Rolf Sijmons, MD PhDDept Genetics UMCG

UMC

Importance of phenotype information

disease

genotype

phenotype

Capture info in databases

Structured (=coded) rather than free text data

“Football”    as free textComputer cannot tell the differenceData content should be unambiguous

Simply a list of codes is not the best solution……

if ‘the computer’ knows the relationships between the codes your code system in much more 

powerful

Phenotypic abnormality

Abnormal skeletal 

morphology

2‐3 toesyndactly

Move up and down the tree’s to

‐ Select more general groups of patients for research / care

‐ Find your syndrome in NGS data‐ sharp versus broad

inclusion criteria

etc

Is a computational representation of a domain of knowledge 

based upon a controlled, standardized vocabulary for describing entities 

and 

the semantic relationships between them 

This type of code system is called an ‘Ontology’

Human Phenotype Ontology (HPO) www.human‐phenotype‐ontology.org

Köhl et al (Peter Robinson’s Group) Nucl. Acids Res. 2014

The HPO aims to act as a central resource to connect several genomics datasets with the diseasome.

Köhler S et al. Nucl. Acids Res. 2014;42:D966-D974

© The Author(s) 2013. Published by Oxford University Press.

The Human Phenotype Ontology

• Aims to provide a standardized vocabulary of phenotypic abnormalities encountered in human disease. 

• 10,088 classes (terms) describing human phenotypic abnormalities and 

• 13,326 subclass relations between the HPO classes. In addition 

• Logical definitions for 46% of all HPO classes using terms for anatomy, cell types, function, embryology, pathology, etc. Goal: interoperability with several resources, annotat

• HPO annotations of 7,278 human hereditary syndromes

Different types of phenotypic abnormalities

‘Class’ of phenotype  HPO exampleMorphological abnormality  Arachnodactyly (HP:0001166)

Abnormal process (organ)  Epistaxis (HP:0000421)

Abnormal process (cellular)  Abnormality of Krebs cycle metabolism 

(HP:0000816)

Abnormal laboratory finding  Glycosuria (HP:0003076)

Electrophysiological abnormality  Hypsarrhythmia (HP:0002521)

Abnormality by medical imaging  Choroid plexus cyst (HP:0002190)

Behavioral abnormality  Self‐mutilation (HP:0000742)

Phenomizer (HPO browser)

SUCCESS! Tools and applications using HPODifferential diagnosis and exome analysis

PhenomizerBOQA Exomiser http://www.sanger.ac.uk/ resources/

databases/exomiser/

Clinical data management and analysisCartagenia http://www.cartagenia.com/ECARUCA DECIPHERPhenoTips

Cross‐species phenotype analysisPhenoDigmMouseFinderMonarch  http://monarchinitiative.orgPhenomeNetUberpheno

Dutch phenotype coding landscape will change soon (next year?)

UMC EPD

EPICSiemens

etc

Other UMCdBases

UMC

UMC Genetics systems

HELIX, Genesis, Miracle, ADLAS

Cartageniaetc

(Inter)NationalGenotype‐phenotype Datasharing(LOVD, ECARUCA, etc etc)

UMC EPD

UMC

UMC Genetics systems

Cartageniaetc

ICD, SNOMED(sometimes throughDHD DiagnosticThesaurus)Other

CINEASHPOOther

UMC EPD

UMC

UMC Genetics systems

Cartageniaetc

ICD, SNOMED(sometimes throughDHD DiagnosticThesaurus)Other

CINEASHPOOther

International Classification of Diseases (ICD)

Is an Ontology

The International Classification of Diseases (ICD) is the standard diagnostic tool for epidemiology, health management and clinical purposes. This includes the analysis of the general health situation of population groups. It is used to monitor the incidence and prevalence of diseases and other health problems.

International Classification of Diseases (ICD)

Is an Ontology

The International Classification of Diseases (ICD) is the standard diagnostic tool for epidemiology, health management and clinical purposes. This includes the analysis of the general health situation of population groups. It is used to monitor the incidence and prevalence of diseases and other health problems.

Not suited for detailed recording of diagnosis / phenotypes

SNOMED CT =  ‘Systematized Nomenclature of Medicine – Clinical Terms’ 

Is an Ontology

Is a comprehensive clinical terminology, originally created by the College of American Pathologists (CAP) and, as of April 2007, owned, maintained, and distributed by the International Health Terminology Standards Development Organisation (IHTSDO), a not‐for‐profit association in Denmark. 

SNOMED CT =  ‘Systematized Nomenclature of Medicine – Clinical Terms’ 

Is an Ontology

Is a comprehensive clinical terminology, originally created by the College of American Pathologists (CAP) and, as of April 2007, owned, maintained, and distributed by the International Health Terminology Standards Development Organisation (IHTSDO), a not‐for‐profit association in Denmark. 

Is suited for detailed recording of diagnosis / phenotypes

Unfortunately still sizable gaps in SNOMED and ICD codes for genetics

Sollie et al Human Mutation 2013

UMC EPD

UMC

UMC Geneticasysteem

Cartageniaetc

ICD, SNOMED(Al dan niet viaDHD DiagnostischeThesaurus)Overig

CINEAS

Overig (HPO,…)Go for 1 system?Go for 1 system?

Go for 1 ontology in UMCs/Health care?Genetics department uses / needs to use general hospital EHR

Want to avoid double coding

Costs of maintaining CINEAS is a burden

CINEAS is NOT an ontology

More universal/international is better‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ +

a more universal/international broad Ontology in NL Genetics(with external financial support and guarantee of continuity)

National solution: Diagnostic Thesaurus

Order from VWS:as of Januari 2015

Put ICD‐10 codeOn every hospital 

bill

Thesaurus pushed by Government

Have ContactedProfessional Societies

(domains)Incl Genetics

To help modify/expand Diagnostic Thesaurus

Proposal to Koepel

• Enrich Diagnostic Thesaurus (SNOMED) with cleaned codes from CINEAS, HPO (+ Orphanet) in 2015

• Discontinue CINEAS after 2015 (keep legacy codes for future research in old cohorts)

• and Switch for phenotype coding to Thesaurus 

• Develop local IT solutions for the switch• Develop logistics for cleaning/updating codes (engage society members) 

SSAGA, symptom‐ and sign‐assisted genome analysis

• matches 227 clinical termsto 

• 591 recessive genetic diseases with pediatric presentations

• helps interpret WGS results

Langley et al (Kingsmore group)Sci. Transl. Med. 2012

Mapping codes between code systems through tables

supports data exchangeDHDThesaurus

CINEAS SNOMED‐CT

ICD‐10 HPO ……..

1234 44 F53‐8 753.1 1011

1235 891 A23344‐88 008.2 2

etc

timeline

Lokale ziekenhuis IT systemen (incl Genetica) : maken van de aanpassingenom e.e.a. mogelijk te maken

Release 1‐9‐14nu 1‐1‐2015

Aanleveren lijst van termen (selectie)bij DHD: (ID, +(tijdelijk) SNOMED ID 

RIVM checkt ICD‐10 codes 

(3) Toekomst CINEAS

‐ In de lucht houden zolang er geen goede (Internationale) opvolger/alternatief is

‐ Als die er wel is‐ Kosten (goedkoper?)‐ Beheer ?‐ “ koppelbaarheid” , “ universeel karakter” ?‐ Beschikbaar houden van alle CINEAS codes voor wetenschap, kliniek etc om

te kunnen blijven zoeken in oude data (Goedkoop)

(3) Toekomst CINEAS‐ VOORSTEL tussen nu en eind 2015

‐ Stap in bij Diagnostische Thesaurus en daarmee SNOMED (& ICD‐10)‐ Stel zorgvuldig je domein termen vast voor DHD

‐ CINEAS‐ NL / NFU werkgroep Rare Diseases‐ Internationale lijst van 2300 termen om fenotypen binnen de genetica

te beschrijven (www.ichpt.org) [OMIM, Orphanet, HPO, …..)

‐ VKGN werkgroep Theasaurus die dat coordineert‐ Overleg DHD (RIVM)‐ Implementatie via beheerders ZH en Genetica IT systemen‐ Archiveren / toegankelijk houden oude CINEAS codes‐ Opzeggen contracten CINEAS support‐ Communicatieplan!!!

‐ Borrel

timeline

Release 1‐9‐14nu 1‐1‐2015

Aanleveren lijst van termen (selectie)bij DHD: (ID, +(tijdelijk) SNOMED ID 

RIVM checkt ICD‐10 codes