COVID-19در برابر ویروس ایمنی های پاسخ

تهیه کننده: دکتر عبداله جعفرزاده

کرمان پزشکی علوم دانشگاه پزشکی، دانشکدهگروه ایمنی شناسی،

مقدمه -الف

تجربه را شیوع بیماری مرس 2011شیوع بیماری سارس و در سال 2003و 2002جهان در سال های

کروناویروس 2019بیماری کروناویروس بود. در پایان سال هر دو کرد که عامل ایجاد کننده

COVID-19رسما می شود در ووهان چین گزارش گردید و دیگری که باعث بیماری های تنفسی

است یافته رواج دیگر کشورهای و چین دیگر مناطق در عفونت این ، 2019 سال اواخراز د. نامیده ش

و ماهها ، حال این با .است آن مشخص شده بالینی تظاهرات و میر و مرگ میزان انتقال، سرعت و

ایمنی پاسخ و عالئم آن، بیماری، منشأ خصوصیات مشخصات و کلیه تا کشید خواهد طول سالها شاید

کنیم. درک کامل بطور این عفونت را با مقابله برای میزبان

COVID-19 بیماری ایمونوپاتوژنز -ب

باالی سطحانجام شد، COVID-19مبتال به بستری شده بیمار 41 روی برکه ای مطالعه در

، IL-2 ،TNF-α ،IL-7 ، IL-10 ، G-CSF ، IP-10 ، MCP-1شامل التهابی های سایتوکان

MIP-1A بیماران مبتال به درCOVID-19 که با بیماری های نتایج این گردید. مشاهدSARS و

MERS طوفان"ممکن است عالوه بر کاهش لنفوسیت ها، نمایانگراین است که ،دنمشابهت دار

طوفان داشته باشد. COVID-19نقش مهمی در پاتوژنز بیماری "(cytokine storm) سایتوکاینی

باشد التهاب القاء شده توسطوی ری آسیب و ویروسی عفونتتوسعه آغازگر تواند می سایتوکاینی

، تنفس حاد، نارسایی تنفسی دیسترس ، سندرم پنومونی جمله از دیگری عوارض به که منجر

جزئیات درک برای بیوپسی یا اتوپسی. شود مرگ موارد برخی در نهایتا و ارگان نارسایی ، شوک

.است ضروری بیماری این مورد در بیشتر

COVID-19ویروس برابر در ذاتی ایمنی های پاسخ -ج

به COVID-19 مبتال بیماران ذاتی وضعیت ایمنی مورد در محدودی اطالعات ، حاضر حال در

مورد ووهان شهر در COVID-19بیمار مبتال به بیماری 99 که گزارش یک در .است دسترس

% 35لنفوسیت ها در تعداد % موارد، کاهش 38در هایلفنوتروشمارش افزایشتند، گرف قرار بررسی

به نیاز که بیمارانی عالوه% موارد مشاهده شده است. ب52در IL-6موارد و افزایش میزان سرمی

های ایمنی سایتوکاین از بسیاری در پالسمایی بیشتریمقادیر ای دارند، ویژه های به مراقبت

داشتند. این ویژگی های بالینی احتمال IP-10 ، MCP-1 ، MIP-1A و TNFαهمچون ذاتی

سرمی مقادیر سریع وجود شرایط التهابی را در پیشرفت و شدت بیماری نشان می دهد. افزایش

مشاهده شده است.نیز سایتوکاین های التهابی در عفونت های سارس و مرس

از آن برای COVID-19که ویروس (angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2گیرنده

بهریوی سلولهای از کوچک جمعیت زیر یک در عمدتاً ،کند می استفاده میزبان سلول به ورود

یماکروفاژها و ها مونوسیت از کمی بارز می شود. فقط درصد 2آلوئوالر نوع نام سلول های

ACE2 .اینکه به باتوجهرا بیان می کنندACE2 هدف ایمنی سلولهای از محدودی تعداددر

های راه یا ، داشته باشند وجود نیز دیگری های گیرنده که است شود، ممکن می بارز ویروس

توان به افزایش وابسته به آنتی می که باشد داشته وجود سلول بهبه ویروس ورود برای دیگری

بادی اشاره کرد.

(TLR)گیرندهای شناسایی کننده الگو از قبیل گیرنده های شبه تول از اغلب ذاتی ایمنی سلولهای

ت )از اس RNA آنها نوکلئیک اسید که ویروسهایی کنند. برای می استفاده پاتوژن برای شناسایی

از حسگرهای سیتوپالسمیو همچنین TLR7و TLR3از قبیل هایی گیرنده (ویروس کروناقبیل

مسیر های شدن فعال به منجر این شناساییآنها نقش دارند. شناساییدر MDA5و RIG-1قبیل

می شود. 3-و فاکتور تنظیم کننده اینترفرون NF-κBانتقال پیام در سلول و در نهایت فعال شدن

NF-κB منجر تولید سایتوکاین ها و کموکاین های التهابی و فاکتور تنظیم کننده اینترفرون سبب

به اختالالت تنفسی می شود. زیادی تولید این فاکتورها می تواند منجر 1تولید اینترفرون های نوع

گردد.

ویروس برابر در اکتسابی ایمنی های پاسخ -د

سیتوتوکسیک نقش -Tها، سلول های ویروس بر علیه اکتسابی ایمنی های پاسخکلی در طور به

بادی آنتی بخصوص هومورال، ایمنی پاسخمهمی در کشتن سلول های آلوده به ویروس دارند.

مجددممکن است از عفونت و کند می ایفا محافظتی نقش عفونت کردن محدود با ، کننده خنثی

)تولید آنتی بادی اختصاصی با ویروس سارس سبب تبدیل سرمی عفونت .کند جلوگیری آینده در

14 روز تابیماران بیشتردر و شود می بیماری از شروع پس چهارم روز درابتدائا ضد ویروس(

سوم یا دوم با ویروس مرس سبب تبدیل سرمی در هفته عفونت. می شود مشاهده تبدیل سرمی

آنتی ضعیف پاسخ و تأخیر ،یعفونت کروناویروس نوع دو هر در و شده بیماری مشاهده شروع

سرولوژیکی جزئیات COVID-19 ویروس با رابطه در اما است همراه بیماری پیامد وخیم با بادی

از پس 9روز در اختصاصی IgM یک بیمار در مقدماتی، مطالعه یک درت. دست اس در محدودی

تغییر یافت. IgGنوع آنتی بادی به بعد هفته دو و رسید خود میزان به بیشترین بیماری شروع

در این بیماری میزان در بیماری سارس بطور گسترده ای بررسی شده است. Tپاسخ سلول های

مرگ که بیمارانی در گروه IL-10و IL-4 ،IL-5شامل Th2سرمی سایتوکاین های مرتبط با سلول

نقش مهمی Th1داشتند، باالتر بود. شواهد موجود نشان می دهد که پاسخ سلول های بیشتری میر و

در کنترل عفونت در بیماری سارس و مرس دارد و احتماال این مطالب ممکن است در مورد بیماری

COVID-19 صحیح باشد.نیز

برگرفته از مقاله:

Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines:

Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Feb 27.

doi: 10.12932/AP-200220-0772.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Prompetchara%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=32105090https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ketloy%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=32105090https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Palaga%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=32105090https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32105090

(بخش دوم) COVID-19در برابر ویروس ایمنی های پاسخ

تهیه کننده: دکتر عبداله جعفرزاده

کرمان پزشکی علوم دانشگاه پزشکی، دانشکدهگروه ایمنی شناسی،

مقدمه -الف

تظاهرات بالینی از قبیل تب ، سرفه خشک، تنگی نفس ، میالژی ، COVID-19بیماران مبتال به

کوفتگی ، تعداد لکوسیت های طبیعی یا کاهش یافته و شواهد رادیوگرافی از ذات الریه را نشان می

-COVIDدهند که مشابه عالئم بیماری های سارس و مرس می باشند. از این رو ، اگرچه پاتوژنز

، اما بروز مکانیسم هایی مشابه عفونت های سارس و مرس می توانند به خوبی درک نشده است 19

به ما ارائه دهند تا به شناخت بهتری از این COVID-19اطالعات بسیاری در مورد پاتوژنز عفونت

بیماری دست یابیم.

تک رشته ای RNAبا ژنوم (enveloped viruses)ویروس های پوشش دار جزء کرونا ویروس ها

شامل شامل COVID-19چهار پروتئین اصلی ساختمانی ویروس کیلو باز هستند. 26-32بطول

پروتئین ( می باشند. M( و غشایی )N( ، نوکلئوکپسیدی )E( ، پوششی )Sپروتئین های سنجاقی )

S .ساختمان ویروس کووید کروناویروس نقش مهمی در ورود ویروس به سلول های میزبان دارد-

و گیرنده آن در شکل زیر نشان داده شده است. 19

و عفونت های کرونا ویروس HLAارتباط -ب

افزایش احتمال با HLAتحقیقات قبلی نشان می دهد که پلی مورفیسم های متعددی در ژن های

-HLA-B*4601 ،HLA-B*0703 ،HLAابتال به بیماری سارس ارتباط دارند. آللهای

DRB1*1202 وHLA-Cw*0801 نمونه هایی از پلی مرفیسم های ژنی مستعد کننده سارس می

با محافظت HLA-A*0201و HLA-DR0301 ،HLA-Cw*1502ی باشند. از طرف دیگر آللها

و HLA-DRB1*11:01مانند یدر برابر عفونت سارس مرتبط شده اند. در عفونت مرس نیز ژنهای

HLA-DQB1*02:0 با مستعد بودن به عفونت مرس مرتبط شده اند. بررسی ارتباط ژنهایHLA

اطالعات ارزشمندی برای مدیریت COVID-19 با مستعد بودن یا مقاوم بودن در برابر بیماری

بیماری ارائه می دهد.

در عفونت های ویروس کرونا پاسخ های ایمنی سلولی و هومورال -ج

مشابه عفونت های حاد ویروسی حاد ، تولید آنتی بادی در برابر ویروس سارس یک الگوی معمولی

ناپدید 12اختصاصی ویروس سارس در پایان هفته IgMدارد. آنتی بادی های IgGو IgMاز تولید

ضد ویروس سارس می تواند برای مدت طوالنی دوام داشته IgG، در حالی که آنتی بادی می شود

اختصاصی ممکن است نقش محافظتی مهمی ایفا کند. IgGاشد. این یافته ها نشان می دهد که ب

IgG اختصاصی ضد ویروس سارس اغلب اختصاصی پروتئین هایS وN .هستند

درابتدائا )تولید آنتی بادی اختصاصی ضد ویروس( با ویروس سارس سبب تبدیل سرمی عفونت

می مشاهده تبدیل سرمی 14روز بیماران تا بیشتردر و شود می بیماری از شروع پس چهارم روز

شده بیماری مشاهده شروع سوم یا دوم با ویروس مرس سبب تبدیل سرمی در هفته . عفونتشود

بیماری پیامد وخیم با بادی آنتی ضعیف پاسخ و تأخیر ،یعفونت کروناویروس نوع دو هر در و

ت. دست اس در محدودی سرولوژیکی جزئیات COVID-19 ویروس با رابطه در اما است همراه

میزان به بیشترین بیماریعالئم شروع از پس 9روز در اختصاصی IgM مقدماتی، مطالعه یک در

تغییر یافت. IgGنوع آنتی بادی به بعد هفته دو و رسید خود

مشابه پاسخ آنتی بادی در مرحله SARS-COV-2الگوی پیدایش آنتی بادی های اختصاصی ضد

می باشد. بررسی الگوی آنتی بادی های Aحاد سایر بیماریهای ویروسی از قبیل سارس و هپاتیت

ممکن است به عنوان معیارهای تشخیصی عفونت، میزان ایمنی، همچنین SARS-CoV-2ضد

مورد استفاده قرار گیرد. نتایج مطالعه دیگری COVID-19ولوژیکی عفونت بررسی های اپیدمی

روز پس از بروز عالئم 9در حدود SARS-CoV-2ضد ویروس IgMنشان می دهد که آنتی بادی

24-20ضد ویروس در IgMاین بیماری ظاهر شده و تیتر آن بسرعت افزایش یافته و ماکزیمم تیتر

روز غیر قابل تشخیص می گردد. 40کاهش یافته و پس از حدود IgMر روز مشاهد شده و سپس تیت

IgG ضد ویروسSARS-CoV-2 روز پس از بروز عالئم این بیماری ظاهر شده و 9نیز در حدود

روز مشاهد شده سپس تا زمان 24ضد ویروس در IgMتیتر آن بسرعت افزایش یافته و ماکزیمم تیتر

البته در مورد هر دو نوع ایمونوگلبولین بیماران . باال باقی مانده است IgG( تیتر 42بررسی )روز

ماری تیترهای باالتری از آنتی بادی را در مقایسه با بیماران مبتال به فرم خفیف مبتال به فرم شدید بی

یر()منحنی های ز بیماری در تمامی زمانهای سنجش آنتی بادی نشان دادند

بر گرفته از مقاله:

Zeng Z, Chen L, Pan Y, Deng Q, Ye G, Li Y, et al. Re: Profile of Specific Antibodies to SARS-CoV-2:

The First Report. The Journal of infection. 2020

COVID-19در مرحله بهبودی در بیماران مبتال به SARS-CoV-2ضد IgGوجود تیترهای باالی

می تواند نمایانگر این باشد که که ایمن سازی غیرفعال می تواند برای درمان بیماران مبتال به

COVID-19 .همانند بیماری سارس و مرس تعداد بسیاری از بیماران بهبود مورد توجه قرار گیرد

نتایجکه داوطلب اهداء پالسما هستند وجود دارند. اهدای پالسما به COVID-19یافته از بیماری

عالوه بر این ، تولید .منجر شده است COVID-19و شدید مبتال به حاد بیماران مطلوبی در اولیه

-COVIDآنتی بادی مونوکلونال نوترکیب انسانی یک مسیر نسبتاً ساده برای خنثی سازی ویروس

ویروس -که یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی اختصاصی ضد کرونا CR3022می باشد. 19

متصل شود و این COVID-19سارس می تواند با قدرت با ناحیه اتصال یابنده به گیرنده ویروس

توسعه یابد .سایر آنتی COVID-19پتانسیل را دارد که به عنوان کاندیدای درمانی عفونت های

، می توانند m396 ،CR3014ویروس سارس ، مانند-نده کرونابادی های مونوکلونال خنثی کن

باشند. COVID-19جایگزینی برای درمان

در خون محیطی بیماران T +CD8و T +CD4آخرین گزارش ها نشان می دهد که تعداد سلولهای

به میزان قابل توجهی کاهش می یابد. بطور مشابهی فاز حاد بیماری سارس COVID-19آلوده به

همراه است. T +CD8و T +CD4نیز با کاهش شدید تعداد سلولهای

خاطره ای Tدر بعضی از افراد بهبود یافته از عفونت سارس، حتی در غیاب آنتی ژن، سلول های

می توانند تا چهار سال دوام داشته و پاسخ ایمنی تولید نمایند. شش سال پس از عفونت سارس،

بیمار بهبود یافته شناسایی شد. 23نفر از 14خاطره ای در Tپاسخهای اختصاصی سلول های

COVID-19در (cytokine storm) طوفان سایتوکاینی -د

عامل اصلی مرگ ناشی از ARDSنشان می دهد Lancetنتایج یک گزارش منتشر شده در مجله

COVID-19 بیمار آلوده به 41است. ازCOVID-19 که در مراحل اولیه شیوع بیماری بستری

یک واقعه ایمونوپاتولوژیک شایع در بیماریهای ARDSفوت کردند. ARDSبودند ، شش نفر در اثر

می باشد. COVID-19عفونت های سارس، مرس و

طوفان سیتوکین است. طوفان سایتوکاینی یک ARDSیکی از مکانیسم های اصلی موثر در بروز

بی سیستمیک کنترل نشده کشنده ناشی از انتشار مقادیر زیادی از سیتوکین های التهابی پاسخ التها

( و TGFβ و IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33 TNF-α))از قبیل

( می CXCL10و CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9کموکاینهای التهابی ) از قبیل

، IL-6س ، افراد مبتال به عفونت شدید مرس سطح سرمی باالیی از باشد. مشابه افراد مبتال به سار

IFN-α وCCL5 ،CXCL8 ،CXCL-10 را در مقایسه با افراد مبتال به بیماری خفیف متوسط

دقیقاً مانند آنچه در عفونت های سارس و مرس رخ می دهد، طوفان سایتوکاین نشان می دهند .

و نارسایی اندام های متعدد و در نهایت ARDSباعث حمله شدید سیستم ایمنی بدن به بدن ، باعث

عفونت های کرونو ویروسی بنابراین می شود. COVID-19منجر به مرگ در موارد شدید عفونت

ت ریه می شوند ، اما عدم تعادل و پاسخ های بیش از حد ایمنی ممکن است منجر به آسیب و عفون

.(1)شکل باعث ذات الریه شود

برگرفته از مقاله: شکل X. Li, M. Geng, Y. Peng, L. Meng, S. Lu, Molecular immune pathogenesisand

diagnosis of COVID-19, Journal of Pharmaceutical Analysis (2020), doi:

https://doi.org/10.1016/j.jpha.2020.03.001..

https://doi.org/10.1016/j.jpha.2020.03.001

)بخش سوم( COVID-19در برابر ویروس ایمنی های پاسخ کننده: دکتر عبداله جعفرزادهتهیه

کرمان پزشکی علوم دانشگاه پزشکی، گروه ایمنی شناسی، دانشکده

19-کووید ارگانهای هدف ویروس

برابر 10-20( با میل ترکیبی باالتری )19-)ویروس کووید SARS-CoV-2ویروس Sپروئئین

متصل می گردد و یکی از دالیل ACE2به گیرنده SARS-CoVویروس Sقویتر( نسبت به پروتئین

ACE2آن برای اتصال به Sمیل ترکیبی باالی پروتئین SARS-CoV-2قدرت انتشار باالتر ویروس

در می شوند COVID-19ستمهایی که بیشتر درگیر عوارض در اندامها و سی ACE2بیان می باشد.

میزان بیان دستگاه گوارش ، کلیه ها و بیضه ها باالترین مجرای . شکل زیر نشان داده شده است

ACE2 .میزان متفاوتی از در برخی ارگان ها ، سلول های مختلف را دارندACE2 را بیان می

( II نوع رآلوئوال الر )بخصوص سلولهایای اپیتلیال آلوئوبه عنوان مثال در ریه ها ، سلول هکنند.

ملکول . در کبد،بیان می کنند هانسبت به سلول های اپیتلیال برونشرا ACE2باالتری از سطح بیان

ACE2 ،توسط اما ، ر سلولهای اندوتلیال بیان نمی شودفسلولهای کوپتوسط هپاتوسیت ها

تا حدی را SARS-CoV-2توسط ویروس که می تواند آسیب کبدی ها بیان می گردد کالنژیوسیت

بر روی انتروسیت های روده کوچک در مقایسه با روده بزرگ بیشتر ACE2جیه نماید. میزان بیان تو

می باشد.

و سلول های اپیتلیالی مثانه میوکارد، پوششی مطبق مری، سلولهای توسط سلولهای ACE2 گیرنده

را بیان کرده ACE2بیان می شود. یک زیر گروه از منوسیت ها، ماکروفاژها و لنفوسیت ها نیز نیز

آلوده می گردند. SARS-CoV-2و توسط ویروس

ممکن است از طریق اعصاب محیطی به SARS-CoV-2همچنین گزارش شده است که ویروس

CNS منتقل شود. عفونت CNS با SARS-CoV-2 در تنفسی تشدید نارساییدر است ممکن

نقش داشته باشد. عالئم خاصی از قبیل از دست رفتن قدرت حس بویایی، COVID-19 بیماران

باشد. COVID-19حس چشایی، و عدم تعادل ممکن است بعلت اختالالت عصبی در بیماران

سیرهای ویروس های کرونا می توانند از طریق مسیرهای عفونت مستقیم )مسیرهای گردش خون و م

عصبی( ، القای هیپوکسی، القای واکنش های ایمونوپاتولوژیک، و هموراژی باعث آسیب عصبی

بر روی اندوتلیوم مویرگهای ACE2می تواند به گیرنده 19-ویروس کووید Sشوند. پروتئین

شود. بعالوه این ویروس ممکن است از CNSمتصل شود و از طریق تخریب سیستم عروقی وارد

باشد. CNSآغازگر واکنشهای ایمونوپاتولوژیک در (BBB)مغزی -سیب به سد خونیطریق آ

Ref. Vabret N, Britton GJ, Gruber C, Hegde S, Kim J, Kuksin M, et al. Immunology of COVID-

19: current state of the science. Immunity. 2020.