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Consideraciones Generales
Dr. Carlos E. Cuervo Lozano
Dr. Azael Calderón RII
CURSO DE ORTOPEDIA ONCOLÓGICA
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Terminología
Hiperplasia.- Aumento y acumulación de células debido a un estímulo
Metaplasia.- Cambio de una célula bien diferenciada a otra totalmente diferente
Anaplasia.- Falta de diferenciación celular. Atipia
Displasia.- Crecimiento de un tejido normal o anormal semejando un tumor
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Terminologia
Tumor benigno.- Crecimiento lento, morfología típica, organizada, células bien diferenciadas, no metástasis, no recurre tras una resección completa
Tumor maligno bajo grado.- Crecimiento relativamente lento, pero mas progresivo que los benignos, parcialmente permeativo, bordes menos definidos, puede recurrir
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Terminologia
Tumor maligno alto grado.-Crecimiento rápido y agresivo, morfología atípica, desorganizada,invasivo y permeativo, sin limites definidos, da metástasis
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Biología de la formación ósea
Diferenciación de la célula mesenquimal regulada por genes
Osteoblastos, condroblastos y osteoclastos
Proteina morfogenética del hueso.- Formación y desarrollo del hueso y cartílago
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Línea Osteoblástica
PMG 2.- Diferenciación temprana de osteoblastos
Factor deriv. de plaquetas, PMG, IL 3, factor crec. fibroblastos.- Proliferación de fibroblastos en la MO
IL 10, TGF ß1.- Crecimiento de fibroblastos en MO
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Línea Osteoblástica
Gen CBFA 1 es el responsable de la diferenciación línea osteoblástica
Cromosoma 6p21
Controla la inducción de genes como osteopontina y osteocalcina, asi como PMG
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Línea Condroblástica
PMG-7 induce la diferenciación a células condroprogenitoras
TGF-ß estimula el crecimiento de las mismas
Condrocitos expresan genes para colagena tipo II y proteoglicanos (agrecano, decorin,biglicano)
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Línea Osteoclástica
Derivan de células pluripotenciales de la MO
Su diferenciación a células progenitoras de osteoclastos esta controlada por factores como c-fos y Pu-1
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Introducción
Se distinguen 2 tipos de genes relacionados con génesis tumoral:
– Oncogenes
– Genes supresores tumorales
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Oncogenes
Activar mediante:
– Transfección de DNA.- Una célula normal incorpora DNA de cel. tumoral, es transformada y expresa oncogenes
– Amplificación del gen.- Se producen muchas copias de dicho gen y se acumulan
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Genes supresores
Rb
p53
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Mecanismos en patogénesis de tumores
Gen supresor tumoral alterado o perdido
Gen regulador de crecimiento alterado (mutación) con actividad transformadora
La fusión de 2 genes por translocación, un nuevo gen con actividad transformadora
Falla en DNA transcripción, con afección a otros genes
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Genes supresores y transformadores
ras.- Oncogen
fos, myc.- Relacionados a cáncer de huesos
p53.- Gen supresor tumoral
Cip-1/WAF-1, MTS.- Regulan ciclo celular
bcl-2.-Regulan la apoptosis
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Genes ras
Ha-,Ki- y N-ras
Protooncogenes
Codifican proteínas de membrana transductoras de señales de proliferación y diferenciación celular
2 mecanismos
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Genes ras
Sobreexpresión del gen ras
Mutación de un nucleótido en un codón (12,13,59 o 61), substitución de aminoácido y dism. de la actividad GTPasa
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Genes ras
El intron 2719 regula el gen Ha-ras, si existe mutación a este nivel puede codificar 2 productos antagónicos:
– Uno con capacidad de transformar las células (sobreexpresión)
– Otro con actividad antioncogénica
Activación del gen ras por mutación ocurre 15-20% de las neoplasias epiteliales malignas
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Gen c-fos
Codifica una fosfoproteina que esta relacionada con la activación de la transcripción
En el hueso una sobreexpresión del c-fos esta relacionada con una diferenciación osteoblástica y formación ósea
Se ha encontrado presente frecuentemente en osteosarcomas
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Gen c-myc
Codifica un proteína de unión al DNA la cual actúa como factor en la transcripción
Participa en la diferenciación celular Este gen es uno de los mayores reguladores
de apoptosis En neoplasias, una sobreexpresión de este
gen se relaciona con mayor agresividad tumoral
Se ha encontrado frecuentemente en osteosarcoma
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Gen p53
Cromosoma 17p13.1
Gen supresor tumoral
Codifica una proteína que se une al DNA y activador de transcripción que puede inducir genes dependientes de p53
CIP-1/WAF-1.- Inhiben cinasas dependientes de ciclinas,las cuales inician la fase G1 del ciclo celular
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Ciclo celular
G1
G2 M
S
G0
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Ciclo celular
G1
G2 M
S
G0
Sintesis dedesoxinucleotidos
Factores parareplicación DNA
Replicación DNA
Síntesis factoresmitosis
Mitosis
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Gen p53
Si hay mutación en p53, no se estimula CIP-1 y hay falla en la inhibición de cininas inicio de G1
Se observa alterado en diversos canceres
Asocia a variantes agresivas
Se encuentra en osteosarcoma (30%)y condrosarcoma
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Gen Rb
Primer gen supresor tumoral descrito
Codifica para una proteína reguladora de la transcripción celular
Este gen suprime la expresión de genes que se requieren para la progresión del ciclo celular
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Gen Rb
Alteraciones pueden ser deleciones o mutaciones
Lo podemos encontrar alterado en osteosarcomas
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MTS (Multitumor supresor)
Codifica una proteína de unión a cd4k la cual inhibe la fosforilación de la proteína Rb
Regula el ciclo celular
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Gen bcl-2
Gen inhibidor de apoptosis en distintos tipos celulares
Deleción en cualquiera de sus 4 dominios, inactiva la actividad de este gen
Relaciona con linfomas, y en condrosarcomas de bajo grado
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Apoptosis
Muerte celular programada
Regulada por genes supresores y transformadores
Bcl-2 y p53 tienen actividad antagonista a la apoptosis
Una sobreexpresión de éstos puede regular la apoptosis y que haya proliferación celular
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Osteosarcoma
Alteración del gen Rb principal factor
Alteración de p53 se observa como predisponente
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Condrosarcoma
Desarrolla a partir de célula condroprogenitoras
Alteraciones en cromosoma 17p
Relacionado a alteración de Rb y p53
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Sarcoma de Ewing
Translocación de cromosoma 22 al 11
Se observa la formación de la proteína EWS-FLI, es un activador de la transcripción
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Análisis Citogenético
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Se trata del análisis del cariotipo en busca de cromosomas aberrantes específicos para cada tumor
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Muestra fresca y viable del tumor
Retirar necrosis y elementos no neoplasicos
Células en metafase
1 dia despues de la preparación en metafase, se oservar aberraciones
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Sarcoma de Ewing y Tumor Neuroectodérmico Primitivo t (11;22)(q12;q24)
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Sarcoma de células claras
t(12;22)(q13;q12)
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