Maladies Autoimmunes du Foie (MAIF)

CholestaseHépatite

HAI

CSP

CBP

Autoimmune Overlap Syndromes

HAICSP

CBP

Overlap Syndromes : Quelle Définition ?n Grande variabilité dans la littératuren Pour certains: « CBP ou CSP avec des éléments d’HAI »

ne constituant pas une entité diagnostique distincte(Boberg et al, J Hepatol 2011)

n Pour d’autres, proposition de classification :n « Crossover » (ou outlier) : une maladie bien

caractérisée avec présence d’un signe d’une autre maladie.

n « True overlap » : association de 2 maladies(Woodward et Neuberger, Hepatology 2001)

En pratique : un seul signe ne fait pas une maladie(autoanticorps +++)

Caractéristiques Phénotypiques des MAIFHAI CBP CSP

ANoyaux 70-80% 30-50% 70-80%

AML 70-80% Présence possible 0-83%

ALKM 3-4%

ASLA 10-30% Présence possible Présence possible

pANCA Jusqu’à 92% 26-94%

AMitos 5-10% 95% Coincidence

Immunoglob ↑ IgG IgM IgG (61%), IgM (45%)

Lésions biliaires 10% Cholangite destructrice

Cholangite fibreuse

Hépatite interface modérée ou sévère

Caractéristique Présence variable (25-30%)

Présence variable (25-30%)

(Trivedi et Hirschfield, Aliment Pharmacol Ther 2012)

Critère Majeur: Hépatite d’Interface (PBH)

n Présence et intensité

n Utilisation des scores diagnostiques d’HAI non recommandée (Boberg et al, J Hepatol 2011)

(Trivedi et Hirschfield, Aliment Pharmacol Ther 2012)

Overlap CBP - HAI

Définition Overlap - Propositions Pratiques Présence d'au moins 2 des critères habituels de

chacune des 2 maladies :n HAI• ALAT > 5 N• IgG > 1,5-2N ou anti-muscle lisse (AML) ≥ 1/40• Nécrose parcellaire lymphocytaire d'intensité modérée ou

sévère (critère indispensable) PBHn CBP• PAL > 2 N ou GGT > 5 N• Anticorps anti-mitochondries (AMIT) ≥ 1/40• Lésions florides des canaux biliaires interlobulaires

n CSP• PAL > 2 N ou GGT > 5 N• cholangite fibreuse et oblitérante• anomalies cholangiographiques

Formes Mixtes – Caractéristiques Générales

n Formes simultanées +++ (~10% des CBP et CSP)n CBP-HAI : CBP le plus souvent au premier plan, CBP « jeune »

(« Hepatitic form of PBC », Lhose et al, Hepatology 2001)n CSP-HAI : HAI au premier plan chez l’enfant

(« cholangite sclérosante autoimmune », Gregorio et al, Hepatology 2001)

n Formes successives :n Maladie initiale variable (Poupon et al, Hepatology 2006)• CBP puis CBP-HAI : 1 - 4 % • HAI puis HAI-CBP : encore plus rare

n Diagnostic :• Modifications sémiologiques patentes • Résistance au traitement (Abdo et al, Hepatology 2002)

Forme Mixte Successive CBP - HAI

AUDC

Corticoïdes Corticoïdes ± Imurel

AMIT +AML –

++

+–

0

20

40

Act

ivit

és P

AL –

ALA

T (

xN)

0 12 24 36Mois

ALATPAL (Chazouillères et al, Hepatology 1998)

Traitement Overlap CBP - HAIn

AUDC + corticoïdes (dose initiale predniso(lo)ne 0,5 mg/kg/j ou budesonide 9mg/j) +/- azathioprine

n

AUDC + corticoïdes (dose initiale predniso(

(EASL Practice Guidelines, JHepatol 2009)

Forme Mixte CSP - HAI

n Plus fréquente chez les enfants et les adultes jeunes

Bili-IRM systématique en cas de HAI chez l’enfant

CSP de l'adulte : CS autoimmune « burnt out » ?

n Traitement: effets habituellement bénéfiques du traitement immunosuppresseur (symptômes, bilirubine, ALAT, IgG)

(AASLD Guidelines, Hepatology 2010)

Overlaps - Conclusions Pratiques

n « Vigilance sémiologique »:• Cholestase et « cytolyse » atypiques pour une seule

maladie• Résistance au traitement habituel

n Importance de la biopsie hépatique

n Traitement: Association AUDC – Immunosuppresseurs (soit d’emblée, soit en fonction de la réponse biologique après 3 mois de monothérapie de la maladie au 1er plan)

Maladies Autoimmunes du Foie

HAI CB(S)P

Hépatite Cholestase

AUDCImmunosuppresseurs

Association de 2 MAIF distinctes ?Milieu d’un spectre continu entre 2 MAIF ?

Forme particulière d’une MAIF ?

Systèmes de Transport Hépatobiliaire

Systèmes de Transport Hépato-Biliaire

(Zollner et al, Pharmacol Ther 2010)

Maladies Génétiques Cholestatiques du Transport Canaliculaire

Rôle des Phospholipides dans la Bile

[Micelles mixtes:Chol, AB, PL]

Conséquences et Causes d’une Diminution de la Sécrétion Biliaire des Phospholipides

Maladie de l’hépatocyte à l’origine de pathologies biliaires: « toxic bile concept »

Causes de dysfonction MDR3: • Génétiques (ABCB4)•Acquises: H. Sexuelles, médicaments (Ciclo, sirolimus…),

Inflammation (?), ischémie-reperfusion

Inflammation et Transports Hépato-Biliaires

(Geier et al, Biochim Biophys Acta 2007)

Défauts ACQUIS des Transporteurs Hépato-Biliaires

n Réaction inflammatoire: « ictère cytokinique»• Hépatites aigues (virales, alcoolique, autoimmune…)• Infection hépato-biliaire ou extra-hépatique• Tumeur maligne (hépatique ou para-néoplasique)• Granulomatose• Maladie inflammatoire

n Ischémie artérielle

n Médicaments

n Régénération hépatique

Cholestase— Démarche Diagnostique —

Imagerie du foie et des voies biliaires(échographie – scanner)

Obstacle sur les voies biliaires ?

oui non

Diagnostic ?Diagnostic(tumeurs, calculs, …)

Cholestase - Mécanismes

Cholestase Chronique sans Obstacle Patentsur les Voies Biliaires

Anomaliesdes canaux biliaires

Absence d’anomaliesdes canaux biliaires

Histologie Hépatique

N.B. Parfois, anomalies macroscopiques des voies biliaires présentes mais non vues

(par exemple: échographie et CSP)

Cholestase Chronique SansAnomalie des Canaux Biliaires

Anomalies « morphologiques » hépatiques

+++

Causes hépatocytaires

Anomalies des canaux biliaires présentes mais non vues

Anomalies «Morphologiques» Hépatiques

Compression à minima des voies biliaires ? Cytokines ?n Anomalies histologiques diagnostiques :

n Infiltration tumorale (sein, lymphome).n Surcharges : amylose, glycogène, protoporphyrine, lipides complexes…

n Anomalies histologiques d'orientation («lésions élémentaires»)n Granulomatoses (sans cholangite).n Péliose.n Dilatation des veines centrolobulaires et des sinusoïdes.n Hyperplasie nodulaire régénérative : +++.

Lésions Élémentaires Non Biliaireset Cholestase

n Granulomatoses : sarcoïdose, infections, médicaments, affections malignes, vascularites, maladies intestinales.

n Péliose ; dilatations sinusoïdales : œstroprogestatifs, androgènes, azathioprine, infections chroniques sévères, affections malignes, collagénoses, SIDA, Rendu-Osler, causes d’élévation Pression veines hépatiques.

n Dilatation des veines centrolobulaires : causes d’élévation Pression veines hépatiques (insuffisance cardiaque, péricardite constrictive).

n HNR : PAR, insuffisance cardiaque, Rendu-Osler, médicaments: azathioprine, HAART

Hyperplasie Nodulaire Régénérative

Cholestase Chroniquede Cause Hépatocytaire

Diminution de la secrétion biliaire hépatocytaire en l'absence de souffrance cellulaire sévère.

n Cholestase histologique pure :n Génétiques : cholestase récurrente bénigne.n Acquises : cholestase paranéoplasique

(cytokines type TNF, IL1)• Cancer du rein.• Lymphomes.

n Cholestase et fibrose :n Cholestase fibrosante des hépatites B et C chez

l'immunodéprimén PFIC

N.B. : médicaments et cholestase chronique : atteinte canalaire.

Cholestase Chronique sans Obstacle Patentsur les Voies Biliaires

Anomaliesdes canaux biliaires

Absence d’anomaliesdes canaux biliaires

Histologie Hépatique

Cholangite Destructrice Granulomateuse

Cholangite Destructrice Lymphocytaire

Cholangite Fibreuse et Oblitérante

Lésions Elémentaires des Canaux Biliairesn Cholangite :

n Destructrice non suppurée : • Lymphocytaire (CBP, CSP, VHC, VHE, Medic, HAI)• Granulomateuse (CBP, Medic, Sarcoïdose, VHC)

n Fibro-oblitérante (CSP, CSS, Sarcoïdose)n Néoplasique (lymphome, mastocytose, histiocytose)n (Neutrophilique: dermatose neutrophilique)

n Autres :n Réaction ductulairen Ductopénien Canaux multiples et dilatés dans tissu conjonctif (FHC)

• N.B. : échantillonnage, > 10 EP

Plan de coupe 1

Plan de coupe 2

Cholestase Chronique de l’Adulte Démarche Diagnostique

EASL Guidelines, J Hepatol 2009

Cholangiopathies Médicamenteuses Chroniques

n Principaux médicaments :n Neuroleptiques de type phénothiazine (chlorpromazine +++)n Antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, imipramine)n Dérivés arsenicaux , (Ajmaline)

n Autres médicaments :n Ampicilline, flucloxacilline, erythromycine, tétracycline,

triméthoprime - sulfaméthoxazole …n Carbamazepine, halopéridol, phénytoine, barbituriques…n Plantes médicinales : germandrée, chaparral

n Mécanismes : immunoallergique ?, production hépatocytaire d'un métabolite toxique ? (Lakehal et al, Chem.Res.Toxicol, 2001)

Cholestase Chronique de l’Adulte Démarche Diagnostique

EASL Guidelines, J Hepatol 2009

PBH ou

cholangio ?

Cholestases Chroniques Anictériques Inexpliquées (1)

n = 79(echo, anti-tissus, médicaments, virus Ө)

PBH CPRE

∗ Diagnostics formels: n = 21 (27 %)CSP: n=10 (13%) (5 seulement avec PAL > 2N)

HNR: n = 4, granulomatose: n = 3, cirrhose cryptogénétique: n = 2; Caroli (FHC): n = 1; ductopénie idiopathique: n = 1

∗Aucun diagnostic: n = 5 (7%)∗ Lésions diverses:

Cholangite histo: n = 22 (28%) (CBP sero Ө, CSP petits canaux ?)lésions sinusoidales: n = 6, stéatose (+/- NASH): n = 6,

« hépatites »: n = 7, VBIH anormales sans lésions histo: n = 1

(Sapey et al, GCB 1999)

Cholestases Chroniques Anictériques Inexpliquées (2)

n CPRE anormales: n = 11Associées quasi constamment à lésions histologiques

biliaires (10/11)

n Lésions histologiques: n = 74 (lésions biliaires majoritaires)

⇒ PBH : meilleur rendement diagnostique pour cholestase chronique inexpliquée vs CPRE

N.B. Développement de la Bili-IRM: Bili-IRM (non invasif) vs PBH (invasif) !

(Sapey et al, GCB 1999)

Cholestase Chronique Démarche Diagnostique

(Contexte, médicaments, anomalies extra-hépatiques,

famille…)

EASL Guidelines, J Hepatol 2009

Association de Plusieurs Mécanismes

Exemple: Hodgkin

n Infiltration tumorale:• Foie• Voies biliaires(+ adénopathies compressives)

n Cholestase « cytokinique »:• Hépatocytaire• Canalaire (ductopénie)

L‘Acide Ursodésoxycholique (AUDC)

Acide biliaire (AB):• Prédominant chez l’ours, Traces chez l’homme

• Propriétés différentes des AB endogènes humains (plus hydrophile)• Dissolution des calculs biliaires de cholestérol (années 70)

• Très bonne tolérance• Amélioration des tests hépatiques chez les patients ayant une maladie

du foie et une lithiase biliaire traitée par AUDC !(Leuschner et al, Dig Dis Sci 1985)

AUDC: Mécanismes d’Action

(Corpechot, 2008)+ diminution absorption intestinale

des acides biliaires endogènes

Action cholérétique ( modifications du pool d’AB) cytoprotectrice et anti-inflammatoire

Indications de l’AUDC (AMM)n Les indications de l’AUDC ont récemment évolué (cf avis

commission de transparence de février 2012 )

n En dehors de la lithiase cholestérolique, les indicationsconcernent 6 maladies cholestatiques:n Cirrhose biliaire primitiven Cholangite sclérosante primitiven Cholestase intrahépatique familiale type IIIn Cholestase de la mucoviscidosen Cholestase gravidiquen Syndrome LPAC

n Les posologies doivent être adaptées aux indications

AUDC: PosologiesIndications Posologies

Cirrhosebiliaireprimitive 13à15mg/kg/jour

Cholangitesclérosanteprimitive 15à20mg/kg/jour(20mg/kg/jourmax)

Cholestaseintra-hépatiquefamilialeprogressivedetypeIII

20à30mg/kg/jour

Cholestasechroniquedelamucoviscidose

20à30mg/kg/jour

Cholestasegravidiquesymptomatique

10à20mg/kg/jour(<1000mg/j)

LithiasebiliairedusyndromeLPAC(LowPhospholipidAssCholelithiasis)

5à10mg/kg/jour

Lithiasebiliairecholestéroliquesymptomatique

5à10mg/kg/jour

AUDC: Administration, Effets Indésirables

n Deux prises par jour (petit déjeuner et diner) n Mais:

n Si observance favorisée par une seule prise, oun Si administration de cholestyramine:

AUDC à prendre à distance (idéalement 4 H)→ une seule prise au coucher possible

(van de Meeberg et al, J Hepatol 1996)

n Effets indésirables: rares• Selles liquides (<10%)• Prise de poids (?) (Siegel et al, J Clin Gastroenterol 2003)

• Prurit à la phase initiale

AUDC : Précautions d’Emploi

n La posologie initiale doit être adaptée à la sévérité de la maladie

n En cas de prurit, d’ictère, (de cirrhose ou de ductopéniesévère):n débuter à faible dose : 3 - 5 mg/kg/j

(sauf dans cholestase gravidique)n puis augmenter progressivement les doses (+ 3mg/kg/j par

mois), avec surveillance des symptômes et de la biologie, jusqu’à la posologie souhaitée (si ↑ bilirubine, revenir à la posologie antérieure)

n Dans la CSP, ne pas dépasser la posologie de 20 mg/kg/j

AUDC et Grossessen Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT):

n Aspect malformatif: • 1er trimestre: données publiées très peu nombreuses mais

aucun élément inquiétant signalé, connaissance de 30 femmes enceintes: aucune conséquence particulière • Non tératogène chez l’animal.

n Aspect fœtal: données publiées (2eme et 3eme trimestres) très nombreuses et rassurantes

n Allaitement: aucun événement particulier (peu de données)

n AMM: n 1er trimestre: « envisageable si mise en jeu du pronostic

hépatique en l’absence de traitement »n 2eme et 3eme trimestres: « possible »n Allaitement: « envisageable »

www.lecrat.org

Comment Apprécier la Réponse à l’AUDC ?

n Pour toute cholestase:n Symptômesn Biologie (3, 6, 12 mois puis semestrielle)

n Critères de réponse:n Bien définis uniquement pour la CBP:• Réponse biochimique précoce• Elastométrie (annuelle): conséquences de la cholestase

n Non validés pour la CSP:Probablement bilirubine, phosphatases alcalines, élastométrie

Traitement Médical de la Cholestase:Perspectives (Proches)

♠ norAUDC: hypercholérèse +++ et ↑ détoxification AB

♠ Agoniste FXR: acide obeticholique ♠ Fibrates

(Cai and Boyer, Expert Opin Ther Targets, 2006) (Ghonem et al, Hepatology, 2015)

Essais en cours !

Budesoniden Combined glucocorticoid receptor/PXR agonist with extensive

first-pass hepatic extraction (not to be used in cirrhotics)

n Pending results of a large phase III randomized trial in PBC patients (UDCA + Budesonide vs UDCA + Placebo)

(Rautianen et al, Hepatology 2005)(Leuschner et al, Gastroenterology 1999)

+ UDCA

Players Outside the Liver

(Beuers et al, J Hepatol 2015)

The Best is Yet to Come ?

(Beuers et al, J Hepatol 2015)

Control of bile hydrophobicity and cytokine secretion

(anti-inflammatory action) ↑biliary HCO3- secretion

(pre-clinical studies)

↓ circulating BA poolPhase 2 studies in PFIC, PBC, PSC

(pruritus)

Inhibition of BA synthesisPhase 2 in PBC: improvement of LT

without increased pruritus(phase 2 study in PSC starting soon)

Traitement Médical de la CholestaseConclusions

n AUDC: n Principal traitement médical des cholestasesn Nombreux mécanismes d’actionn Pronostic transformé pour certaines maladies

cholestatiques (CBP +++)

n Mais:n Nécessité d’un diagnostic étiologique précisn Posologies à adaptern Nouvelles molécules dans un avenir proche