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FARMACODEPENDÊNCIA
Cristoforo Scavone
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade de São Paulo
Droga
ação no SNC
produção de efeitos psíquicos (droga psicoativa)
indução de auto-administração e potencial de abuso/dependência em humanos
Droga – contexto farmacodependência
11.6
6.6
2.7
0.9 1.2
2.1
0
2
4
6
8
10
12
uso na vida
qualquer
droga maconha
solventes
ansiolíticos
anfetaminas
cocaína
%
Drogas mais consumidas no Brasil - Estudo domiciliar
Galduróz et al. (2000) CEBRID/UNIFESP
77,0
44,1
14,4 12,48,6 6,6
4,5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
uso na vida
álcool
tabaco
maconha
solventes
ansiolíticos
anfetaminas
cocaína
%
Drogas mais consumidas no Brasil - Estudantes de 1o. e 2o. graus
Galduróz et al. (1997) CEBRID/UNIFESP
Uso de álcool na adolescência Uso na vida de álcool, distribuído, segundo as faixas etárias de 8.589 entrevistados,
nas 107 cidades do Brasil com mais de 200 mil habitantes
FAIXA ETÁRIA OBSERVADOS %
12 a 17 48,3
18 a 24 73,2
25 a 34 76,5
> 35 70,1
Média = 68,7%
Prevalência de dependentes de álcool
FAIXA ETÁRIA OBSERVADOS %
12 a 17 5,2
18 a 24 15,5
25 a 34 13,5
> 35 10,3
Média = 11,2% Fonte: CEBRID, 2001
Abuso/Uso nocivo
Abuso: padrão mal-adaptado
manifestado por consequências
adversas recorrentes e significativas devidas ao uso
repetido da substância
(DSM-IV), 1994
Uso nocivo (Dependência):
Modo de consumo de uma substância psicoativa que é
prejudicial à saúde (CID-10, 1993)
ABUSO
1. Uso recorrente da substância resultando em fracasso no
preenchimento de expectativas no trabalho, escola ou lar (por
exemplo: repetidas faltas ao trabalho; suspensões ou expulsões da
escola relacionados com substâncias; negligência dos filhos e das
atividades domésticas)
2. Uso recorrente da substância em situações perigosas (por exemplo:
dirigir automóvel, operar máquinas)
3. Problemas legais recorrentes relacionados com o uso de substâncias
(por exemplo: prisões por conduta imprópria).
4. Uso continuado de substância apesar de problemas sociais ou
interpessoais, persistentes ou recorrentes, causados ou
exacerbados pelos efeitos de substância (por exemplo: brigas
domésticas).
Dependência
um conjunto de sintomas cognitivos,
comportamentais e fisiológicos que indicam
que o indivíduo perdeu o controle do uso da
droga e continua a usar a substância apesar
das conseqüências adversas deste uso (DSM-
IV, 1994)
Diagnóstico de dependência (DSM-IV, 1994)
1. Tolerância*
2. Abstinência*
3. Uso freqüente de quantidades maiores ou por períodos mais
prolongados do que o pretendido
4. Desejo persistente ou esforços mal-sucedidos para controlar
o uso
5. Muito tempo é consumido em conseguir, usar ou recuperar-
se do uso
6. Abandono ou redução de atividades sociais, ocupacionais ou
recreativas devido ao uso
7. Uso mantido apesar do reconhecimento de problemas físicos
ou psicológicos persistentes ou recorrentes, causados ou
agravados pelo uso
pelo menos 3 durante os últimos 12 meses
Tolerância
diminuição da resposta a uma dose de determinada
substância que ocorre com o uso continuado da
mesma (OMS, 1997)
aumento da resposta a uma dose de determinada
substância após administração repetida
Forma de plasticidade neuronal – associada com
mudanças neuroadaptativas no circuito da
recompensa decorrentes do uso crônico de drogas de
abuso.
Sensibilização
Papel da sensibilização
administração repetida de drogas produziria
neuroadaptações nos sistemas neurais
tornando-os hipersensíveis
sensibilização levaria a um estado patológico
de “desejar a droga”, que poderia ser
dissociado do “prazer”
sensibilização tornaria os dependentes mais
susceptíveis a recaídas mesmo após períodos
longos de descontinuação
Anfetamina Segal & Mandell, 1974
Cocaína Post & Contel, 1983
Metilfenidato Shuster et al., 1982
Fencanfamina Aizenstein et al., 1990
Feniletilamina Borison et al., 1977
Morfina Babbini et al., 1975
Fenciclidina Greenberg & Segal, 1986
MDMA Spanos & Yamamoto, 1989
Etanol Masur & Boerngen, 1980
Nicotina Kita et al., 1992
Cafeína? Meliska et al., 1990
Sensibilização psicomotora
Reforço Positivo
o consumo da droga é mantido porque ela atua como um reforçador positivo
estudo em modelos de condicionamento e auto-administração
Modelos de reforço
Reforço Negativo
• a remoção aumenta a probabilidade do comportamento anterior • o consumo mantém-se para aliviar estados desagradáveis (abstinência)
Equipamento
de programação
seringa
de infusão
Catéter
barra
Intravenosa
Paradigma de auto-administração
drogas que mantém a auto-administração e
induzem preferência condicionada por lugar:
anfetaminas, barbitúticos, cocaína, codeína, etanol,
fentanil, heroína, metadona, metanfetamina,
metilfenidato, morfina, nicotina, PCP e THC (Tanda et
al., 2000) e MDMA (3,4-metileno-dioxi-metanfetamina
– Ecstasy)
Paradigmas de auto-administração
os efeitos reforçadores das drogas são
devidos a sua ação sobre sistemas
neurotransmissores endógenos
envolvidos no controle do
comportamento induzido por
reforçadores naturais
Envolvida nos efeitos de vários reforçadores: auto-estimulação intracraniana
alimentação
água
sexo
reforçadores condicionados
Efeitos reforçadores são bloqueados por: antagonistas de receptores DA
lesão de vias DA
Dopamina e reforçadores naturais
GABA
alcohol
nicotine
ACh
alcohol
PCP
Glu
DA
amphetamine
cocaine
opioid
cannabis
hallucinogen
5HT
Ação reforçadora positiva: Ativação do sistema dopaminérgico mesolímbico
GABA DA
D2
-
ÁREA VENTRAL DO TEGMENTO
+
GLU
opióide
-
+
ACh
NÚCLEO ACCUMBENS
+
GLU
Via dopaminérgica mesolímbica Sistema de recompensa
GABA DA
D2
-
ÁREA VENTRAL DO TEGMENTO
+
GLU
opióide
-
+
ACh
NÚCLEO ACCUMBENS
+
GLU
Efeito de drogas
cocaína anfetamina
nicotina
morfina heroína
Wise, 1998; Carlsson et al., 1999
Reforço Negativo
o consumo mantém-se para aliviar
estados desagradáveis
comportamento de dependência é mantido pelo desejo de evitar a síndrome de abstinência
há uma grande tendência de recaída mesmo após longos períodos de abstinência
Modelos de reforço
EFEITOS DE EXPOSIÇÃO ÀS DROGAS
retirada abrupta: Síndrome de Abstinência
conjunto de sintomas que ocorrem quando da retirada absoluta
ou relativa de uma substância psicoativa consumida de modo
prolongado
Mecanismo: atividade sistemas: glutamatérgicos e noradrenérgicos atividade sistemas: dopaminérgicos, serotonérgicos
horas/dias
EFEITOS DE EXPOSIÇÃO ÀS DROGAS
Efeito Crônico: neuroadaptação: tolerância/
sensibilização – dependência
• Mecanismo:
AMPc, CREB, FosB
dias/anos
Adenilil ciclase
(I - VIII)
Adenilil ciclase
(I - VIII)
PKA PKA
Receptor Receptor
Opióide Opióide
Morfina Morfina K + K K + +
Na + Na Na + +
G i /o
AMPc
Fos
expressão gênica
alterada
Regulação dos fatores de
transcrição
núcleo
TH
Regulação Regulação de de
processos celulares processos celulares
Síntese Síntese de de catecolamina catecolamina
alterada alterada
excitabilidade elétrica alterada excitabilidade elétrica alterada
Membrana Membrana celular celular
crônico
agudo
P
Nestler e Aghajanian, 1997; Science
Resumo – Mec ação das drogas
Cocaína
Anfetamina
THC
Morfina
Dopamina Bloqueia recaptação de DA; aumenta liberação DA
Bloqueia sítios recaptação DA
Receptores CB1: aumenta liberação DA
Bloqueia GABA
MECANISMO DE AÇÃO
morfina: receptores opióides
9THC: receptores canabinóides CB1
cocaína: inibe a recaptação de catecolaminas - DA/5HT
Anfetaminas: aumenta a liberação de DA
álcool: potencializa GABA/bloqueia receptores glutamato - NMDA
nicotina: receptores nicotínicos colinérgicos
alucinógenos: 5-HT/outros
PCP: bloqueia receptores glutamato – NMDA
Anfetamínicos
Usos clínicos:
narcolepsia
Deficit de atenção (hipercinesia) : metilfenidato, pemolina (aumenta a duração da atenção, reduz a hiperatividade)
anorexígenos: dietilpropiona
Tolerância/ Sensibilização
síndrome de abstinência
disforia
Depressão*
sonolência
fadiga
Bradicardia*
Aumento da sensibilidade dolorosa*
desejo intenso pela droga
diarréia
hiperventilação
Cocaína e anfetamina
Cocaína + Etanol
Concurrent cocaine-ethanol ingestion in humans: pharmacology, physiology,
behavior, and the role of cocaethylene. Psychopharmacology 111(1):39-46, 1993
McCance-Katz EF, Price LH, McDougle CJ, Kosten TR, Black JE, Jatlow PI.
Simultaneous abuse of cocaine and ethanol is a common occurrence.
Cocaethylene, the ethyl ester of benzoylecgonine, has been detected in
the urine of patients reporting concurrent use of cocaine and ethanol, and
high levels have been found in the blood of victims of fatal drug
overdose. Cocaethylene was found in the plasma only after administration
of both cocaine and ethanol, and appeared to be eliminated more
slowly than cocaine. Euphorigenic effects were both enhanced and
prolonged, and heart rate was significantly increased, following
cocaine/ethanol administration as compared to administration of cocaine
or ethanol alone.
Ecstasy
MDMA – 3,4 METILENO-DIOXI-METANFETAMINA
• DROGA PSICOATIVA SINTÉTICA: METANFETAMINA E
MESCALINA
• AUMENTA A LIBERAÇÃO E INIBE RECAPTAÇÃO DE
SEROTONINA E OUTROS NT (DA, em menor extensão)
•EFEITOS: problemas de memória, déficits cognitivos,
alteração de apetite, diminuição de desejo sexual.
Ecstasy •EFEITOS NEUROTÓXICOS: danos neurônios serotonérgicos:
doses repetidas causam perda extensiva de terminais de axônios
• Depleção de 5-HT, densidade de transportadores de 5-
HT, 5-HIAA cerebroespinal e outras consequências
associadas com depleção de 5-HT = degeneração de axônios.
•
•
Efeitos do MDMA em neurônios serotonérgicos
de cérebro de macacos
Ecstasy
• EFEITOS HIPERTÉRMICOS – • Dose-dependente, chegando até a 43oC
• Falência do sistema CV, renal e hepático – fatal
• Ação vasoconstritora cutânea do MDMA dificulta a perda
de calor, agravando o quadro clínico
• EFEITOS PSICOLÓGICOS: confusão, depressão,
problemas de sono, ansiedade
TRATAMENTO
diminuir o desejo de uso
impedir os efeitos reforçadores
não ter efeitos adversos
prevenir abstinência
normalizar funções alteradas pelo uso
agir em um sítio específico
Tratamento (abstinência /reincidência)
abordagens biológicas tratamento da abstinência, dependência e
complicações (desipramina, amantadina, fluoxetina, naltrexona, acamprosato)
abordagens psicológicas tratamento da dependência e complicações
abordagens sociais tratamento da dependência e complicações
nem toda abstinência necessita tratamento
estas abordagens são complementares
Outros tipos de tratamento
Terapias Psicológicas
terapia cognitivo-comportamental
terapia familiar
terapia de grupo
treinamento de auto-controle
treinamento de habilidades
prevenção de recaídas
grupos de auto-ajuda
Tratamento da dependência
TERAPIA PSICOSSOCIAL AJUDAM O PACIENTE A ADERIR AO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
E EVITAR RECAÍDAS.
OBJETIVO: REDUZIR EFEITOS DO CONDICIONAMENTO DE ESTÍMULOS E SITUAÇÕES ASSOCIADOS AO USO DA DROGA – LUGARES, PESSOAS OBJETOS LIGADOS A EXPERIÊNCIA DOS EFEITOS DA DROGA - EXTINÇÃO DO CONDICIONAMENTO
OUTRAS TÉCNICAS – PSICOTERAPIA MOTIVACIONAL – ÚTIL PARA MANTER ADESÃO
AOS OUTROS TRTAMENTOS - PSICOTERAPIA INTERPESSOAL E COGNITIVA - APOIO SOCIAL (FAMILIARES, AMIGOS) – FAVORECE O
TRATAMENTO
TRATAMENTO
Terapia de Substituição/Manutenção:
uso de metadona (Dolofina), LAAM (L--acetoxi-metadol) ou buprenorfina para opiáceos
Terapia com Antagonista
principalmente com o uso de naltrexona - meia-vida longa (~10 h), boa absorção oral