1/16 Ronéo n°3 Cours 5

UE 7 hormonologie, reproduction

Dr. François MOUTON-LIGER

12/10/2017, 15h30-17h30

Ronéotypeur : Thomas HUMEZ

Ronéolecteur : Julia TRINQUECOSTE

Cours N◦5 Développement du système génital féminin

Les notions importantes à retenir d’après le prof sont les mécanismes généraux du développement, et non dans l’absolu les cascades de gènes. Le gène SRY a cependant une importance majeure pour lui, entre autres. Les parties VRAIMENT importantes sont notre II et III, et un peu le grand IV

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I/ Introduction

II/ Les gonades

1- Stade indifférencié : apparition et migration des cellules germinales primordiales 2- Stade différencié : sexe féminin, développement du stroma et du parenchyme 3- Ovaire adulte

III/ Voies génitale interne

1. Stade indifférencié : canaux et sinus urogénital 2. Stade différencié : sexe féminin, devenir des canaux, formation de l’utérus, migration

ovarienne et différenciation des ligaments

IV/ Organes génitaux internes

1. Stade indifférencié 2. Stade différencié : sexe féminin

V/ Anomalies de l’appareil génital féminin

1- Anomalies utéro-vaginale 2- Endométriose 3- Imperforation hyménéale 4- Autres anomalies

VI/ Pathologie de la différenciation sexuelle

VII/ Facteurs génétiques de la détermination du sexe

1- Contrôle du développement de la lignée germinale chez l’homme 2- Gène SRY 3- Autres gènes impliqués

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I/ Introduction

RAPPEL sur l’évolution du mésoblaste

En présence d’un embryon tridermique (composé de 3 feuillets) on assiste à un développement actif du mésoblaste de J19 à J21 qui va se scinder en 3 bandes longitudinales de chaque côté de la chorde dorsale :

Le mésoblaste para-axial (qui donnera les somites) Le mésoblaste latéral (qui donnera la splanchnopleure et somatopleure) Le mésoblaste intermédiaire (qui formera les crêtes génitales et le mésonéphros)

Le système génital féminin a pour origine le mésoblaste intermédiaire, Il va connaitre deux stades successifs : le stade indifférencié puis le stade différencié (due à l’expression du sexe génétique, autrement dit XX)

La différenciation concerne les gonades, les voies génitales internes et les organes génitaux externes.

II/ Les gonades

1. Stade indifférencié

Les gonades sont composées de 2 populations cellulaires :

Les cellules germinales primordiales (PGC = primordial germ Cells) d’origine épiblastique formant par la suite les gamètes, ovocytes et spermatozoïdes.

Les cellules somatiques, nourricières entourant les cellules germinales, constituant le blastème gonadique somatique, structurant ainsi les gonades (dont l’origine est discutée)

Coupe transversale embryon J21 Coupe transversale embryon J25

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Apparition et migration des PGC

Les PGC ont pour origine l’épiblaste, elles apparaissent dans le mésoderme extra-embryonnaire au niveau de la paroi de la vésicule vitelline, à partir de laquelle elles vont entamer une migration jusqu’à la paroi du tube digestif. Elles vont pénétrer les crêtes génitales, se multiplier, et les coloniser. C’est ici qu’elles perdront leur capacité de migration mais conserveront celle de prolifération. Cette colonisation se fait de manière progressive autour de la semaine 3-5. Si la migration est absente, il n’y a pas de gonade, si elle est anormale, cela donne un tératome.

La crête génitale s’étend en parallèle de la crête mésonéphrique, de la région crâniale (cardiaque) jusqu’à la région cloacale, crête génitale composée de de l’épithélium cœlomique, et de la condensation du mésenchyme sous-jacent.

De la semaine 4 à la semaine 6 on assiste à un développement de l’épithélium cœlomique. Il y’a une prolifération des cellules de l’épithélium cœlomique (qui devient pluristratifié et germinatif) permettant à la région moyenne de la crête génitale de constituer l’ébauche génitale en parallèle d’une condensation du mésenchyme sous-jacent.

L’épithélium cœlomique épaissit va pénétrer le mésenchyme sous-jacent, perdre sa membrane basale et venir entourer les PGC pour former les cordons sexuels primitifs (csp sur le schéma). Ces derniers seront unis entre eux, en profondeur, au niveau du rete gonadique (=anastomose entre chaque CSP)

Région moyenne de l’embryon, donnant l’ébauche génitale

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A la fin, l’ébauche gonadique va contenir : l’épithélium cœlomique (germinatif et ses cordons), le mésenchyme, le rete gonadique et les cellules germinales.

A ce stade, les gonades seront constituées des crêtes génitales et des PGC.

2. Sexe féminin

La différenciation de l’ovaire est plus tardive que celle du testicule, puisque chez la femme il y’a absence du chromosome Y (et donc l’absence du gène SRY favorisant l’apparition des cellules de sertoli et accélérant le développement).

L’ovaire est composé de deux région, le cortex (contenant le parenchyme) et la médullaire.

Ces régions vont se former en deux phases :

1- Il y’à fragmentation des cordons sexuels primitifs au centre de la gonade, formant le rete ovari, soit la future médullaire

2- Il y’a formation des cordons sexuels corticaux (CS) différents des cordons primitifs à partir du mésothélium des crêtes qui auront pour rôles d’entourer les ovogonies, de constituer le stroma ovarien, et de se fragmenter pour former les futurs follicules primordiaux.

Développement du stroma

Les cordons sexuels primitifs se détachent de l’épithélium cœlomique pour s’engager en profondeur et régresser chez la femme (due à l’absence du gène SRY qui permet le maintien des cordons pour former les cordons spermatiques chez l’homme). Ces cordons vont ensuite être remplacé par les cordons sexuels corticaux. Les cellules du mésonéphros vont aller dans le hile ovarien et participer à la formation du rete ovari.

L’origine embryonnaire des cellules qui vont constituer cette gonade (somatique) est encore sujet à débat. Un nouveau modèle a été proposé :

Début de la formation de l’ovaire à la surface épithéliale du mésothélium

Il y aurait un changement phénotypique de certaines cellules épithéliales à la surface épithéliale du mésothélium dans la région de la future gonade : ce sont les cellules GREL.

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Ces cellules vont proliférer à la surface jusqu’à induire une rupture de la lame base, envahie par les cellules stromales.

Il va y avoir une prolifération des GREL, arrivée des PGC qui vont envahir l’ovaire.

On va ensuite avoir à l’intérieur de ces structures une prolifération des cellules germinales (ovogonies) puis envahissement du stroma mésonéphrotique vers la surface de l’ovaire qui entoure par conséquent les PGC et les GREL, sous forme de cordon.

Il y’a ensuite une compartimentalisation entre cortex et médullaire avec un alignement des GREL à la surface des gonades qui vont se différencier en épithélium ovarien.

On aura alors une formation des follicules et des cellules de la Granulosa qui dériveraient des GREL.

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Va s’en suivre la formation de l’albuginée et le développement des follicules primordiaux, qui vont commencer à donner les follicules primaires.

3- Ovaire adulte

Chez la femme les gonades vont ainsi donner les ovaires intrapéritonéaux constitué d’un cortex contenant les follicules ovariens, d’une médullaire composée de tissu lâche et richement vascularisé de vaisseaux sanguins et lymphatiques. Et d’un hile qui forme le point d’entrée des vaisseaux et des nerfs. A la surface, il va être revêtu d’un épithélium germinatif, et en dessous d’un épais tissu conjonctif : l’albuginée.

III/ Voies génitales internes

1- Stade indifférencié

Au stade indifférencié les voies génitales internes sont constituées des canaux de Wolff (CW) et des canaux de Müller (CM) intimement relié à la différenciation masculine et féminine.

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Les canaux de wolff : lors de la formation du mésonéphros on va avoir apparition d’un début de canal dans lequel le pronéphros va venir s’aboucher afin de l’allonger pour devenir le canal mésonéphrotique : canal de wolff. Ces canaux vont venir se connecter dans la portion cloacale de l’allantoïde. Les canaux de wolff sont en contact avec les gonades.

Les canaux de Müller : apparaissent à la 4-5éme semaine et se forment au pôle supérieur du mésonéphros (appelé corps de wolff) par invagination en doigt de gants de l’épithélium cœlomique en antéroventrale. A ce stade aucun contact avec la gonade.

Ces canaux sont divisés en 3 zones : la partie crâniale (verticale) suivant parallèlement les canaux de wolff, la partie moyenne qui croise les canaux de wolff, et la partie inférieure où fusionne les canaux de Müller au niveau du sinus urogénital primitif (SUGP) dans le tubercule de Müller (résultante de la prolifération du SUGP). Même si les canaux de wolff et de müller sont séparés il existe des communications entre leur cellules puisque Wolff est nécessaire à la formation des canaux de müller.

Sinus urogénital : Le sinus uro-génital est important dans la formation des organes génitaux externes. Le cloisonnement du cloaque entrainé par la formation du septum uro rectal va permettre de créer un rectum dorsal et un sinus uro-génital primitif. La disparition de la membrane uro-génitale va permettre une communication entre le SUGP et la cavité amniotique afin de laisser s’écouler les urines fœtales. Finalement on aura la mise en place d’un sphincter vésical, séparant le SUGP en vessie (coté crâniale) et en Sinus urogénital définitif coté caudale

2- Sexe féminin

Devenir des canaux :

Wolff : dégénère progressivement (absence de testostérone) il n’en restera que des vestiges mésonéphrétiques : l’époophore (ancienne partie crâniale supérieure), le paroophore (ancienne partie caudale supérieure) et l’organe de gartner (ancienne portion inférieure) sous la forme d’un kyste.

Müller : la partie crâniale va donner le pavillon de la trompe, la partie moyenne va former la trompe ce qui entraine un repli péritonéal (et permet de former le ligament large) et la partie distale va donner l’utérus et la partie supérieure du vagin. Le reste du vagin provient d’une prolifération du Sinus urogénital définitif (SUGD) en regard du tubercule müllerien.

Formation de l’utérus :

Les canaux de müller vont fusionner à leur partie inférieure pour donner le canal utéro-vaginale, puis on observera une disparition de la cloison médiane de l’utérus. L’épithélium utérin se perméabilise et se prolonge vers le bas pour former la partie supérieure du vagin.

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La prolifération de la partie caudale du SUG au niveau du tubercule de müller va permettre la formation des 2/3 inférieur du vagin. De plus une prolifération du tissu du SUG va créer deux invaginations accolées : les bulbes sinovaginaux qui vont s’unir à l’extrémité inférieur du canal utéro-vaginal pour former la plaque/lame vaginale (cette plaque va se creuser donner le futur vagin). L’augmentation de la distance entre l’utérus et le SUG va former le cul de sac utérovésical. Cependant il restera une membrane entre la cavité vaginale et le SUG : l’hymen.

Différenciation des glandes sexuelles accessoires :

Glandes vestibulaires majeures (glande de bartholin) : glandes pairs dérivée de l’épithélium du SUG possédant des canaux excréteurs libérant de la cyprine (équivalente aux glandes bulbo urétrales de cowper chez l’homme) (le prof ne l’a pas dit mais on pense que ces glandes dérivent du sug car c’est lui qui forme la partie inférieure du vagin)

Glandes vestibulaires mineures (glandes urétral et para urétrale de skene) : bourgeon dérivé de l’épithélium du SUG se développant dans le mésenchyme (paroi latérale du vestibule), équivalent (moindre) de la prostate chez l’homme.

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Migration ovarienne et différenciation des ligaments :

Les Ovaires migrent depuis leur origine abdominale jusque dans la cavité pelvienne. Cette migration est permise par le ligament inguinale. La migration va se faire grâce à un phénomène de bascule qui va amener l’ovaire au-dessus du mésonéphros en régression puis en position postérieur aux trompes et à l’utérus. Cette bascule va aussi permettre d’horizontaliser les trompes.

Lors de la migration des gonades on aura une régression du mésonéphros qui va transformer le ligament diaphragmatique en ligament suspenseur de l’ovaire (lombo ovarien) puisqu’il va s’attacher à la paroi supérieure de l’ovaire. De par ce même phénomène, le ligament inguinal va former le ligament utéro-ovarien, reliant utérus et ovaire qui deviendra dans sa partie caudale le ligament rond (s’attachant aux grandes lèvres)

Formation du ligament large : Le ligament large est formé grâce au changement de position suivi passivement par les replis péritonéaux.

Il est composé de 3 portions supérieure, antérieure et postérieure (voir cours 2 pour plus de détail)

IV/ Organes génitaux externes

1- Stade indifférencié

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A la semaine 5 la membrane cloacale est entourée de pli cloacal plus épais en avant formant le tubercule génital (éminence cloacale). En distale on observe les bourrelets labio-scrotaux (soulèvement épiblaste et prolifération mésenchyme). A la semaine 7, les plis cloacaux vont se diviser en pli uro-génitaux et anaux

2- Sexe féminin

A la semaine 9 on a une féminisation des organes due à l’absence d’androgènes et la présence d’œstrogènes : le tubercule génital devient le clitoris en semaine 14. Il est composé de tissu érectile.

Le SUGD va former le vestibule ouvert en avant par l’urètre et en arrière par le vagin et bordé latéralement par les plis uro-génitaux. Ces plis donneront naissance aux petites lèvres, tandis que les bourrelets labio-scrotaux donneront les grandes lèvres. Ces dernières fusionnent à l’arrière pour former la commissure labiale postérieure et à l’avant pour former le mont pubis.

V/ Malformation de l’appareil génital féminin le prof n’a pas insisté dessus, on va résumer ce sur quoi il a appuyé

On peut observer différents types d’anomalies telle que :

-les anomalies des organes génitaux externes (accolement des petites lèvres, imperforation de l’hymen, abouchement anormal de l’anus, des uretère)

-La hernie inguinale congénitale

-Anomalies du vagin (aplasie, cloison transversale perméable ou pas, cloison longitudinale totale ou partielle)

-Anomalie de l’utérus (aplasie uni ou bilatéral, hémi-utérus utérus cloisonné, utérus communiquant, hypoplasie utérine)

Anomalies utéro-vaginale :

L’utérus unicorne : due à l’absence de migration ou à la migration incomplète des canaux de müller entrainant des aplasie utérine (pouvant être associée des anomalies rénales vertébrales …)

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Utérus bicorne uni ou bicervical : il est dû à un défaut de fusion partiel ou totale de la partie terminale des canaux de müller et il peut être avec ou sans duplication vaginale (bicorne uni cervical étant le plus fréquent)

Utérus cloisonné : il n’est pas dû à un défaut de fusion mais à l’absence de la résorption de la cloison médiane séparant les canaux de müller. Il y’a trois types cf schéma

L’endométriose est une maladie due à la présence de tissu endométrial (composant l’utérus) localisé en dehors de l’utérus se retrouvant au niveau des ovaires, trompes, ligaments … Le problème est que ce tissu même en dehors de l’utérus est soumis au cycle menstruel. L’étiologie de cette infection est soumise à plusieurs théories : la métaplasie (l’épithélium cœlomique garde la potentialité de former du tissu endométrial), le reflux menstruel (implantation de débris endométriaux au niveau pelvien), implantation accidentelle de tissu endométriale lors d’une intervention chirurgicale, et les mécanismes familiaux (génétiques et immunologiques)

Concernant ces dernières étiologies, seules les deux premières lui semblaient plausibles.

Imperforation hyménéale (rare) en temps normal, du tissu endoblastique sépare le vagin du SUG, tissu qui va dégénérer pour ne laisser que l’hymen. L’imperforation hyménéale est l’absence de dégénérescence de cette lame tissulaire. Cela va entraîner une accumulation de mucus des glandes cervicales pouvant alors entraîner un hydrométrocolpos (accumulation de liquide), qui devient hématométrocolpos à l’adolescence (accumulation de sang). Traité par chirurgie au laser.

Autres anomalies : anomalie des ovaires et des trompes (le prof n’a pas détaillé)

VI/ Pathologie de la différenciation sexuelle

Il existe trois types d’anomalies génétiques :

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OGE= organes génitaux externes

Pseudo hermaphrodisme chez la femme : Les OGE sont virilisés (clitoris péniforme, scrotum vide …), mais les organes génitaux internes et le caryotype (XX) sont normaux. Possibilité d’avoir des enfants. La virilisation est de degré variable. L’étiologie peut être due à une exposition précoce aux androgènes (lié notamment à une hyperplasie congénitale des surrénales, tumeur des surrénales ou traitement hormonal aux androgènes inapproprié)

L’hermaphrodisme vrai : maladie très rare d’un individu possédant à la fois un tissu testiculaire et un tissu ovarien

VII/ Facteurs génétiques de la détermination du sexe

1/ Contrôle du développement de la lignée germinale chez l’homme

Il y’a une cascade régulatrice complexe qui consiste en l’activation de gènes dirigeant le développement, la prolifération, la survie, la migration des PGC :

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A lire ne pas apprendre :

2/ Gène SRY

La différenciation féminine va être permise grâce à l’absence de gènes clés intervenant dans la différenciation masculine comme le facteur BMP4 mais surtout, l’absence chez la femme d’un chromosome Y contenant le gène (le plus important) : le gène SRY (se trouvant sur le bras court du chromosome Y). Ce gène est considéré comme le facteur déterminant et est très conservé chez de nombreuses espèces. Chez l’homme SRY est exprimé dans les cellules somatiques des crètes génitales masculine et entraînerai une cascade d’activation génétique induisant la dégénérescence des canaux de Müller et la formation de testicule.

3/ Autres gènes impliqués le prof nous a dit qu’il n’interrogerait pas sur les cascades de gènes, mais retenez quand même ce qui suit.

Il y’a d’autres gènes impliqués dans la différenciation des gonades en testicule :

WT1 – régulateur de la transcription de SRY

SOX9 – active AMH et participe au rétrocontrôle de SRY

SF1- joue un rôle clé dans le développement des gonades indifférenciés

DAX1- Récepteur nucléaire qui fixe SF1 dont il inhibe l’action afin de retarder le développement des testicules

AMH – Gène codant de l’anti mullerian hormone, responsable de la régression des canaux de Müller. Gène clé dans la différenciation féminine, car son absence permet le maintien des canaux de Müller et la dégénérescence des canaux de Wolff.

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Rôle des cellules germinales : Elles ont un rôle dans la régulation de la cascade puisque l’ovaire va pouvoir inhiber la régulation de SOX9 par la production d’un certain nombre de molécule comme β-caténine, sous le contrôle de R-spondin1 et Wnt4 entrainant une action répressive sur la formation des testicules et promouvant la formation de l’ovaire. On peut aussi citer FOXL2 ayant la même fonction.

En résumé la présence très précoce de WT1 et SF1 va permettre d’orienter la différenciation vers le sexe féminin ou masculin en fonction de la présence ou de l’absence de SRY.

Il y’a 3 grandes étapes de différenciation durant lesquelles les gènes vont intervenir : la détermination (fonction du sexe chromosomique), la différenciation (sexe gonadique) et l’organogénèse (sexe phénotypique).

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DEDICACE !

Voilà ta fiche petit P2 à qui il faudra beaucoup de courage pour apprendre ce cours…Autant qu’il nous en a fallu pour l’écrire puisqu’il a été entièrement changé… (soit 6 HEURES passées dessus !!)

On vous aime fort et on exige de vous un 20/20 en embryo sinon on vous spoil la fin de games of throne (on a le numéro de la prod)

Que la force soit avec vous.

XOXO de Julia et Thomas