Čovjekove bolesti
DESCRIPTION
Čovjekove bolesti. Unutarnjeg podrijetla Uzrokovane vanjskim čimbenicima. Nasljedne , metaboličke. Otrovanja, zbog hladnoće/ topline, trauma Infekciozne ili zarazne. Nasljedne i prirođene bolesti. Genetika= znanost o biološkoj varijaciji - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Čovjekove bolesti
• Unutarnjeg podrijetla
• Uzrokovane vanjskim čimbenicima
Nasljedne, metaboličke
Otrovanja, zbog hladnoće/ topline, traumaInfekciozne ili zarazne
Nasljedne i prirođene bolesti
• Genetika= znanost o biološkoj varijaciji• Humana genetika= znanost o biološkoj varijaciji
u čovjeka• Medicinska genetika= znanost o biološkoj
varijaciji u čovjeka u relaciji prema zdravlju i bolesti
• Klinička genetika= dio medicinske genetike koji se bavi zdravljem individue i njegove obitelji
• Klinička genetika= znanost (i praktična primjena) o dijagnostici, prevenciji i evaluaciji nasljednih bolesti
Naslijeđeno ~ stečeno
• Svaka bolest je i naslijeđena i stečena.• Sve tjelesne, morfološke, biokemijske i
psihičke osobine određene osobe, njezino
zdravlje i bolest = FENOTIP.• Fenotip osobe određen je sveukupnim
nasljednim činiocima te osobe = GENOTIP + utjecajem OKOLINE.
• I sve bolesti uvijek su određene i nasljednim i okolinom.
Naslijeđeno ~ prisutno pri rođenju
• Konatalno= prisutno pri rođenju
• Kongenitalno= prisutno pri rođenju i uzrokovano genetski
• Malformacija
• Sindrom
1 od 33 NOVOROĐENČADI (3%) – PRIROĐENE RAZVOJNE NEPRAVILNOSTI
(KONATALNE ANOMALIJE)• Posebna stanja, toliko ozbiljna da zahtijevaju
medicinski tretman ili uzrokuju oštećenje/ nesposobnost/ ometenost:Samostalne anomalije organa (defekt udova ili srčana greška)
Multiple anomalije Funkcionalni problemi bez vidljivih malformacija (mentalna
retardacija, gluhoća)Uzroci:
Kromosomski poremećaji (6%): Down s., Turner s.
Monogenski nasljedne bolesti (2-4%): cistična fibroza, mediteranske anemije
Vanjski uzroci (1%)Poligenski uzrokovane Nepoznati (40%)
Uzroci smrti
• 1. godina života1. Perinatalna stanja2. Konatalne anomalije3. SIDS i nedovoljno
definirana stanja
• Od 1.- 4. godine1. Nesreće 2. Konatalne anomalije3. Neoplazme
• Od 5.-14. godine1. Nesreće 2. Neoplazme 3. Bolesti živčanog sustava4. Konatalne anomalije
• Od 15.- 24. godine1. Nesreće 2. Neoplazme 3. Bolesti srca/cirk.sustava4. Suicid/ homicid
Najčešće veće konatalne anomalije (California birth defects monitoring program)
Incidencija/ 1 000
Mentalna retardacija 0.33 1/ 3 000 živorođenih
Kromosomski poremećaji 1.30 1/ 770
-Down sy. 1.01 1/ 990
Veće srčane greške 2.53 1/ 400
Oralni rascjepi 1.35 1/ 740
-Rascjep usne i/ili nepca 0.93 1/ 1 070
-Rascjep nepca 0.44 1/ 2 300
Intestinalna atrezija/ neperforirani anus 0.52 1/ 1 940
Defekti neuralne cijevi 0.49 1/ 2 040
-Anencefalija 0.26 1/ 3 800
-Spina bifida 0.35 1/ 2 820
Defekti abdominalne stjenke 0.44 1/ 2 260
-Gastroshiza 0.35 1/ 2 880
-Omfalocele 0.09 1/ 11 400
Defekti udova 0.41 1/ 2 460
Izolirani poremećaji morfogeneze
• Malformacija= morfološki defekt organa ili dijela tijela iz intrinzičnih razloga
• Disrupcija= morfološki defekt, posljedica sekundarnih faktora, ekstrinzičnih, koji djeluju na normalno započet razvoj
• Deformacija= anomalija oblika i položaja uslijed mehaničkih sila
• Displazija= morfološka anomalija zbog abnormalne organizacije tkiva
Multipli poremećaji morfogeneze
• Politopni defekt polja= skup anomalija a sve posljedica poremetnji razvoja jednog razvojnog polja
• Sekvenca= skup anomalija kao posljedica jedne prethodne anomalije ili mehaničkog faktora
• Sindrom= skup anomalija zajedničke etiologije i patogeneze
• Asocijacija= skup anomalija koje se zajednički pojavljuju, nisu slučajno povezane, ali se zajedništvo ne može objasniti
Prisutno pri rođenju a nije naslijeđeno
Teratogeni sindromi • Infekcije: rubeola, citomegalovirus, varicella, toxoplasma• Lijekovi: talidomid, varfarin, retinoidi, citostatici
(aminopterin i metotreksat), antikonvulzivi (fenitoin, valproat), antitiroidni lijekovi, dietilstilbestrol, litij, tetraciklini
• Alkoholizam• Fizički: multipla trudnoća• Fizikalni: RTG zračenje u visokim dozama• Materin metabolizam: šećerna bolest, fenilketonurija
Fetalni alkoholni sindrom
toksoplazmoza
NASLJEDNA TVAR
• Kromosom • Stanice: tjelesne i spolne • Broj kromosoma u stanici:
diploidan ili haploidan;
• Gen • Genski lokus, aleli • Osoba: homozigot,
heterozigot, hemizigot• Dominantan gen/ osobina,
recesivan, kodominantan
Kromosom • Nasljedna tvar vidljiva je
u stanici kao kromatin ili kromosom.
• U jezgri koja se ne dijeli: kromatin --- iz kromatina tijekom diobe nastaje kromosom. I jedno i drugo grade nukleinske kiseline i proteini.
• Broj kromosoma je stalan za svaku vrstu,
vidljivi su svjetlosnim mikroskompom - izgledaju kao štapići.
• U diploidnoj stanici kromosomi su u paru: jedan očinski, drugi majčinskog porijekla: kromosomi jednake veličine i izgleda na kojima se nalaze geni koji određuju iste osobine= homologni kromosomi.
Čovjek: diploidan broj kromosoma u tjelesnoj stanici, 2n= 46
Čovjek: haploidan broj kromosoma u spolnoj stanici, n= 23
Kariotip
Parovi 1-22= autosomi
Par 23.= spolni
Temeljni zakon genetike:DNA RNA PROTEIN
• Kromosomi jednake veličine i izgleda na kojima se nalaze geni koji određuju iste osobine= homologni kromosomi.
• Geni koji određuju istu osobinu (ali nisu obavezno identični), nalaze se na istim- sukladnim dijelovima kromosoma (lokusi)= aleli.
Dominantni i recesivni geni
• Dominantna osobina (ili bolest): 1 alel iz para gena određuje fenotipsku osobinu ili bolest – dovoljna je aktivnost tek 1 alela iz para da bi se osobina manifestirala,
osoba ima 2 različita alela, naziva se heterozigot i manifestira tu osobinu ili bolest
• Recesivna osobina (ili bolest): oba alela iz para određuju osobinu, oba su potrebna i jednako važna da bi se osobina izrazila,
osoba ima 2 alela iz para ista, nazivamo je homozigot, potrebna je aktivnost oba alela da se osoba razboli
Genetske bolesti= bolesti nasljednog materijala,
naslijeđene od predaka, ili,nenaslijeđene- prisutne pri rođenju ili kasnije tijekom života
• Kromosomske: zbog nenormalnog broja ili strukture kromosoma
• Monogenske: zbog mutacije 1 gena
• Poligenske ili multifaktorske: zbog mutacije više gena i utjecaja okoline
• Mitohondrijske: zbog mutacije u genima mitohondrija
• Somatske genetske
Kromosomske bolesti
Poremećaj broja kromosoma: aneuploidije i poliploidije, trisomije i monosomije
Poremećaj strukture: delecije, translokacije, inverzije, ring, duplikacije, insercije
Poremećaj spolnih kromosoma
Fragilna mjesta
Sindromi kromosomskih lomova
Mozaicizam
Klasična citogenetikaanaliza kromosoma iz jezgara limfocita krvi
Dijagnoza kromosomskih bolesti
46, XY
Brojčane
• Najčešće- aneuploidije: broj kromosoma= 2n±1: trisomije (47 kromosoma) i monosomije (45 kromosoma)
Strukturne Translokacija
Spajanje
Inverzija
Delecije i duplikacije
Mikrodelecije
Uzroci
• Najčešće nepoznati
• Do promjena u broju ili građi najčešće dolazi “slučajno”- tijekom mejotskih diobi spolnih stanica kromosomi se ne razdvoje
• Jedini poznati uzrok za rođenje djeteta s trisomijom 21 je starija dob majke
Najčešće kromosomske bolesti
• Trisomije:
• 47, XX (ili XY), +21
• 47, XXY
• Monosomije:
• 45, XO
Učestalost kromosomskih abnormalnosti u novorođenčadiAbnormalnost ‰ ukupno
Trisomije autosoma 1,4
13 0,08
18 0,15
21 1,2
Aneuplodije gonosoma, M 2,5
XXY 1,2
XYY 1,2
Aneuplodije gonosoma, Ž 1,4
45,X i X/XX 0,3
XXX 1,1
Nebalansirane strukturne promjene sveukupno
4
Balansirane 4,3
rcp 2,5
rob 1,0
Inv peri 0,8
Ukupno 8,3 (1/120)
Kako se manifestiraju kromosomske bolesti
Oko 5% svih začetih plodova ima neku kromosomsku anomaliju, ali 9 od 10 takvih trudnoća završi ranim spontanim pobačajima
• Spontani pobačaji
• Neplodnost
• Rođenje djeteta s višestrukim malformacijama
• Zaostalost u mentalnom razvoju +
• Smanjen rast +• Malformacije unutarnjih
organa +• Malformacije / Dismorfije
lica, šaka, stopala +• Malformacije spolnih
organa
Kromosomske bolesti
Downov sindrom (trisomija 21)
• Langdon Down 1866.• Leujene 1957.• najčešća
kromosomopatija
Down sindrom, trisomija 21 1/ 700 - 1 000
• Mentalna zaostalost • Zaostajanje u tjelesnom rastu• Glava smanjena, zatiljak
plosnat • Oči kose (“mongoloidne”) i šire
razmaknute• Epikantus i pjege na šarenici• Mali nos i usta i uške• Zglobovi labavi, muskulatura
hipotonična• Šake široke i kratke,
klinidaktilija, brazda 4 prsta
Topli i emotivni
• Srčana mana u 40%• Stenoze i atrezije
probavnog trakta i bolesti crijeva
• Akutne leukemije i smanjena otpornost prema infekcijama
• Očekivano trajanje života smanjeno na polovicu
• Dijete nikad ne dostigne mentalne sposobnosti zdrave djece, osobito nedostaje apstraktno mišljenje
• Većina nije sposobna za normalno školovanje i ostaje socijalno ovisna cijeli život
• Muškarci neplodni, žene mogu zanijeti i roditi
Genetika DS
• Regularni tip u 92% slučajeva- zbog nerazdvajanja kr. 21 u mejozi majke (ili oca)
• Mozaik (klinička slika blaža)
• Translokacijski tip – u oko 5% djece s DS
Ne postoji rizik ponavljanja u obitelji Postoji rizik ponavljanja u obitelji
Učestalost DS:
• 1: 650 novorođenčadi
Incidencija:
• U majki do 30 g- 1: 2000 novorođenčadi
• U majki od 30-34 g- 1-2: 1000 n.
• U majki od 35-39 g- od 2:1000 do 1:100 n.
• U majki od 40-45 g- 1-2: 100 n.
• Nakon 35.g. učestalost raste
Intervencija
• Pomoć roditeljima, obitelji
• Pomoć u prihvaćanju djeteta, u poticajima za bolji tjelesni i psihomotorni razvoj djeteta s DS
• Lijeka nema
Gonosomopatije
• Turner sindrom- 45, X
• Sindrom tri-X• Klinefelter sindrom-
47, XXY• Sindrom XYY
• Trisomija 13- Patau s.
• Trisomija 18- Edwards s.
• Parcijalna monosomija 5p- “sindrom mačjeg plača”
• Parcijalna monosomija 4p- Wolf s.
• Mikrodelecijski sindromi
• Edwards sindrom, trisomija 18 incid. 1/ 3 - 6 000
• Patau sindrom, trisomija 13incid. 1/ 5 - 6 000
Monogenske bolesti• Posljedica su mutacija u DNA,
mutacije 1 gena
• Dijagnoza: 1. korak: rodoslovno stablo
MUTACIJE korisne:
razlike među vrstamarazlike među osobama iste vrste
štetne:bolesti
VRSTE MUTACIJA
zamjena nukleotida: najčešće 1 nukleotida
delecije: 1 ili više nukleotida
insercije: 1 ili više nukleotida - tandemskoumnožavanje trinukleotida
npr. (CGG)n pri sindromu fragilnog X (FraX)
Dijagnoza: molekularno genetičke tehnike
• Slijede Mendelove zakone nasljeđivanja, zato se još nazivaju i mendelski nasljedne,
ponavljaju se u porodici:
Autosomne- obilježja i bolesti zbog mutacije gena smještenog na 1 od 22 autosoma,
Spolno vezane (na X kromosom)- obilježja ili bolesti koje nastaju zbog mutacije gena na X kromosomu;
Dominantne- očituju se klinički i onda kada je mutirani gen prisutan na samo jednom od 2 homologna kromosoma,
Recesivne- da bi se očitovale moraju biti mutirana oba 2 gena iz para
Najčešće monogenski nasljedive bolesti
• Cistična fibroza AR 0,5
• Kong. adrenalna hiperplazija AR 0,14
• Fenilketonurija AR 0,1
• Spinalne mišićne atrofije AR 0,1
• Duchenne mišićna distrofija XR 0,2
• Hemofilija A XR 0,1
• Hereditarna sferocitoza AD 0,2
• Neurofibromatoza AD 0,2
• Ahondroplazija AD 0,03
Učestalost na 1000 živorođenih
Autosomno dominantne
• Prijenos bolesti iz generaciju u generaciju, vertikalno nasljeđivanje
• Od oboljelog, 50% djece naslijedi bolest, neovisno o spolu
• Zdrava djeca oboljelog ne prenose dalje bolest
• Ahondroplazija • Bolest koštanog
sustava
• Marfan sindrom• Bolest vezivnog tkiva
Autosomno recesivne
• Roditelji zdravi prenosioci
• Veći broj djece se razboli unutar iste generacije, horizontalno nasljeđivanje, bez obzira na spol
• Vjerojatnost pojave bolesti je 25%
AR bolesti s uspješnim liječenjem
• Galaktozemija: nedostaje enzim za pretvorbu galaktoze u glukozu što dovodi do oštećenja organa i MR;
liječenje: prehrana bez galaktoze, bez mlijeka• Fenilketonurija: fenilalanin i njegovi metaboliti se
nakupljaju u tijelu, oštećuje se mozak s posljedičnom MR;
liječenje: dijeta s smanjenim unosom bjelančevina
Spolno vezane
• Žene zdravi prenosioci prenose bolest na 50% muške djece, a 50% ženske djece biti će zdrave prenositeljice
• Duchenne-ova mišićna distrofija
• 1/ 3500 dječaka• Nedostaje protein
distrofin vezan uz staničnu membranu mišićnih vlakana
Multifaktorske (ili poligenske)
• Nastaju zbog patogenog djelovanja mutacija u većem broju gena i utjecaja okoline
• Ne govori se o nasljeđivanju već o predispoziciji
• Hipertenzija, moždani udar, koronarna srčana bolest
• Šećerna bolest• Bronhalna astma• Psihičke bolesti
• Konatalne:Srčane greške, rascjep usne i
nepca, displazija kukaUčestalost: 1/ 750 novorođenčadi
Genetsko savjetovanje- informativan, komunikacijski i edukacijski proces
• Pregled i postavljanje prave dijagnoze bolesti
• Definiranje uloge nasljeđa u etiologiji dijagnosticirane bolesti
• Rizik razvoja bolesti i rizik ponavljanja bolesti kod rođaka i potomaka
• Liječenje i opcije, planiranje obitelji
RODOSLOVLJE
• U pedijatriji genetski testovi/analiza DNA- samo kao dijagnostički - ako postoje mogućnosti intervencije, terapije, prevencije
• NE- presimptomatsko/ prediktivno testiranje i utvrđivanje statusa prenosioca
• Novorođenački screening- ako doprinosi benefitu djeteta
Danas konzultandi najčešće
• Pretpostavljeno nositelji bolesti koje se mogu prenijeti na potomstvo
• Djeca s morfologijskim ili metaboličkim poremećajima
• Rizični koji želepredsimptomatsko testiranje• Parovi s reprodukcijskim problemima
Prenatalna dijagnostika
Metode:• Ultrazvučni pregledi u
trudnoći• Trojni hormonski test iz
majčine krvi• AMNIOCENTEZA• Biopsija korionskih resica
Indikacije• Majka 35g.i starija• Već je rođeno 1 dijete s
kromosomskom anomalijom
• Kromosomska anomalija u 1 od roditelja
• Mlađa majka s poremećenim trojnim hormonskim testom
• Abnormalnosti ustanovljenje ultrazvučnim pregledom
neinvazivne
invazivne