curso de farmacología 2002 · trasmisor acetilcolina (anticolinesterasa) a nivel de la unión...
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BIBLIOGRAFIA DE CONSULTA
“DROGAS REVERSORAS”*
Cuarto Curso Farmacología a Distancia
Curso 2006 PAPD - FAAAAR
*Rodolfo Jara (hijo), Eduardo Temporetti
REVERSORES DE LOS RELAJANTES
MUSCULARES CRITERIOS DE REVERSIÓN
Los relajantes musculares deben ser antagonizados teniendo en cuenta cuatro factores
que comandan la velocidad de la reversión:
1. Profundidad del bloqueo
2. Tipo de antagonista administrado
3. Dosis del antagonista
4. Velocidad de recuperación espontánea intrínseca del relajante
Este último es un concepto relativamente nuevo, que sugiere que el
antagonismo de los bloqueadores no despolarizantes es simplemente la aceleración de
un modelo de recuperación ya establecido espontáneamente (metabolismo-eliminación).
Si el modelo es rápido, la reversión parece ser más rápida. Esto se hace más aparente
en el caso del mivacurio, sobre todo si se compara con los agentes de larga duración.
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Los criterios de reversión clínica dependen básicamente del tipo de relajante muscular
utilizado:
En términos generales, las indicaciones de reversión son:
Casi siempre si no se monitoriza
Siempre si hay una alteración del DBS, aunque la relación T4/T1 sea normal
Siempre que exista alguna duda
DROGAS ANTAGONISTAS
Muchas veces los efectos adversos van a limitar los beneficios de un fármaco. El conocer
de antemano la posibilidad de su aparición permite prever sus consecuencias y evaluar
la relación riesgo beneficio antes de indicar su uso. El conocer la posibilidad de un efecto
adverso permite cambiar de droga, disminuir su dosis o disminuir la velocidad de
inyección o cambiar la vía de administración o prever su consecuencia antagonizándola
o tratándola precozmente.
Pertenecen a este grupo una gran cantidad de drogas naturales y sintéticas, que tienen
en común la capacidad de producir efectos colinérgicos, idénticos a los que se observan
tras la estimulación del sistema nervioso autónomo parasimpático. Para una
comprensión acabada del tema es necesario conocer en detalle aspectos anatómicos,
fisiológicos y bioquímicos de ese sistema autónomo, objetivo que está fuera del alcance
de este documento.
Nombre Localización M-1
Neuronas y nervios terminales.
M2
Corazón Neuronas y nervios terminales Músculo liso
SUBTIPOS DEL RECEPTOR MUSCARÍNICO
M3
Glándulas exócrinas Músculo liso Neuronas y nervios terminales.
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Solo reseñaremos algunos aspectos que nos parecen de importancia para el desarrollo
adecuado del tema.
A nivel postganglionar existe un amplio predominio de receptores muscarínicos,
denominados así por su capacidad de ligar el alcaloide natural muscarina; en los últimos
años se han individualizado diferentes subtipos de receptores muscarínicos;
farmacológicamente se han identificado tres subtipos: M1,M2 y M3; y por técnicas de
clonación molecular: M1, M2 , M3, M4 y M5. Las drogas anticolinérgicas de acción
indirecta, son las anticolinesterasas que compiten con la Anticolinesterasa por la enzima
acetilcolinesterasa (AchE), aumentando de esta forma el tiempo que permanece el
neurotransmisor en la sinápsis.
Dependiendo del tiempo que estas drogas están unidas a la AchE, se las puede dividir
en:
Reversibles: Fisiostigmina Neostigmina Piridostigmina Edrofonio
Irreversibles: Compuestos organofosforados
La finalidad de emplear agentes de reversión consiste en elevar la concentración del
trasmisor acetilcolina (Anticolinesterasa) a nivel de la unión neuromuscular, de modo que
el balance entre el agente del bloqueo neuromuscular y el trasmisor favorezca a este
último.
Esto se puede hacer mediante la reducción de la desintegración de Anticolinesterasa o
facilitación de la mayor descarga del trasmisor. La primera medida se efectúa mediante
anticolinesterásicos, en tanto que la última se logra con agentes como las aminopiridinas.
Mecanismo de Acción
Aunque existen diferencias en el modo preciso de acción de los fármacos del grupo de la
anticolinesterasa, la inhibición de la colinesterasa es uno de los principales efectos. Esto
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no implica ningún “desplazamiento” del fármaco relajante desde el receptor. Más bien, lo
que ocurre simplemente es una abundancia de Anticolinesterasa que oculta la presencia
del bloqueo. El propio bloqueo neuromuscular no despolarizante depende de la
interacción dinámicas entre las moléculas del relajante muscular y el receptor nicotínico,
a nivel de la unión neuromuscular. Si se prolonga la duración de una molécula de
Anticolinesterasa por inhibición de la Acetilcolinesterasa, aumentará la oportunidad de
que esta molécula entre en interacción con un receptor “no bloqueado”. El bloqueo
acabará por desaparecer a un ritmo que dependerá de la farmacocinética del relajante.
La clásica explicación de la reversión del bloqueo sobre la base de una competencia
entre la acetilcolina y los relajantes es actualmente, sin duda alguna, considerada una
sobre simplificación. Los diferentes agentes utilizados no inhiben la colinesterasa por el
mismo mecanismo.
Para complicar un poco más las cosas, otros mecanismos, además de la inhibición de la
colinesterasa, están envueltos en el antagonismo: el aumento de la acetilcolina, como
resultado de la acción de los anticolinesterásicos, puede producir una descarga repetitiva
de la terminación nerviosa motora; los anticolinesterásicos per se, pueden despolarizar la
terminación nerviosa motora y además, convertir una despolarización axonal simple, en
una respuesta repetitiva. De este modo, la reversión del bloqueo neuromuscular, es el
resultado final de todos estos aspectos.
El futuro pudiera ser el uso de drogas que no actúan por inhibición enzimática, como se
ha intentado infructuosamente con drogas como la 4-aminopiridina, gelantamina y
germina, que evitarían los efectos laterales de la acumulación de acetilcolina en lugares
diferentes a la placa motora.
Hasta hace poco tiempo, el estudio de estas drogas se centró en la farmacodinamia, por
no existir técnicas que permitieran una cuantificación exacta de estas drogas en los
diferentes compartimentos del organismo. Con el desarrollo de técnicas cromatográficas,
se ha podido estudiar la farmacocinética de los anticolinesterásicos y sus metabolitos
primarios.
El edrofonio, representante de esta clase de fármacos, tiene una semidisociación menor
a 30 segundos.
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A diferencia de la neostigmina, el edrofonio no se metaboliza durante su enlace con la
enzima, y de este modo queda libre de recombinarse con ella de manera repetitiva.
NEOSTIGMINA
Este fármaco es la referencia estándar de antagonistas del curare o de fármacos
bloqueadores no despolarizantes.
La dosis de la neostigmina para reversión de relajantes se ha establecido en una media
de 0,05 mg/kg con límites de 0,04 a 0,08 mg/kg.
Se administra por vía intravenosa la dosis inicial que se repite teniendo en cuenta la
farmacocinética de la droga y el estado del paciente, hasta observar una respuesta
clínicamente clara o determinar respuesta en el monitor auxiliar de bloqueo; o hasta
administra un máximo de 5 mg.
El inicio de acción suele observarse alrededor de los 2 minutos y puede tener una
latencia de 7 a 15 minutos en determinadas circunstancias. Cualquier dosis de
neostigmina que se administre será eficaz por 30 minutos.
Contrarrestará adecuadamente los efectos del relajantes no despolarizantes en un adulto
promedio de 70 Kg y normalizará la función neuromuscular en el 90% de los pacientes.
La neostigmina inicia su efecto aproximadamente tres minutos y alcanza su efecto
máximo aproximadamente a los siete a diez minutos, con disminución del antagonismo
máximo al 50% después de 57 minutos.
Criterios de Reversión:
Profundidad del bloqueo
Tipo de antagonista administrado
Dosis del antagonista
Velocidad de recuperación
espontánea intrínseca del relajante
Un principio de la administración del antagonista es suministrarlo en el momento en que será más eficaz. El antagonismo no debe iniciarse poco después de administrar el relajante cuando es probable que exista aún una depresión del 90 a 100%. Debe observarse cierto retorno espontáneo de la función de la unión neuromuscular, sea por observación clínica, o por pruebas del monitor de bloqueo.
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Efectos farmacológicos:
Para el antagonismo de los relajantes musculares no despolarizantes sólo se desean los
efectos nicotínicos de la esterasa de acetilcolina. Como la Anticolinesterasa también se
acumula en las terminaciones nerviosas posganglionares-parasimpáticos, hay una
estimulación simultanea de receptores muscarínicos con respuestas vágales durante la
reversión por inhibidores de la esterasa de la acetilcolina.
La neostigmina o sus congéneres pueden inducir alteraciones de la frecuencia cardiaca y
arritmias, y otros efectos muscarínicos.
Farmacocinética
La fase rápida de la vida media Alfa es de 3.5 minutos y la fase lenta de la vida media
Beta es de unos 80 minutos.
Casi dos tercios de la cantidad que se elimina por la orina son del Cuando menos un
tercio y hasta un 50% de la eliminación del fármaco depende de mecanismos no
renales. Las pruebas indican que la vía es por metabolismo hepático y excreción biliar.
Puede ocurrir cierta hidrólisis de la neostigmina en el plasma, pero es un proceso de
degradación lento.
Acción despolarizante de la neostigmina:
Aunque la neostigmina y los agentes relacionados con ella revierten el bloqueo no
despolarizante, tienen propiedades relajantes intrínsecas cuando se administran en
ausencia de un agente para el bloqueo neuromuscular.
El mecanismo consiste en descarga incontrolada de Anticolinesterasa, que se preserva
en la hendidura. Aunque existe la posibilidad teórica de que la neostigmina induzca el
bloqueo neuromuscular si se administra después de haber ocurrido la recuperación
completa de los efectos del relajante, se demostró que la administración de una sola
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dosis de este fármaco tenía poca probabilidad de producir debilidad muscular importante
o prolongada. La causa podría ser la diferencia importante entre la recuperación clínica y
la eliminación o el metabolismo completo del relajante muscular que se producen mucho
después. La acidosis puede antagonizar la reversión.
En la práctica clínica la capacidad de la neostigmina para antagonizar el bloqueo
neuromuscular depende de la profundidad del bloqueo que se intenta antagonizar.
Cuando el bloqueo es profundo, esto es en ausencia de cualquier reacción perceptible, la
administración de neostigmina carece de efecto sobre la tasa de recuperación de la
función neuromuscular, incluso en el caso de los relajantes de acción intermedia,
atracurio y vecuronio.
Sin embargo el antagonismo del bloqueo neuromuscular en el ejercicio clínico normal es
en realidad, un proceso biexponencial que depende primero de la acumulación de
Anticolinesterasa durante todo el tiempo de actividad de la anticolinesterasa y luego de la
recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular, secundaria a la redistribución y el
metabolismo del relajante muscular.
Por tanto, en el caso de los agentes cuya acción es de duración intermedia, como el
atracurio la reversión es más fácil que en el caso del pancuronio, que se elimina con
mayor lentitud.
Efectos indeseables de la neostigmina Son extensión y consecuencia de su acción farmacológica
Aumento de salivación; Exceso de secreciones
bronquiales Broncoespasmo; Aumento de la motilidad
intestinal Bradicardia; cambio de marcapaso; posible paro cardíaco
Depresión o bloqueo de la conducción del nodo sinusal; bloqueo auriculoventricular
A fin de evitar las respuestas vagales se administra un anticolinérgico se emplea Atropina simultáneamente con el antagonista
No es necesario proporcionar vagólisis antes del antagonista, ya que la acción anticolinérgica de la Atropina es anterior al inicio del efecto de la neostigmina
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EDROFONIO
Este compuesto es un representante útil del grupo de fármacos colinérgicos de la clase
del amonio cuaternario.
Aunque se consideraba con anterioridad que el edrofonio no era adecuada para la
reversión del bloqueo no despolarizante (debido a la dosis usadas); se reconsideró su
valor y se recomienda este fármaco por sus ventajas importantes. Los valores
posológicos previos no eran adecuados; se dispone de dosis mayores para proporcionar
una acción más prolongada, y es muy aconsejable un fármaco con la acción más corta
que la neostigmina.
Se ha considerado de manera clásica que este agente tiene acción muy breve para
antagonizar el bloqueo neuromuscular, pero se ha demostrado que las dosis de 0.5
mg/kg o más dan por resultado antagonismo sostenido, y que han sido eficaces si el
bloqueo no era demasiado profundo. Esta acción breve observada a menudo con dosis
de 5 a 10 mg se empleó típicamente para el diagnóstico de la Miastenia grave, y hace
menos tiempo se ha sugerido que tiene utilidad para el diagnóstico del envenenamiento
por mordedura de cobra.
La dosis que se recomienda para la reversión de relajantes neuromusculares es de 0.5 a
0.7 mg/Kg. La dosis masiva inicial adecuada para la reversión en un varón de 70 Kg es
de 35 mg de edrofonio, que equivalen a 3.5 mg de neostigmina. Quizá se requiera una
dosis complementaria de 15mg hasta un total de 50 mg (que equivalen a 5 mg de
neostigmina. Se ha comprobado que son completamente satisfactorias sin pruebas de
recurarización en la reversión del pancuronio.
La administración de antagonistas será eficaz sin que se presente recurarización.
Cabe concluir que el edrofonio es el agente de reversión más rápido.
Mecanismo de acción: Su mecanismo de acción molecular difiere de los fármacos del carbamato por la unión
reversible simple del nitrógeno cuaternario en el sitio aniónico de la estructura de la
enzima. En consecuencia, es un inhibidor prostético, no se destruye el edrofonio por el
subsitio esterásico, sino que hay una competencia simple con la concentración creciente
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de acetilcolina, que desplaza al edrofonio y su efecto termina por alejamiento por difusión
del centro activo de la enzima.
El edrofonio suele administrarse a razón de 0.5 a 1mg/Kg para revertir el bloqueo
neuromuscular. La acción se inicia con rapidez, con un efecto máximo en el transcurso de 2 minutos.
Ello se compara con la acción máxima de la neostigmina que ocurre a los 7 minutos y de
la piridostigmina que ocurre a los 12 minutos. La duración de acción de reversión desde
el efecto máximo es en promedio de 66 minutos comparado con 70 minutos para la
neostigmina.
La conducta farmacocinética del edrofonio es similar a la de la neostigmina. Sin embargo
hay una vida media t ½ alfa de distribución más prolongada de 7.2 minutos comparada
con t ½ alfa de 3.4 minutos para la neostigmina. La vida media de eliminación t ½ beta es
mucho más prolongada que la neostigmina, con una vida media de 110 minutos. El valor
de depuración es prácticamente igual.
AMINOPIRIDINAS Mecanismo de acción: La 4-aminopiridina es el representante identificado de las aminipiridinas. Su acción
consiste en incrementar la descarga de acetilcolina en las terminales nerviosas al actuar
dentro del axoplasma y bloquear los conductos de potasio.
Aunque se ha sugerido que la 4-aminopiridina es un agente adecuado para revertir el
bloqueo neuromuscular, se considera limitada su capacidad para restablecer la
trasmisión neuromuscular completa en presencia de bloqueo. Sin embargo, es útil
administrarla junto con una anticolinesterasa ordinaria, cuando ambas pueden producir
efectos sinérgicos.
Independientemente de sus efectos en la unión neuromuscular ejerce efectos
importantes en el sistema nervioso central, médula espinal y efectos en el sistema
nervioso vegetativo. Estas propiedades han hecho que algunos investigadores la
empleen como analéptico y estimulante respiratorio. Sin embargo, sus efectos
indeseables a causa de la estimulación central y vegetativa son desventajas graves que
limitan su utilidad clínica.
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Recomendaciones Clínicas Existe un consenso general de que la facilidad de reversión es inversamente
proporcional a la intensidad del bloqueo neuromuscular existente. Esto se hace también
evidente en el hecho de que la velocidad y magnitud con que los agentes no-
despolarizantes pueden ser antagonizados es también función del tipo de relajante que
ha sido administrado. La eficacia del intento de antagonismo puede ser también influida
por la dosis total de droga bloqueante y el momento en que el anticolinesterásico es
administrado. Cualquier sugerencia con respecto al antagonismo del bloqueo
neuromuscular residual deberá realizarse apreciando los límites impuestos por las
variables arriba mencionadas. Adicionalmente, cualquier definición sobre “que” constituye
un antagonismo rápido y satisfactorio, es hasta cierto punto, arbitraria. Muchos autores
han coincidido en que un cociente T4/T1 de 0,5 es compatible con una reversión segura
del bloqueo neuromuscular, mientras otros recomiendan que el intento debe ser el de
restaurar el cociente T4/T1 a mas de 0,9 al final de la cirugía. De cualquier manera, el
protocolo señalado en la tabla 1 parece razonable sobre la base de nuestro estado actual
de conocimientos.
¿A qué Nivel de Bloqueo Neuromuscular se hace posible un Antagonismo Satisfactorio?
Mientras que este problema ha sido atendido por diferentes investigadores,
aparentemente no hay una respuesta simple a esta pregunta, porque la manera en como
el relajante es administrada y el momento de reversión puede materialmente afectar el
nivel de parálisis en que ese antagonismo se hace posible por primera vez.
¿Cuál es correcto?
Luego de la administración de un agente bloqueante tradicional de larga acción, ¿el
retorno de la contracción simple a un 10% del control es compatible con una fácil
reversión o el antagonismo de ese grado de depresión de la contracción es
frecuentemente dificultoso e incompleto? Debido a que no hay razón para dudar de la
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certeza de los datos de todos los estudios citados, una mejor pregunta puede ser: ¿por
qué esos diferentes modelos experimentales produjeron resultados tan disímiles?.
Beemer y col. describieron una relación biexponencial entre el tiempo de reversión (
tiempo desde la inyección del anticolinesterásico hasta un cociente T4/T1 de 70%) y el
grado de bloqueo neuromuscular al momento de la reversión. Los investigadores
dedujeron que el tiempo de reversión esta determinado por dos procesos:
• antagonismo directo por la anticolinesterasa y
• recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular.
Este último se constituye en el determinante mayor a niveles profundos de bloqueo
neuromuscular (T1=<10%). Ellos también concluyeron que los anticolinesterásicos
tienen un techo para la extensión del bloqueo que pueden antagonizar en forma
completa. Cuando se intenta la reversión de un bloqueo neuromuscular mayor que ese
“techo” (T1>30%), el efecto pico del antagonista es seguido de una lenta fase en meseta
que representa el balance entre la actividad anticolinesterasa disminuida y la
recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular.
Sus resultados representan una sólida evidencia de que en ausencia de un gradiente de
concentración entre el plasma y la unión mioneural, los niveles plasmáticos asociados
con un 90% de depresión de la contracción son difíciles de antagonizar.
Desdichadamente, la relevancia clínica de estos modelos experimentales no es
compatible en la práctica actual, dado que es raro que los antagonistas se administren
durante la infusión continua de una droga bloqueante.
Como Fisher señaló, esto es porque, con dosis pequeñas de pancuronio, la recuperación
ocurre primariamente por redistribución a sitios inactivos mas que por eliminación de la
droga fuera del organismo. Por lo tanto, no sorprende que la neostigmina sea más
efectiva cuando se administra durante la rápida recuperación espontánea de la función
neuromuscular que durante la infusión continua. Después de una simple DE 95 en bolo
de pancuronio, si ésta es administrada a un cociente T1/Tc de 0,10, el tiempo de
comienzo del pico de acción de la neostigmina (7 a 11 min.) coincidirá con la
recuperación espontánea a un cociente T1/Tc de 0,25. Sin embargo la habilidad de los
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anticolinesterásicos para revertir un bloqueo neuromuscular profundo puede ser muy
diferente si los agentes bloqueantes neuromusculares son administrados en dosis altas o
durante períodos prolongados de tiempo. Bajo estas condiciones, los primeros signos de
recuperación espontánea no ocurrirán hasta bien después de que la fase de
redistribución farmacocinética halla finalizado.
Estas diferencias en las tasas de decremento de los niveles plasmáticos de pancuronio
con diferentes tipos de administración son presumiblemente reproducidas a nivel de la
hendidura sináptica y tienen una profunda implicancia respecto la rapidez del retorno
espontáneo de la función neuromuscular y por ende, en la facilidad de reversibilidad.
Cuando el cociente T1/Tc esta por debajo del valor de 0,10 luego de una DE95 de
pancuronio, el tiempo de retorno de la altura de la contracción al 25% del control es
menor de 10 min. Luego de la infusión regular continua a un 90% de depresión de la
contracción, la tasa de recuperación es significativamente baja. Con las drogas
bloqueantes neuromusculares de larga duración tradicionales, cuando la dosis total
acumulativa exceda 2 o 3 veces la DE95, deberá esperarse una prolongación
significativa del tiempo de recuperación. Sin embargo la dosificación total y el método de
administración del agente no son los únicos factores que determinan cuando un nivel
dado de depresión de la contracción es reversible.
FACTORES QUE MODIFICAN LA VELOCIDAD DE REVERSIÓN
El éxito en antagonismo es también una función del anticolinesterásico seleccionado y el
relajante muscular
Edad
Los niños requieren 1/2 a 1/3 menos de neostigmina que los adultos, e igual dosis de
edrofonio. Los pacientes añosos, tienen una curva dosis-respuesta al edrofonio similar a
la de los adultos jóvenes, pero el inicio de la recuperación es más lenta. La respuesta a la
neostigmina aparece inexplicablemente potenciada, como en los niños. La neostigmina
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antagoniza el bloqueo aumentando la disponibilidad de acetilcolina en la placa
neuromuscular y en menor cuantía aumentando la liberación de acetilcolina
Acidosis Respiratoria
La misma puede aumentar el efecto del relajante antidespolarizante, pero lo más
importante es que limita e impide el antagonismo. En síntesis, es imposible
antagononizar un bloqueantes neuro musculares no despolarizantes con una acidosis
respiratoria superior a 50 mmHg.
Un paciente en acidosis postoperatoria al cual se le administra un morfínico para aliviar
el dolor puede potenciar la depresión respiratoria al producir más acidosis respiratoria. La
alcalosis metabólica impide también el antagonismo del pancuronio. Esto significaría que
lo importante serían las modificaciones intracelulares del pH y electrolitos. La
administración de bicarbonato puede disminuir los niveles de Ca++ y K+ extracelulares.
Si nosotros impedimos esto la alcalosis metabólica no afecta el bloqueo inducido por
pancuronio. Esto nos lleva a pensar que las variaciones del pH extracelular es
insuficiente para predecir las variaciones ácido básicas sobre el antagonismo por la
neostigmina.
Electrolitos Aparentemente bajas concentraciones de K+ extracelular aumentan el bloqueo
producido por los bloqueantes neuro musculares no despolarizantes y disminuyen la
capacidad de la neostigmina para antagonizar. Se supone que la causa es una
hiperpolarización de la membrana, aunque también podría pensarse que la
hipopotasemia también podría incrementar el potencial de transmembrana de la
terminación nerviosa motora. Aunque el umbral para la despolarización aumenta una
vez que se ha producido ésta el potencial de acción del nervio sería mayor y esto debería
incrementar la liberación de Anticolinesterasa. Es difícil asegurar cual de estas acciones
opuestas es predominante. Los pacientes crónicamente enfermos o aquellos que llevan
algún tiempo en cama pueden modificar sus potenciales de transmembranas
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musculares. La deshidratación severa concentra al relajante y por lo tanto aumenta la
actividad del relajante.
Intensidad del Bloqueo El grado de bloqueo en el momento de administrar el reversor determina la velocidad y la
extensión de su acción antagonista. Cuando la respuesta al tren de cuatro es mayor del
20% se recupera a lo preoperatorio en 3 – 14 min. Cuando esta respuesta es menor la
recuperación puede tardar 8 - 29m.
La dosis de neostigmina máxima es de 0,07 mg/k. Dosis mayores no son efectivas y
pueden aumentar el bloqueo. Si estas dosis no son efectivas, debería buscarse otra
causa de apnea o hipoventilación.
La profundidad del bloqueo altera enormemente la respuesta al edrofonio, y en menor
grado a la neostigmina. A bloqueos profundos, ambas drogas tienen un inicio de acción
más lento, siendo la magnitud de la disminución de la velocidad de reversión variable
según el relajante. Si se descurariza a parir de un nivel profundo de bloqueo y no hay
respuesta después de un tiempo en que el anticolinesterásico debiera haber actuado, no
debe insistirse en aumentar la dosis, y debe ventilarse mecánicamente hasta que haya
evidencia de respuesta, y sólo entonces se repetirá la dosis. Un bloqueo muy profundo,
no debe ser prolongado en el tiempo a no ser que el paciente vaya con seguridad a
ventilación mecánica. El bloqueo profundo se evita monitorizando la relajación, no
administrando sobredosis y permitiendo una recuperación espontánea antes de iniciar la
reversión farmacológica: lo recomendable es administrar el anticolinesterásico con 2 a 3
respuestas al TOF.
ANTAGONISTAS DE LAS BDZ
La introducción de las BDZ en anestesiología ha sido reforzada por dos hechos
fundamentales:
1. La introducción del Midazolam, droga que se adapta perfectamente a las
necesidades de los anestesiólogos por su farmacocinética
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2. Esa introducción se ha visto afirmado por la comercialización de el reversor de
las BDZ, el flumazenil.
Es el primer antagonista de las BDZ. Esta droga se comporta como antagonista de
todas las BDZ, compitiendo con ellas a nivel del receptor.
NO ALTERA NI LA METABOLIZACION NI LA EXCRECION DE LA DROGA.
Química Es un derivado imidazólico de las BZD (1-4 imidobenzodiacepina). Sus efectos
farmacológicos se basan en el antagonismo competitivo dosis dependiente y de alta
especificidad de las BZD.
Es de notar que no produce reversión de ningún otro efecto depresor del SNC que no
esté mediado específicamente sobre el sitio BZD en el receptor GABA.
Presenta una tolerancia aguda y subaguda observable tanto en animales de
experimentación como en el hombre y una actividad intrínseca débil.
Farmacocinética: Este fármaco interactúa con los agonistas benzodiacepínicos en el mismo receptor.
Agonistas y antagonistas actúan dependiendo de la concentración y la actividad de las
moléculas en el receptor (se mide en milisegundos), alternándose unos y otros en ocupar
al receptor. Por lo expuesto, no puede hablarse de un desplazamiento del agonista sino
de una ligadura independiente de la oferta de agonistas o antagonistas. Los receptores
ocupados dependen de las constantes de disociación de la droga y de la concentración
alcanzada en la biofase por el agonista o el antagonista.
El Flumazenil tiene gran afinidad por el receptor, pero deberá alcanzar una alta
concentración en el sitio de acción y permanecer en él mientras se metaboliza y excreta
el agonista. Si el Flumazenil enfrenta una dosis moderada de Midazolam, producirá una
rápida reversión (1 a 3 minutos) de la hipnosis, la sedación y la amnesia. Otro aspecto a
considerar es la vida media de excreción del flumazenil, que ronda entre los 20 - 60
minutos y está determinada por su metabolismo hepático.
Tras su administración intravenosa presenta una distribución generalizada ya que es una
droga altamente liposoluble que presenta un volumen de distribución alto, similar al
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Midazolam y otras BZD. Su farmacocinética es semejante a la del Midazolam. Esto
hace útil el uso combinado de ambas drogas. Antagonista sucesivamente,
dependiendo de las dosis, la hipnosis, amnesia, sedación y ansiolisis.
Tiene una acción sobre los receptores inversa a las BDZ.
Este compuesto presenta una fijación a Albúmina del orden del 50 %, de esta manera
ejerce rápidamente sus acciones.
El Flumazenil presenta una vida media corta, asociado íntimamente con una tasa de
aclaramiento elevada.
El metabolismo es hepático y da origen a metabolitos inactivos: N-desmetilflumazenilo,
ácido N-desmetil- flumazenílico y ácido flumazenílico, que son eliminados luego por
orina.
Uso clínico en adultos
Se lo utiliza en la emergencia y para despertar a los pacientes en el momento
necesario. Su tiempo medio de acción es de 30 a 60 minutos. Las ampollas de 5 ml
tienen 0,1 mg por ml
La dosificación usual en adultos es de 2 ml en bolo lento, 20 a 30 segundos, no más
lento pues puede perder eficacia.
Se utiliza en la práctica anestésica para revertir la acción de las BZD en un retardo del
despertar durante una anestesia general o sedación (para realizar una evaluación
neurológica).
También es utilizado en la práctica clínica en los servicios de emergencia en casos de
sobredosis o intoxicación con BZD, y en el diagnóstico diferencial de coma por
sobredosis a sustancias depresoras del SNC, no conocidas.
Debido a su corta vida media, en general inferior a la de todas las BZD, puede producirse
una resedación del paciente. Por ello es necesario vigilar al paciente de acuerdo a la
dosis y el tipo de BZD administrada y el intervalo de tiempo transcurrido antes de la
reversión con el antagonista.
Tabla N° 1 Esquema de dosificación Niños
Una primer dosis 0,006 mg/kg. Se espera 2 minutos y se reinyectan 0,003 mg/kg., que reiteramos cada 2 minutos hasta
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encontrar el efecto buscado. Adultos
La dosificación usual en adultos es de 2 ml en bolo lento, 20 a 30 segundos, no más lento pues puede perder eficacia
La resedación tiene una incidencia del 15 % tras anestesia general a un 65% en los
casos de sobredosis. Es importante tener especial cuidado en cirugía ambulatoria,
evitando dar altas en forma prematura.
Comparando técnicas anestésicas y duraciones similares, la recuperación con
Flumazenil es aproximadamente un 40% más rápida que sin él.
Generalmente se administran con cinco a siete dosis hasta reconectar al paciente con
el medio ambiente.
Su comienzo de acción es rápido. La intensidad y velocidad del efecto depende de la
dosis administrada y la velocidad de inyección. La acción de las BDZ recorre como ya
vimos un camino que va de la ansiolisis a la hipnosis, en el cuadro, podemos ver el
porcentaje aproximado de receptores ocupados para cada efecto. Al utilizar Flumazenil
se van recuperando desde la hipnosis a la ansiolisis. Si se sobre dosifica, los pacientes
pueden desencadenar crisis de ansiedad.
Tabla N° 2 Flumazenil: Receptores y efectos
Efecto: % de receptores BZD ocupados:
Dosis necesarias de FLUMAZENIL:
Ansiolisis 20-30 % Bajas Anticonvulsivante 20-40 % Sedación ligera 20-50 % Moderadas Amnesia 40-50 % Sedación profunda
50-70 %
Hipnosis 70-90 % Altas Uso clínico en niños Utilizamos el esquema de la tabla 1 siguiendo a Paladino debido a que utilizando el
clásico esquema de los adultos, se ha visto crisis de ansiedad en los pacientes.
Posiblemente eso sea debido a sobredosificación, por ello se aumenta el tiempo
interdosis.
El tiempo de las respuestas es variable dependiendo de diversos factores.
Normalmente se utilizan entre tres a cinco dosis espaciadas dos minutos cada una. No
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hay datos concretos sobre la amnesia y tests psicomiméticos por la edad de los
pacientes.
El Midazolam es la BDZ que mejor puede ser revertida por el Flumazenil por su perfil
farmacocinético. Si su excreción esta prolongada, se deberá ser cauto en el uso del
antagonista, que si bien sigue vías de eliminación similares, otros parámetros como la
unión a proteínas no son semejantes.
Resedación
Entre los inconvenientes de Flumazenil se encuentra la resedación del paciente por su
corta vida media de acción El Flumazenil antagoniza todos los efectos conocidos de las
BZD sobre el SNC dosis dependiente.
La resedación es una situación en que al expirar el tiempo de acción del Flumazenil
todavía hay concentración de moléculas de agonistas que pueden reinstalar la
depresión. Es decir, si la anestesia con Midazolam y su última aplicación superan los 60
minutos de acción esperada del antagonista, el paciente puede presentar resedación.
Por ello, esta situación debe preverse con dosis en bolo repetidas o una infusión continua
de Flumazenil de 0,5 a 1 mcg/kg./min.
Esta técnica permite alcanzar niveles plasmáticos de 30 a 60 mcg/kg./min. y dar una
buena concentración antagonista al receptor. Las dosis repetidas de Midazolam
prolongan la depuración de este agonista y mantienen moléculas en oferta al receptor. El
flumazenil, por sí mismo, tiene efectos despreciables sobre el sistema nervioso central,
sin provocar depresión cardiovascular o respiratoria. A dosis bajas puede presentar
efectos estimulantes y a dosis altas, un efecto depresor, siendo reversor del efecto
anticonvulsivante. Ante la acción de las benzodiacepinas agonistas producen una rápida
anulación de la hipnosis, la depresión respiratoria, la sedación y la amnesia.
Se describe que la reversión de la amnesia es posterior a la disipación de la hipnosis.
Los pacientes que entran en resedación pueden recibir nuevas dosis de Flumazenil
siguiendo el esquema anterior.
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Si el efecto del Midazolam no revierte luego de inyectar Flumazenil se deberá
descartar:
1- Edema cerebral por cualquier causa
2- Disfunción cerebral por hipoxia
3-Causas previas ajenas a la droga
La resedación puede aparecer en las siguientes circunstancias:
Cuando se usan BDZ de vida media de acción prolongada de la BDZ
Cuando se usan dosis mayores a las usuales Cuando el paciente tiene variaciones
individuales como edad, sexo, estado físico, hipotermia,
Variaciones fisio patológicas que alteran la farmacocinética normal de las drogas
interacciones medicamentosas. (error diagnóstico)
Cuando se utilizo Midazolam y la dosis no supera los 0,07 mg/kg.
En jóvenes y 0,02 mg/kg. En ancianos o en pacientes ASA III, IV y V
Cuándo han transcurrido 30 minutos de inyectada la droga
Cuando no hay caída de saturación de oxígeno en 30 minutos
Podemos confiar en que no reaparecerá la sedación en las siguientes circunstancias:
El contar con un agente reversor de las BDZ, no nos autoriza al uso indiscriminado de
estas drogas, se deben respetar las dosis y testear los efectos adversos precozmente.
En anestesias balanceadas es aconsejable revertir primero los relajantes musculares, luego los morfinosímiles y por ultimo el Midazolam Efectos adversos
Debido a que presenta una actividad intrínseca débil, no presenta a dosis clínicas
habituales importantes efectos sobre el SNC, sin embargo desciende a un nivel basal el
incremento del flujo sanguíneo cerebral inducido por Midazolam en pacientes con
ventilación mecánica y PIC inestable, produciendo un incremento importante de la PIC y
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un descenso de la presión de perfusión cerebral. Este incremento de la PIC, no se
presenta en sujetos sanos.
La incidencia de náuseas, vómitos, rubor, taquicardia, ansiedad, sudación, agitación,
llanto y temblor, especialmente en pacientes epilépticos sometidos a tratamientos
crónicos con BZD; suele estar relacionada con una inyección intravenosa rápida.
Cabe destacar no obstante que la reversión con FLUMAZENIL en sujetos epilépticos
tratados crónicamente con BZD, puede desencadenar crisis convulsivas.
ANTAGONISTAS DE LOS OPIOIDES
Para entender y poder razonar adecuadamente el uso de los antagonistas de los
opioides consideramos importante el recordar algunos conceptos de receptores de los
opioides.
Los analgésicos opioides son fármacos cuya propiedad fundamental es la de actuar
sobre receptores específicos, los receptores opioides, que se encuentran ampliamente
distribuidos por el sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP), así como en
determinadas células presentes en las reacciones inflamatorias e inmunitarias.
Como consecuencia de su interacción con los receptores induce analgesia,
generalmente de gran intensidad, y depresión respiratoria, tolerancia, dependencia física
y otros síntomas subjetivos que pueden favorecer el inicio de una conducta auto
administradora, es decir, fármaco dependencia.
Naloxona La naloxona fue introducida en la práctica clínica a fines de los años setenta, y es el
fármaco prototipo y el antagonista de elección en la actualidad. Antagoniza la euforia, la
analgesia, la somnolencia, además reduce o revierte las náuseas y vómitos, prurito,
retención urinaria rigidez y espasmo biliar; y lo más importante la depresión respiratoria
inducidas por los opioides.
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Antes de la introducción de la Naloxona, se disponía de Nalorfina y Levalorfán, a
principios de los años cincuenta como antagonistas; siendo posteriormente considerados
inaceptables debido a una alta incidencia de efectos adversos como reversión
incompleta, por ser ambos agonistas/antagonistas.
Algunos investigadores han señalado que algunos antagonistas puros del receptor de los
opiáceos, como la Naloxona, pueden ser también valiosos para el tratamiento del shock
séptico, hemorrágicos y otros cuadros. Este concepto no ha podido ser reafirmado con
estudios más recientes.
QUÍMICA
Los cambios relativamente menores en la estructura de un opioide pueden convertir al
fármaco, que era primordialmente un agonista, en otro con acciones antagonistas sobre
uno o más de los receptores.
La sustitución más frecuente es la porción de mayor tamaño(Ej. un grupo alilo o un
grupo metilciclopropilo) por el grupo N-metilo que es típico de los agonistas mu.
Estas sustituciones convierten a la Morfina en Nalorfina y a la Oximorfona en Naloxona o
Naltrexona.
La naloxona se absorbe con rapidez desde sitios de administración parenteral y se
metaboliza en hígado por conjugación con ácido Glucurónido a Naloxona -3-Glucurónido.
El tiempo medio de eliminación es de 60 a 90 minutos.
USOS CLÍNICOS La analgesia producida por los opioides tienen como precio que en concentraciones
clínicamente útiles pueden producir una gran cantidad de efectos asociados como por
ejemplo la depresión respiratoria.
Se utilizan los antagonistas opioides para restaurar la ventilación espontánea en aquellos
pacientes que respiran en forma inadecuada luego de una sobredosis de opioides o
después de una anestesia con ellos. Siendo también útiles para antagonizar otros
efectos adversos de los opioides como nauseas, vómitos, prurito, retención urinaria,
espasmo biliar, etc.
El comienzo de acción de la naloxona, luego de la administración por vía intravenosa es
rápido( 1-2 minutos) y la duración de su efecto es breve, aproximadamente, 30 a 60
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minutos casi similar al flumazenil. Por lo tanto es necesario repetir la dosis,
preferentemente por vía subcutánea o intramuscular, según la vida media del agonista.
No todos los efectos se revierten al mismo tiempo, el ajuste cuidadoso de la naloxona
generalmente puede restablecer una ventilación espontánea adecuada sin reversión de
la analgesia.
En dosis superiores a 0.3 microgramos / kg, la Naloxona puede producir aumento de la
presión sistólica y menor rendimiento en las pruebas de memoria. También produce
aumento del consumo metabólico de oxígeno cerebral y aumento del flujo sanguíneo
cerebral y su uso debe ser adecuadamente titulado.
En dosis cínicas la Naloxona revierte los efectos Mu rápidamente. Dosis de 1 a 2 µgr/kg
titulados en bolos de 0.5-1 microgramos /kg cada 2-3 min. restauran la ventilación
espontánea en 1 á 2 minutos.
La duración de los efectos de Naloxona administrada por vía intravenosa son muy cortos.
30 minutos por la rápida redistribución desde el cerebro, con lo que es posible la
reaparición de los efectos opióideos, por lo que la vigilancia continua con monitoreo de la
saturación de oxígeno es importante, más allá de la posibilidad de utilizar dosis
repetitivas del reversor.
ESQUEMA TERAPÉUTICO
Las ampollas de naloxona contienen 0,4 mg en un ml de solvente.
Existen otras ampollas de 2 ml, pero su contenido es 10 veces menor y se utilizan solo
en neonatos y lactantes.
El total de la dosis administrada que permitió revertir la depresión respiratoria debe ser
inyectada para prolongar su efecto, se debe administrar la misma dosis utilizada por vía
intravenosa por perfusión continua, por vía subcutánea o intramuscular.
La recurrencia de la depresión ventilatoria posterior a la administración de naloxona se
debe a su corta vida media de acción y excreción, así como también a la recaptación de
los opioides de los compartimientos periféricos por ejemplo del músculo, cuando el
paciente comienza a moverse o sale de la hipotermia o cualquier estado de
hipoperfusión periférica
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Un esquema posible de utilizar sería: 1) 0.002 mg/kg endovenosos y esperar 2 minutos. 2) Si la respuesta ventilatoria no es la adecuada para la edad del paciente, repetir la
misma dosis y esperar otros 2 minutos. 3) Evaluar nuevamente la frecuencia respiratoria. 4) Y así sucesivamente, hasta la reversión de la depresión ventilatoria o completar la
dosis de 0.010 mg/kg. 5) Superando esta dosis pueden aparecer efectos indeseables: Náuseas, vómitos,
taquicardia, hipertensión, ansiedad y en ocasiones, edema pulmonar, arritmias cardíacas y hasta muerte súbita.
Para evitar la renarcotización se deberá evaluar o tener en cuenta:
La dosis total del opioide administrada.
La vida media de eliminación del fármaco
Tiempo y magnitud de la última dosis
Interacciones farmacológicas
A pesar de ello, en el período postoperatorio inmediato ningún método de aplicación de
reversores puede suplantar los cuidados diligentes de la enfermería o la valoración
periódica de la función ventilatoria.
Efectos adversos y recomendaciones
La reversión de los opioides puede producir importantes consecuencias hemodinámicas,
tales como aumentos en presión arterial, frecuencia cardíaca, liberación de adrenalina y noradrenalina. Existen numerosos reportes de efectos adversos producidos luego de la utilización de
naloxona como los antes mencionados y complicaciones más graves como arritmias y
edema agudo de pulmón. Los mecanismos productores de estos cambios hemodinámicos posteriores a la
reversión con naloxona no están bien definidos, pero se cree que tienen relación con el
aumento de AMPc. Entre otras posibilidades figuran el dolor, el despertar rápido y la
activación simpática no relacionada con el dolor. La reversión de los opioides debería
evitarse en aquellos pacientes en los que el aumento de la presión arterial o la frecuencia
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cardíaca puedan ser perjudiciales (Ej.: pacientes con arteriopatías coronarias,
feocromocitoma o tumores cromafines).
Por lo tanto es importante, antes de utilizar tanto naloxona como cualquier otro
antagonista farmacodinámico, valorar la relación riesgo / beneficio.
Con excepción de la analgesia, el resto de las acciones de los opioides puede, desde el punto de vista clínico, ser valorados como efectos adversos, siempre y cuando no sean buscados o deseados, y cuando no sean previstos o controlados. Otros Antagonistas Opioides
NALMEFENE
Es un opioide antagonista puro de tipo sintético. Posee muy buena biodisponibilidad por
vía oral, este opioide. Se metaboliza a nivel hepático por glucuronidación, 60 al 90 % de
la dosis. Su eliminación es renal y su vida media beta es de 8 á 9 horas.
Su dosis habitual es de 25- 50 mg/ día. Está indicada en el tratamiento de la adicción a
los opioides y en el tratamiento coadyuvante del alcoholismo.
Efectos adversos más frecuentes por vía oral son síntomas gastrointestinales, como
nauseas, vómitos, ansiedad, insomnio, depresión, etc. Raramente produce efectos
cardiovasculares, como la naloxona.
Se comercializa en comprimidos de 50 mg.
NALTREXONA
Es un opioide antagonista puro de tipo sintético. Con muy buena biodisponibilidad oral,
este opioide también sufre un metabolismo hepático por glucuronidación (80 % de la
dosis). Su eliminación es renal y su vida media beta es de 4 á 10 horas.
Su dosis es de 25- 50 mg/ día; a veces, se establece un plan de administración
alternativa de 100 mg durante el fin de semana, o 100 mg día por medio y 150 mg el fin
de semana. Está indicada en el tratamiento de la adicción a los opioides y en el
coadyuvante del alcoholismo, igual que el nalmefene. la Naltrexona tiene mucho más
eficacia por vía oral, y una duración aproximada de 24 hs. después de administrada.
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Sus efectos colaterales más frecuentes por vía oral son similares al nalmefene
gastrointestinales, nauseas, vómitos, ansiedad, insomnio, depresión.
CONCLUSIONES Los efectos adversos de los opioides deben anticiparse, evitando y controlando su
aparición, evitando la interrupción del plan analgésico. Las dosis mencionadas solo son
recomendaciones iniciales, con las que se puede comenzar a planificar, pero hay que
ajustar la medicación en cada paciente en particular
Cuando el paciente se encuentre bajo los efectos de otra medicación depresora de SNC,
o que produzca bloqueo de la aferencia dolorosa (DAINES, bloqueos regionales, etc.), la
titulación de la dosis debe extremarse aun más, al igual que los controles durante el
tratamiento.
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