CYPs in human liver

3A

2C

1A2

2E1

2A6 2D6

Proportion of drugs metabolised

by the different CYPs

CYP3A4

36%

CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6

CYP1A2

CYP2D6

19%

CYP2C9

CYP2C19

CYP

1A2

2C9

2D6

3A4

CYPs in Brain: Possible consequences

Behavioural traits (?)

Local biotransformation

Local regulation (5-HT)

Pharmacogenetics 7:85-93. 1997

Pharmacogenetics 8:251-258, 1998

Eur J Clin Pharmacol 56:145-151, 2000

Pharmacogenetics 11:29-37, 2001

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE INTERAZIONI ALIMENTARI

ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE

La ripartizione del farmaco tra il sangue e i tessuti è espressa quantitativamente

come

VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE

VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE

Costante farmacocinetica che pone in correlazione la quantità di farmaco presente nell’organismo con la sua

concentrazione plasmatica. Vd= X(mg)/C(mg/L) X= dose di farmaco. C= concentrazione plasmatica di farmaco.

Rappresenta concettualmente il volume di acqua corporea che sarebbe necessario per mantenere

in soluzione tutto il farmaco che si trova nell’organismo, ad una concentrazione pari a

quella plasmatica.

È un parametro che non ha un significato fisico reale, ma che ci aiuta a capire come un

determinato farmaco sia ripartito tra il plasma e i tessuti.

VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE

Compartimenti Fluidi Corporei

Volume totale 42 litri

Volume intracellulare

28 litri

Volume extracellulare

14 litri

Acqua intracellulare

Acqua interstiziale

10 litri

Plasma

4 litri

I farmaci liposolubili entrano nelle cellule

I farmaci ionizzati rimangono nel fluido

extracellulare

I farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche e quelli

con un alto PM rimangono nel plasma

Il Vd varia in base a:

• Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

• Legame del farmaco alle proteine plasmatiche

• Organo-tropismo

Più è basso il suo valore, minore è la capacità del farmaco di attraversare l’endotelio capillare e di distribuirsi ai tessuti a causa di: • elevata idrofilia del farmaco; • elevato peso molecolare (eparina); • elevato legame farmaco-proteico (warfarin).

VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE

Lipidici: rapido passaggio nei tessuti

Non lipidici: limitata possibilità di interagire con la superficie delle membrane cellulari

Solubilità dei farmaci

Alla somministrazione All’equilibrio

Farmaco idrosolubile

Plasma

Cellule

Plasma

Cellule

Farmaco liposolubile

Plasma Acqua Extracellulare

Proteine Plasmatiche

Proteine Tissutali

Drug

Albumina -------------------- Acidi a1-glicoproteina acida ----- Basi Globuline -------------------- Steroidi

Legame farmaco proteico

Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non è selettivo. Due o più farmaci possono competere per il legame ad uno stesso sito (Es.: fenilbutazone-

warfarin) Questo può determinare aumento dei livelli di farmaco libero (concentrazione tossica)

Basso Volume di Distribuzione

Sangue Tessuto kd

-kd Alta concentrazione

plasmatica (g/mL)

Bassa concentrazione

tessutale

kd << -kd

Vd è basso

kd = 0, Vd = 0.07 L/Kg (limite basso)

Farmaci con basso Vd

Farmaci Vd (L/Kg)

Amikacina 0.05 – 0.70 Gentamicina/Tobramicina 0.07-0.70 Fenitoina 0.70 Primidone 0.60 Teofillina 0.50 Acido Valproico 0.20 Etanolo 0.53

Farmaci con basso Vd sono contenuti principalmente nel sangue e sono altamente idrosolubili (contenuto plasmatico di

acqua è più alto rispetto ai tessuti) e altamente legati alle proteine

Alto Volume di Distribuzione

Sangue Tessuto kd

-kd Bassa

concentrazione (ng/mL)

Alta concentrazione

kd >> -kd

Vd

Per farmaci altamente lipofili, Vd 100 L/Kg

Farmaci con alto Vd

Farmaci Vd (L/Kg) Digossina 500 – 600 Carbamazepina 0.8 – 1.9 Lidocaina 130 Procainamide 2.4 Propranololo 200 – 300 Quinidina 3.0

Farmaci con alto Vd si distribuiscono principalmente nei tessuti e i livelli plasmatici

possono non riflettere il peso corporeo

Il Volume Apparente di Distribuzione

Vd < 5 litri

Vd < 15 litri

Vd > 15 litri

Vd > 42 litri

Il farmaco è sequestrato nel plasma

Il farmaco si distribuisce ai liquidi extracellulari

Il farmaco è distribuito nell’acqua corporea totale

Il farmaco si concentra in un tessuto che funge da deposito

Vd calcolato (litri)

farmaci Compartimento tissutale nel quale il farmaco è distribuito

5 Eparina, warfarin, furosemide Liquido plasmatico, sistema vascolare

10-20 Aspirina, ampicillina, gentamicina Fluido extracellulare (acqua plasmatica e liquido interstiziale)

20-40 Prednisolone, amoxicillina Acqua corporea totale (fluidi extra e intracellulari)

70 Propranololo, imipramina, Accumulo e legame tissutale

Correlazione tra Vd e i compartimenti tissutali coinvolti

LEGAME FARMACO-

PROTEICO

• Interferenze a livello del legame farmaco-

proteico

Ipoglicemizzanti orali Sulfamidici

Dicumarolici Salicilati

DISTRIBUZIONE ELIMINAZIONE

CLEARANCE

Con il termine CLEARANCE (Cl) si intende il volume di sangue virtualmente ripulito del farmaco nell’unità di tempo dai processi di

ELIMINAZIONE

METABOLISMO + ESCREZIONE

Insieme di alterazioni chimiche del farmaco che lo rendono più idrosolubile

Passaggio del farmaco dai tessuti al sangue, fino al

sito di rimozione dal corpo

CLEARANCE SISTEMICA

La Cl è proporzionale alla velocità di eliminazione (Ve) ed inversamente proporzionale alla concentrazione plasmatica del farmaco (C) del

farmaco.

Cl= Ve (mg/ora) / C (mg/L)

L’eliminazione di un farmaco può essere il risultato di processi che avvengono in vari organi (rene, fegato, etc).

E’ possibile calcolare la Cl di ciascun organo (Cl epatica, Cl renale, etc)

Cltotale = Clrenale + Clepatica + Claltre vie Per “altre vie” = vie di eliminazione secondarie (es. polmonare).

La Cl può essere espressa sia come come L/ora sia come mL/min.

Per la maggior parte dei farmaci la Cl è costante entro l’intervallo di concentrazione terapeutico e la velocità di eliminazione (Ve) del farmaco è direttamente

proporzionale alla concentrazione di farmaco:

Clearance cinetiche di eliminazione

ELIMINAZIONE DI ORDINE I

Velocità di eliminazione di

5 unità/ora

2,5 unità/ora

1,25 unità/ora

Tempo (h)

Con

cent

razio

ne p

lasm

atic

a (C

p)

Ve (mg/ora)= Cl (L/ora) x C (mg/L)

La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del tempo.

Nel caso in cui le concentrazioni di farmaco siano talmente elevate da

saturare i siti di legame delle macromolecole implicate nei

processi di eliminazione (enzimi biotrasformanti,

proteine trasportatrici) la velocità di eliminazione

diventa costante ed indipendente dalla

concentrazione (cinetica di ordine zero).

Ve=Costante

Clearance cinetiche di eliminazione

ELIMINAZIONE DI ORDINE 0

Velocità di eliminazione di 2.5 unità/ora

2,5 unità/ora

2,5 unità/ora

Tempo (h)

Con

cent

razio

ne p

lasm

atic

a (C

p)

La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del

tempo.

Cl renale

Nel caso dell’eliminazione renale il valore della Cl è facilmente ottenibile in quanto è possibile calcolare sia il valore di U che quello di C, tramite semplici analisi cliniche.

Cl= UxV/C (mL/min) • U= concentrazione urinaria del farmaco • V= volume di urina secreta in un minuto • C= concentrazione plasmatica del farmaco

I valori di clearance renale oscillano tra 0-650 mL/min.

Cl renale

Il farmaco non viene eliminato perché tenacemente legato alle proteine plasmatiche (warfarin)

oppure viene completamente riassorbito a livello tubulare

(glucosio).

Tutto il plasma che passa attraverso i capillari, sia

glomerulari che tubulari, viene depurato dal farmaco.

Cl=0 ml/min

Cl= 650 mL/min

Cl=130 mL/min Il farmaco potrebbe essere escreto per sola filtrazione

glomerulare

Cl < 130 mL/min

Indicano un parziale riassorbimento tubulare associato alla filtrazione

Cl> 130 mL/min

Indicano l’esistenza di una parziale secrezione tubulare

associata alla filtrazione glomerulare.

Cl renale

La clearance epatica è il risultato dell’eliminazione del farmaco dovuto sia al metabolismo epatico sia alla secrezione attiva nella bile.

Non è facilmente misurabile negli esseri umani dal momento che non è

possibile misurare direttamente le concentrazioni Ca e Cv.

Indirettamente è possibile calcolare la clearance epatica come

Cl epatica= Cl sistemica-Cl renale

Cl epatica

Inoltre il circolo entero-epatico in parte contrasta l’eliminazione epatica dei farmaci liposolubili.

ovviamente solo nel caso in cui l’eliminazione del farmaco da parte degli altri organi sia trascurabile.

Emivita o Tempo di dimezzamento

Si definisce EMIVITA (t1/2) il tempo necessario perchè la concentrazione del

farmaco nel plasma si riduce del 50% durante l’eliminazione

Emivita

L’intervallo di tempo necessario perchè la concentrazione plasmatica si dimezzi è quindi indipendente dal valore di concentrazione iniziale e viene detto EMIVITA o TEMPO DI DIMEZZAMENTO (t1/2) .

Da questo grafico si ricava che l’intervallo di tempo che separa due punti in cui il valore di concentrazione del secondo sia la metà del primo è sempre lo stesso e dipende solo dalla pendenza della retta.

Emivita

*** Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%***

N° di t½ Frazione di farmaco rimanente

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

100%

50%

25%

12.5%

6.25%

3.125%

1.56%

0.78%

0.39%

0.195%

0.0975%

Emivita

Il valore di emivita: esprime l’efficienza dei processi di eliminazione dipendente dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione indipendente dalla concentrazione del farmaco è costante per ogni farmaco

Poichè l’emivita è una variabile determinata dal volume di distribuzione e dalla Cl di un

farmaco, può anche essere valutata mediante la seguente relazione:

t1/2 = 0.693 x Vd

Cl

Emivita

I farmaci che hanno un Vd elevato hanno emivita lunga in quanto il farmaco eliminato viene continuamente rimpiazzato

da quello accumulato nei siti di deposito

Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivita che può variare da pochi minuti ad una

settimana.

Emivita

Emivita breve

Rapida eliminazione

Emivita lunga

Lenta eliminazione

Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione o difetti nei meccanismi molecolari

dei processi di eliminazione determinano: aumento dell’emivita dei farmaci e prolungamento

dei loro effetti

Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzioni del dosaggio dei farmaci

Emivita e dosaggio dei farmaci

Tempi di emivita

• Necessari per determinare: – Intervalli tra le dosi

– Durata dell’effetto benefico o tossico

– Tempi di sospensione

• Per reazioni di I° ordine – t1/2 SEMPRE costante

– t1/2 = 0.693 / K

Regimi Posologici

Un regime posologico è un piano per la somministrazione di un farmaco in un

determinato periodo di tempo.

Un regime posologico appropriato permette di raggiungere livelli terapeutici del

farmaco nel sangue senza superare la minima concentrazione tossica.

L’indice terapeutico è un indice della sicurezza di un farmaco. I farmaci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri I farmaci che hanno un basso indice terapeutico sono poco maneggevoli

IT = DT50/DE50

Margine di sicurezza = DT1/DE99

INDICE TERAPEUTICO

L’intervallo di concentrazioni compreso tra la concentrazione minima efficace e la concentrazione minima tossica è definito

FINESTRA TERAPEUTICA

Tanto più è ampia la finestra terapeutica, tanto più il farmaco è ‘sicuro’ (maneggevole).

CO

NC

EN

TR

AZ

ION

I PL

AS

MA

TIC

HE

CONCENTRAZIONE MINIMA TOSSICA

CONCENTRAZIONE MINIMA EFFICACE

FINESTRA TERAPEUTICA picco

tempo tmax

A B

Esempio di farmaci con diversa finestra

terapeutica

FINESTRA TERAPEUTICA

Effetto avverso indesiderato

Effetto terapeutico desiderato

0

50

100

% p

azie

nti

Log concentrazione del farmaco nel plasma (unità arbitrarie)

Finestra terapeutica

% p

azie

nti

Warfarin : basso IT

50

0

100

Effetto terapeutico desiderato

Log concentrazione del farmaco nel plasma (unità arbitrarie)

Finestra terapeutica

% p

azie

nti

Penicillina : elevato IT

Effetto avverso indesiderato

INDICE TERAPEUTICO (limiti)

Due grandi limiti:

Basato su dati di tossicità animale

Non tiene conto di reazioni tossiche idiosincrasiche

Più recentemente in uso il NNT (Number needed to treat) cioè numero di pazienti che deve essere

trattato per ottenere un dato effetto (benefico o indesiderato)

Somministrazioni ripetute

Dopo infusione continua o sommininistrazione ripetuta la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta finchè

Quota di farmaco eliminata = Quota farmaco che entra

Si raggiunge uno STATO

STAZIONARIO

(steady state) nel quale la

concentrazione plasmatica

del farmaco rimane costante

Somministrazioni ripetute

Ad ogni emivita la concentrazione plasmatica si riduce della metà. Dopo 1 emivita rimane il 50% Dopo 2 emivite rimane il 25% Dopo 5 emivite rimane il 3%

Somministrazioni ripetute

Se il farmaco viene somministrato ad ogni emivita dopo 5 emivite si raggiunge il plateau

Stato stazionario (steady state)

Un farmaco somministrato ad una velocità costante raggiungerà dopo un certo periodo una concentrazione stabile. A questo punto, l’eliminazione sarà uguale alla

velocità di assorbimento (Vi) del farmaco

Indicando con Css la concentrazione plasmatica allo stato stazionario, essa può essere calcolata :

Css= Vi (mg/ora)/Cl (L/ora) Inoltre si ha che:

Vi=Ve= Cl x Css

Stato stazionario (steady state)

0

50

75

90

100

t1/2 2(t1/2)

3,3(t1/2)

Inizio dell’infusione del farmaco

t1/2

2(t1/2)

3,3(t1/2)

Arresto dell’infusione del farmaco:inizio

smaltimento Concentrazione del farmaco allo stato stazionario (Cmax)

Lo smaltimento del farmaco è esponenziale con una costante di tempo che è la stessa di quella durante l’infusione.Es: la concentrazione del farmaco scende al 50% del livello allo stato stazionario in t1/2

Il 90% della concentrazione del farmaco allo stato stazionario viene raggiunto in 3.3 t1/2

Il 50% della concentrazione del farmaco allo stato stazionario viene raggiunto in t1/2

Quando il tempo per raggiungere lo stato stazionario è notevole, può essere utile somministrare una dose di carico (Dc) in modo da

ottenere rapidamente la Css.

La Dc può essere calcolata in base alla seguente equazione:

Dc= Css x Vd

Dose di mantenimento

Per il mantenimento dello stato stazionario si somministra ogni volta un quantitativo di farmaco (dose di mantenimento) pari al farmaco eliminato

dal momento dell’ultima somministrazione. In caso ad esempio di somministrazioni ripetute nel tempo, la dose di

mantenimento (Dm) viene calcolata come:

Dm (mg)= Vi (mg/ora) x intervallo tra le dosi (ora)

Dose di carico

Biodisponibilità: per stabilire l’adeguatezza della forma farmaceutica di un farmaco da somministrare per una particolare via Cl: per determinare la velocità di infusione del farmaco (mg/ora) per raggiungere lo steady state. Vd: parametro farmacocinetico che ci permette di calcolare la dose di carico. Emivita: per determinare la frequenza delle dosi di mantenimento.

Importanza dei parametri farmacocinetici nella posologia

del farmaco

Le informazioni ottenute sulla cinetica, attraverso la valutazione degli specifici

parametri farmacocinetici, unitamente alle informazioni sugli effetti del farmaco

nell’uomo forniscono un valido razionale per definire l’utilizzo migliore del farmaco

stesso in terapia.

PARAMETRI FARMACOCINETICI E

GESTIONE DELLA TERAPIA

Variabilità genetica

iperreattività iporeattività idiosincrasia

Risposta esagerata al farmaco

somministrato alle normali dosi

terapeutiche (es. iperreattività all’INI).

Risposta qualitativamente

insolita al farmaco (es. anemia

emolitica in pz con carenza di G-

6-PDH).

Evento in cui la risposta

farmacologica si ottiene con dosi molto elevate di

farmaco (es. resistenza alla

succinilcolina o alla vit. D3).

Variabilità da ripetute somministrazione

tolleranza tachifilassi Dipendenza fisica

Tolleranza ad insorgenza rapida

dovuta o a desensibilizzazione

dei recettori o a liberazione di

mediatori chimici

Comporta diminuzione della

risposta farmacologica. Per ottenere l’effetto desiderato sono necessarie dosi

maggiori.

Comporta un adattamento

dell’organismo alla presenza del farmaco, al

punto tale che se la somministrazione di

questo viene bruscamente interrotta, si instaura uno stato di

squilibrio detta sindrome da astinenza.