten groter of gelijk aan 0 zijn, dan wordt dat beschouwd als
een verwachte asymmetrie en <0 als een onverwachte asymmetrie (Kirsch et al., 2005). Eén
auteur beschouwt rechter hemisfeer geheugen score – linker hemisfeer geheugen score. Een
negatieve Wada-score betekent dan dat het linker geheugen beter is dan het rechter en
omgekeerd bij een positieve Wada-score (Cohen-Gadol et al., 2004). Dit is een arbitraire
verdeling en deze kan verschillen naargelang van de verschillende centra. Als de hemisfeer
contralateraal aan de epilepsiefocus zou falen om de informatie te herinneren, kan dit wijzen
op mogelijke contralaterale hippocampusdysfunctie en dit zou voor de patiënt een risico
kunnen betekenen op postoperatieve amnesie indien de ipsilaterale hippocampus wordt
gereseceerd (Simkins-Bullock, 2000).
24
4.3. Problemen/nadelen/beperkingen aan de test
Een groot nadeel aan de amytaltest is de variabiliteit. De resultaten van de Wada-test zijn niet
gestandaardiseerd en verschillen sterk tussen de verschillende centra die gebruik maken van
deze test bij epilepsieoperaties. Ook de gebruikte dosis natrium amobarbital, de manier
waarop dit wordt toegediend (snelheid en volume van injectie, één enkele bolus versus
toenemende dosis injectie), de methode om het effect van natrium amobarbital te bepalen, het
type van de stimuli die men hiervoor gebruikt, de timing van de stimuli en tenslotte de
slaagcriteria verschillen naargelang de verschillende centra (Simkins-Bullock, 2000).
4.3.1. Variabiliteit m.b.t. selectiecriteria
De verschillende studies die uitgevoerd zijn om de effectiviteit van de Wada-test te
onderzoeken, gebruiken verschillende selectiecriteria voor patiënten: vb. enkel links- of
rechtshandige patiënten, linker of rechter hemisferische beschadiging. Een andere regel pleit
ervoor om de amytaltest uit te stellen tot minimum 24u na een veralgemeende aanval of tot
minimum 3u na een gedeeltelijke aanval. De amobarbital injectie kan ook bestaande
psychiatrische condities accentueren.
4.3.2. Variabiliteit m.b.t. radiologische procedures
Unilaterale versus bilaterale natrium amobarbital injectie, volgorde van de injectie
Gebruikte medicatie en dosis: amobarbital wordt universeel gebruikt in de Wada-test.
Ook andere medicatie wordt gebruikt o.a. brevital (methohexital), brietal en etomidate.
De gebruikte dosissen verschillen naargelang de centra en variëren van 60 tot 200mg
met 125mg als modale dosis. De dosissen kunnen ook binnen hetzelfde centrum
variëren naargelang geslacht, leeftijd, mentale retardatie en belangrijke arterioveneuze
afwijkingen. Er is weinig relatie tussen lichaamsgewicht en het gewicht van de
hersenen. Ook wordt het amobarbital niet systemisch toegediend, maar rechtstreeks in
de cerebrale circulatie, zodat het niet nodig is de dosis aan te passen aan het gewicht.
Er bestaat wel een verband tussen de hoeveelheid geïnjecteerde amobarbital en het
herkenningsgeheugen. Hoe hoger de dosis, hoe slechter het resultaat.
25
Een studie van Andelman et al. (2006) toont aan dat er een significant verschil is in de
ipsilaterale geheugenfunctie wanneer de Wada-test uitgevoerd is met natrium
amobarbital dan wel met natrium methohexital. Methohexital heeft twee voordelen
over het amobarbital: 1) het methohexital is een zeer kortwerkend barbituraat en geeft
dus een zeer korte hemisferische narcose. Door het verminderd risico op interactie
door recircularisatie van het barbituraat tijdens de eerste sessie naar de tweede
hemisfeer kunnen de beide hemisferen kort na elkaar onderzocht worden en 2) het
methohexital geeft minder frequent duizeligheid dan het amobarbital. Door de kortere
werkingstijd van het methohexital zijn ofwel zeer korte testen nodig ofwel een
herinjectie, waardoor het gehalte van de anesthesie moeilijk voorspelbaar wordt. De
Wada-testen met beide barbituraten kunnen postoperatieve amnesie voorspellen, maar
toch is er een grotere correlatie tussen het amobarbital en de neuropsychologische
testen dan deze met het methohexital. Hieruit kan men concluderen dat de graad van
geheugenonderzoek m.b.t. lateralisatie beter is met de amobarbitaltest dan met de
Wada-test met methohexital.
Systemische recirculatie na eerste passage executief door één hemisfeer en het interval
tussen beide injecties (eventueel ≥ één dag)
Snelheid en volume van injectie: het volume kan variëren van minder dan 0,75cc tot
10cc en de meest voorkomende injectiesnelheid is 1-2cc/sec. In sommige centra wordt
amobarbital zelfs verdund met hypotone waterige oplossing of fysiologische
zoutoplossing.
4.3.3. Variabiliteit m.b.t. het bepalen van de doeltreffendheid van het geïnjecteerde
medicijn
Op dit vlak is er verschil in het bepalen van het ogenblik dat het amobarbital begint te werken
en het bepalen van de duur van het effect. Veel voorkomende methodes zijn verlies van de
contralaterale motorische activiteit en vertraging van de EEG golven in de hemisfeer
ipsilateraal aan de injectie. De contralaterale hemiparese als gevolg van het medicijn kan
zowel het verlies van de anit-zwaartekrachttonus als het verlies van de grijpkracht inhouden.
Er is ook verschil in de EEG-criteria m.b.t. het bepalen van de werkingsduur van het
gebruikte medicijn (Rausch et al, 1993) In sommige centra wordt EEG monitoring standaard
gebruikt tegelijkertijd met de intracarotidale amytal-procedure, terwijl men in andere centra
26
dit niet als meerwaarde beschouwt, omdat de interpretatie van een EEG en de plaatsing van de
elektroden bij een actief antwoordende en bewegende patiënt een probleem is voor
angiografische studies (Simkins-Bullock, 2000). Er zijn ook verschillen in de interpretatie van
het vertragen van de deltagolven op het EEG (Rausch et al., 1993) introduceerde hierom een
combinatie van de klassieke bepalingen van de werkingsduur van het geïnjecteerde medicijn,
m.n. het verlies van contralaterale grijpkracht en amobarbital-geïnduceerde golfvertragingen
op het EEG, met twee nieuwe metingen, namelijk kwantitatief EEG en sensorische
discriminatie. Kwantitatief EEG zorgt dat de trage golven op een EEG kwantitatief gemeten
worden en dus niet meer afhankelijk zijn van een subjectieve interpretatie. Sensorische
discriminatie meet de afstand waartussen twee stimuli ook als twee afzonderlijke punten
worden waargenomen. Uit deze studie bleek dat beide EEG methodes en beide
gedragsmethodes niet significant verschillend zijn van elkaar, maar EEG-bepalingen geven
een duidelijk kortere duur van het effect van de ingespoten medicatie aan dan de
gedragsmeting. Dit heeft volgens Bouwer et al. (Simkins-Bullock, 2000) te maken met de
geografie van de hersenvasculatuur, waardoor de centrale delen van de hersenen (o.a. de
motorische cortex) meer beïnvloed worden door amobarbital dan de temporale delen o.a. de
hippocampus. Daardoor kunnen de trage EEG golven in de centrale delen langer duren dan in
de temporale delen. Dit verklaart ook dat de contralaterale zwakte van de hand langer duurt
dan de trage EEG golven in de temporale gebieden. Indien de duur van het amobarbital effect
geschat wordt enkel aan de hand van grijpkracht, kan dit een overschatting geven van de
werkingsduur van het medicijn. Dit kan dan op zijn beurt leiden tot een overschatting van de
geheugencapaciteit en een verkeerde interpretatie van de intracarotidale amytalprocedure.
Recent is er een SPECT-studie uitgevoerd naar de mate waarin het ingespoten amobarbital de
hippocampus inactiveert (Setoain et al., 2004). Deze studie suggereert dat de reden van
eventuele postoperatieve verminderde geheugencapaciteit na een geslaagde Wada-test kan
liggen aan de perfusiestatus van de mesiale temporale structuren. Bij een aantal patiënten kon
men via SPECT aantonen dat er geen hypoperfusie was in de temporale lob tijdens de Wada-
test. Patiënten met een functionele hippocampus op het moment van de IAP hebben een groter
risico op postoperatieve geheugendefecten.
4.3.4. Variabiliteit m.b.t. de gevolgen van het falen van de amytaltest
Ook de gevolgen van het falen van de intracarotidale amytaltest verschillen tussen de
verschillende centra. Verschillende onderzoekers melden dat er vaak een ipsilateraal falen is
27
van de Wada-test, maar dat deze factor alléén niet leidt tot een automatische uitsluiting voor
epilepsiechirurgie. In het neurologisch instituut van Montreal wordt aan deze patiënten geen
chirurgie geweigerd, maar wordt tijdens de operatie de hippocampus en de hippocampale
groeve gespaard.
Verschillende epilepsiecentra zullen de intracaortidale amytaltest opnieuw uitvoeren na een
initieel falen, maar met een lagere dosis natrium amobarbital, in de veronderstelling dat een te
hoge dosis aan de oorzaak ligt van het falen van de test. Deze procedure wordt ook toegepast
in het UZ van Gent. Maar volgens een studie van Loddenkemper et al. (2007) zijn de
resultaten van de test voor de taal reproduceerbaar, maar de geheugenlateralisatie getest door
de IAP kan variëren en is onbetrouwbaar bij patiënten die falen voor hun eerste Wada-test.
Alternatieve technieken zoals de fMRI zullen in de toekomst belangrijker worden.
4.3.5. Variabiliteit m.b.t. de gebruikte stimuli
Er zijn drie gebruikte manieren (Dodrill and Ojemann, 1997) om het geheugen te evalueren
met de intracarotidale amobarbital procedure:
1. De Montreal-procedure: hierbij worden vijf stimuli gepresenteerd tijdens de periode
dat het medicijn werkzaam is met testen van het herkenningsgeheugen nadat het
amobarbital uitgewerkt is.
2. De Seattle-procedure: dit houdt de continue presentatie van een object in, met
benoemen van het object, lezen van een korte zin en herinneropdracht. De
benoemingsopdracht wordt gebruikt om de lateraliteit van de taalfuncties na te gaan en
de herinneringsopdracht om het korte-termijn geheugen te onderzoeken. Het lezen van
een zin dient hoofdzakelijk als afleiding. Gemiddeld worden tien tot twintig objecten
gepresenteerd tijdens de vijf minuten waarin het geheugen getest kan worden.
3. De interviewprocedure: deze procedure test het herinneringsgeheugen bij de patiënt
voor vijf gebeurtenissen die voorvallen tijdens de periode waarin het medicijn
werkzaam is. Deze vijf gebeurtenissen zijn: 1) de aan- of afwezigheid van
spraakblokkage, 2) of er wel of niet spierzwakte is opgetreden (de patiënt moet de
juiste arm kunnen aanduiden), 3) of er wel of niet fouten zijn gemaakt in het
benoemen van de getoonde objecten, 4) of er wel of niet fouten gemaakt zijn in het
lezen van een zin en 5) of er wel of niet fouten gemaakt zijn in het herinneren van de
getoonde objecten.
28
Slaagcriteria worden gedefinieerd als meer dan drie van de vijf onderwerpen/items correct bij
de Montreal-procedure, minder dan 50% fouten bij de Seattle-procedure en vier van de vijf
onderwerpen correct bij de interviewprocedure. Over het algemeen slagen er meer patiënten
voor de Seattle- en de Montreal-procedure dan voor de interviewprocedure. Dit kan volgens
Dodrill en Ojemann (1997) verklaard worden doordat de Seattle- en de Montreal-procedures
meer testen naar het herinneren van specifieke objecten, terwijl de interviewprocedure meer
divers is. Deze studie toonde aan dat er overeenkomsten zijn tussen de verschillende
procedures op vlak van al dan niet geslaagd zijn voor de IAP, maar dat er toch ook grote
verschillen zijn naargelang de gebruikte procedure. De Seattle-procedure heeft de hoogste
sensitiviteit en specificiteit en de laagste graad van vergissingen van de drie procedures. Dit
kan verklaard worden doordat het herinneringsgeheugen getest wordt op het moment dat het
amobarbital aan het werk is en dat juist dit herinneringsgeheugen het type van geheugendefect
is dat het meeste voorkomt postoperatief. Ook worden er tijdens de Seattle-procedure twee tot
drie maal meer objecten gepresenteerd dan in beide andere procedures. Een beperking van de
Seattle-procedure is dat het geheugen niet getest kan worden vooraleer de patiënt terug kan
spreken.
De Seattle-procedure is de meest effectieve methode van de drie om materiaalspecifieke
geheugendefecten te voorspellen.
4.3.6. Variabiliteit in scores en slaagcriteria
Het aantal voorwerpen en intracarotidale amytalprocedure-scores verschillen tussen de
verschillende epilepsiecentra, vb. de kliniek van Cleveland gebruikt 16-20 verschillende
voorwerpen, in Seattle gebruikt men 20-30 voorwerpen. In het referentiecentrum voor
refractaire epilepsie aan het UZ Gent worden 11 voorwerpen aan de patiënt getoond: drie
woorden, twee tekeningen, drie situaties die de patiënt moet beschrijven, twee woorden die de
patiënt moet lezen en als laatste wordt er een chimeer getoond. Deze is puur visueel en kan
niet worden benoemd. Alhoewel ongeveer alle centra het herinneringsgeheugen onderzoeken,
is het herkenningsgeheugen typisch een criterium om te bepalen of de onderzoekspersoon
voor een onderwerp is geslaagd of heeft gefaald. In Gent wordt het geheugen na twaalf
minuten getest. Er wordt eerst aan de patiënt gevraagd of hij/zij nog iets weet van de
aangeboden items. Indien niet, dan wordt een meerkeuze-herkenning aangeboden. De
drempelwaarde om te bepalen of de onderzoekspersoon voor een onderwerp geslaagd is,
verschilt ook naargelang van de onderzoekers vb. 50% of meer volgens Dodrill en Ojemann
29
(1997), meer dan 67% van de voorwerpen correct volgens Jones-Gotman (1987), 33% correct
volgens Sass et al. (1991). Hier in Gent is men geslaagd voor de test vanaf 7/11.
Andere onderzoekers maken gebruik van vergelijkende i.p.v. absolute slaagcriteria. Dit noemt
men de “verschilscore” tussen beide hemisferen.
4.3.7. Variabiliteit in timing van de stimulus
Er bestaat ook variatie in de timing van de opeenvolging van de stimuli die aangeboden
worden. Onmiddellijk na de amobarbitalinjectie volgt er een initiële periode van verwardheid,
desoriëntatie, onoplettendheid en verminderde responsiviteit. Deze periode van verwardheid
is zeer kort, 30 tot 45sec na de injectie, en zelfs volledig afwezig indien de niet-dominante
hemisfeer wordt geïnjecteerd. Lesser et al. (Simkins-Bullock, 2000). heeft een onderzoek
gevoerd om na te gaan of de stimuli die in deze korte periode van verwardheid gepresenteerd
worden, later toch kunnen herinnerd worden. Uit het onderzoek bleek dat significant méér
patiënten de voorwerpen die in de eerste periode aangeboden werden konden herinneren,
wanneer ze de amobarbitalinjectie kregen ipsilateraal van de focus dan wel contralateraal.
Men kan hieruit concluderen dat de eerste periode van verwardheid en desoriëntatie geen
invloed heeft op het vormen van herinneringen.
Hoe later de stimuli aangeboden worden aan de patiënten, hoe minder effecten afasie heeft op
het testen van het geheugen, maar ook hoe minder het verdovende medicijn nog werkzaam is
in de hemisfeer (Loring et al., 1997).
Morris et al. (1998) heeft onderzocht of taal- en geheugenfunctie onafhankelijk van elkaar
werken ofwel dat ze elkaar ondersteunen in hun functie. De testen tonen aan dat patiënten
geen beter geheugen hebben wanneer de taalfunctie zich begon te herstellen dan wanneer de
taalfunctie nog volledig was verdoofd. Ook is er geen verschil in geheugen wanneer de niet-
dominante hemisfeer wordt verdoofd t.o.v. de dominante hemisfeer. M.a.w. herstel van de
taalfunctie en de geheugenfunctie zijn twee aparte entiteiten en functioneren onafhankelijk
van elkaar.
4.3.8. Conclusie i.v.m. de variabiliteiten
Er is enorm veel variatie rondom de intracarotidale amytalprocedure. Toch kan men een
aantal conclusies trekken uit verschillende onderzoeken die gevoerd zijn.
30
Wanneer er om andere medische redenen geen contra-indicaties bestaan, is het beter
om een bilaterale Wada-test uit te voeren dan een unilaterale test. Hoewel de Wada-
test een invasieve test is waarop veel variatie bestaat, heeft hij toch relatief lage
mortaliteits- en morbiditeitscijfers. De mortaliteits- en morbiditeitscijfers liggen
volgens een enquête, uitgevoerd door Rausch et al. (1993), lager dan één procent per
aantal uitgevoerde amytaltesten/jaar. De mogelijke complicaties van een Wada-test
(Ammerman et al., 2005) zijn een transiënte ischemische aanval (TIA) of infarct (door
embolen), epileptische aanvallen, een occlusie van de arteria centralis retinae (Müller
et al., 2000), wanddissectie van de arteria carotis, bloedingen, allergische reacties,
infecties (Wada J.A., 2008) en emotionele labiliteit (Masia et al., 2000).
Uit verschillende studies is gebleken dat ondanks de aanwezigheid van afasie tijdens
de injectie van de dominante hemisfeer er toch geheugeninhouden kunnen ingeprent
worden. Het is dus niet nodig om één tot drie minuten te wachten of totdat de spraak
terugkeert vooraleer het geheugen te testen, zoals dat in sommige centra de gewoonte
is. Een andere reden om het geheugen zo snel mogelijk te testen, is dat de effecten van
amobarbital op het geheugen sneller verdwenen zijn dan dat de clinicus denkt op basis
van de gemeten contralaterale grijpkracht. Indien het geheugen te laat getest wordt,
kan het medicijn al uitgewerkt zijn, hetgeen een overschatting geeft van de reserve
geheugencapaciteit.
Ondanks de hoge variabiliteit rondom de Wada-test, wordt deze toch bijna universeel
in de epilepsiecentra gebruikt. Dit omdat de test een grote bruikbaarheid,
toepasbaarheid en/of een predictieve waarde heeft en minder dan één procent
morbiditeit (in de 79% van de responderende centra‟s volgens een enquête van Rausch
et al. (1993). Dit leidt dan tot discussie over de betrouwbaarheid en geldigheid van de
Wada-test (Simkins-Bullock, 2000).
4.4. Betrouwbaarheid en validiteit van de Wada-test
Verschillende onderzoekers, waaronder Dade en Jones-Gotman (1997), McGlone et al.
(1999), hebben de betrouwbaarheid van de intracarotidale amytaltest onderzocht door na te
gaan of herhaalde testen resulteerden in dezelfde slaagresultaten. Aangezien de Wada-test een
invasieve procedure is, ligt het niet voor de hand om de test bij eenzelfde patiënt te herhalen.
Toch wordt de test vaak herhaald, zoals beschreven door Rausch et al. (1993). Er zijn vier
31
redenen om de test te herhalen: 1. een technisch niet bevredigende test (vb. wanneer de patiënt
een aanval doormaakt tijdens de test of wanneer de verwachte hemiparese uitblijft), 2.
omgevingsfactoren (vb. paniek van de patiënt), 3. functionele achteruitgang na de eerste test
(vb. cognitieve of gedragsveranderingen bij de patiënt die een verdere mentale achteruitgang
doen vermoeden) en 4. abnormale resultaten (vb. een slechter resultaat dan men zou
verwachten). Novelly en Williamson (Simkins-Bullock, 2000) rapporteerden dat van de 25
patiënten die initieel faalden voor de test, er 21 toch slaagden na een tweede test, wanneer er
een lagere dosis medicatie werd toegediend. Deze 21 patiënten zouden na de operatie ook
geen enkel verlies van geheugenfunctie vertonen? Een andere studie, uitgevoerd door
McGlone en MacDonald (1999), kwam tot de conclusie dat, ondanks de variatie in de
testomstandigheden, men toch grotendeels hetzelfde slaagresultaat bekwam.
Om de betrouwbaarheid van de intracarotidale amytaltest te verbeteren, is het nodig om toch
verder de variabiliteit in de testprocedures te verminderen. Verder onderzoek heeft ook
aangetoond dat men moet proberen het geheugen te testen op het moment dat het amobarbital
zijn maximaal effect bereikt. Het tijdstip waarop het geheugen wordt getest, moeten dus
gestandaardiseerd worden naargelang van de dosis van het gebruikte medicijn.
De betrouwbaarheid om het risico op postoperatieve geheugendysfunctie te voorspellen neemt
toe als men gebruik maakt van een combinatie van alle bestaande methodes o.a.
asymmetrische Wada-scores, aan- of afwezigheid van hippocampale sclerose, dominante of
niet-dominante hemisfeer, preoperatieve geheugenscores in neuropsychlogische testen en
recent ook SPECT gecombineerd met de Wada-test (Setoain et al., 2004).
De plausibiliteit van de scores, verkregen met Wada-test als een test om de geheugenfunctie
van de temporale kwab te bepalen, kan getoetst worden aan hun correlatie met hippocampale
celtellingen en het volume van de hippocampus gemeten met MRI (Perrine et al., 1995). In
een onderzoek, uitgevoerd door Loring et al. (1993), bleek de ongelijkheid tussen de
geheugenscores equivalent te zijn aan de asymmetrie in hippocampaal volume tussen de ipsi-
en contralaterale zijde. De ongelijkheid tussen de ipsi- en contralaterale geheugenscores is in
die zin vaak predictief voor de lateraliteit van de focus.
De bevindingen i.v.m. de validiteit van de intracarotidale amytaltest zijn moeilijk te
vergelijken tussen de verschillende onderzoekscentra. Dit omdat, zoals hierboven beschreven,
er veel variatie is in de procedure van de Wada-test en omdat er geen standaard definitie
bestaat in wat nu juist de achteruitgang van het geheugen inhoudt. Jones-Gotman et al. (1993)
hebben voorgesteld om een definitie van amnesie in te voeren die internationaal gebruikt kan
32
worden: 1. de achteruitgang van het geheugen is niet in proportie met andere cognitieve
defecten, 2. de geheugendysfunctie is niet beperkt tot één modaliteit (vb enkel verbaal
geheugen dat achteruit gaat), 3. zowel het herkenningsgeheugen als het herinneringsgeheugen
gaan achteruit en ook het geheugen voor gebeurtenissen en specifieke voorwerpen is
aangetast en 4. de geheugendysfunctie is klinisch duidelijk merkbaar voor anderen (Simkins-
Bullock, 2000). De subjectieve rapporten van patiënten die hun eigen geheugenfunctie
beoordelen komen vaak beter overeen met het emotioneel functioneren dan met objectieve
geheugenbevindingen. Toch kunnen patiënten, die een significante afname van hun
geheugencapaciteiten ervaren, een accurate beoordeling geven over hun postoperatieve
geheugenfunctie (Linewaever et al, 2004). De perceptie van de patiënten met betrekking tot
hun geheugenfunctie in vergelijking met de geheugenfunctie van anderen blijkt evenwel niet
accuraat te zijn. Patiënten zijn dus wel gevoelig voor veranderingen m.b.t. hun
geheugenfunctie over de tijd, ook al kunnen ze hun geheugenfunctie niet vergelijken met
andere personen van hun leeftijd. Klachten over het geheugen bij epilepsiepatiënten geven dus
een accurate perceptie over een relatieve verandering in geheugenfunctie t.o.v. een
persoonlijk basis-functioneren, eerder dan een absolute geheugencapaciteit op een bepaald
moment. Deze bevindingen suggereren dat het belangrijk is om geloof te hechten aan
subjectieve rapporten van patiënten.
Verschillende onderzoekers hebben de bijdrage van de Wada-test tot het voorspellen van
postoperatieve globale amnesie in vraag gesteld. Sommige onderzoekers suggereren dat de
incidentie van postoperatieve amnesie zo klein is dat de intracarotidale amytaltest de
voorspellingen nooit kan verbeteren. Jones-Gotman et al.(1993) rapporteerde dat de incidentie
van postoperatieve amnesie, indien alle patiënten geopereerd werden zonder andere testen dan
de Wada-test, minder dan 1% zou zijn.
Rausch et al. (1993) verdeelde zijn studie over de validiteit van de Wada-test om de
postoperatieve amnesie te voorspellen in vier categorieën: echt negatief, echt positief, vals
negatief en vals positief.
Onder de echt negatieven vallen de patiënten die slagen voor de ipsilaterale Wada-test
omdat hun risico op postoperatieve amnesie klein is. Deze patiënten gedragen zich
zoals men zou verwachten na een geslaagde operatie.
33
Onder de echt positieven vallen de patiënten die falen voor de ipsilaterale Wada-test
en een groot risico hebben op postoperatieve amnesie. Daardoor komen ze niet in
aanmerking voor resectieve chirurgie.
Onder de vals positieven vallen de patiënten die initieel niet slagen voor de Wada-test
en dus niet in aanmerking zouden komen voor resectieve chirurgie. Indien men deze
patiënten toch zou opereren, dan zouden ze geen postoperatieve amnesie vertonen.
Aan deze groep patiënten wordt resectieve chirurgie onterecht onthouden.
Onder de vals negatieven vallen de patiënten die slagen voor de Wada-test, maar die
toch amnesie vertoonden als gevolg van de operatie.
Postoperatieve amnesie heeft een heel lage prevalentie. Het is dus moeilijk om aan te tonen
dat de Wada-test in staat is om de postoperatieve amnesie significant beter te voorspellen om
zo het risico voor de patiënt op amnesie te verminderen (Simkins-Bullock, 2000).
34
5. Discussie
5.1. Kan de Wada-test de uitkomst van epilepsiechirurgie voorspellen?
De relatie tussen de Wada-geheugenscores en de postoperatieve uitkomst met betrekking tot
aanvalsvrijheid na epilepsiechirurgie is weinig onderzocht. De meerwaarde van de Wada-test,
in zijn gebruik om de correcte epilepsiefocus te lokaliseren, is om de operatieve uitkomst in
termen van aanvalsvrijheid te voorspellen. Men heeft vastgesteld dat gelateraliseerde
geheugendefecten gecorreleerd zijn met het ipsilateraal verlies aan neuronen en met
epileptogeniciteit. Uit resultaten van Loring et al. (1997) blijkt dat de voorwerpen,
gepresenteerd in de vroege periode, het best de lateraliteit van de focus weergeven. Gebaseerd
op deze correlatie wordt gesuggereerd dat gelateraliseerde geheugendeficieten met de Wada-
test in beschouwing kunnen worden genomen om de uitkomst van een temporale lobectomie
in termen van aanvalsvrijheid te voorspellen (Loring et al., 1994; Lancman et al., 1998).
Volgens Sperling et al. (1994) kan de verschilscore (contralateraal - ipsilateraal > 0)
verkregen met de Wada-test de postoperatieve uitkomst met betrekking tot aanvalsvrijheid het
best voorspellen. Andere factoren die gerelateerd zijn met postoperatieve uitkomst zijn: de
uitgebreidheid van de resectie, de aanwezigheid van een structurele laesie, de graad van
lokalisatie op EEG en het type van pathologie (Loring et al., 1994).
De meest gekende risicofactoren op postoperatieve afname van het verbale geheugen zijn
chirurgie in de dominante hemisfeer, preoperatief intact geheugen en de afwezigheid van
hippocampale sclerose op MRI. Andere risicofactoren op postoperatieve geheugendysfunctie
zijn een hoge leeftijd (Sperling et al. (1994) heeft kunnen vaststellen dat hoe ouder de patiënt
is wanneer de eerste tekenen van epilepsie opkomen, hoe slechter de uitkomst na operatie),
een mannelijk geslacht, de uitgebreidheid van de chirurgie, een laag preoperatief verbaal IQ
en de aanwezigheid van corticale dysgenese (Vulliemoz et al., 2008).
De predictieve waarde van de amytaltest om de uitkomst van epilepsiechirugie te voorspellen
is nog niet volledig bepaald en heeft beperkingen omwille van de diverse variabelen zoals
hoger beschreven. Idealiter verwacht men dat de hemisfeer met de slechtste geheugenscore de
epilepsiefocus bevat, omdat aan deze zijde het geheugen door de epilepsieaanvallen aangetast
zou zijn. In analogie hiermee kan men zich afvragen, als het geheugen (o.a. de hippocampus)
ipsilateraal toch intact zou zijn, m.a.w. indien de patiënt toch ipsilateraal slaagt voor de Wada-
test (een onverwachte asymmetrische verschilscore), of de focus dan wel uitsluitend aan die
35
zijde ligt? Kan de Wada-test bepalen waar de focus ligt en of de patiënt na operatie
aanvalsvrij kan zijn?
Hieronder staan een aantal scenario‟s voorgesteld die de Wada-test kan opleveren. De
gearceerde hemisfeer is verdoofd met amobarbital. De focus wordt verondersteld
gelokaliseerd te zijn in de rechter hemisfeer.
Deze voorstelling van de mogelijkheden is gebaseerd op Wada-testen zoals uitgevoerd in
Gent: er worden elf items gepresenteerd en de grens is vastgelegd op zeven van de elf correcte
antwoorden.
1. Het contralaterale geheugen slaagt voor de Wada-test.
A. B.
Het contralaterale geheugen behaalt een score van 11/11 en is dus geslaagd voor de
Wada-test (Figuur A). De hippocampus van de ipsilaterale hemisfeer (Figuur B) haalt
slechts een score van 5/11. Dit geeft een “verwachte” verschilscore van zes. Er is dus
een aantasting van de ipsilaterale hippocampus met een verminderde ipsilaterale
geheugenfunctie tot gevolg. De ipsilaterale hippocampus kan weggenomen worden
met opoffering van de slecht geringe restactiviteit. De geheugenfunctie van de
contralaterale hippocampus compenseert dit ruimschoots en getuigt door zijn volledige
intacte functie van niet-aantasting door de epilepsie.
In dit geval is het duidelijk dat de amytaltest zowel de lokalisatie, de geheugenfunctie
en de postoperatieve uitkomst in termen van aanvalslijden kan voorspellen, want bij
het weghalen van de ipsilaterale hippocampus, aangetast door de epilepsie, zal de
contralaterale hippocampus voldoende werken om postoperatieve amnesie te
36
voorkomen en de aanvallen zouden postoperatief verdwenen moeten zijn als men de
unieke focus selectief kan verwijderen.
2. Zowel het contra- als ipsilaterale geheugen falen voor de Wada-test
A. B.
Het contralaterale geheugen behaalt een score van 6/11 (figuur A). Deze waarde ligt
onder het kantelcijfer (cut-off-score) van 7/11 en is dus niet geslaagd voor de
amytaltest. Het ipsilaterale geheugen behaalt een score van 5/11 (figuur B) en is dus
ook niet geslaagd. Hier heeft de epilepsiefocus het ipsilaterale geheugen aangetast,
maar er is ook een aantasting van het contralaterale geheugen. De ipsilaterale
hippocampus kan hier niet weggenomen worden wegens te uitgesproken negatieve
gevolgen voor het geheugen. Hier kan men zich nu bovendien afvragen, aangezien
beide hippocampi aangetast zijn, of het kan gaan om een bilaterale epilepsiefocus. Als
men dan één enkele hippocampus zou wegnemen, zou de patiënt, naast een sterke
afname van zijn geheugencapaciteit, postoperatief ook niet aanvalsvrij zijn.
37
3. Zowel het ipsi- als het contralaterale geheugen slagen voor de Wada-test
A. B.
De contralaterale hippocampus behaalt een score van 8/11 voor de Wada-test (figuur
A). Maar ook de ipsilaterale hemisfeer slaagt voor de test met een score van 7/11
(figuur B). De verschilscore is hier “verwacht” maar bedraagt slechts één. Indien men
hier de ipsilaterale hippocampus reseceert, offert men een relatief grote restcapaciteit
aan geheugen op, maar in principe is dit wel verantwoordbaar aangezien het geheugen
voldoende kan worden opgevangen door de contralaterale hippocampus. Toch is ook
deze hippocampus, weliswaar in beperkt mate, aangetast. Men kan zich dus afvragen
of deze aantasting veroorzaakt wordt door de epilepsie. Indien deze unilateraal
gegenereerd wordt, kan de focus best zo snel mogelijk verwijderd worden vooraleer de
capaciteit van de contralaterale hippocampus nog verder aantast wordt. Maar ook hier
kan er sprake zijn van een bilaterale focus, die beide hippocampi voorlopig slechts
matig aangetast heeft, waardoor ze beide nog redelijk functioneren. Indien men dan de
ipsilaterale hippocampus zou reseceren, kan men ook geen aanvalsvrijheid verwachten
na operatie.
38
4. Zowel het ipsi- als het contralaterale geheugen slagen voor de Wada-test
A. B.
Het contralaterale geheugen slaagt met een score van 7/11 (figuur A) en het
ipsilaterale geheugen slaagt eveneens, maar met een score van 11/11 (figuur B). Het
contralaterale geheugen slaagt, maar is toch aangetast. Dit geeft een onverwachte
asymmetrische verschilscore van vier. Indien men de ipsilaterale hippocampus zou
verwijderen, dan offert men het grootste deel van de geheugencapaciteit op. Hier kan
men zich afvragen of de epileptogene focus niet aan de andere kant ligt. Kan de Wada-
test hier aantonen dat de focus verkeerd gelokaliseerd is?
Figuur 4: Overzicht van de mogelijke uitkomsten van de Wada-test
Geslaagd Operatie: aanvalsvrijheid
Verwacht resultaat gemiddeld x%
Patiënt WADA-TEST Onverwacht resultaat operatie: aanvalsvrijheid ≤ x%
Niet geslaagd geen operatie
Ongeacht locale criteria
WADA-
TEST
Verschillende onderzoekers o.a. Sperling et al. (1994), Loring et al. (1994), Perrine et al.
(1995), Lancman et al. (1998) hebben aangetoond dat IAP verschilscores gebruikt kunnen
39
worden om de postoperatieve aanvalsvrijheid te voorspellen, maar andere onderzoekers
hebben deze correlatie niet kunnen aantonen. Bij de onderzoekers die de Wada-test wel nuttig
vonden om de operatieve uitkomst te voorspellen, is er ook discussie over de grootte van de
verschilscores. Volgens Sperling et al. (1994) is de grootte van de verschilscores niet
gerelateerd met de postoperatieve uitkomst, zolang de focus maar correct gelateraliseerd is en
de asymmetrie in de juiste richting is. Dit kan verklaard worden doordat men in deze studie
ook het celvolume van de hippocampus in rekening bracht; de predictieve waarde van het
hippocampaal volume zou bovendien gebaseerd zijn op een drempeleffect m.n. dat de
uitkomst niet progressief verbetert indien het celverlies boven een bepaald cut-off percentage
ligt. Loring et al. (1994) en Perrine et al. (1995) spreken deze bevinding tegen. Volgens hen is
er wel een relatie met de grootte van de asymmetrie, m.n. hoe groter de verschilscores, hoe
beter de aanvalscontrole postoperatief. Volgens Perrine et al. (1995) kan de verschilscore
m.b.t. het geheugen bijdragen tot het voorspellen van de focuslateralisatie en de
postoperatieve uitkomst in termen van aanvalsvrijheid met een accuraatheid gelijk aan of
mogelijk zelfs groter dan de accuraatheid van SPECT, PET, of diepe-hersen-elektroden,
onderzocht in andere studies. Wanneer een gelateraliseerde dysfunctie door de Wada-test
wordt gesuggereerd door significante geheugenverschillen tussen beide hemisferen, dan is de
accuraatheid van de amytaltest in het voorspellen van de postoperatieve uikomst m.b.t.
aanvalsvrijheid 98,4% (Perrine et al., 1995).
Bij patiënten met rechter temporale-kwabepilepsie zijn onverwachte verschilscores zeldzaam,
maar ze kunnen wijzen op een verhoogd risico op onbevredigend resultaat na de chirurgie. Bij
patiënten met een linker temporale-kwabepilepsie komen er vaker onverwachte scores voor,
maar deze betekenen niet dat er een verhoogd risico is op een slechte operatieve uitkomst
(Kirsch et al., 2006). Hiervoor is een fysiologische verklaring, namelijk een zekere bias die
inherent is aan de Wada-test ten nadele van niet-verbale geheugeninhouden, d.i. de rechter
hemisfeer.
Resultaten van studies over de predictieve waarde van de Wada-test met betrekking tot
aanvalsvrijheid verschillen enorm door de variabiliteit in de uitvoering tussen de verschillende
centra. Zoals beschreven door Marcello E. Lancman et al. (1998) zullen patiënten met een
ongunstige uitkomst na operatie zelden een asymmetrische Wada-score gehad hebben. De
specificiteit van de Wada-test op dit gebied was dus laag in de studie van Lancman et al.
(1998): veel vals negatieve resultaten. De positieve predictieve waarde was zeer hoog (87%
bij 30% asymmetrie tussen beide hemisferen), maar de negatieve predictieve waarde zeer laag
40
(38% bij hetzelfde niveau van asymmetrie). Een verwachte asymmetrie is dus zeer predictief
voor een goed resultaat. Hierop kan natuurlijk aangemerkt worden dat de studie vermoedelijk
“gebiasd” is door het ondergepresenteerd zijn van geopereerde patiënten met een ongunstig
patroon van prechirurgische onderzoeken, waaronder de Wada-test. Kan een onverwachte
asymmetrie het resultaat niet voorspellen en blijft de amytaltest slechts een vage indicatie
voor de preoperatieve evaluatie van de temporale-kwabepilepsie? Het is wellicht nodig dat er
standaardprocedures ontwikkeld worden i.v.m. het gebruik van de intracarotidale amytaltest,
zodat de resultaten beter vergeleken kunnen worden tussen de verschillende centra. Een
combinatie van alle prechirugische onderzoeken inclusief neuropsychologische metingen, met
ook de Wada-test, kan voor 80-90% bepalen in welke hemisfeer de aanvalsfocus gelegen is,
afhankelijk van de onderliggende pathologie en de taallateraliteit (Akanuma et al., 2003). De
Wada-test kan een duidelijke simulatie verstrekken over de unilaterale geheugencapaciteit van
de hersenen hetgeen door geen enkele functionele test, die momenteel beschikbaar is, ook
kan. Maar de predictieve waarde van de Wada-test m.b.t. aanvalsvrijheid postoperatief moet
toch met enige terughoudendheid bekeken worden, aangezien de IAP m.b.t. testen van het
geheugen volgens Kanemoto et al. (1999) de focusplaats enkel kan voorspellen wanneer men
alleen unilaterale mediale temporale-kwab epilepsie in beschouwing neemt. De studie van
Kanemoto et al. (1999) vond ook dat hoofdzakelijk de linker temporale structuren
verantwoordelijk zijn voor de geheugenfunctie en dat deze geheugendominantie onafhankelijk
is van de taaldominantie.
5.2. Toekomst van de amytaltest
Structurele MRI (Magnetic Resonance Imaging) is superieur aan CT (Computed
Tomography) in zijn mogelijkheid om kleine tumoren en malformaties in het hersenweefsel te
detecteren, inclusief gliose en cel-migratie-abnormaliteiten. In de toekomst kunnen nieuwe
structurele technieken bijdragen tot het onderzoeken van de lateralisatie in hersenfuncties.
SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) kan de regionale verschillen in
cerebrale bloedperfusie aantonen via een intraveneus geïnjecteerde radioligand. Door de
perfusieverschillen bij rust en bij activatie met elkaar te vergelijken kunnen regio‟s betrokken
bij activatie gelokaliseerd en gelateraliseerd worden (Abou-Khalil, 2007).
41
PET (Positron Emission Tomography) kan regionale veranderingen in de cerebrale
bloedperfusie vaststellen met behulp van radioactief zuurstofwater. Deze techniek kan
gebruikt worden voor de lokalisatie en lateralisatie van taalfuncties. PET in niet beschikbaar
in alle centra en de radioactiviteit maakt dat de PET slechts een beperkt aantal keer herhaald
kan worden.
fMRI (functional MRI) is een semikwantitative methode, die gebaseerd is op het BOLD-
principe (Blood Oxygenation Level-Dependent). De zuurstofdistributie verschilt tussen de
verschillende hersendelen. Zo verbruikt de grijze stof tot vier maal meer zuurstof dan de witte
stof en ook de fysiologisch actievere delen van de hersenen verbruiken relatief meer glucose
en zuurstof voor hun metabolisme. Dus actievere corticale gedeelten van de hersenen
verbruiken meer zuurstof dan de rest en dit kan in kaart gebracht worden via fMRI. Het
BOLD-signaal is dus een indirecte maat voor neuronale activiteit. Via fMRI kan een
“mapping” gebeuren van de hersenfuncties (cognitief, motorisch, sensorisch, enz.) en de area
die tijdens deze functies meer actief wordt (Novelline R.A., 2004).
Hoewel de IAP als gouden standaard voor preoperatieve onderzoeken voor epilepsieoperatie
wordt beschouwd, is haar bijdrage eerder beperkt, voornamelijk omdat een
gestandaardiseerde procedure ontbreekt (o.a. verschillen in dosis van het amobarbital, latentie
tussen de opeenvolgende injecties, verschillen in tijd tussen de injectie en de presentatie van
de stimuli en anderen vermeld vanaf pagina 24).
Geheugenprestatie wordt gezien als indicator voor hippocampale integriteit versus aantasting
en indirect voor de preferentiële focuslokalisatie.
Een studie van Lineweaver et al. (2006) vergeleek de relatieve bijdrages van de standaard
preoperatieve onderzoeken (neuropsychologische testen, hippocampaal volume meting,
Wada-test) om de postoperatieve geheugenfunctie te voorspellen. Hieruit blijkt dat indien
men de Wada-test afzonderlijk beschouwt, deze het postoperatieve verbale geheugen kan
voorspellen, maar wanneer men eerst andere niet-invasieve testen beschouwt, dan blijkt de
bijdrage van de Wada-test eerder beperkt. Dit kan verklaard worden door de grote
overlapping m.b.t. prognostische informatie tussen de verschillende testen. Men kan nu in
vraag stellen of de bijdrage van de Wada-test als predictor van het postoperatieve geheugen
opweegt tegen de risico‟s van de invasieve amytaltest?
Over de bijdrage van de fMRI in het bepalen van de focuslateralisatie en het voorspellen van
de postoperatieve aanvalscontrole bestaan er veel controversies in de literatuur. Volgens
42
Vulliemoz et al. (2008) hebben twee recente studies aangetoond dat niet-invasieve testen
zoals neuropsychologie en MRI even betrouwbaar zijn in het voorspellen van postoperatieve
afname van geheugenfunctie als de intracarotidale amytaltest. Ook Killgore et al. (1999) vindt
in zijn studie dat de fMRI en de IAP de postoperatieve uitkomst allebei met dezelfde
accuraatheid hunnen voorspellen.
Binder et al. (2008) onderzochten of preoperatieve fMRI een postoperatieve afname van
verbale geheugenfunctie kan voorspellen en of fMRI een predictieve waarde kon toevoegen
aan de reeds bestaande preoperatieve onderzoeken. Er werd ook gekeken naar de predictieve
bijdrage van de Wada-test. In dit onderzoek correleerden de Wada-geheugen-asymmetrie
scores maar zwak met de postoperatieve verbale geheugenuitkomst in vergelijking met de
niet-invasieve procedures. Dit zou kunnen omdat de Wada-test niet genoeg materiaal-
specifiek is. De objecten die tijdens de Wada-test getoond worden, kunnen zowel verbaal als
non-verbaal (bv. visueel) benoemd worden. De Wada-test reflecteert dus hoofdzakelijk de
lateralisatie van het niet-verbale geheugensysteem dan van het verbale. Maar de testen om de
uitkomst van het geheugen te onderzoeken, zijn gebaseerd op het verbale geheugensysteem.
De verbale geheugenuitkomsten kunnen dus niet accuraat voorspeld worden bij patiënten bij
wie de Wada-geheugen-asymmetriescores hoofdzakelijk het non-verbale geheugen
reflecteren. Hieruit blijkt dat de Wada-test wel een goede indicatie kan geven over de
algemene lateralisatie van het geheugen (en daardoor is het een goede voorspeller van de
focuslateralisatie), maar dit reflecteert zich niet in de precieze lateralisatie van het verbale
geheugen. De onderzoekers kwamen tot de conclusie dat de taal-lateralisatie, gemeten door
fMRI, een sterke predictor is voor postoperatieve afname van het verbale geheugen. Het is de
eerste keer dat men vond dat taal-lateralisatie meer gecorreleerd is met verbale
geheugeninhouden. Er kan nu verder onderzoek gebeuren of ook het gebruik van Wada-taal-
asymmetrie scores een betere predictor kan zijn van de postoperatieve geheugen uitkomst.
De fMRI kan zones aantonen die geactiveerd worden bij een bepaalde taak, maar toont niet
aan of deze zones essentieel zijn. Na een eventuele operatieve wegname kan de regio die
geactiveerd werd gecompenseerd worden door een andere regio. De fMRI kan dus enkel
informatie geven over de betrokkenheid van een structuur in vb. taalfunctie, maar niet of deze
zone onmisbaar is. Volgens verschillende studies, beschreven door Klöppel en Büchel (2005),
kan de fMRI de postoperatieve benoemingsfunctie betrouwbaarder voorspellen dan de IAP,
maar kan de IAP de postoperatieve veranderingen in het verbale geheugen beter voorspellen
dan de fMRI. Voorspellen van het visueel-spatieel geheugen is moeilijker met de Wada-test.
43
Omdat de fMRI een minder invasief onderzoek is, is het ook goedkoper dan de Wada-test
(Binder et al., 2008). Toch is op dit moment de hoofdtaak van de fMRI om de functie
lateralisatie te onderzoeken. In de toekomst zijn verdere onderzoeken nodig naar de
predictieve waarde van de fMRI voor verschillende plaatsen van focusresectie en minder
onderzoeken die de fMRI vergelijken mat de IAP. Als uit deze studies veelbelovende
resultaten komen, dan zal op lange termijn de Wada-test overbodig worden (Klöppel and
Büdel, 2005). Op dit moment kan de fMRI de Wada-test nog niet vervangen (Paolicchi, 2008)
en wordt hij gebruikt als een bijkomende pre-operatieve evaluatie indien de resultaten van de
Wada-test niet duidelijk zijn of als een screening om te bepalen of verdere onderzoeken nodig
zijn.
fTCD (functional TransCranial Doppler sonography) kan tegelijkertijd verschillen tussen de
bloedstroom in de linker en rechter arteria cerebri media aantonen bij taal en visuospatiële
taken. Activatie van taalfuncties veronderstelt namelijk een toename van de bloedstroom in de
hemisfeer betrokken dij deze taken (Abou-Khalil, 2007). Taallateralisatie via fTCD komt
goed overeen met de Wada-test. Ook de fTCD kan in de toekomst misschien een niet-invasief
alternatief zijn van de IAP. Een beperking van deze methode is dat niet alle personen een
acoustisch temporaal botvenster hebben waardoor men niet naar de arterie cerebri media kan
kijken. Ook zijn er nog bijkomende onderzoeken nodig om deze fTCD bevindingen te
bevestigen (Meador and Loring, 1999).
Al deze alternatieve methoden hebben nood aan standaardisatie vooraleer ze wijd verspreid
toegepast kunnen worden. Voornamelijk fMRI en fTCD kunnen beschouwd worden als
aanvaardbare alternatieven voor de Wada-test, indien men enkel nood heeft aan de kennis van
de preoperatieve taaldominantie. fMRI heeft ook de capaciteit om de geheugencomponent van
de Wada-test kunnen vervangen, maar zoals hierboven beschreven zijn we op dit moment nog
niet zo ver (Abou-Khalil, 2007).
Over het onderwerp of de amytaltest de uitkomst na epilepsiechirurgie in termen van
aanvalsvrijheid kan voorspellen is er veel tegenstrijdigheid in de literatuur en de onderzoeken
die een positief antwoord suggereren hebben te weinig bewijskracht door o.a. een te kleine
testpopulatie. Door het gebrek aan standaardisatie van de test zijn de verschillende studies, die
kunnen bijdragen om de tegenstrijdige resultaten aan te vullen, moeilijk met elkaar te
vergelijken.
44
De amytaltest geeft zoals hoger beschreven een aantal sterke indicaties, maar heeft haar
beperkingen omwille van diverse factoren. Het verfijnen van de test is dan ook nodig op
verschillende vlakken:
1. De precieze werkmethodes tussen de verschillende centra dienen gestandaardiseerd te
worden.
2. De resultaten van de verschillende centra moeten op elkaar worden afgestemd.
3. Bijkomend onderzoek is nodig om een aantal variabelen uit te schakelen zodat de
voorspellende waarde van de amytaltest verbetert: vergelijk van de voorspellingen op
basis van de amytaltesten en de uiteindelijke resultaten van enkele maanden tot enkele
jaren na de operatieve ingrepen.
Hiervoor zijn grote multicentrische studies nodig.
Gezien de amytaltest de enige systematisch testmethode is die bovendien wereldwijd wordt
gebruikt (ondanks haar beperkingen), ligt het voor de hand dat deze test verder verfijnd zal
worden en breed toegepast blijft. Maar met de huidige ontwikkelingen in fMRI lijkt de Wada-
test in de toekomst aan belang in te boeten bij epilepsiechirurgie (Vulliemoz et al., 2008).
Omdat functionele geheugenscores de onderliggende integriteit van de hippocampus
weerspiegelen, kunnen defecten, gedetecteerd met de Wada-test, de postoperatieve
aanvalscontrole na verwijdering van aangetast weefsel voorspellen (Killgore et al., 1999).
Onderzoek heeft aangetoond dat wanneer de Wada-test een verwachte asymmetrie aantoont
(contralateraal > ipsilateraal), de amytaltest een hoge positieve predictieve waarde heeft met
betrekking tot postoperatieve aanvalsvrijheid. Anderzijds zijn er slecht weinig gegevens te
vinden in de literatuur i.v.m. een onverwachte asymmetrisch resultaat van de IAP. Indien de
ipsilaterale hemisfeer beter scoort dan de contralaterale hemisfeer, dan kan men geen uitpraak
doen over de negatieve predictieve waarde van de Wada-test. Dit is te verklaren door een
„selectiebias‟ inherent aan de Wada-test zelf. Er is namelijk geen ethisch verantwoorde
onderzoeksmethode mogelijk die kan aantonen dat bij patiënten met negatieve testresultaten
een resectie van de hippocampus kan leiden tot negatieve postoperatieve gevolgen, die
voorspeld hadden kunnen worden door het niet-slagen voor de Wada-test. Desalniettemin is
het in de literatuur niet weerlegd dat een negatieve amytaltest de postoperatieve uitkomst in
termen van aanvalsvrijheid niet zou kunnen voorspellen.
45
6. Referentielijst
1. ABOU-KHALIL B. : An update on determination of language dominance in screening
for epilepsy surgery: the Wada test and newer noninvasive alternatives. Epilepsia, 2007,
48 (3), 442-455.
2. AKANUMA N., ALARCÓN G., LUM F., KISSANI N., KOUTROUMANIDIS M.,
ADACHI N., BINNIE C.D., POLKEY C.E., MORRIS R.G. : Lateralising value of
neuropsychological protocols for presurgical assessment of temporal lobe epilepsy.
Epilepsia, 2003, 44 (3), 408-418.
3. ALPHERTS W.C.J., VERMEULEN J., VAN VEELEN C.W.M. : The Wada test:
prediction of focus lateralization by asymmetric and symmetric recall. Epilepsy Res.,
2000, 39, 239-249.
4. AMMERMAN J.M., CAPUTY A.J., POTOLICCHIO S.J. : Endovascular ablation of a
temporal lobe epileptogenic focus – a complication of Wada testing. Acta Neurol Scand.,
2005, 112, 189-191.
5. ANDELMAN F., KIPERVASSER S., REIDER-GROSWASSER I.I., FRIED I.,
NEUFELT M.Y. : hippocampal memory function as reflected by the intracarotid sodium
methohexital Wada test. Epilepsy Behav., 2006, 9, 579-586.
6. BELL B.D. : WMS-III logical memory performance after a two-week delay in temporal
lobe epilepsy and control groups. J Clin Exp Neuropsychol, 2006, 28, 1435-1443.
7. BELL B.D., HERMANN B.P., SEIDENBERG M. : Significant discrepanties between
immediate and delayed WMS-III indices are rare in temporal lobe epilepsy patients. J.
Clin. Neuropsychol., 2004, 18 (2), 303-311.
8. BINDER J.R., SABSEVITZ D.S., SWANSON S.J., HAMMEKE T.A., RAGHAVAN
M., MUELLER W.M. : Use of preoperative functional MRI to predict verbal memory
decline after temporal lobe epilepsy surgery. Epilepsia, 2008, 49 (8), 1377-1394.
9. COHEN-GADOL A.A., WESTERVELD M., ALVAREZ-CARILLES J., SPENCER
D.D. : Intracarotid amytal memorytest and hippocampal magnetic resonance imaging
volumetry: validity of the Wada test as an indicator of hippocampal integrity among
candidates for epilepsy surgery. J. Neurosurg., 2004, 101, 926-931.
10. DADE L.A., JONES-GOTMAN M. : Sodium amobarbital tests: What do they predict?
Brain Cogn., 1997, 33, 189-209.
46
11. DODRILL C.B., OJEMANN G.A. : An exploratory comparison of three methods of
memory assessment with the intracarotid amobarbital procedure. Brain Cogn., 1997, 33,
210-223.
12. ENGEL J. : ILEA classification of epilepsy syndromes. Epilepsy Res., 2006, 70 (1), 5-
10.
13. GLEIβNER U., HELMSTAEDTER C., SCHRAMM J., ELGER C.E. : Memory
outcome after selective amygdalohippocampectomy in patients with temporal lobe
epilepsy: one-year follow-up. Epilepsia, 2004, 45 (8), 960-962.
14. HARVEY D.J., NAUGLE R.I., MAGLEBY J., CHAPIN J.S., M.NAJM I.,
BINGAMAN W., BUSCH M.R. : Relationship between presurgical memory
performance on the wechsler memory scale-III and memory change following temporal
resection for treatment of intractable epilepsy. Epilepsy Behav., 2008, 13, 372-375.
15. HELMSTAEDTER C., RICHTER S., RÖSKE S., OLTMANNS F., SCHRAMM J.,
LEHMANN T.N. : Differential effects of temporal pole resection with
amygdalohippocampectomy versus selective amygdalohippocampectomy on material-
specific memory in patients with mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsia, 2008, 49, 88-
97.
16. HIRTZ D., THURMAN D.J., GWINN-HARDY K., MOHAMED M., CHAUDHURI
A.R., ZALUTSKY R. : How common are the “common” neurologic disorders?
Neurology, 2007, 68, 326-337.
17. HORI T., YAMANE F., OCHIAI T., KONDO S., SHIMIZU S., ISHII K., MIYATA H.
: Selective subtemporal amygdalohippocampectomy for refractory temporal lobe
epilepsy: operative and neuropsychological outcomes. Journal of neurosurgery. 106.
2007.
18. JONES-GOTMAN M., BARR W.B., DODRILL C.B., GOTMAN J., MEADOR K.J.,
RAUSCH R., SASS K.J., SHARBROUGH F.W., SILFVENIUS H. WIESER H.G. :
Postscript: Controversies concerning the use of intraarterial amobarbital procedures. In
Engel J., Jr. (ed.) Surgical treatment of the epilepsies, 2nd
ed., Raven press, New York,
445-449.
19. KANEMOTO K., KAWASAKI J., TAKENOUCHI K., HAYASHI K., KUBO H.,
MORIMURA T., KAKEUCHI J. : Lateralized memory deficits on the Wada test
correlate with the side of lobectomy only for patients with unilateral medial temporal
lobe epilepsy. Seizure, 1999, 8, 471-475.
47
20. KILLGORE W.D.S., GLOSSER G., CASASANTO D.J., FRENCH J.A., ALSOP D.C.,
DETRE J.A. : Functional MRI and the Wada test provide complementary information
for predicting post-operative seizure control. Seizure, 1999, 8, 450-455.
21. KIRSCH H.E., WALKER J.A., WINSTANLEY F.S., HENNDRICKSON R., WONG
S.T.C., BARBARO N.M., LAXER K.D., GARCIA P.A. : Limitations of wada memory
asymmetry as a predictor of outcomes after temporal lobectomy. Neurology, 2005, 65
(5), 676-680.
22. KLÖPPEL S., BÜCHEL C. : Alternatives to the Wada test: a critical view of functional
magnetic resonance imaging in preoperative use. Curr Opin Neurol., 18, 418-423.
23. KOHRMAN M.H. : What is epilepsy? Clinical Perspectives in the diagnosis and
treatment. J. Clin. Neurophysiol., 2007, 24, 87-95.
24. KUMAR P., CLARK M. : Clinical medicine sixth edition. Elsevier Saunders, St. Louis,
2005
25. LANCMAN M.E., BENBADIS S., GELLER E., MORRIS H. : Sensitivity and
specificity of asymmetric recall on WADA test to predict outcome after temporal
lobectomy. Neurology. 1998, 50 (2), 455-459.
26. LINEWAEVER T.T., NAUGLE R.I., CAFARO A.M., BINGAMAN W., LÜDERS
H.O. : Patients perceptions of memory funtioning before and after surgical intervention
to treat medically refractory epilepsy. Epilesia, 2004, 45 (12), 1604-1612.
27. LINEWEAVER T.T., MORRIS H.H., NAUGLE R.I., NAJM I.M., DIEHL B.,
BINGAMAN W. : Evaluating the contribution of state-of-the-art assessment techniques
to predicting outcome after unilateral anterior temporal lobectomy. Epilepsia, 2006, 47
(11), 1895-1903.
28. LODDENKEMPER T., MORRIS H.H., LINEWAEVER T.T., KELLINGHAUS C. :
Repeated intracarotid amobarbital tests. Epilepsia, 2007, 48, 553-558.
29. LORING D.W., MEADOR K.J., LEE G.P., NICHOLS M.E., KING D.W., MURRO
A.M., PARK Y.D., SMITH J.R. : Wada memory and timing of stimulus presentation.
Epilepsy Res., 1997, 26, 461-464.
30. LORING D.W., MEADOR M.D., LEE G.P., NICHOLS M.E., KING D.W.,
GALLAGHER B.B., MURRO A.M., SMITH J.R. : Wada memory performance predicts
seizure outcome following anterior temporal lobectomy. Neurology, 1994, 44, 2322-
2324.
31. LORING D.W., MURRO A.M., MEADOR K.J., LEE G.P., GRATTON C.A.,
NICHOLS M.E., GALLAGHER B.B., KING D.W., SMITH J.R. : Wada memory
48
testing and hippocampal volume measurements in the evaluation for temporal
lobectomy. Neurology, 1993, 43 (9), 1789-1793.
32. MASIA S.L., PERRINE K., WESTBROOK L., ALPER K., DEVINSKY O. : Emotional
outbursts and post-traumatic stress disorder during intracarotid amobarbital procedure.
Neurology, 2000, 54, 1691-1693.
33. MCGLONE J., BLACK E., EVANS J., PARKIN A., SADLER M., SITA A., SQUIRES
S.E., STUSS I.D., WILSON T.B. : Criterion-based validity of an intracarotid
amobarbital recognition-memory protocol. Epilepsia, 1999, 40 (4), 430-438.
34. MEADOR K.J., LORING D.W. : The Wada test: controversies, concerns and insights.
Neurology, 1999, 52 (8), 1535-1536.
35. MILLER J.W., SILBERGELD D.L. : Epilepsy surgery: principles and controversies. In :
The selective amygdalohippocampectomy, Eds. K.J. Burchiel, J.A. Christiano, Taylor &
Francis group, New York, 2006, 451-484.
36. MORRIS R.G., POLKEY C.E., COX T. : Independent recovery of memory and
language functioning during the intracarotid sodium amytal test. J Clin Exp
Neuropsychol., 1998, 20, 433-444.
37. MÜLLER E., HUK W., PAULI E., WENKEL H. : Maculo-papillary branch retinal
artery occlusions following the Wada test. Graefe‟s Arch Clin Exp Ophtalmol, 2000,
238, 715-718.
38. NOVELLINE R.A. : Squire‟s Fundamentals of radiology – 6th ed. Harvard university
press, USA, 2004
39. PAOLICCHI J.M. : Is the Wada test still relevant? Yes. Arch Neurol., 2008, 65 (6), 838-
840.
40. PARK T.S., BOURGEOIS B.F.D., SILBERGELD D.L., DODSON W.E. : Subtemporal
transparahippocampal amygdalohippocampectomy for surgical treatment of mesial
temporal lobe epilepsy. J. Neurosurg., 1996, 85 (6), 1172-1176.
41. PERINNE K., WESTERVELD M., SASS K.J., DEVINSKY O., DOGALI M.,
SPENCER D.D., LUCIANO D.J., NELSON P.K. : Wada memory disparities predict
seizure laterality and postoperative seizure control. Epilepsia, 1995, 36 (9), 851-856.
42. RAUSCH R., SILFVENIUS H., WIESER H.G., DODRILL C.B., MEADOR K.J.,
JONES-GOTMAN M. : Intraarterial amobarbital procedures. In : Surgical treatment of
the epilepsies, eds. J. Engel Jr., Raven press, New York, 1993, 341-357.
43. RÉGIS J., ARKHA Y., YOMO S., BARTOLOMEI F., PERAGUT J.-C., CHAUVEL P.
: Rôle de la radiochirurgie gamma knife dans le traitement des epilepsies
49
pharmacorésistantes: situation actuelle, resultants et perspectives. Neurochirurgie, 2008,
54, 320-331.
44. ROUGIER A., DARTIGUES J.F., COMMENGES D., CLAVERIE B., LOISEAU P.,
COHADON F . : A longitudinal assessment of seizure outcome and overall benefit from
100 cortectomies for epilepsy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatrie, 1992, 55, 762-767.
45. SASS K.J., LENCZ T., WESTERVELD M., NOVELLY R.A., SPENCER D.D., KIM
J.H. : The neural substrate of memory impairment demonstrated by the intracarotid
amobarbital procedure. Arch. Neurol., 1991, 48, 48-52.
46. SETOAIN X., ARROYO S., LOMENA F., PAVÍA J., BOGET T., BARGALLÓ N.,
RUMIÀ J., FUSTER D., FUERTES S., PONS F. : can the Wada test evaluate mesial
temporal function?: a SPECT study. Neurology, 2004, 62, 2241-2246.
47. SIMKINS-BULLOCK J. : Beyond speech lateralization/ a review of the variability,
reliability and validity of the intracarotid amobarbital procedure and its nonlanguage
uses in epilepsy surgery candidates. Neuropsychology review. 2000. 10.
48. SPERLING M.R., SAYKIN A.J., GLOSSER G., MORAN M., FRENCH J.A.,
BROOKS M., O‟CONNOR M.J. : Predictors of outcome after anterior temporal
lobectomy: the intracarotid amobarbital test. Neurology, 1994, 44, 2325-2330.
49. STEFAN H., STEINHOFF B.J. : Emerging drugs for epilepsy and other treatment
options. Eur. J. Neurol. 2007, 14, 1154-1161.
50. TÉLLEZ-ZENTENO J.F., DHAR R., HERNANDEZ-RONQUILLO L., WIEBE S. :
Long-term outcomes in epilepsy surgery: antiepileptic drugs, mortality, cognitive and
psychosocial aspects. Brain. 2007. 130. 334-345.
51. TRENNERY M.R., WESTERVELD M., MEADOR K.J. : MRI hippocampal volume
and neuropsychology in epilepsy surgery. Magn Reson Imaging, 1995, 13 (8), 1125-
1132.
52. VONCK K., BOON P., GOOSSENS L., DEDEURWAERDERE S., CLAEYS P.,
GOSSIAUX F., VAN HESE P., DE SMEDT T., RAEDT R., ACHTEN E., DEBLAERE
K., THIELEMAN A., VANDEMAELE P., THIERY E., VINGERHOETS G.,
MIATTON M., CAEMAERT J., VAN ROOST D., BAERT E., MICHIELSEN G.,
DEWAELE F., VAN LAERE K., THADANI V., ROBERTSON D., WILLIAMSON P.
: Neurostimulation for refractory epilepsie. Acta neurol. Belg., 2003, 103, 213-217.
53. VULLIEMOZ S., PEGNA A.J., ANNONI J.-M., YILMAZ H., WILLI J.P., SPINELLI
L., LANDIS T., SEECK M. : The selective amobarbital test in the anterior choroidal
50
artery: perfusion pattern assessed by intraarterial SPECT and prediction of postoperative
verbal memory. Epilepsy Behav., 2008, 12, 445-455.
54. WADA J.A. : a fateful encounter: sixty years later – reflexions on the Wada test.
Epilepsia, 2008, 49 (4), 715-730.
55. WADA J.A. : Clinical experimental observations of carotid artery injections of sodium
amytal. Brian Cogn., 1997, 33, 11-13.
56. WIESER H.G., YASARGIL M.G. : Selective amygdalohippocampectomy as a surgical
treatment of mesiobasal limbic epilepsy. Surg Neurol., 1982, 17 (6), 445-457.