Curso de Medicina Veterinária

O USO DE ASSOCIAÇÃO DE SULFATO DE VINCRISTINA E IVERMECTINA NO

TRATAMENTO DE TVT EM CÃO E PARAFIMOSE

THE USAGE VINCRISTINE SULFATE ASSOCIATION AND THE IVERMECTIN TVT TREATMENT IN DOG AND PARAPHIMOSIS Ravena De Mello Lopes1, Paloma Layla de Araújo1, Caroline Lavocat Nunes Pollini2 1 Alunas do Curso de Medicina Veterinária 2 Professora do Curso de Medicina Veterinária

RESUMO

O sulfato de vincristina em associação com a ivermectina tem se mostrado eficaz quanto ao seu efeito antitumoral no tratamento de TVT (Tumor Venéreo Transmissível).Neste trabalho abordamos a eficácia da associação destes fármacos em um caso clinico em animal resgatado.O animal apresentava massa tumoral na região palpebral superior do olho direito e na base do pênis. O protocolo utilizado foi sulfato de vincristina 1% dose 0,06 mg/m2 uma aplicação a cada 7 dias, associada a ivermectina 1% na dose de 0,2mg/kg via SC também a cada sete dias. Foram feitas cinco aplicações, uma por semana, até completo desaparecimento da massa tumoral, sendo que na terceira já havia retrocesso do tumor palpebral e somente na última aplicação o tumor da área genital teve cura. Observou-se um quadro de parafimose,em que o pênis não conseguia ser retraído para o interior do prepúcio, devido ao longo período de exposição durante a doença. O tratamento de escolha foi cirúrgico,utilizando a técnica de Avanço Prepucial modificada. Palavras-Chave: associação; cirúrgico; parafimose; tratamento;TVT. ABSTRACT Vincristine sulfate in combination with ivermectin has proven effective as to its antitumor effect in the treatment of TVT (Transmissible Venereal Tumor). In this paper we address the efficacy of the combination of these drugs in a clinical case rescued animal. The animal had tumor mass in the upper eyelid area of the right eye and the base of the penis. The protocol used was 1% of vincristine dose 0.06 mg / m2 a program every 7 days associated with ivermectin 1% at 0.2 mg / kg subcutaneously every seven days also. They were made five applications, one per week until complete disappearance of the tumor mass, and the third had kick eyelid tumor and only the last application the tumor of the genital area had healing. There was a Paraphimosis above, wherein the penis could not be retracted to the inside of the prepuce, due to the long exposure time during the illness. The treatment was surgical, using the prepuce forward technique modified. Keywords: association; surgical; paraphimosis; treatment; TVT. Contato: nip@unicesp.edu.br

INTRODUÇÃO

A primeira descrição de Tumor Venéreo Transmissível (TVT) em cães na literatura é atribuída a Huzard em 1820. Mas foi somente Sticker, entre 1905-1906, que relatou detalhadamente o tumor e constatou que era transmissível por células transplantáveis. É conhecido também como Tumor de Sticker, condiloma canino, granuloma venéreo, sarcoma infeccioso, linfossarcoma venéreo (SILVA et al., 2007).

O Tumor Venéreo Transmissível (TVT) é transmitido diretamente de cão para cão através da implantação de células tumorais viáveis na superfície das membranas danificadas, durante o coito ou outros comportamentos sociais como arranhaduras, mordeduras ou pelo ato de cheirar o outro animal (LORIMIER; FAN, 2007). A cópula entre animais da espécie canina, devido ao contato prolongado, favorece o transplante das células tumorais (SANTOS, 1988).

Os tumores aparecem, inicialmente, como áreas elevadas, com o crescimento, adquirem um aspecto de couve-flor, pendulada, papilomatosa, multilobulada (GRUNERT et al., 2005). O tumor venéreo transmissível cutâneo, em geral, é bem circunscrito. Exibe nodulações isoladas ou múltiplas e, quando ulceradas, apresentam bordas elevadas e coloração esbranquiçada, cinza ou rosada, avermelhadas ao centro, friáveis e quase sempre associadas à exsudato purulento (CASTELO-BRANCO, 2008).

De acordo com Boscos (2004), as lesões apresentam ás vezes desconforto e descarga serosanguinolenta, protrusão da neoplasia, deformação da genitália externa, lambedura excessiva da genitália e odor desagradável, principalmente se houver infecção bacteriana secundária. Sinais menos comuns incluem disúria, fraqueza, úlceras perineais, anorexia, constipação, parafimose e perda de peso.

O diagnóstico é feito mais comumente pelo exame físico onde se

observa o tumor na genitália externa. Nos casos onde o tumor genital não é observado e há suspeita em outras regiões do corpo, a impressão sobre lâmina de microscopia “imprint” e a citologia aspirativa por agulha fina – CAAF, são necessários, podendo também ser diagnosticado através de exame histopatológico (WILLARDet al., 1989).

Os métodos de tratamento incluem cirurgia, quimioterapia e radioterapia. A retirada cirúrgica do tumor está associada à alta incidência de recidiva (entre 18% e 60%), provavelmente como resultado do transplante de células do tumor durante o procedimento cirúrgico (APPARÍCIO, 2015). A radioterapia é uma opção eficiente, mas tem um custo elevado, pois requer instalações apropriadas, técnicos treinados e aparelhagem especifica. A quimioterapia com agente único tem se mostrado a mais efetiva (CLINICA VETERINÁRIA, 2014). A quimioterapia é o tratamento mais efetivo, utilizando Sulfato vincristina, vimblastina, doxorrubicina e ciclofosfamida. O Sulfato de vincristina como agente único em aplicações intrasemanais é o protocolo mais usado, sendo utilizado de quatro a oito aplicações para a cura (ROGERS, 1997).

A resistência à quimioterapia é um obstáculo no tratamento de pacientes com câncer, pois estes podem apresentar resistência cruzada a drogas de diferentes estruturas, modo de ação e alvo celular (MAIA; RUMJANEK, 2004).

A ivermectina consiste em uma droga alternativa potencial para o tratamento de TVT, em função de sua capacidade de inibir a glicoproteína P com baixa toxicidade (KORYSTOV et al., 2004). Recentemente um estudo demonstrou um efeito antitumoral das ivermectinas no tratamento de algumas neoplasias em ratos (DRINYIAEVet al, 2004). Lapa, (2009) mostrou que a ivermectina associada com a vincristina no tratamento de TVT causou a redução da massa tumoral em menor tempo.

Parafimose é a condição em que o

pênis é impedido de retrair para a cavidade prepucial. Sendo mais comum após a ereção, mas pode estar associado a copula, traumatismo e neoplasia (VOLPATO et al., 2010).

A parafimose é diagnosticada por inspeção visual devido aos sinais clínicos facilmente detectáveis. A principal complicação associada a esta afecção é a necrose parcial ou total do pênis exposto, além da incapacidade reprodutiva. O tratamento para correção da parafimose é principalmente cirúrgico (FOSSUM, 2005).

Tinucci Costa (2009) descreve em alguns trabalhos, que o TVT em caninos machos, levam a um quadro de parafimose, em consequência do crescimento da massa tumoral independente de sua localização, já que a massa impede que o órgão se retraía, deixando – o exposto por longo período.

O objetivo do presente trabalho é verificar o protocolo da associação de vincristina e ivermectina no tratamento de TVT, diminuir o número de aplicações, facilitando a recuperação do animal, além do custo ser mais acessível. E tratar de forma cirúrgica a parafimose que foi secundária a doença.

Materiais e Métodos

Foi atendido na Clínica Veterinária CVAS – Centro Veterinário Asa Sul, Brasília – DF, um animal da espécie canina, SRD, macho, aproximadamente 2 anos de idade, pesando 5,9kg. A proprietária relatou que ele foi encontrado na rua comendo lixo, apresentando lesão e nódulos no olho esquerdo e na região peniana (Figura 1). Ao exame físico foram constatadas as mucosas hipocoradas, desidratação, TPC (Tempo de Perfusão Capilar) em 2 segundos, com temperatura retal de 38,2°C, frequência cardíaca125 bpm e respiratória 22 rpm, presença de ectoparasitas (pulgas e carrapatos) e apatia. Na região peniana, foi observado o crescimento de uma massa irregular com

aspecto “couve-flor” com secreção serosanguinolenta e ulcerações (Figura 2). Na região ocular também se observou uma massa com secreção serosa e purulenta. Foi solicitado hemograma completo e realizada a coleta de material através imprint e Punção Aspirativa por agulha fina (PAAF) para exame citopatológico da região peniana e ocular (Figura 3 e 4). Foi realizado o diagnóstico do exame citopatológicopara confirmar a suspeita clínica de TVT (Tumor venéreo transmissível). E foram realizados hemogramas para avaliar a condição do animal, se estabelecida a necessidade de algum tratamento paralelo ao TVT, este seria realizado.

Figura 1: Animal com TVT apresentando nódulos no olho (seta verde) e no pênis (seta vermelha) (Arquivo pessoal).

Figura 2: Massa tumoral com aspecto de couve-flor (seta vermelha). (Arquivo pessoal).

Figura 3: Exame citológico, confirmação da suspeita de TVT.

Figura 4: Células ovais com o núcleo deslocado para a periferia (Seta branca). (Arquivo pessoal).

Para o tratamento de TVT foi preconizado o protocolo de quimioterapia com Sulfato de Vincristina 1% dose 0,06 mg/m2 uma aplicação a cada 7 dias IV, associada a Ivermectina 1% na dose de 0,2mg/kgvia SC também a cada sete dias.

Foi repetido o exame citopatolológico com imprint e Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) na base do pênis, para realizar novas avaliações, na qual não havendo mais presença de células redondas, o paciente será submetido à avaliação cirúrgica reconstrutiva de Prepucioplastia para correção da parafimose, e orquiectomia para prevenção de recidivas.

A técnica de escolha para correção da parafimose foia de Avanço Prepucial modificado(MICHAEL, 2010). Uma incisão curva, em formato de meia lua foi feita no abdômen (Figura 12), lateral ao prepúcio. Outra incisão foi feita no próprio prepúcio para recobrir a região (Figura 13).

O colar Elizabetano foi utilizado desde o inicio do tratamento de suporte, durante o tratamento tumoral e quinze dias no pós cirúrgicopara correção da parafimose.

Resultados e Discussão

O hemogramaapresentou, hematócrito 14% e trombocitopenia (Figura 5), onde optou-se por um tratamento de suporte com Doxiciclina5 mg/kg VO durante 21 dias, Dexametasona 2% 0,25mg/kg durante 4 dias, Ferronil – Sulfato Ferroso 60mg/animal VO durante 7 dias, Metacell 1ml/10kg VO durante todo o tratamento de suporte e antitumoral. Foi feita semanalmente uma reavaliação e repetido o hemograma. Após 21 (vinte e um) dias, observou aumento de peso, melhora da anemia, normalização das plaquetas e aumento do hematócrito para 34 (Figura 6). Assim o animal se encontrava apto a iniciar o protocolo antitumoral.

Figura 5: Hemograma apresentando Hematócrito baixo (seta amarela) e trombocitopenia (seta preta). (Arquivo Pessoal).

Figura 6: Hemograma após a realização do tratamento, apresentando hematócrito (seta amarela) e plaquetas normais (seta preta).

O exame citológico, confirmou a

suspeita de TVT,assim como descrito por Moya et al. (2005) que citaram o TVT como células ovais ou redondas com bordas citoplasmáticas delimitadas, núcleo oval ou redondo e frequentemente excêntrico, cromatina granular e nucléolos proeminentes, relação núcleo: citoplasma alta, citoplasma discretamente basofílico com múltiplos vacúolos, além de anisocitose, anisocariose, basofilia citoplasmática, hipercromasia nuclear e macrocariose. Os autores descreveram que a presença de figuras mitóticas e células inflamatórias são outras características do TVT. O animal foi submetido ao tratamento de quimioterapia com Sulfato de Vincristina 1% dose 0,06 mg/m², associada a Ivermectina 1% na dose de 0,2mg/kgvia SC, com intervalo entre as aplicações de setedias (LAPA, 2009), corroborando comKorystov et al., (2004) quedemostraram efeito sinérgico da associação das avermectinas à vincristina, a qual pode aumentar o efeito antitumoral do quimioterápico e diminuir a resistência de tumores à mesma, que vem crescendo nos últimos anos.

As lesões eram avaliadassemanalmente(Figuras 8- a, b,c,d,e,f,g) e observou-se após a terceira aplicação a redução da massa tumoral ocular por completo (Figura 8-c), enquanto que a massa tumoral da base do pênis reduziu por completo na quinta aplicação (Figura 9),sendoconfirmado por imprinte Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) (Figura 10).

a)

b)

c)

d)

e)

f)

Figura 8: a) Resultado da primeira aplicação na região ocular (seta verde);b)Resultadona região prepucial (seta vermelha) (Arquivo pessoal); c) Resultado da segunda aplicação na região ocular (seta verde); d)Resultado na região prepucial (seta vermelha); e) Resultado da terceira aplicação na região ocular (seta verde); f)Resultadona região prepucial (seta vermelha); g) Resultado da quarta aplicação na região prepucial (seta vermelha).

Figura 9: Resultado da 5º aplicação (seta vermelha) (Arquivo pessoal).

Figura 10: Fotomicrografia: Material composto por moderados neutrófilos em meio a um fundo repleto de eritrócitos. Diagnóstico citopatológico – Balaniteneutrofílica e hemorrágica acentuada. (Arquivo Pessoal).

Andrade (2009) relata o aumento no número de aplicações com um só fármaco (Sulfato de vincristina).Estudos de

g)

0

Gervazonietal, 2007, descreveram que com a associação dos dois fármacos (Sulfato vincristina e ivermectina)o número de aplicações foi de 3,9 a 2,1 em média, concordando com Andrade et al, 2009,que obtiveram os mesmos resultados. Segundo Sousa et al. (2000) geralmente, após a quarta aplicação constata-se regressão completa do tecido neoplásico, devendo a terapia ser continuada com mais duas aplicações após o desaparecimento completo das lesões, tal como observado no presente estudo.Com base no histórico clínico no animal estudado, por estar em estágio mais avançado à neoplasia (animal errante) e por seu estado de saúde debilitado que se encontrava antes do tratamento, o número de aplicações foi maior do que o descrito nas literaturas estudadas.

Após a redução da massa tumoral da base do pênis, estenão conseguia ser retraído para interior do prepúcio (Figura 11) e de acordo com Costa(2008), descreveu a parafimose como sendo um sinal que ocorre ocasionalmente.

Acirurgia realizadapara a reconstrução foi com a técnica de Avanço Prepucial modificada (Figura 12, 13 e 14) (MICHAEL, 2010). 10 dias após a cirurgia, uma pequena parte do pênis ainda se encontrava exposto e prepúcio edemaciado (Figura 15).Sendo observada a retração total do pênis a posição anatômica, trinta dias após o procedimento (Figura 16, 17 e 18).

Figura 11: Animal apresentando quadro clínico de parafimose (Arquivo pessoal).

Figura 12: Inicio da cirurgia- incisão com formato de “U”na região abdominal utilizando bisturi elétrico(Arquivo pessoal).

Figura 13:Incisão no prepúcio, modificando a técnica de Avanço Prepucial, com a intenção de ganhar mais espaço de pele prepucial (círculo amarelo) (Arquivo pessoal).

Figura 14: Final da cirurgia- sutura em ziguezague para a redução de espaço morto subcutâneo e simples separado para pele (círculo amarelo) (Arquivo pessoal).

Figura 15: 10 dias após a cirurgia, uma pequena parte do pênis ainda se encontrava exposto e prepúcio edemaciado (círculo amarelo) (Arquivo pessoal).

Figura 16:Local da cirurgia 30 dias após a realização do procedimento (círculo amarelo) (Arquivo pessoal).

Figura 17: Animal apresentando retração total do pênis a posição anatômica, 30 dias após a cirurgia (Arquivo pessoal).

Figura18: Animal 30 dias após a cirurgia

(Arquivo pessoal).

Conclusão:

O menor número de aplicações que se obteve nesse caso clínico estudado (cinco aplicações), se deve ao uso da ivermectina que potencializou o efeito antitumoral do sulfato de vincristina, possibilitandoa recuperação mais rápida dos efeitos colaterais da quimioterapia e minimizando os custos.

A cirurgia de reconstrução do prepúcio para corrigir a parafimose mostrou-se efetiva apresentando regressão e correta formação anatômica do pênis após 30 (trinta) dias. A castração realizada teve o objetivo de profilaxia de doenças como hiperplasia prostática, TVT e outras neoplasias, além, de contribuir para o controle populacional de animais.

Agradecimentos:

Durante nossa trajetória difícil muitas vezes, contamos com alguns anjos, que não podemos deixar de agradecer.

Agradecemos a Deus acima de tudo, que plantou o amor por essa profissão sonhada e desejada a cada dia da nossa vida.

A nossa família que sempre nos apoiou e acreditou que conseguiríamos e venceríamos, mesmo que não acreditássemos por alguns instantes.

A clínica, doutores e auxiliares que cuidaram do paciente estudado com amor e carinho.

A nossa querida e amada orientadora Caroline Lavocat, por sua paciência ilimitada, conselhos inúmeros e horas de dedicação para com nosso trabalho.

A todos os professores que participaram da construção, formação e realização deste sonho.

E aos amigos que fizemos durante estes anos, pela união, força, descontração, e que para sempre podemos contar.

REFERÊNCIAS

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