curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia
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Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia. espero que gostem!TRANSCRIPT
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Instituto Health
ANTIMICROBIANOS Generalidades
(parte I)
Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos
Goiânia, 2014.
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Histórico
O homem e os micro-organismos partilham uma vida em comum que se perde na sombra do tempo.
Certamente, desde a pré-história os germes provocam doenças no homem.
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Histórico
Entretanto, as causas destas doenças só começaram a ser descobertas a partir de 1878, graças aos trabalhos de PASTEUR, KOCH e seus contemporâneos que demonstraram a origem infecciosa de várias enfermidades do homem e dos
animais.
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Histórico
Chineses, hindus, babilônicos e egípcios empregavam plantas medicinais e seus derivados e, também, produtos de origem animal como a gordura, toucinho, mel, ou de origem mineral – como o sal de cozinha, e sais de cobre, antimônio, chumbo e outros.
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Histórico
As primeiras descrições sobre o uso de antimicrobianos datam de 3.000 anos atrás (tumores inflamatórios e feridas infectadas eram tratadas pelos sumérios com uma mistura de vinho, cerveja, zimbro e ameixas).
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Histórico
Hipócrates, 400 anos a.C. empregava lavagem de ferimentos com vinho para evitar infecção e recomendava bolores tostados para o tratamento de doenças genitais femininas. (derivados fenólicos, tinto)
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Histórico
Fracastórius, séc. XVI: mercúrio (sífilis).
Paracelso, séc. XVII: Antimônio, arsênico (sífilis).
Ehrlich, 1910: salvarsan e neo-salvarsan.(derivado arsenio-
Arsfenamina)
Gaspar Viana, Fiocruz 1912: tártaro emético
(leishmaniose; tratamento racional das
doenças parasitárias).
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Histórico
Eisenberg, 1913: sulfas empregadas como corantes, com efeito antibacteriano “in vitro”.
Gerard Domagk, 1932: atividade antibacteriana das sulfas “in vivo” – prontosil rubrum, infecções estreptocócicas em camundongos.
Fleming, 1928: penicilina (Penicillium sp).
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Histórico
Chain e Florey, 1941: uso prático em 1943, nos EUA.
Waksman, 1943: estreptomicina (Streptomyces griseus).
Burkholder e Gottlieb, 1947: cloromicetina (Streptomyces venezuelae).
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“O jovem médico começa a vida com vinte drogas para uma doença, já o velho médico termina sua vida com uma única droga para
vinte-doenças”.
William Osler (1903)
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Princípios básicos do uso de Antimicrobianos
Antimicrobianos são substâncias que provocam morte ou inibição do crescimento de micro-organismos.
Podem ser produzidos por fungos, bactérias ou serem total ou parcialmente sintetizados.
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Classificação dos Antimicrobianos – Espectro de ação
Por micro-organismos suscetíveis:
1. Antibacterianos;
2. Antifúngicos;
3. Antivirais;
4. Antiparasitários;
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Classificação dos Antimicrobianos
Por origem do Antimicrobiano, Antibacteriano:
1. Antibióticos;
2. Quimioterápicos Anti-infecciosos;
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Agente Antimicrobiano:
Composto químico que mata ou inibe o crescimento de micro-organismos, podendo ser natural ou sintético. Polimixina,
Pen, Aminoglicosídeos,Macrolídeos...
Agentes Quimioterápicos Anti-infecciosos:
Agentes químicos, sintéticos, usados no tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos micro-organismos, em concentrações baixas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente. AZT, Terbinafina, Azois, corantes, sulfa, quinolonas
Conceitos
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Classsificação quanto à síntese:
Microbiana - geralmente por uma ou poucas bactérias
(actinomicetos – Nistatina e Anfotricina B) e vários tipos de fungos
filamentosos. Geralmente correspondem a produtos do
metabolismo secundário. (Pencilina, estreptomicina)
Química - Sulfonamidas, Trimetoprim, Cloranfenicol,
Isoniazida além de outros antivirais e antiprotozoários.
Semi-sintéticos - são antibióticos naturais, modificados pela
adição de grupamentos químicos, tornando-os menos suscetíveis à
inativação pelos micro-organismos (ampicilina, carbencilina,
meticilina).
•
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PENICILINA
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Classificação dos Antimicrobianos
Por efeito nos micro-organismos, os antibacterianos podem ser:
1. Bactericidas; 2. Bacteriostáticos;
Esses efeitos podem não ser absolutos:
1. Cloranfenicol (bacteriostático→bactericida):
Haemophilus e Neisseria meningitides. Ñ gestantes
2. Cefaclor (bactericida→bacteriostático): alguns Haemophilus. Cefalosporina de 2ª geração
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Classificação quanto à ação: "státicos" ou "cidas”
1. Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da
concentração, ou do tipo de organismo.
1. Os "staticos" tem sua ação vinculada ao Sistema imune
do hospedeiro.
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Classificação dos Antimicrobianos
A obtenção do efeito bactericida máximo geralmente ocorre quando as bactérias estão em fase exponencial de crescimento.
Os antibióticos atuam na parede celular como em especial, os beta-lactâmicos
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Potência ou concentração inibitória mínima
(CIM ou MIC):
É a concentração de antimicrobiano necessária para
inibir o crescimento bacteriano, de forma que quanto
menor o MIC, maior a potência e, quanto maior a
potência, maior a dificuldade da bactéria em
desenvolver resistência.
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• CIM e CBM:
2 parâmetros que indicam a eficiência da droga.
A droga "cida" geralmente elimina o agente em
concentrações de 2 a 4 vezes maior que a "stática", sendo
o inverso falso.
Não alterar os mecanismos naturais de defesa do
hospedeiro.
Atingir concentrações efetivas nos tecidos e entrar em
contato com o micro-organismo.
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Classificação dos Antimicrobianos
Coágulos, esquírolas ósseas, etc. são barreiras que devem ser retiradas.
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Espectro de ação:
Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente. Geralmente os antimicrobianos são de pequeno ou de amplo espectro.
1. Antimicrobianos de espectro restrito, que atuam
especificamente sobre um ou um pequeno número de micro-organismos.
2. Antimicrobianos de largo espectro, que atuam sobre grande número de micro-organismos.
Classificação dos Antimicrobianos
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Exemplos de diferentes drogas antimicrobianas, classificadas de acordo com o espectro de ação.
(Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003
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Características do Antimicrobiano
Espectro de ação;
Vias de administração;
Vias de eliminação;
Mecanismos de ação;
Toxicidade;
Eficiência (DM eficaz, DMx tolerada, CIM, CBM, difusibilidade);
Custo x Benefício;
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CARACTERÍSTICAS DO ANTIMICROBIANO IDEAL Ação bactericida; Espectro o mais específico possível; Menor MIC; Maior nível no local da infecção; Melhor comodidade posológica; Compatível com o estado clínico do paciente; Menos tóxico; Mais barato; Maior Toxicidade Seletiva.
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Toxicidade seletiva
Esse termo significa que o fármaco é prejudicial para o parasita, mas não para o hospedeiro.
A toxicidade seletiva é mais relativa que absoluta, isso significa que a droga, numa concentração tolerada pelo hospedeiro, tem a capacidade de lesar um micro-organismo infectante.
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Mecanismo de ação dos Antimicrobianos
Os antimicrobianos podem atuar de diversas maneiras, interferindo em processos metabólicos ou em estruturas dos micro-organismos.
Parede Celular
Membrana Citoplasmática
Ribossomos
Material genético
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Instituto Health
Profª Dra. Ana Claudia Camargo Campos
CITOLOGIA BACTERIANA
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Célula Procariótica – Caracteres Gerais
Tamanho relativamente pequeno;
Invisível ao olho humano auxílio do microscópio;
Medida em micrômetros (m) = 10-3 mm;
Dividem-se por fissão binária.
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Flagelo
Grânulos de reserva
Ribossomos
Pilli (fímbria)
Cromossomo
Cápsula Camada limosa
Parede Celular
Membrana Celular
Plasmídio Citoplasma
– Estruturas - Essenciais & Acessórias
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Parede Celular
Parede celular
Estrutura complexa, semi-rígida:
Forma bacteriana;
Proteção das alterações adversas do meio (rupturas – osmose)
*Pressão interna > Pressão externa;
Alvo de antimicrobianos;
Crescimento e divisão celular;
Cerca de 10-40% do peso seco.
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Parede Celular: Composição Química
Espessura:
Gram negativas: 10 – 15 nm (mais complexa);
Gram positivas: 20 – 25 nm;
Componentes:
Peptidioglicano (mureína)
N-acetilglicosamina (NAG) e ác. N-acetilmurâmico (NAM);
Cadeias laterais de tetrapeptídeos;
Coloração de Gram:
1884 - dinamarquês Hans Christian Gram;
Divide 2 grupos: Gram+ e Gram-;
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Gram positivos X Gram negativos (Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003)
Par. celular de organismos Gram + Par. celular de organismosGram -
Esférica Cilíndrica Vírgula
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Membrana Plasmática
Não apresenta esteróis (colesterol);
Funções:
Permeabilidade seletiva;
Respiração (citocromos e enzimas da CTE);
Biossíntese ( junções de Bayer) ;
Formam os mesossomos;
Proteínas de Replicação do DNA;
Secreção enzimas hidrolíticas-penicilinases;
Contém as bases dos flagelos;
Transporte entre as membranas: Difusão passiva Difusão facilitada, Transporte ativo, Translocação de grupos.
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Citoplasma
Grânulo de reserva
Ribossomos
Cromossomo
Plasmídio Citoplasma
Replicação Transcrição Tradução;
Solução aquosa limitada pela membrana plasmática;
Espesso, semitransparente e elástico;
Ocorrem reações químicas (anabólicas e catabólicas);
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Tradução
Transcrição
Replicação
DNA
RNA
proteína
Replicação – Transcrição - Tradução
RNAm
RNAr
RNAt
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Cromossomo:
Comando e coordenação de toda atividade celular;
Divisões celulares e características hereditárias;
Possuem uma única cópia (haplóide);
É circular;
Altamente empacotado no citoplasma-1mm;
Contém ~ 4.000kbp de DNA;
Não é envolto por membrana procarionte
(nucleóide);
Material Genético DNA
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Formado a partir de um molde de DNA e é o molde direto da síntese de proteínas;
RNAm 4%
Contém a informação para a síntese de proteínas;
RNAt 10% Transporta aminoácidos para que ocorra a síntese de proteínas.
RNAr 85%
Complexo de RNA e proteína;
2 subunidades de tamanhos desiguais (30S e 50S);
RNA
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Ribossomos
Funcionam como local de síntese de proteínas;
Apresentam 2 subunidades:
Subunidade 30S;
Subunidade 50S;
O coeficiente de sedimentação completo é 70S;
S = Svedberg (velocidade de sedimentação);
Os ribossomos procarióticos diferem dos eucarióticos quanto ao número:
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Apêndices longos, delgados, forma helicoidal;
Se estendem da membrana plasmática e atravessam a parede celular;
Motilidade à bactéria;
Mais comuns em bastonetes e bacilos;
Apresenta três porções:
Filamento (flagelina)
Alça – Gancho
Corpo Basal
Flagelo
Membrana Plasmática
Parede Celular
Filamento
Gancho
Corpo Basal
M, S, P, L
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Flagelo - Motilidade
Coloração: Leifson ou Ryu
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Flagelo - Disposição
Quanto ao número e disposição dos flagelos:
Atríquias: sem flagelos;
Monotríquias: único flagelo polar ;
Lofotríquias: um ou mais flagelos em uma das extremidades;
Anfitríquias: flagelos em ambas as extremidades;
Peritríquias: flagelos em toda a superfície.
Estrutura Tipo Exemplo
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Fímbrias:
Nos pólos da célula bacteriana ou na superfície;
Possui algumas unidades a centenas por célula;
Adesão a superfícies (inclusive de outras células);
Patogenicidade bacteriana.
Pili (singular: pilus)
Mais longos que as fímbrias, pilina;
1 ou 2 por célula;
Transferência de DNA (conjugação);
Pili sexuais.
Pili e Fímbrias
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Pili sexual - conjugação
Pili sexual - conjugação
Fímbria – adesão
Pili sexual
Fímbrias
Pili sexual (conjugação) e fímbria
Pili e Fímbrias
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Plasmídio
Moléculas extracromossomais (DNA de fita dupla);
Podem replicar-se independente do cromossomo;
Carregam genes que codificam funções não-essenciais (vantagens seletivas); (veneno x antídoto)
Diferentes tipos de plasmídios: F, R, Virulência, Degradativos
A replicação do plasmídio pode
ocorrer em 2 momentos:
Quando a célula bacteriana se
divide;
Durante o processo de conjugação.
E. coli DNA recombinante , insulina
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Revestimento de açúcar = polissacarídeo-polipeptídeo;
Polímero viscoso e gelatinoso;
Produzido dentro da célula e secretado para a superfície celular;
Também denominados: Substâncias poliméricas extracelulares (SPE);
Funções:
Reservatório de água e nutrientes;
Aumento da capacidade invasiva X fagocitose;
Aderência (biofilme);
Aumento da resistência microbiana a biocidas.
Glicocálice
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Polissacarídeos - Polipeptídeos
CÁPSULA (aderida firmemente à parede celular)
CAMADA VISCOSA ou CAMADA LIMOSA (substância não é organizada e é fracamente
aderida à parede celular)
Aderência
Proteção
Reserva
Evasão
Glicocálice
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Biofilme
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ARTIGO
Heilmann, C.; Thumm, G.; Chhatwal, G.S.; Hartleib, J.; Uekötter, A.; Peters, G. Identification and characterization of a novel autolysin (Aae) with adhesive properties from Staphylococcus epidermidis Microbiology; 149(Pt 10):2769-78. Oct, 2008.
A formação do biofilme de Staphylococcus epidermidis em superfícies de polímero é considerada a principal patogenicidade contra infecções associadas a superfícies abióticas. Expressão de Aae por Escherichia coli e análise subsequente, revelou se que a Aae possui atividade bacteriológicas e propriedades de adesão. A interação de Aae com fibrinogênio e fibronectina possui afinidade alta, utilizando a Análise Interação Biomolecular (a BIA).
Aae é uma proteína associada a superfície com propriedades bacteriológicas e adesivas que representam um novo membro de autolisinas/adesinas de estafilococos potencialmente envolvidas em colonização .
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Inclusões
Acúmulo de substâncias químicas no citoplasma depósito de reserva;
Grânulos metacromáticos:
Reserva de fosfato inorgânico (polifosfato);
Grânulos polissacarídicos:
Compostos de glicogênio e amido;
Inclusões lipídicas:
Armazenamento de lipídios: ácido poli--hidroxibutírico (PHB)*; Polímero biodegradável;
Vacúolos gasosos
Gases, impermeável a líquidos e solutos.
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Endósporos
Células de "repouso" formadas por bactérias Gram +:
Clostridium e Bacillus
Células desidratadas altamente duráveis;
Paredes espessas e camadas adicionais;
Liberados no ambiente podem sobreviver:
Temperaturas extremas (termofílicas = fervura até 19horas);
Falta de água (dessecação);
Congelamento;
Exposição a substâncias químicas tóxicas e radiação;
Coloração: Schaeffer-Fulton
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Endósporos
Clostridium subterminale Bacillus cereus Clostridium tetani
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Instituto Health
ANTIMICROBIANOS
(parte II)
Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos
.
Mecanismos de Resistência Bacteriana
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1. alcançar os alvos moleculares, que são primariamente intracelulares. Para isso, o antimicrobiano, em quantidades suficientes, precisa ultrapassar a membrana celular bacteriana;
2. interagir com uma molécula-alvo de modo a desencadear a morte da bactéria;
3. evitar a ação das bombas de efluxo que jogam os antimicrobianos para fora da célula bacteriana;
4. evitar a inativação por enzimas capazes de modificar o fármaco no ambiente extracelular ou no interior da célula bacteriana.
Os antimicrobianos devem ser capazes de:
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Com frequência bactérias utilizam mais de uma estratégia
para evitar a ação dos antimicrobianos; assim, a ação
conjunta de múltiplos mecanismos pode produzir um
acentuado aumento da resistência aos antimicrobianos.
A resistência a determinado antimicrobiano pode constituir
uma propriedade intrínseca de uma espécie bacteriana ou
uma capacidade adquirida. Para adquirir resistência, a
bactéria deve alterar seu DNA, material genético, que ocorre
de duas formas:
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Os genes de resistência quase sempre fazem parte do DNA de plasmídeos extracromossômicos, que podem ser transferidos entre micro-organismos. Alguns genes de resistência fazem parte de unidades de DNA denominadas transposons que se movem entre cromossomos e plasmídeos transmissíveis. O DNA estranho pode ser adquirido mediante transformação, resultando em trocas de DNA cromossômico entre espécies, com subsequente recombinação interespécies.
1. indução de mutação no DNA nativo; 2. introdução de um DNA estranho - genes de resistência - que podem ser transferidos entre gêneros ou espécies diferentes de bactérias.
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AGENTES MUTAGÊNICOS
Físicos:
Radiações: Luz UV, raios X, raios
gama, etc.
Químicos:
Óxido nitroso, Brometo de etídio, etc.
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Transformação – aquisição de material
genético do meio;
Transdução – transferência de DNA mediada
por fagos;
Conjugação – transferência de plasmídeo
entre duas células
RECOMBINAÇÃO GENÉTICA
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TRANSFORMAÇÃO
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TRANSDUÇÃO
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CONJUGAÇÃO
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CONJUGAÇÃO
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I. Mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos
1. Alteração de permeabilidade
A permeabilidade limitada constitui uma propriedade da membrana celular
externa de lipopolissacarídeo das bactérias Gram-negativas.
A permeabilidade dessa membrana reside na presença de proteínas especiais, as
porinas, que estabelecem canais específicos pelos quais as substâncias podem
passar para o espaço periplasmático e, em seguida, para o interior da célula.
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I. Mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos
1. Alteração de permeabilidade
A permeabilidade limitada é responsável pela resistência intrínseca dos bacilos Gram-
negativos à penicilina, eritromicina, clindamicina e vancomicina e pela resistência de
Pseudomonas aeruginosa ao trimetoprim.
As bactérias utilizam esta estratégia na aquisição de resistência. Assim, uma
alteração na porina específica da membrana celular externa de P. aeruginosa, pela
qual o imipenem geralmente se difunde, pode excluir o antimicrobiano de seu alvo,
tornando P. aeruginosa resistente ao imipenem.
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2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano
A alteração do local-alvo onde atua determinado antimicrobiano, de
modo a impedir a ocorrência de qualquer efeito inibitório ou bactericida,
constitui um dos mais importantes mecanismos de resistência.
As bactérias podem adquirir um gene que codifica um novo produto resistente
ao antibiótico, substituindo o alvo original.
Staphylococcus aureus resistente à oxacilina e estafilococos coagulase-
negativos adquiriram o gene cromossômico Mec A e produzem uma proteína
de ligação da penicilina (PBP ou PLP) resistente aos β-lactâmicos,
denominada 2a ou 2', que é suficiente para manter a integridade da parede
celular durante o crescimento, quando outras PBPs essenciais são inativadas
por antibimicrobianos β-lactâmicos.
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2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano
Alternativamente, um gene recém-adquirido pode atuar para modificar um alvo,
tomando-o menos vulnerável a determinado antimicrobiano.
Assim, um gene transportado por plasmídeo ou por transposon codifica uma
enzima que inativa os alvos ou altera a ligação dos antimicrobianos como
ocorre com eritromicina e clindamicina.
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O bombeamento ativo de antimicrobianos do meio intracelular para o extracelular, isto é, o seu efluxo ativo, produz resistência bacteriana a determinados antimicrobianos. A resistência às tetraciclinas codificada por plasmídeos em Escherichia coli resulta deste efluxo ativo.
3. Bomba de efluxo
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4. Mecanismo enzimático
O mecanismo de resistência bacteriano mais importante e
frequente é a degradação do antimicrobiano por enzimas.
As β-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel beta-
lactâmico, destruindo, assim, o local onde os antimicrobianos β-
lactâmicos ligam-se às PBPs bacterianas e através do qual
exercem seu efeito antibacteriano. Foram descritas numerosas β-
lactamases diferentes.
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4. Mecanismo enzimático
Essas enzimas são codificadas em cromossomos ou sítios
extracromossômicos através de plasmídeos ou transposons, podendo ser
produzidas de modo constitutivo ou ser induzido. A resistência quase universal
de S. aureus à penicilina é mediada por uma β-lactamase induzível, codificada
por plasmídeo.
Foram desenvolvidos β-lactâmicos capazes de se ligarem irreversivelmente às
β-lactamases, inibindo-as.
Esses compostos (ácido clavulânico,
sulbactam, tazobactam) foram
combinados com as penicilinas para
restaurar sua atividade, a despeito da
presença de β-lactamases em
estafilococos e hemófilos.
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Nas bactérias Gram-negativas, o papel das β-lactamases na resistência bacteriana é complexo e extenso. Verifica-se a presença de quantidades abundantes de enzimas; muitas delas inativam vários antimicrobianos β-lactâmicos, e os genes que codificam essas β-lactamases estão sujeitos a mutações que expandem a atividade enzimática e que são transferidos de modo relativamente fácil. Além disso, as β-lactamases de bactérias Gram-negativas são secretadas no espaço periplasmático, onde atuam em conjunto com a barreira de permeabilidade da membrana celular externa, produzindo resistência clinicamente significativa a antimicrobianos.
![Page 81: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/81.jpg)
As β- lactamases de espectro estendido (ESBL), mediadas por plasmídeos, inativam as cefalosporinas de terceira geração e os monobactâmicos como ocorre em cepas de Klebsiella pneumoniae. (ceftriaxona, Ceftazidima, Cefixima... Aztreonam)
As β-lactamases mediadas por cromossomos são produzidas em baixos níveis por P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens e outros bacilos Gram-negativos; quando esses micro-organismos são expostos a antimicrobianos β-lactâmicos, são induzidos altos níveis de β-lactamases, produzindo resistência às cefalosporinas de terceira geração, cefamicinas e combinações de β-lactâmicos/ácido clavulânico ou sulbactam.
![Page 82: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/82.jpg)
O uso indiscriminado de antimicrobianos exerce uma enorme pressão seletiva para a manutenção e ampliação da resistência bacteriana. O uso extenso de antimicrobianos é seguido de frequência aumentada de bactérias resistentes que passam a se disseminar em consequência de medidas insuficientes de prevenção de infecções. Embora não se possa eliminar o uso de antimicrobianos, a administração racional desses agentes não apenas exige uma seleção criteriosa do antimicrobiano e da duração da terapia, como também sua indicação apropriada.
![Page 83: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/83.jpg)
![Page 84: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/84.jpg)
Gram-positivos resistência aos antimicrobianos
![Page 85: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/85.jpg)
Bactérias gram-positivas, Staphylococcus aureus, estafilococos coagulase-negativo e Enterococcus spp. - são patógenos extremamente importantes no ambiente hospitalar. Em anos recentes, tem dominado a atenção, novos padrões de resistência em G+ têm surgido na comunidade, como: Resistência à vancomicina em Enterococcus spp. (VRE) Resistência à oxacilina (ORSA), em S. aureus.
![Page 86: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/86.jpg)
II. Gram-positivos - resistência aos antimicrobianos
1. Staphylococcus aureus
O Staphylococcus aureus é considerado um patógeno humano oportunista e
frequentemente está associado a infecções adquiridas na comunidade e no
ambiente hospitalar. As infecções mais comuns envolvem a pele (celulite,
impetigo) e feridas em sítios diversos.
Algumas infecções por S. aureus são agudas e
podem disseminar para diferentes tecidos e
provocar focos metastáticos. Episódios mais
graves, como bacteremia, pneumonia,
osteomielite, endocardite, miocardite, pericardite e
meningite, também podem ocorrer.
![Page 87: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/87.jpg)
Formas de resistência A resistência à penicilina foi detectada logo após o início de seu uso na década de 40. Essa resistência era mediada pela aquisição de genes que codificavam enzimas, inicialmente conhecidas como penicilinases, e agora chamadas β-lactamases. 1950, a produção de penicilinases pelos S. aureus passou a predominar nas cepas isoladas de pacientes hospitalizados. Em 1960, a meticilina foi lançada no mercado como alternativa terapêutica para cepas produtoras de penicilinase. 1961, relatos de cepas também resistentes à meticilina passaram a ser descritos e foram identificados os denominados Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA).
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Importante!!
Dados do National Nosocomical Infections Surveillance (NNIS), do Center for Diseases Control and Prevention (CDC), nos Estados Unidos da América (EUA), mostraram que, desde 1999, a proporção de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) ultrapassa 50% entre os pacientes em UTI.
No Brasil, os índices de cepas MRSA são também bastante elevados (40% a 80%), principalmente
em UTIs.
![Page 89: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/89.jpg)
Estudos recentes -> índices de mortalidade significativamente mais altos em pacientes que desenvolvem bacteremia por MRSA, do que por Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA). Rubin e colaboradores apontaram índices de mortalidade 2,5 vezes maior MRSA (21%) mortalidade MSSA (8%) mortalidade
![Page 90: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/90.jpg)
Atenção!
MRSA = Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (oxacilina) MSSA = Staphylococcus aureus sensível à meticilina (oxacilina) GISA = Staphylococcus aureus com resistência intermediária aos glicopeptídeos GRSA = Staphylococcus aureus resistente aos glicopeptídeos
Com o surgimento e a disseminação da resistência à meticilina, a opção para o tratamento
Glicopeptídeos (vancomicina, teicoplanina e ramoplanina.)
![Page 91: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/91.jpg)
![Page 92: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/92.jpg)
Mecanismo de resistência das cepas MRSA O mecanismo de resistência está relacionado à alteração de proteínas ligadoras de penicilina (PBP), codificada pelo gene mecA A presença da PBP2a faz com que a meticilina e os compostos penicilinase-resistentes tenham baixa afinidade pelo local de ligação na bactéria, a parede celular, e por consequência deixem de ser efetivos. O gene mecA é carreado por um elemento genético móvel chamado cassete cromossômico estafilocócico (SCCmec).
![Page 93: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/93.jpg)
Mecanismo de resistência das cepas MRSA Algumas cepas de Staphylococcus aureus apresentam um tipo menos comum de resistência à oxacilina, a resistência bordeline, em que as CIMs de oxacilina estão próximos aos pontos de corte. O mecanismo de resistência nesses isolados pode ser devido a: hiperprodução de β-lactamase: cepas conhecidas como BORSA (borderline oxacillin-resistant S. aureus);
(Modificações nas proteínas de ligação de penicilina (PBPs 1, 2 e 4): cepas conhecidas como MODSA modified penicillin-binding protein S.aureus).
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Os glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina) são as drogas clássicas de escolha para o tratamento de infecções causadas por MRSA. Cepas MRSA são sempre resistentes: a antibióticos β-lactâmicos; a todas as cefalosporinas, inclusive as de quarta geração; aos carbapenêmicos, independentemente do resultado obtido no antibiograma. Outras classes mais recentes de antimicrobianos, como as oxazolidinonas (linezolida) podem ser opções no tratamento de cepas MRSA. Porém são necessários estudos que avaliem a sua eficácia em infecções graves como as bacteremias.
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Importante! Em 2000, cepas GISA foram descritas também em São Paulo, despertando preocupação com esse padrão de resistência nos hospitais brasileiros.
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Resistência aos glicopeptídeos
O mecanismo de resistência nessas cepas se dá pela existência de um espessamento importante da parede celular bacteriana do S. aureus, que dificulta a penetração dos glicopeptídeos. Não foi descrito um gene específico, relacionado a essa resistência. Esse mecanismo de resistência ainda não está claro, mas estudos sugerem que esse fenômeno pode ser mediado pelo acúmulo de material ou por alterações na parede celular. Apesar da classificação de resistência intermediária, essas cepas não respondem clinicamente ao tratamento com vancomicina ou com teicoplanina.
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O primeiro caso de VRSA- Staphylococcus aureus resistente à vancomicina (cepas que apresentam CIM de > ou = 32mcg/ml) foi reportado nos EUA, Michigan, em um paciente de 40 anos, com diabetes e insuficiência renal crônica, e portador de VRE - Enterococo resistente à vancomicina. A presença do gene vanA, nesse VRSA - Staphylococcus aureus resistente à vancomicina, sugere que a resistência pode ter sido adquirida com a troca do material genético do VRE - Enterococo resistente à vancomicina, isolado da mesma amostra.
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MRSA adquirido na comunidade Inicialmente o MRSA foi observado somente em hospitais, mas atualmente está claro que ele pode ser adquirido também na comunidade. Nos EUA, vários casos de MRSA na comunidade (CA-MRSA) foram relatados no início dos anos 80, mas muitos deles envolviam usuários de drogas, ou indivíduos com doenças de base ou hospitalização prévia.
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Detecção de Resistência em Staphylococcus spp. no Laboratório de Microbiologia As recomendações do CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), para detecção de resistência a oxacilina e vancomicina, incluem: Teste de sensibilidade por disco difusão; Teste com ágar screening para oxacilina; Teste com ágar screening para vancomicina e Determinação do CIM (concentração inibitória mínima) por método de diluição.
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Mecanismo de Resistência aos macrolídeos (Eri, Azi , Clari, Diri)
A resistência aos macrolídeos e lincosamidas ocorre devido a três mecanismos: Modificações no alvo de ligação no ribossomo: codificado pelo gene ermA ou ermC (erythromycin ribosomal methylase), conferindo resistência cruzada aos macrolídeos, lincosamidas e estreptogramina B (resistência MLSB); Efluxo ativo: codificado pelo gene mrsA (specific methionine sulfoxide reductase), conferindo resistência aos macrolídeos e estreptogramina B; Inativação da droga.
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A resistência MLSB pode ser constitutiva ou induzível, dependendo da exposição aos macrolídeos. Na expressão constitutiva, a resistência à eritromicina e clindamicina é detectada no antibiograma. A forma induzível pode apresentar resistência à eritromicina e falsa sensibilidade à clindamicina.
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A detecção da resistência induzível pode ser feita pelo D-teste (disk test), um teste de disco-aproximação. Esse teste envolve a colocação do disco de eritromicina próximo ao disco de clindamicina na placa de antibiograma. Com a difusão da eritromicina através do ágar, a resistência à clindamicina é induzida, resultando em um achatamento da zona de inibição, adjacente ao disco de eritromicina, com a forma da letra D.
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2. Enterococcus spp.
Enterococcus são bactérias gram-positivas, normalmente
encontradas no intestino e no trato genital feminino. Existem 14
espécies descritas de Enterococcus spp., sendo o E. faecalis e o
E. faecium as duas que normalmente promovem colonização e
infecções em humanos.
E. faecalis= constituem 85 a 90% dos Enterococcus spp.
identificados, sendo essa espécie a menos propensa ao
desenvolvimento de resistência.
E. faecium= é o menos prevalente, de 5 a 10%, mas apresenta
maior propensão ao desenvolvimento de resistência.
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2. Enterococcus spp.
A emergência desse patógeno nas últimas duas décadas, entre
muitos fatores, se deve em parte à sua resistência intrínseca aos:
aminoglicosídeos, Sut, aztreonam, cefalosporinas, clindamicina,
oxacilina.
E. faecium é menos sensível aos antimicrobianos beta-lactâmicos
do que E. faecalis devido à baixa afinidade das PBPs (proteínas
de ligação da penicilina) a esses compostos.
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Tipos e Mecanismo de Resistência dos Enterococcus spp.
a) Resistência Intrínseca Baixo nível de resistência, em relação a agentes ativos na parede celular: penicilina e vancomicina; Baixo nível de resistência aos aminoglicosídeos: estreptomicina CIM usual de 8 a 256mcg/ml; e gentamicina e tobramicina CIM usual de 4 a 128mcg/ml.
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b) Resistência Adquirida
Resistência à ampicilina e penicilina – devido à alteração de PBPs (proteínas de ligadoras de penicilina) - mais frequente; Resistência à ampicilina e penicilina – Beta-lactamase-mediada: a resistência à ampicilina e penicilina também pode ser atribuída à produção de beta-lactamase, descrita quase que exclusivamente para o E. faecalis e atribuída, na maioria dos casos, à aquisição do óperon responsável pela produção de beta-lactamase do Staphylococcus aureus;
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Atenção!!
Na rotina dos testes de sensibilidade, gentamicina e estreptomicina são os únicos aminoglicosídeos que devem ser testados.
Altos níveis de resistência a aminoglicosídeos (HLAR - High-level Resistance to Aminoglycosides): resistência plasmídio-mediada com a aquisição de novos genes que codificam enzimas que promovem modificações nos aminoglicosídeos.
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Resistência à vancomicina
Alteração da estrutura alvo, pode ser mediada por plasmídio ou cromossomo.
O VRE foi reconhecido em 1988 e é responsável por mais de 20% das infecções enterocócicas nos EUA. No Brasil, foi descrito pela primeira vez em 1996, em Curitiba. Estudos recentes já mostram mais de 15% de resistência à vancomicina em alguns hospitais brasileiros.
A emergência dessa resistência pode estar relacionada ao aumento do uso de vancomicina, nos últimos 20 anos, decorrente da terapêutica das infecções por MRSA.
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Principais Fenótipos de Resistência
Os três fenótipos de resistência encontrados são mediados pelos genes VanA, VanB, VanC e os menos frequentes, VanD e VanE.
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3. Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pneumoniae é o principal agente etiológico de
infecções respiratórias adquiridas da comunidade (otites,
sinusites e pneumonias).
As pneumonias podem ser acompanhadas de bacteremias,
principalmente em pessoas idosas ou muito jovens.
Outras infecções graves como meningite, endocardite, peritonites,
osteomielite, artrite séptica são também associadas a esse
agente.
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As doenças pneumocócicas são responsáveis por um dos maiores problemas de saúde pública em todo mundo, inclusive no Brasil.
Estima-se que nos países em desenvolvimento, o pneumococo seja responsável por mais de um milhão de óbitos em crianças, a maioria por pneumonia.
Nos EUA o S. pneumoniae é responsável anualmente por 3000 casos de meningite, 500.000 casos de pneumonia, 50.000 casos de bacteriemias e 7.000.000 casos de otite
média.
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1967: primeiro relato de diminuição de sensibilidade do Streptococcus pneumoniae à penicilina (PRSP). Década de 90: aumento da resistência. Alguns países apresentam altas taxas, como México, França, Espanha, EUA e China. No Brasil, as taxas de resistência intermediária estão em torno de 20% e de alta resistência, inferior a 5%.
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No Brasil, estudo publicado por Brandileone e colaboradores em 2006, com cepas invasivas de Streptococcus pneumoniae que faziam parte do programa nacional de vigilância epidemiológica nacional revelaram dados interessantes. Foram testadas 6470 cepas de Streptococcus pneumoniae colecionadas no Brasil no período de 1993 a 2004. O número de cepas resistentes à penicilina variou de 10.2 a 27.9%. Em 1993 havia 9.1% de cepas com resistência intermediária e 1.1% de cepas resistentes e em 2004 estas taxas subiram para 22.0% e 5.9% respectivamente. A maioria destes isolados era de pacientes menores que cinco anos e pertenciam ao sorotipo 14 que faz parte da vacina conjugada, 7-valente.
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3. Streptococcus pneumoniae Mecanismo de Resistência das Cepas S. pneumoniae resistentes à penicilina
A resistência à penicilina resulta de alterações das PBPs, responsáveis pelo alongamento dos fragmentos de peptideoglicano, que estruturam a parede celular. São definidos dois grupos dos estreptococos resistentes às drogas: • PRSP (Penicilin resistant Streptococcus pneumoniae) resistente à penicilina • DRSP (Drug resistant Streptococcus pneumoniae) que é resistente a múltiplas classes, com resistência total ou intermediária à penicilina associada à pelo menos um agente antimicrobiano de outra classe.
![Page 115: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/115.jpg)
Resistência do S. pneumoniae frente a diferentes classes de antimicrobianos Penicilina Macrolídeos Tetraciclina Sulfa Fluoroquinolonas Vancomicina Cloranfenicol
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A escolha da droga para o tratamento de infecções por Streptococcus pneumoniae está baseada em fatores como:
Local da infecção; Resistência a penicilina e a outros agentes testados; Grau de gravidade da doença; Farmacocinética e farmacodinâmica da droga; Idade do paciente e outros fatores intrínsecos.
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O quadro a seguir exemplifica as principais opções terapêuticas para o tratamento de infecções por Streptococcus pneumoniae.
![Page 118: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/118.jpg)
Gram-negativos resistência aos antimicrobianos
![Page 119: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/119.jpg)
1. Aminoglicosídeos
A modificação enzimática é o mecanismo mais comum de resistência aos aminoglicosídeos. Este tipo de mecanismo pode resultar em alto grau de resistência a estes agentes antimicrobianos. Os genes responsáveis por esta resistência encontram-se geralmente em plasmídios ou transposons. Atualmente, mais de 50 enzimas modificadoras de aminoglicosídeos já foram descritas e classificadas como:
N-acetiltransferases; O-adeniltransferases; O-fosfotransferases.
Outros mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos como alterações na permeabilidade da membrana celular externa também são descritos.
Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos
![Page 120: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/120.jpg)
Implicações terapêuticas da resistência aos aminoglicosídeos
Na prática clínica, a presença de resistência aos aminoglicosídeos leva à perda de sinergismo com β-lactâmicos para tratamento de infecções por gram-negativos, não produzindo efeito bactericida.
![Page 121: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/121.jpg)
III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos 2. Quinolonas
A resistência às quinolonas está associada a alguns mecanismos de resistência, como: (mediada por plasmídeos)
1. Alteração de permeabilidade e hiperexpressão de bombas de
efluxo;
2. Alterações do sítio de ação (topoisomerases);
3. Alteração enzimática da molécula do antimicrobiano.
![Page 122: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/122.jpg)
As quinolonas inibem a ação da DNA girase e topoisomerase IV, impedindo a replicação do DNA bacteriano. A resistência a estes antimicrobianos é adquirida por mutações espontâneas em genes cromossômicos, levando a alterações no sítio de ação (topoisomerases).
Mutações das Topoisomerases Bacterianas
Ciprofloxacina, Levofloxacina, Ofloxacina, Norfloxacina, Acrosoxacina, Perfloxacina, Cinoxacina, Ácido nalidixico, Besifloxacino.
![Page 123: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/123.jpg)
Mutações das Topoisomerases Bacterianas
Em E. coli e P. aeruginosa, a maioria das mutações
ocorre em uma pequena porção do principal alvo
de ação das quinolonas, o gene gyrA.
Essa parte do gene é denominada região
determinante de resistência às quinolonas
(Quinolone Resistance Determinant Region –
QRDR).
![Page 124: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/124.jpg)
2. Quinolonas
Resistência mediada por plasmídeos
Durante algum tempo, acreditava-se que a resistência às quinolonas fosse somente mediada por genes cromossomais. Porém, a descrição de um plasmídeo, pMG252, presente em uma amostra de Klebsiella pneumoniae também produtora de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL), isolada na urina de um paciente hospitalizado nos Estados Unidos, em 1998, mudou este conceito.
![Page 125: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/125.jpg)
Implicações terapêuticas
A emergência de resistência a fluoroquinolonas tem implicações no tratamento de infecções hospitalares e comunitárias. As enterobactérias são patógenos frequentemente associados a infecções do trato urinário, comunitárias, e pneumonias associadas à assistência à saúde. A emergência de mutantes resistentes de K. pneumoniae durante tratamento com ciprofloxacina já foi descrita, podendo levar à falha terapêutica.
Tóxicos: neurotoxico, tendinites, lesão renal As Fluoroquinolonas: A pior e mais perigosa classe de
antibióticos do mercado! ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina
![Page 126: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/126.jpg)
Amostras de Salmonella spp. resistentes às fluoroquinolonas já foram descritas, associadas a ambos os mecanismos: alterações em topoisomerases e aquisição do gene qnr.
Em amostras sensíveis às fluoroquinolonas pelo antibiograma, a resistência ao ácido nalidíxico pode funcionar como marcador de possível resistência às fluoroquinolonas. Casos de falha terapêutica com ciprofloxacina, para tratamento de febre tifóide, foram identificados. Nestes, inicialmente o patógeno era resistente in vitro, apenas ao ácido nalidíxico.
![Page 127: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/127.jpg)
III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos 3. β-lactâmicos
Três mecanismos básicos de resistência aos ß-lactâmicos têm sido descritos: Alteração do sítio de ligação, que no caso seriam as proteínas ligadoras de penicilina (PBPs); Alteração da permeabilidade da membrana externa bacteriana Degradação da droga através da produção de b-lactamases.
![Page 128: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/128.jpg)
III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos 3. β-lactâmicos
A alteração de PBPs é o principal mecanismo de resistência bacteriana aos ß-lactâmicos nos cocos Gram-positivos e em algumas bactérias fastidiosas Gram-negativas, como a Neisseria gonorrhoeae. Apesar de já ter sido demonstrado em amostras de Haemophilus influenzae e P. aeruginosa, esse mecanismo é raro em bastonetes Gram-negativos.
![Page 129: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/129.jpg)
Alteração da permeabilidade da membrana externa bacteriana
Conferir resistência a diversas classes de antimicrobianos. A impermeabilidade da membrana externa ocorre quando bactérias mutantes passam a não produzir os habituais canais da membrana externa bacteriana (porinas), locais por onde penetram os ß-lactâmicos. Este mecanismo de resistência é mais comumente observado entre amostras de P. aeruginosa.
![Page 130: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/130.jpg)
3. β-lactâmicos
Produção de ß-lactamases
As ß-lactamases são enzimas que catalisam a hidrólise do anel ß-lactâmico, impossibilitando a atividade antimicrobiana. Irá depender da: quantidade de enzima produzida; habilidade dessa enzima em hidrolisar o antimicrobiano em questão; velocidade com que o ß-lactâmico penetra pela membrana externa, hidrolisar antimicrobianos como ceftazidima, ceftriaxona, e cefotaxima.
![Page 131: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/131.jpg)
3. β-lactâmicos
Produção de ß-lactamases
Nas bactérias Gram-positivas, as ß-lactamases são secretadas para o meio extracelular e são menos ativas do que as beta-lactamases produzidas pelas bactérias Gram-negativas. Nestas, as beta-lactamases encontram-se estrategicamente situadas no espaço periplasmático, podendo alcançar maiores concentrações e agir de modo mais eficaz sobre os antimicrobianos ß-lactâmicos que atravessam o espaço periplasmático para alcançar as PBPs.
![Page 132: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/132.jpg)
Ação do ß-lactâmico sobre a bactéria gram-positiva e gram-negativa: na bactéria gram-negativa, a parede bacteriana dificulta o acesso do ß-lactâmico ao seu sítio de ação (que se localiza na membrana celular). As ß-lactamases ficam dispersas fora da célula bacteriana nas gram-positivas, enquanto que se concentram no espaço periplasmático nas gram-negativas, onde atuam sobre os ß-lactâmicos de maneira mais eficaz.
![Page 133: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/133.jpg)
Atualmente, a classificação das ß-lactamases mais aceita e utilizada é aquela proposta por Bush et al., em 1995.
![Page 134: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/134.jpg)
3. β-lactâmicos β-lactamases de espectro estendido (ESBLs)
ESBLs (β-lactamases de espectro estendido) são β-lactamases da classe A ou D que possuem algumas características específicas, como: capacidade de hidrolizar cefalosporinas de amplo espectro; inibição in vitro por inibidores de β-lactamases como ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam
Os genes de codificam estas enzimas estão geralmente contidas em plasmídios, os quais podem ser transferíveis entre bactérias da mesma espécie ou de gêneros/espécies diferentes. As ESBLs são mais frequentes entre amostras clínicas de enterobactérias, especialmente K. pneumoniae e E. coli.
![Page 135: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/135.jpg)
β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) Apesar destas enzimas terem sido identificadas em várias espécies bacterianas, incluindo P. aeruginosa e Enterobacter spp., o documento do CLSI preconiza a realização do teste fenotípico pelos laboratórios de rotina apenas em algumas situações, como: todos os isolados de K. oxytoca, K. pneumoniae e E. coli, independente do sítio de infecção e isolados de Proteus mirabilis, provenientes de sítios estéreis de infecção, como sangue e liquor.
Caso ambos os testes, triagem e confirmatório, sejam positivos para a presença de ESBL, a amostra é reportada como resistente a todas as cefalosporinas, penicilinas e monobactâmicos.
![Page 136: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/136.jpg)
3. β-lactâmicos
Implicações terapêuticas
Faltam resultados de ensaios clínicos randomizados controlados que indiquem, dentre os antimicrobianos disponíveis, a melhor opção para tratamento de infecções causadas por estes micro-organismos multirresistentes.
![Page 137: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/137.jpg)
β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) Estas enzimas hidrolisam todos os β-lactâmicos, à exceção dos carbapenems e cefamicinas. A cefoxitina não é uma cefalosporina, e sim uma cefamicina.
É importante esclarecer que, apesar destas amostras apresentarem sensibilidade in vitro à cefoxitina, a sua utilização para tratamento de infecções por ESBL não é recomendada, devido à possibilidade de falha terapêutica.
![Page 138: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/138.jpg)
Portanto, o relato de ESBL pelo laboratório de rotina
representa, na prática clínica, a impossibilidade de utilização
de quaisquer β-lactâmicos, à exceção dos carbapenems, para
o tratamento de infecções causadas por este micro-organismo.
Outras classes de antimicrobianos não β-lactâmicos, como
aminoglicosídeos e fluoroquinolonas, não sofrem hidrólise por
esta enzima e podem ser alternativas terapêuticas.
KPC = Klebsiella pneumoniae - carbapenemase
Em outubro de 2010, um surto da superbactéria causou a morte de 18 pessoas no Distrito Federal, dentro de um universo de 183 contaminados. Entretanto, não é o mesmo micro-organismo da Ásia, apenas possui a mesma origem no gene mutante da Klebsiella pneumoniae. As autoridades médicas posteriormente reconheceram casos em Paraíba, Espírito Santo, Rio de Janeiro, São Paulo, Rio Grande do Sul e Paraná.
![Page 139: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/139.jpg)
3. β-lactâmicos
Produtores de β-lactamases AmpC
As amostras bacterianas pertencentes aos gêneros Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Serratia e isolados de Proteus vulgaris são reconhecidamente produtores de β-lactamases AmpC (Grupo 1 de Bush, Jacoby e Medeiros). Estas enzimas são codificadas pelo gene ampC. A hiperprodução desta enzima pode acarretar hidrólise de cefalosporinas, como ceftazidima e ceftriaxona, ocasionando falência terapêutica durante tratamento com estes agentes. As cefalosporinas de quarta geração e os carbapenems são mais estáveis à hidrólise pela AmpC.
![Page 140: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/140.jpg)
Implicações terapêuticas
O mesmo CLSI refere que isolados clínicos, inicialmente sensíveis aos testes, podem tornar-se resistentes dias após o início da terapêutica antimicrobiana. (Enterobacter, Citrobacter e Serratia ) Portanto, é recomendado solicitar novas culturas após o início do tratamento, para acompanhar a evolução do perfil de sensibilidade destas enterobactérias, pois a hiperprodução de AmpC pode implicar em resistência às cefalosporinas de primeira, segunda e terceira gerações. Como opções terapêuticas, podem ser utilizadas cefalosporinas de quarta geração, carbapenems, quinolonas e aminoglicosídeos, quando sensíveis pelo antibiograma.
![Page 141: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/141.jpg)
4. Carbapenens
A resistência aos carbapenens em micro-organismos Gram-negativos pode ser decorrente de: Diminuição da permeabilidade da membrana externa aos antimicrobianos, pela perda ou expressão reduzida de proteínas de membrana externa;
Hiperexpressão de bombas de efluxo, que reduzem a concentração de antimicrobiano no interior das células; Intrinseca tetraciclinas, fluoroquinolonas, cloranfenicol, e eritromicina = multirresistência.
Produção de enzimas (β-lactamases) que degradam os carbapenems. Exceto Aztreonam (faltam estudos)
![Page 142: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/142.jpg)
Atualmente, são conhecidas quatro sub-classes de MβLs adquiridas: IMP, VIM, SPM, e GIM. As MβL adquiridas são codificadas por genes localizados tanto no cromossomo quanto no plasmídio bacteriano. Sendo (R) Imipenem e Meropenem, dentre as opções terapêuticas disponíveis, estão as fluoroquinolonas e polimixinas, que podem ser utilizadas dependendo do resultado dos testes de sensibilidade.
![Page 143: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/143.jpg)
As MβL adquiridas, mais comuns em nosso meio, são as SPM. A primeira amostra de SPM-1 ("São Paulo Metalo-b-lactamase") foi identificada em uma amostra de P. aeruginosa de um paciente hospitalizado no Hospital São Paulo/UNIFESP. O gene SPM parece estar especificamente relacionado à P. aeruginosa, pois o mesmo não foi descrito até o momento em outras espécies bacterianas.
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Instituto Health
ANTIMICROBIANOS Antibiogramas
(parte III)
Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos
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Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Difusão em disco E-teste Diluição Automação
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Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Difusão em disco
Ágar Nutriente Suspensão bacteriana
(0,5 MacFarland) Ágar Müeller Hinton (36,5°C/24h)
Sinergismo
Indiferença
Colônias mutantes
Antagonismo
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Método qualitativo.
Muito utilizado (facilidade de execução e custo relativamente baixo).
O resultado é dado pelo diâmetro do halo de inibição medido em milímetros.
![Page 148: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/148.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Difusão em disco
A interpretação dos halos é feita segundo tabelas do CLSI (NCCLS).
Normalmente o resultado é expresso como S, R, I.
Possibilita a verificação de sinergismo, antagonismo, indiferença e colônias mutantes.
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Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Método de Difusão em disco (Kirby-Bauer)
Padronização segundo as normas do Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI (antigo National Comittee for Clinical
Laboratory Standards - NCCLS).
![Page 164: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/164.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Procedimentos técnicos
v Escolha dos meios ideais;
v Preparo dos meios;
v Plaqueamento e isolamento de bactérias;
v Escolha adequada das colônias para o TSA;
v Preparo do inóculo;
v Semeadura em placa;
v Tempo e temperatura de incubação;
v Controle de qualidade dos discos de antibióticos;
v Leitura do TSA;
![Page 165: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/165.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Meio de Cultura: Mueller-Hinton
• Excelente reprodutibilidade para TSA; • Possui baixos teores de inibidores de Sulfamida,
Trimetoprim e tetraciclina; • Maioria das bactérias cresce bem nesse meio;
OBS: deve ser feito o controle de qualidade com cepas padrão.
![Page 166: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/166.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Preparação do Inóculo
• Inóculo mais leve: falsa S;
• Inóculo mais pesado: falsa R;
• Seleção de colônias (mesmas características morfológicas);
• Utilizar colônias de 18 a 24 horas em meio não seletivo (ex.: ágar nutriente, ágar simples);
• A alça deve tocar 3 a 5 colônias isoladas.
![Page 167: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/167.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Inóculo
![Page 168: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/168.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Preparação do Inóculo
• Tocar com uma alça a superfície de cada colônia;
• Transferir para um tubo contendo 4 mL de salina;
• Suspensão direta de colônias em solução salina;
• Escala 0,5 de Mac Farland (padrão de turbidez);
![Page 169: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/169.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Semeadura em placa
• Swab esterilizado → suspensão (retirar o excesso de líquido);
• A superfície do ágar deve estar seca;
• Inoculação por toda superfície do meio;
• Repetir por mais 2 vezes em sentidos diferentes do inicial;
• Aplicar os discos de antimicrobianos;
![Page 170: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/170.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
![Page 171: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/171.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
![Page 172: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/172.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Aplicação dos discos
• Pinça flambada e fria;
• Os discos deverão ser pressionados para contato completo com o ágar;
• 2 cm da borda da placa;
• 3 cm entre os discos;
→ Tempo de incubação: 18 a 24 horas (estufa a 36,5ºC);
![Page 173: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/173.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Escolha dos antimicrobianos a serem testados
Depende de vários fatores (micro-organismo isolado, sítio da infecção, suscetibilidade do hospedeiro, origem da
bactéria: comunidade x hospital, etc).
![Page 174: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/174.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Princípio do Método
![Page 175: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/175.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Leitura e Interpretação
![Page 176: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/176.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Leitura e Interpretação
Causas de erro: • Leitura errada do halo de inibição;
• Suspensão do inóculo fraca ou forte demais;
• Temperatura e tempo de incubação inadequados;
• Meio de cultura desidratado ou contaminado;
• Perda da atividade da droga no disco ou acondicionamento inadequado
dos discos no laboratório;
![Page 177: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/177.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Leitura e Interpretação
![Page 178: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/178.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Leitura e Interpretação
Observações:
• Margem da zona de inibição: área que não apresenta evidência visível de crescimento;
• Proteus sp: pode invadir as zonas de inibição (“véu”) sendo que uma fina camada de crescimento dentro da zona deve ser desconsiderada;
![Page 179: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/179.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Leitura e Interpretação
→ Observações:
• Os halos de inibição devem ser interpretados seguindo a tabela de break-points CLSI (NCCLS) e deverão ser reportados como R, I e S.
• Podem ser observados antagonismo, sinergismo, indiferença e colônias mutantes.
![Page 180: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/180.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Antagonismo
![Page 181: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/181.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Sinergismo
![Page 182: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/182.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Indiferença
![Page 183: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/183.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Colônias mutantes
![Page 184: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/184.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
E-teste
Ágar Nutriente
Suspensão bacteriana (0,5 MacFarland)
Ágar Müeller Hinton (36,5°C/24h)
→ CIM
→ CBM
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Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
E-teste
Método quantitativo.
Consiste em uma fita plástica fina.
Após incubação, quando o crescimento se torna visível, uma elipse de inibição simétrica ao redor da fita é visualizada.
Permite leitura da CIM (Concentração Inibitória Mínima) e CBM (Concentração Bactericida Mínima).
O valor da CIM é o critério de referência para definir a suscetibilidade de determinada bactéria.
Custo relativamente elevado, apesar da facilidade de execução.
![Page 186: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/186.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Método do E-teste (Aplicação das Fitas de Antimicrobianos)
![Page 187: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/187.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Método do E-teste
E-teste: fita plástica fina de 5 mm de largura e 50 mm de comprimento;
Quantifica diretamente a suscetibilidade antimicrobiana;
Após incubação, quando o crescimento se torna visível, uma elipse de inibição simétrica ao redor da fita é visualizada;
![Page 188: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/188.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Método do E-teste
CIM = concentração inibitória mínima (menor concentração de uma droga capaz de inibir o crescimento bacteriano);
O valor da CIM é o critério de referência para definir a suscetibilidade de determinada bactéria;
![Page 189: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/189.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
E-teste
![Page 190: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/190.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
E-teste
![Page 191: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/191.jpg)
![Page 192: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/192.jpg)
![Page 193: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/193.jpg)
![Page 194: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/194.jpg)
![Page 195: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/195.jpg)
![Page 196: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/196.jpg)
![Page 197: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/197.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
E-teste
![Page 198: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/198.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Diluição
Ágar Nutriente
Suspensão bacteriana (0,5 MacFarland)
Caldo BHI (36,5°C/24h) Concentração crescente da droga
50L 50L 50L 50L 50L 50L
CBM CIM
Ausência de crescimento
Ausência de crescimento
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Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Diluição
Método quantitativo.
Realizado em meios líquidos ou sólidos.
Aplica concentrações crescentes de um dado antimicrobiano ao meio de cultura bacteriano.
Permite leitura da CIM (Concentração Inibitória Mínima) e CBM (Concentração Bactericida Mínima).
Normalmente reservado aos laboratórios de pesquisa devido às dificuldades técnicas e ao elevado custo do teste.
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Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Automação
![Page 201: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/201.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Automação
Pode ser qualitativo e/ou quantitativo.
Permite leitura da CIM (Concentração Inibitória Mínima) e CBM (Concentração Bactericida Mínima).
Requer atenção quanto à seleção dos antimicrobianos.
Custo relativamente elevado.
![Page 202: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/202.jpg)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Observações gerais:
Infecções tratadas com antimicrobianos para os quais o micro-organismo isolado mostrou sensibilidade in vitro têm maiores chances de apresentar evolução clínica favorável.
Sensibilidade antimicrobiana in vitro do micro-organismo NÃO garante evolução clínica favorável.
![Page 203: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/203.jpg)
PRINCIPAIS FORMAS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
Mecanismo Ab afetado Mediação Genética Bactéria
Inativação por b-lactamase
Penicilinas Cefalosporinas Monobactâmicos
Cromossômica Plasmídea
P. aeruginosa S. aureus Enterobacteriaceae
Inativação enzimática Moduladora
Aminoglicosídeos Macrólideos Cloranfenicol Lincosamidas
Cromossômica Plasmídea
P. aeruginosa P. aeruginosa
Redução da penetração
Quinolonas b-lactâmicos Aminoglicosideos
Cromossômica P. aeruginosa Enterobacteriaceae B. Fragilis
Alteração do local
de ligação
b-lactâmicos Quinolonas Aminoglicosideos Tetraciclina Rifamicina Cotrimoxazol Glicopeptideos
Cromossômica Plasmídea
Staphylococcus N. gonorrhoeae Enterobacteriaceae Enterococcus P. aeruginosa
Efluxo ativo Macrolídeos Estreptograminas
Gene mar A Gene par C , pmr A
Staphylocccus aureus * ECN Streptococcus spp
Alteração ribossômica Quinolonas Gene erm A ou erm C Streptococcus pneumoniae Streptococcus hemoliticos
Efluxo (mecanismo complexo)
Quinolonas Hiperprodução de Amp C (decorrente da alta produção de beta lactamases cromossômicas induzíveis)
**
Pseudomonas aeruginosa
Topoisomerase II Topoisomerase IV
Quinolonas Gene gyr A gyr B
Streptococcus pneumoniae
ESBL (esbl)
Cefalosporinas 3ª Geração Monobactâmico Cefalosporinas 4ª Geração
Amp C E. Coli Klebsiela spp
Observações: * Staphylocccus aureus, ECN, Strepto app com “resistência constitutiva” são resistentes à Eritromicica e à Clindomicina e os isilados com “resistência induzível”
são resistentes à Eritromicina, mas sensíveis à Clindamicina, “in vitro”, mas não “in vivo”. A Terapia Pode Resultar em Falha
* Diminuição da permeabilidade por perda de porinas (sensibilidade ao Imipenem e resistência ao Meropenem – sensibilidade às Cefalosporinas e 3ª Geração, resistência às Carbapenemas). Produção de Metalo-betalactamase (MBL): Hidrolizam o Imipenem.
AB - Antibióticos
![Page 204: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/204.jpg)
MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA DOS AB
Local de Ação Antibiótico Mutação Cromossômica Prod. do Plasmídeo Ação do Plasmídeo
Ribossoma
Cloranfenicol Alt. Da fração 23 S ribiss. Do ARN
Acetiltransferase Destoxicação (acetilação do gr – OH)
Tetraciclinas > do efluxo por amplificação (repetição) do gene
Membrana protéica Efluxo do fármaco
Eritromicina Baixa afinidade da proteína ribossômica, alteração do fragmento 23 S ribossôma do ARN
Metilase Metilação do fragmento 23 S ribossomal
Aminoglicosídeos Baixa afinidade da proteínas ribossomal; metilação do
fragmento 16 S do ribossoma do ARN Baixa afinidade
O-fosfotransferase O-adeniltransferase N-acetiltransferase
Interferência com a ligação do AB
Síntese da Membrana celular
b-lactâmicos Baixa afinidade das proteínas De ligação. Aumento das b-lactamases
D-ciclosporina Redução do transporte - -
Membrana Polimixina ? (rara) - -
Síntese de Fosfato
Sulfonamidas Baixa afinidade da dihidropteroato sintetase
Síntese resistentes às sulfonamidas
Enzimas resistentes
Trimetoprima Timidina Autotrófica
Dihidrofalato redutase resistente
ADN Girase
Ac. Nalidixico Novobiocina
Girase de baixa afinidade
Polimerase Rifampicina Baixa afinidade da b-subunidade
- -
AB Antibióticos
![Page 205: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/205.jpg)
ANÁLISES E PESQUISAS BACTERIOLÓGICAS
Nome:
Clínica doDr.
Material :
]
Cultura –
Bactéria (s) isolada (s) :
ANTIBIOGRAMA ( Com Antibióticos Disponíveis no Brasil)
ANTIBIÓTICOS
PENICILINAS
PENICILINA NATURAL:
BENZIL PENICILINAS (BENZETACYL)
FENOXIMETIL PENICILINAS (MERACILINA)
PENICILINAS SEMI-SINTÉTICAS:
AF- AMINOPENICILINAS (AMPICILINA)
(Amoxacilina)
ISOXALIL PENICILINAS (Staficilin-N)
UREÍDO PENICILINAS (Tazobactan)
AMPICILINA + Ac. CLAVULÂNICO (Clavulin)
AMPICILINA + SULBACTAM (Unasyn)
TIRCARCILINA + Ac. CLAVULÂNICO (Tiementin)
PIPERACILINA + TAZOBACTAN (Tazocin)
CEFALOSPORINAS
CEFALOSPORINA
1a GERAÇÃO (CEFALEXINA)
2a GERAÇÃO (ZINNAT.)
3a GERAÇÃO (CLAFORAN)
4a GERAÇÃO (MAXCEF, CEFROM)
CARBAPENEMAS
IMIPENEM – CILASTATINA (TIENAM)
MEROPENEM
MONOBACTÂMICO
AZTREONAM (AZACTAM)
AMINOGLICOSÍDEOS
AMICACINA (NOVAMIN)
ARBECACINA (HARBECACIN)
ESPECTINOMICINA (TROBICIN)
GENTAMICINA (GARAMICINA)
NETILMICINA (NETROMICINA)
TOBRAMICINA (TOBRAMINA)
GLICOPEPTÍDEOS
TEICOPLANINA (TARGOCID)
VANCOMICINA (VANCOCIN)
RIFAMICINAS
RIFAMICINA (RIFALDIN)
![Page 206: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/206.jpg)
MACROLÍDEOS
AZITROMICINA (ZYTROMAX)
CLARITROMICINA (KLARICID)
DIRITROMICINA (DYNABAC)
ERITROMICINA (ILOSONE)
ESPIRAMICINA (ROVAMICINA)
MIOCAMICINA (MIDECAMIN)
ROXITROMICINA (RULID)
TELITROMICINA (KETEC)
LINCOSAMIDAS
LINCOMICINA (FRADEMICINA)
CLINDAMICINA (DALACIN-C)
CLORANFENICOL
CLORANFENICOL (QUEMICETINA)
TRIANFENICOL (GLITISOL)
TETRACICLINAS
TETRACICLINA (TETRACICLINA,VIBRAMICINA)
FOSFOMICINA
FOSFOMICINA TROMETANOL (MONURIL)
OUTRAS DROGAS
MUPIROCINA (BACTROBAN)
PRISTINAMICINA (PIOSTACINA)
QUINUSPRISTINA + DALFOPRISTINA (SINERCID)
QUIMIOTERÁPICOS ANTI – INFECCIOSOS
LINEZOLIDA (ZYVOX)
METRONIDAZO (FLAGYL)
SECNIDAZOL (SECNIDAL)
SULFAMETOXAZOL – TRIMETROPINA (BACTRIM)
QUINOLONAS 1ª GERAÇÃO:
ÁC. NALIDÍXICO (WINTOMYLON)
ÁC. PIPEMÍDICO (PIPUROL)
ROSOXACINA (ERADACIL)
QUINOLONAS 2a GERAÇÃO:
CIPROFLOXACINA (CIPRO)
GATIFLOXACINA (TEQUIN)
LOMEFLOXACINA (MAXAQUIN)
MOXIFLOXACINA (AVALOX)
NORFLOXACINA (FLOXACIN)
OFLOXACINA (FLOXTRAT)
PEFLOXACINA. (PEFLACIN)
OBSERVAÇÕES : S = SENSÍVEL; R= RESISTENTE ; NT= NÃO TESTADO.
.......................................................................................................................................................
EXAMINADOR
![Page 207: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/207.jpg)
S
CH2
NH C C
CH2
C N COOH
O Núcleo Central
Penicilinas
S
NH C CH2
C N COOH
C
O Núcleo Central
Cefalosporinas
BETA-LACTÂMICOS
![Page 208: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/208.jpg)
BETA-LACTÂMICOS
NH OCH3 C C
C N
O C CH2
COOH Núcleo Central
Cefamicinas
C
NH
C C C S
HO
C N
O COOH
Núcleo Central
Carbapenemas
![Page 209: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/209.jpg)
BETA-LACTÂMICOS
H3N C
C N SO3
O
Núcleo Central
Monobactâmicos
![Page 210: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/210.jpg)
PENICILINAS
S
H CH3
R N CH CH C
Amidase CH3
C N C COOH
O
Beta-Lactamases
(AC. 6 AMINOPENICILÂNICO)
H
O
C C
H
BENZIL-PENICILINA
O
C C C
N
O CH3
OXACILINA
![Page 211: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/211.jpg)
PENICILINAS
H
O
C C
NH2
ALFA-AMINOBENZIL PENICILINA
( AMPICILINA )
H
O
HO C C
NH2
ALFA-AMINOBENZIL PENICILINA
( AMOXICILINA )
![Page 212: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/212.jpg)
CEFALOSPORINAS
S
R1 C NH C
O CH2 R2
COOH
R1 e R2
( AC. 7 AMINOCEFALOSPORÂNICO )
A. 1ª Geração: Cefalotina, Cefalexina, Cefazolina, Cefradina, Cefapirina.
B. 2ª Geração: Cefamandol, Cefoxitina, (Cefamidina).
C. 3ª Geração: Cefoperazona, Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima.
D. 4ª Geração: Cefepima, Cefopiroma.
![Page 213: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/213.jpg)
Glicopeptídeos: Vancomicina e Teicoplanina.
Tetraciclinas: Tetraciclina, Oxitetreciclina, Doxiciclina, Minociclina.
Cloranfenicol: Cloranfenicol, Tianfenicol.
Macrolídeos: Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Roxitromicina, Miocamicina.
Lincosamidas: Lincomicina e Clindamicina
Estreptograminas: Quinuspristina-Dalfopristina.
Bacitracina e Polimixinas
Aminoglicosídeos: Neomicina, Amicacina, Gentamicina, Tobramicina, Netilmicina, Espectinomicina.
OUTRAS DROGAS
![Page 214: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/214.jpg)
2001 - PADRÕES DE RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS
BACTÉRIAS ANTIMICROBIANOS
E. coli / Salmonella spp ------------- -----------------
K. pneumoniae AMPICILINA,
CARBENICILINA
Enterobacter spp AMPICILINA,
CEFALOTINA
P. mirabilis TETRACICLINAS,
NITROFURANTOINAS
S. marcescens AMPICILINA,
CEFALOTINA e
TETRACICLINAS
Enterococcus spp PENICILINA,
CEFALOTINA
![Page 215: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/215.jpg)
Bactérias Resistência Intrínseca
Enterobactérias
Penicilina G, Vancomicina e Teicoplanina, Eritromicina, Claritromicina,
Azitromicina, Clindamicina, Linezolida, Quinuspristina/Dalfopristina,
Mupirocina, Ácido Fusídico.
Acinetobacter baumannii Ampicilina, Amoxicilina, Cefalosporinas de 1ª Geração, (Cefalotina, Cefazolina,
Cefalexina, Cefadroxil, Cefradina, Cefapirina)
Pseudomonas aeruginosa
Ampicilina, Amoxicilia/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª Geração,
Cefalosporinas de 2ª Geração, (Cefoxitina, Cefotetam, Cefmetazol, Cefuroxima,
Cefamandol, Cefaclor, Cefetamet, Cefprozil), Cefotaxima, Ceftriaxona, Ácido
Nalidixico, Sulfametoxazol-Trimetoprima
Burkholderia capacia
Ampicilina, Amoxicilina, Cefalosporinas de 1ª Geração, Colistina e/ou
Polimixina B, Aminoglicosídeos (Amicacina, Gentamicina, Netilmicina,
Kanamicina)
Stenotrophomonas
maltophilia
Todos os beta-lactâmicos – Penicilinas, Cefalosporinas, combinados com
inibidares de Beta-Lactamase, Monobactam, Carbapenens, (Imipenem,
Meropenem, Ertapenem) -, Exceto Ticarcilina/Ácido Clavulânico,
Aminoglicisídeos
Klebsiella spp. Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina, Ticarcilina
Citrobacter diversus Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina, Ticarcilina
Citrobacter freunddii Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª
Geração, Cefoxitina
2006 – AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS
Resistência intrínseca típica de algumas bactérias mais frequentemente isoladas no laboratório de microbiologia
![Page 216: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/216.jpg)
Bactérias Resistência Intrínseca
Enterobacter spp. Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª
Geração, Cefoxitina
Morganella morganii Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª
Geração, Cefuroxima, Colistina, Nitrofurantoína
Providencia spp. Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª
Geração, Gentamicina
Proteus mirabilis Colistina, Nitofurantoína, Tetraciclina
Proteus vulgaris Ampicilina, Amoxicilina, Cefuroxima, Cefalotina, Colistina, Nitrofurantoína
Serratia spp. Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª
Geração, Cefuroxima, Colistina
Serratia marcescens Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª
Geração, Cefuroxima, Colistina, Nitrofurantoína
Campylobacter jejuni
Campylobacter coli Sulfametoxazol-Trimetoprima
2006 – AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS ... Cont.
Resistência intrínseca típica de algumas bactérias mais frequentemente isoladas no laboratório de microbiologia
![Page 217: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/217.jpg)
Bactérias Resistência Intrínseca
Haemophilus influenzae Penicilina G, Eritromicina, Clindamicina
Moraxella Catarrhalis Trimetoprima
Gram – Positivos Aztreonam, Colistina, Ácido Nalidixico
Estreptococcos Ácido Fusídico, Aminoglicosídeos (em baixas concentrações)
Streptococcus pneumoniae Trimetoprima, Aminoglicosídeos
Staphylococcus aureus
resistente à Oxacilina Todos os Betalactâmicos
Enterococos Penicilina G, Carbenicilina, Ticarcilina, todas as Cefalosporinas,
Aminoglicosídeos (exceto altos níveis)
Enterococcus faecalis Quinopristina/Dalfopristina
Listeria Cefalosporinas de 3ª Geração, Ciprofloxacina, Norfloxacina
Oplustil, C. – USP, 2005 - 2006
2006 – AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS ... Cont.
Resistência intrínseca típica de algumas bactérias mais frequentemente isoladas no laboratório de microbiologia
![Page 218: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/218.jpg)
Padrões de resistência intrínseca aos
antimicrobianos
• Klebsiella pneumoniae: ampicilina e carbenicilina;
• Enterobacter sp: ampicilina e cefalotina;
• Proteus mirabilis: tetraciclina e nitrofurantoína;
• Serratia marcescens: ampicilina, cefalotina e tetraciclina;
• Enterococcus sp: penicilina, cefalotina e estreptograminas;
• E. coli e Salmonella sp: não há resistência intrínseca, devendo-se testar drogas de escolha para Gram negativos, embora seja totalmente imprópria a utilização de Macrolídeos e outras substâncias antimicrobianas de ação exclusiva sobre Gram-positivos
![Page 219: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/219.jpg)
ANTIMICROBIANOS
ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS
ANTINFECCIOSOS E NOMES COMERCIAIS NO BRASIL
2013
Parte V
PROFº. DRA. ANA CLAUDIA CAMARGO CAMPOS
![Page 220: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/220.jpg)
A. ANTIBACTERIANOS
A.1. BETA LACTÂMICOS
A.1.1. PENICILINAS
A.1.1.1. Amoxicilina
Amoxicilina, Amoxil, Hiconcil, Amoxifar, Amoxil BD, Cibramox, Novocilin, Novoxil, Polimoxil,
Larocin, Amoxiped.
A.1.1.2. Amoxicilina + Ácido Clavulânico
Clavoxil, Clavulin, Novamox, Clavulin BD.
A.1.1.3. Ampicilina
Ampicilina, Amplacilina, Binotal, Ampicron, Ampifar, Ampispectrim, Ampitotal, Amplitor, Bacterion,
Binopen, Cilipen, Gramcilina, Makrocilin, Ampicilase.
A.1.1.4. Ampicilina + Sulbactam
Unasyn, Unasyn oral.
A.1.1.5. Carbenicilina
Carbenicilina.
A.1.1.6. Oxacilina
Oxacilina, Staficilin N.
A.1.1.7. Penicilina G Benzatina
Ampiretard, Benzetacil, Longacilin, Penicilina G Benzatina.
A.1.1.8. Penicilina G Cristalina
Megapen, Penicilina G potássica cristalizada.
![Page 221: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/221.jpg)
A.1.1.9. Penicilina G Procaína Benapen, Despacilin, Penicilina G procaína, Wycillin R. A.1.1.10. Penicilina V (Fenoximetil Penicilina potássica) Meracilina, Oracilin, Penicilina V, Pen-Ve-oral, Pen-ve-cidina. A.1.1.11. Ticarcilina + Ácido Clavulânico Timentin. A.1.1.12. Piperacilina + Tazobactan Tazocin. A.1.2. CEFALOSPORINAS . A.1.2.1. Primeira Geração A.1.2.1.1. Cefadroxil Cefadroxil, Cefamox, Drocef. A.1.2.1.2. Cefalexina Cefalexina, Keflex, Cefalexin. A.1.2.1.3. Cefalotina Cefalotina, Keflin neutro. A.1.2.1.4. Cefazolina Cefamezin, Kefazol.
![Page 222: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/222.jpg)
. A.1.2.2. Segunda Geração
A.1.2.2.1. Cefuroxima axetil
Zinnat.
A.1.2.2.2. Cefaclor
Cefaclor, Ceclor, Ceclor AF.
A.1.2.2.3. Cefoxitina
Mefoxin, Cefoxitina sódica.
A.1.2.2.4. Cefuroxima
Zinacef.
A.1.2.2.5. Loracarbef
Lorabid.
. A.1.2.3. Terceira Geração
A.1.2.3.1. Cefamet pivoxil
Globocef.
A.1.2.3.2. Cefixima
Plenax.
A.1.2.3.3. Cefodizima
Timecef.
![Page 223: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/223.jpg)
A.1.2.3.4. Cefoperazona
Cefobid.
A.1.2.3.5. Cefotaxima
Claforan.
A.1.2.3.6. Cefoxitina
Mefoxin.
A.1.2.3.7. Ceftazidima
Fortaz, Kefadim, Tazidem.
A.1.2.3.8. Ceftriaxona
Rocefin, Triaxin.
A.1.2.3.9. Cefpodoxima
Orelox.
. A.1.2.4. Quarta Geração
A.1.2.4.1. Cefepima
Maxicef.
A.1.2.4.2. Cefpiroma
Cefron.
![Page 224: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/224.jpg)
A.1.3. CARBAPENÊMICOS
A.1.3.1. Imipenem – Cilastatina
Tienam.
A.1.3. Meropenem
Meronem.
A.1.4. MONOBACTÂMICOS
A.1.4.1. Aztreonam
Azactam.
A.2. AMINOGLICOSÍDEOS
A.2.1. Amicacina
Amicacina, Amikin, Novamin.
A.2.2. Espectinomicina
Trobicin.
A.2.3. Estreptomicina
Estreptomicina.
A.2.4. Gentamicina
Garamicina, Gentamicina, Septopal, Amplomicina, Gentaplus, Gentaxil.
A.2.5. Neomicina
Neomicina.
A.2.6. Netilmicina
Netromicina.
![Page 225: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/225.jpg)
A.2.7. Tobramicina
Tobramicina, Tobrex.
A.2.8. Arbecacina
Harbekacin.
A.3. MACROLÍDEOS
A.3.1. Azitromicina
Azitromin, Azitromicina, Zitromax.
A.3.2. Claritromicina
Klaricid, Claritromicina, Klaricid UD.
A.3.3. Eritromicina
Eritromicina, Ilosone, Pantomicina, Erytrex, Eryacnen, Eribiotic, Ilotrex, Eritrofar, Ilocin, Lisotrex, Ilotrex.
A.3.4. Espiramicina
Rovamicina.
A.3.5. Miocamicina
Midecamin.
A.3.6. Roxitromicina
Rotram, Rulid, Ritroxin, Roxitron, Ritromicina.
A.3.7. Diritromicina
Dynabac.
A.3.8. Telitromicina
Ketec.
![Page 226: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/226.jpg)
A.4. QUINOLONAS
1ªgeração
A.4.1. Ácido Nalidíxico
Wintomylon.
A.4.2. Ácido Oxolínico
Urilim, Urigram.
A.4.3. Ácido Pipemídico
Balurol, Pipram, Pipurol, Uroxina.
2ªgeração
A.4.4. Ciprofloxacina
Ciprofloxacina, Cipro, Ciflox, Ciprex, Procin, Quinoflox, Cicloxan.
A.4.5. Gatifloxacina
Tequin.
A.4.6. Lomefloxacina
Maxaquin.
A.4.7. Norfloxacina
Floxaquin, Floxinol, Noracin, Respexil, Uroflox, Chibroxin, Uroplex.
A.4.8. Levofloxacina
Levaquim.
![Page 227: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/227.jpg)
A.4.9. Moxifloxacina
Avalox.
A.4.10. Ofloxacina
Floxtat, Ofloxan, Oflox, Ofloxacina.
A.4.11. Pefloxacina
Peflacin.
A.5. TETRACICLINAS
A.5.1. Doxiciclina
Vibramicina, Doxiciclina.
A.5.2. Minociclina
Minomax.
A.5.3. Oxitetraciclina
Terramicina.
A.5.4. Tetraciclina (Cloridrato e Fosfato)
Ambra-Sinto, Infex, Statinclyne, Tetraciclina, Tetrex.
![Page 228: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/228.jpg)
A.6. SULFONAMIDAS
A.6.1. Sulfadiazina
Sulfadiazina, Sulfadiazima de prata.
A.6.2. Sulfadoxina
Fansidar.
A.6.3. Sulfametoxazol-Trimetoprima (Cotrimoxazol)
Bactrim, Bactrim F, Infectrin, Infectrin F, Assepium, Bactricin, Bactrisan, Bactoprim, Baxapril,
Benectrim, Duoctrim, Ectrim, Espectrin, Imuneprin, Infectracin, Leotrim, Lupectrin, Metorprin,
Neotrin, Quiftrim, Roytrim, Septiolan, Silpin, Sulfametoxazol-Trimetoprim, Teutrin, Trimexazol.
A.7. GLICOPEPTÍDEOS
A.7.1. Teicoplanina
Targocid.
A.7.2. Vancomicina
Vancomicina, Vancocina.
A.8. OUTROS ANTIMICROBIANOS ANTIBACTERIANOS
A.8.1. Ácido Fusídico
Verutex.
A.8.2. Clindamicina
Dalacin-C.
A.8.3. Lincomicina
Frademicina, Lincomicina, Lincoplex, Macrolin.
![Page 229: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/229.jpg)
A.8.4. Cloranfenicol
Cloranfenicol, Cloromicetina, Quemicetina, Sintomicetina, Farmicetina, Clorfenil, Neo-fenicol.
A.8.5. Fosfomicina Trometanol
Monuril.
A.8.6. Metronidazol
Flagyl, Metronidazol, Metronix.
A.8.7. Mupirocina
Bactroban.
A.8.8. Nitrofurantoína
Macrodantina, Urofuran, Furoxona, Furadantina.
A.8.9. Rifamicina
Rifocina, Rimactan.
A.8.10. Secnidazol
Secnidal.
A.8.11. Tianfenicol
Glitisol, Flogotisol.
A.9. ESTREPTOGRAMINAS
A.9.1. Pristinamicina
Piostacina.
A.9.2. Quinuspristina – Dalfopristina
Synercid.
![Page 230: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/230.jpg)
A.10. METENAMINA
Sepurin, Urosalin, Cystex.
A.11. LINEZOLIDA
Zyvox.
A.12. ROSOXACINA
Eradacil.
B. ANTIFÚNGICOS
B.1. ANFOTERICINA B (DESOXICOLATO)
Anfotericina B, Fungizon.
B.2. ANFOTERICINA B (DISPERSÃO COLOIDAL)
Anphocil.
B.3. ANFOTERICINA B (LIPOSSOMAL)
Ambisome.
B.4. CETOCONAZOL
Cetoconazol, Candoral, Cetonax, Cetonil, Cetozol, Fungoral, Ketocon, Ketonan, Nizoral.
B.5. FLUCONAZOL
Fluconazol, Flunazol, Lertus, Monipax, Zoltex.
B.6. FLUCITOSINA
Ancotil.
![Page 231: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/231.jpg)
B.7. GRISEOFULVINA
Fulcin, Sporostatin.
B.8. ITRACONAZOL
Itraconazol, Itranax, Sporanox.
B.9. TERBINAFINA
Lamisil.
C. ANTIVIRAIS
C.A. ANTIVIRAIS pp ditos
C.A.1. ACICLOVIR
Aciclovir, Aviral, Zovirax.
C.A.2. AMANTADINA
Mantidan.
C.A.3. CIDOFOVIR
* não disponível no Brasil. Vistide.
C.A.4. FANCICLOVIR
Famvir, Famvir-P.
C.A.5. FOSCARNET
Foscavir.
![Page 232: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/232.jpg)
C.A.6. GANCICLOVIR
Cymevene.
C.A.7. INTERFERON-ALFA
Interferon alfa 2b humano, Intron-a, Inter-if.
C.A.8. INTERFERON-ALFA 2A
Roferon A.
C.A.9. INTERFERON-ALFA 2B
Interferon alfa-2b humano, Intron-a, Inter if.
C.A.10. INTERFERON BETA 1-b
Betaferon.
C.A.11. RIBAVIRINA
Virazole.
C.A.12. VALACICLOVIR
Valtrex.
C.B. ANTI-RETROVIRAIS
C.B.1. ABACAVIR
Ziagenavir.
C.B.2. LAMIVUDINA – (3TC)
Epivir, Biovir.
C.B.3. ZALCITABINA (ddC)
Hivid.
![Page 233: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/233.jpg)
C.B.4. ZIDOVUDINA (ZDV ou AZT)
Retrovir, Biovir ZDV.
C.B.5. DELAVIRDINA (DLV)
Rescriptor.
C.B.6. EFAVIRENZ (EFZ)
Stocrin.
C.B.7. NEVIRAPINA
Viramune.
C.B.8. ADEFOVIR
* não disponível no Brasil. Preveon.
C.C. INIBIDORES DA PROTEASE (IP)
C.C.1. AMPRENAVIR
* não disponível no Brasil. Agenerase.
C.C.2. INDINAVIR
Crixivan.
C.C.3. NELFINAVIR (NLF)
Viracept.
C.C.4. RITONAVIR (RTV)
Norvir.
![Page 234: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/234.jpg)
D. ANTITUBERCULOSOS
D.1. PRIMEIRA LINHA (RHZ)
Rifampicina (R) + Hidrazida ou Isoniazida (H), e Pirazinamida (Z).
D.2. SEGUNDA LINHA (SEMZ)
Estreptomicina (S), Etionamida (E), Etambutol (M), Pirazinamida (Z).
D.3. TERCEIRA LINHA
Associação de drogas após exames culturais e teste de sensibilidade.
D.4. ÁCIDO PARA-AMINO SALICÍLICO (PAS)
PAS.
D.5. CICLOSERINA
Cicloserina.
D.6. ESTREPTOMICINA
Estreptomicina.
D.7. ETAMBUTOL
Etambutol.
D.8. ETIONAMIDA
Etionamida.
D.9. ISONIAZIDA (HIDRAZIDA)
Isorifampicina.
![Page 235: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/235.jpg)
D.10. PIRAZINAMIDA
Pirazinamida.
D.11. RIFAMPICINA
Rifampicina, Rifaldin.
D.12. TERIZIDONA (V)
Terizidona.
D.13. TIOACETAZONA (T)
Tioacetazona.
D.14. OUTRAS DROGAS TUBERCULOSTÁTICAS
D.14.1. Kanamicina
D.14.2. Amicacina
D.14.3. Capreomicina
D.14.4. Rifabutina
D.14.5. Rifapentina
D.14.6. Quinolonas
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-Drogas a Serem Evitadas Na Gestação: ( A, B, C, D, ...X )
.
Aciclovir, PAS, Amantadina, Amicacina, Aztreonan, Canamicina, Carbazona,
Ceftriaxona, Cetoconazol, Ciprofloxacina, Claritromicina, Cloranfenicol,
Clortetraciclina, Diritromicina, Esparfloxacina, Espiramicina, Estreptomicina,
Flucitosina, Fluconazol, Ganciclovir, Gentamicina, Griseofuluina, Indoxiuridino,
Imipenen, Indinavir, Interferon a, b,g, Iodo, Iodopovidona, Levofloxacina,
Lomefloxacina, Mebendazol, Metenamina, Miconazol, Moxalactam, Minociclina,
Nevirapina, Norfloxacina, Novobiocina, Oxitetracilina, Pamoato de Pirantel,
Pamoato de Pirvinio, Paromomicina, Pentamidina, Primetamina, Quinina,
Quinolonas, Ribavirina, Rifampicina, Teicoplanina, Tiabendazol, Muitas Vacinas,
Vancomicina, Vidarabina, Zidovudina.
Antimicrobianos na Gestante e na Nutriz
![Page 237: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/237.jpg)
.
Qualquer Substância Administrada à Mãe Tem o Potencial de Ultrapassar a
Barreira Placentária e Exercer Atividade Sobre o Feto, a Menos Que Seja
Metabolizada ou Modificada. O Transito de Substâncias Entre Mãe e Feto
Estabelece-se em Torno da 5ª Semana de Gestação Sendo que as Moléculas de
Baixo Peso Molécula Transitam Livremente, Dependendo Apenas do Gradiente de
Concentração.
Acredita-se que no Período de Fertilização e Implantação ( 17 dias ) as Drogas
Tóxicas Tenham um Efeito Tudo ou Nada!
No Período da Organogênese ( 18 a 56 dias ) a Suscetibilidade às Malformações é
Máxima, Sendo o Período Teratogênico Clássico.
.
]
Antimicrobianos na Gestante e na Nutriz
Na Gestação
![Page 238: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/238.jpg)
O Conhecimento dos Efeitos das Drogas Ingeridas pela Nutriz
Sobre Criança é Limitado.
Apesar de Haver Muitos Estudos Sobre as Concentrações de
Medicamentos no Leite Materno os Ensaios são Limitados em
Número e em Adequação Metodológica. Há Relatos de Problemas,
Mas Não se a Droga For Inócua. Reações Alérgicas São Possíveis,
Mas Raras.
Microbiota Intestinal do Recém-nascido, Além de Diferentes
Graus de Toxicidade Para Outros Locais Têm Sido Descritas.
Antimicrobianos na Gestante e na Nutriz
Na Amamentação
![Page 239: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/239.jpg)
Antibióticos na Lactação
As Drogas Não Citadas São Provavelmente, Seguras __ Ou Ainda Não Existem Dados.
Ácido Nalidíxico ( Hemólise em Neonatos )
Ampicilina ( Candidiase e Diarréia )
Azitromicina ( A Droga se Acumula no Leite )
Ciprofloxacina ( Não Usar, Riscos Potenciais )
Clindamicina ( Diarréia )
Clofazima ( Hiper Pigmentação do Bebê )
Cloranfenicol ( Riscos Teóricos, Cautela )
Dapsona ( Anemia Hemolítica )
Didanosina e Diritromicina Não Há Dados
Esparfloxacina e Espectinomicina Não Há Dados
Metronidazol ( Diarréia )
Nitrfurantoina ( Hemólise )
Penicilina ( Alergia, Evitar )
Rimantadina ( Efeitos Adversos em Ratos, Altas Concentrações no Leite, Evitar )
Sulfixazol ( Hemólise )
Zalcitabina ( Altas Concentrações no Leite, Evitar )
Zidovudina ( Alta Excreção no Leite , Evitar )
![Page 240: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/240.jpg)
ASSOCIAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS
1. Quando há sinergismo:
- Sulfmetoxazol + Trimetoprim
- Penicilina + Aminoglicosideo
2. Ampliação de espectro:
- Infecções polimicrobianas
- Pacientes neutropênicos
- Infecção grave por bactérias desconhecida
- Choque séptico
- Endocardite aguda
- Pneumonia por aspiração
3. Prevenção de resistência bacteriana:
- Tuberculose
- Hanseníase
4. Resposta insatisfatória como uma única droga:
- Infecção grave por Pseudomonas
- Brucelose
- Endocardite por Enterococo
![Page 241: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/241.jpg)
BIBLIOGRAFIA CONSULTADA
Barros, E. et alli - ANTIMICROBIANOS – Consulta rápida. Artes Médicas, 3a ed, 2001.
Murray, D. et alli – MICROBIOLOGIA MÉDICA. Guanabara Koogan, 4a ed, 2004.
Tavares, W. – MANUAL DE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS ANTI-INFECCIOSOS.
Livraria Atheneu, 3a ed, 2001.
![Page 242: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/242.jpg)
Instituto Health
ANTIMICROBIANOS Comentários
(parte VI)
Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos
![Page 243: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/243.jpg)
Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
Ainda há um atual descrédito em nosso meio com essa técnica laboratorial considerada como muito importante e um dos pontos de apoio da medicina mundial, doenças infecciosas bacterianas, principalmente nos Estados Unidos e Europa.
Os métodos laboratoriais empregados para o antibiograma são todos confiáveis, alguns mais sofisticados, consequentemente, mais caros, mas, nem por isso os mais simples e baratos deixam de ser úteis, quando empregados de maneira correta, com rigor em suas etapas.
![Page 244: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/244.jpg)
Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
A difusão foi o método mais utilizado em nossos laboratórios de análises clínicas, incluindo as de hospitais, seguindo orientações internacionais não muito claras, com falta de padronização – apresentando falsas resistências (número de germes inoculados, constituição dos meios de cultura, discos utilizados nos testes)
Além de falhas na escolha da droga antimicrobiana,
leitura e interpretação geraram a desconfiança hoje observada pelos médicos mais antigos.
![Page 245: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/245.jpg)
Os antimicrobianos não eram, também, farmacologicamente, muito bem conhecidos. Aqueles que poderiam ser depressores da ação imunitária (Rifamicina, Ácido Fusídico, Cloranfenicol, Cotrimoxazol, Tetraciclinas), como os estimuladores da fagocitose e ação antimicrobiana aumentada no soro (Eritromicina e Clindamicina);
Aqueles que poderiam determinar em maior grau as reações de hipersensibilidade alérgica, as infecções positivas entre as drogas (entre si e com outras substâncias medicinais como Penicilinas e Ácido Acetil Salicílico, e as negativas, como Ampicilina e corticóides), a toxidade aumentada: Aminoglicosídeos e Ácido Etacrínico (otológicas) – Gentamicina e Cefalotina (Nefrotoxidade), Tetraciclinas e Riboflavina (Fotossensibilidade), etc.
Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
![Page 246: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/246.jpg)
Não se conhecia a necessidade da retirada de tecido fibroso, cálculos, esquírolas ósseas, queimados para que os antimicrobianos pudessem entrar em contato direto com as bactérias em lugares ricos em ácido fólico, como ocorre sempre com Enterococcus faeccalis, por exemplo.
As presenças de colônias mutantes não eram levadas muito a sério nos testes.
Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
![Page 247: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/247.jpg)
Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
Infecções urinárias por Proteus. sp – sensível ao Cloranfenicol “in vitro” (pela diluição ou difusão) não respondiam ao fármaco, no tratamento, provavelmente, pela sua baixa eliminação pelo aparelho urinário.
Não se atentava para os biofilmes e as infecções simultâneas por cocos, – Staphylococcus spp e Streptococcus pyogenes: Na orofaringe, com os primeiros elaborando Beta-lactamases, protegendo os outros da ação de Penicilinas ou Cefalosporinas, contradiziam “in vivo” resultados muitas vezes observados “in vitro”.
![Page 248: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/248.jpg)
Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
As tabelas de observação de sensibilidade e/ou resistência não tinham análises críticas para cada droga e espécies bacterianas em milhares de casos clínicos para que se formulassem regras precisas anualmente corrigidas pela C.L.S.I. (Clínical Laboratory Standards Institute antes conhecida como NCCLS).
![Page 249: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/249.jpg)
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Barros, C. Et aL. – Antimicrobianos, Consulta Rápida. Artmed 3ª edição Porto Alegre. 2001. Tavares, (N). - Antibióticos e Quimioterápicos Anti-infecciosos. Guanabara, 3ª edição Do. Atheneu. 2001. Trabulsi, L.R. Et aL. – Microbiologia, 3ª edição. Atheneu. 1998. Javets, Brooks, G.F. Et. aL. – Microbiologia Médica. 3ª edição. Guanabara. Koogan. 2000. Tortora, G. J. Et. aL. Microbiologia. 6ª edição. Artmed. 2000. Murray, P.R. Et. Al. Microbiologia Médica. 4ª edição. Guanabara/ Koogan. 2004.
![Page 250: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/250.jpg)
Bradford PA. Extended-spectrum β-lactamases in the 21st century: characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Rev. 2001; 14(4):933-51. Acessível em: http://cmr.asm.org/cgi/reprint/14/4/933 Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for beta-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39(6):1211-33. Acessível em: http://aac.asm.org/cgi/reprint/39/6/1211 Furtado GH, Martins ST, Coutinho AP, Soares GM, Wey SB, Medeiros EA. Incidence of vancomycin-resistant Enterococcus at a university hospital in Brazil. Rev Saúde Pública. 2005;39 (1): 41-6. Acessível em: http://www.scielo.br/pdf/rsp/v39n1/06.pdf Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T, Yabuta K, Oguri T, Tenover FC. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 135-136. Acessível em: http://jac.oxfordjournals.org/cgi/reprint/40/1/135 Jacoby GA. Mechanisms of resistance to quinolones. Clin Infect Dis. 2005 Jul 15;41 Suppl 2:S120-6. Acessível em: http://www.journals.uchicago.edu/CID/journal/issues/v41nS2/34937/34937.web.pdf
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unusual and inferring resistance mechanisms from resistance phenotypes. J Antimicrob
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Chem. 1994;269(6):3905-8. Acessível em: http://www.jbc.org/cgi/reprint/269/6/3905
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•Brandileone MCC, Casagrande ST, Maria-Luiza L, Guerra S, Rosemeire CZ, Ana-Lucia
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•Camargos P, Fischer GB, Mocelin H, Dias C e Ruvinsk R. Penicillin resistance and
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Epidemiológico Paulista, maio 2005; 17(2): 15-27. Acessível em:
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![Page 254: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/254.jpg)
![Page 255: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/255.jpg)
![Page 256: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/256.jpg)
![Page 257: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/257.jpg)
![Page 258: Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081720/5583f67bd8b42a33318b4fdc/html5/thumbnails/258.jpg)
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