195 www.sonepsyn.clART CULOORI GI NALREV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2006; 44(3): 195-204La corteza prefrontal medial controlael alerta conductual y vegetativo.Implicancias en desrdenes de la conductaThe medial prefrontal cortex controls thebehavioral and vegetative arousal.Implications for behavioral disordersJos Luis Valds G.1 y Fernando Torrealba L.2Thefrontal lobe, themost human part of thebrain (Goldberg), has been intensely studied,particularly in thelast decades. This region is crucial for thecontrol of behavior, cognition,planning, and working memory. Both behavior and higher cognitiveabilities depend importantlyon thearousal level, and on theautonomic responses that anticipateand accompany behaviors.In this review wewill discuss theroleplayed by themedial prefrontal cortex in controlling thelevel of vigilanceand theautonomic and endocrineresponses that arecrucial for normal behavior.Wewill also discuss how dysfunctions of themedial prefrontal cortex resulting in theloss of thecortical control over arousal (both behavioral and vegetative) can help to explain thebehavioralalterations observed in patients with posttraumatic stress, schizophrenia, attentional deficit andhyperactivity disorder and antisocial and aggressivebehavior. Additionally wewill discuss howstudies in rats may giveus valuableinformation about of themechanisms by which themedialprefrontal cortex is capableof controlling thearousal state, autonomic and emotional responsesin humans.Key words: arousal, infralimbic cortex, prefrontal cortex, autonomic responses, posttraumaticstress, attention-deficit/Hyperactivity disorders.Rev Chil Neuro-Psiquiat 2006; 44(3): 195-204Recibido: 1 de septiembre 2005Aceptado: 6 de junio 20061Doctor en Ciencias Biomdicas, Universidad de Chile. Pontificia Universidad Catlica de Chile, Facultad de CienciasBiolgicas, Departamento de Fisiologa.2Pontificia Universidad Catlica de Chile, Facultad de Ciencias Biolgicas, Departamento de Fisiologa.Financiado por: DIPUC y por MECESUP PUC0211196 www.sonepsyn.clLA CORTEZA PREFRONTAL MEDIAL CONTROLA EL ALERTA CONDUCTUAL Y VEGETATIVO. IMPLICANCIAS EN DESRDENES DE LA CONDUCTAIntroduccinlintersporentenderlascausasorgnicasde los desrdenes de la mentees relativamen-tetempranoenlahistoria,quepodraremon-tarseavariosmilenios(1).Sinembargo,losestu-diosquesentaronlasbasesdelasideasactualessobreellbulofrontal(ocortezaprefrontal)yla mente se iniciaron en la segunda mitad del si-glo XIX. El conocido caso de Phineas Gage (1848)despertgraninterspblico,yaqueluegodeunalesindegranmagnituddellbulofrontal,sufriseriostrastornosensupersonalidadysudesenvolvimiento social. En 1904 Hitzig, [ citadopor(2)]que estaba tratando de delimitar la corte-zamotoramedianteestimulacinelctrica,ob-serv que la estimulacin de la regin prefrontaldellbulofrontalnoinducacontraccinmus-cular ni percepcin, y que la ablacin de esta re-gin produca alteraciones conductuales en aten-cin, aprendizaje y memoria espacial. Hitzig pro-puso que el lbulo frontal era el sitio donde ya-calainteligencia.Estosestudiostempranoscul-minaron en la descripcin de la funcin ejecutivadel lbulo frontal, y del sndrome del lbulo fron-tal(3) que se caracteriza por cambios de persona-lidad,perseverancia,impulsividad,faltadeini-ciativa,yunainerciahaciaelcumplimientodereglas y normas sociales que, junto a una inhabi-lidadenlaejecucindeplanesyestrategias,lle-vanaunpobredesenvolvimientosocial.Nautainterpret este sndrome del lbulo frontal comounaconsecuenciadelaprdidadelaorganiza-cinsensorial-efectora,involucradatantoenlosmecanismosdelprocesamientoperceptual(lm-bicoyexteroceptivo)comoenlaprogramacinconductual(controlejecutivo).Esimportantenotarquelaslesionesfrontalestempranaseneldesarrollo humano, antes de los 16 meses de vida,producen an ms serios trastornos en el desen-volvimientosocialymoraldelindividuoquecuando la lesin se produce en la edad adulta, enparteporquenuncaadquirieronreglasformalesdeconductatica.Losadultosencambiocono-can esas reglas aunque podan no seguirlas(4).Todas estas evidencias han apoyado la idea dequelasfuncionesintelectualessuperiores residenenellbulofrontal.Ellbulofrontal,elsectorms humano del cerebro(5), ha alcanzando su mxi-maextensinycomplejidadenlosprimates,yparticularmente en los humanos. Esta estructuratieneunrolfundamentalenhabilidadescogni-tivas, en memoria de trabajo, en la toma de deci-siones,enlaformacindeexpectativascomoesobtener una recompensa, y en general en lo quehoy conocemos como control ejecutivo(6-9).Lacortezaprefrontalescrucialenlaimple-mentacindelasconductasmotivadas,quesonbsicasparalasobrevidadelindividuoydelaespecie.Labsquedadealimento,agua,refugioo la evitacin de situaciones de riesgo o que pro-ducen dolor, requieren de la coordinacin de res-puestasmotorascomplejasconrespuestasauto-nmicasyendocrinas(10).Lafaseapetitivaodeinicio se caracteriza por un incremento del esta-do de alerta conductual, que es indispensable paraelcorrectodesplieguedeunaconducta(11).Debeexistirungradoptimodealertaparaqueelaprendizajeylasconductasocurran.Nivelesex-cesivos o insuficientes van en directo detrimentode la conducta. Este estado de alerta est coman-dando por la corteza prefrontal, tal como lo pro-pusieronHebbyGoldman-Rakic(12).Asimismo,estudi osreci entesdemuestranquelacortezaprefrontalmedialcontrolalasrespuestasvegeta-tivas(autonmicasyendocrinas)quenecesaria-menteacompaanlasconductasmotivadas.Elcontrolcorticaldelasrespuestasdealertacon-ductualyvegetativo,ycmoelalertapuedein-fluirsobreprocesoscognitivossuperioresesloquetrataremosdeprofundizarenestarevisin.Di scuti remoslosmecani smosquerelaci onandisfuncionesdelasrespuestasdealertaconlasconductasanormalesobservadasenindividuoscondficitatencional,esquizofreniaparanoide,estrs postraumtico y conducta antisocial.Consideraciones anatmicasEllbulofrontalocupaunaposicinprivile-giada en trminos anatmicos para implementarsu papel como cerebro ejecutivo(5). Esta corte-EREV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2006; 44(3): 195-204197 www.sonepsyn.clzarecibeinformacindetodaslasmodalidadessensoriales(13)yesprobablementeelnicolugardelcerebrodondetalfenmenoocurre;seco-nectaconreascorticalespremotorasyconre-giones lmbicas. La complejidad de las funcionesdelacortezaprefrontaltambinsemanifiestaanivel celular, ya que las neuronas piramidales enestacortezatienen23vecesmsespinasden-drticas (y por lo tanto, sinapsis excitatorias) quelasneuronaspiramidalesdecortezassensoria-les(14).El lbulo frontal en primates, humanos y no-humanos,hasidosubdivididoen3regionesoredes: una red dorsolateral de carcter cognitivo,unaredorbitaldecarctersensorial,yunaredmedial de carcter visceral-motor (Figura 1).La regin dorsolateral del lbulo frontal reci-beinformacinsensorialaltamenteelaboradadesdereascorticalesdeasociacinlocalizadasenlascortezasparietal,occipitalytemporal,ascomo informacin olfatoria, interoceptiva y gus-tatoriadesdelasregioneslateralesventralesyorbitalesdelacortezainsular-opercular.Ade-ms,lacortezadorsolateralrecibeinformacin,en parte mnemnica, desde la amgdala basal. Lascortezasdorsolateralesasuvezenvaninforma-cin a las regiones dorsales ( cognitivas ) de losgangliosbasales,alascortezaspremotorasyalascortezasdeasociacinsensoriales.Lasco-nexiones de vuelta de la corteza frontal hacia reacorticales ms caudales implementan mecanismosde atencin.Laredorbital(15)procesaelvalorafectivodelos objetos, incluyendo informacin convergentegustatoria, olfativa y somestsica que en conjun-tosirvenparareconocerobjetoscomestibles,ysuvaloractualcomorecompensa.Lasalienciadelosobjetosrecompensantes,quedeterminacul o cuales sern buscados o evitados, se proce-sa en la red orbital en constante interaccin conla amgdala y la formacin hipocampal(16). En estarevisin nos concentraremos en la red medial delacortezaprefrontal.Laredmedialcomprendelascortezascingu-ladaanterior(Brodmann9y24b),prelmbica(Brodmann32)einfralmbica(Brodmann25),quesoncortezasconclarashomologasentreprimates y ratas. Adems en primates est el rea10m en el extremo rostral de la corteza prefrontalmedial, un rea de la que se desconoce si hay unhomlogoenratas.Laredmedialdelacortezaprefrontalrecibeabundanteinformacininteroceptivadeestruc-turascorticalesysubcorticalescomoelncleodel tracto solitario, el ncleo parabraquial, el reahipotalmica lateral, el ncleo paraventricular deltlamo y la corteza insular, lo que permite que ellbulofrontalpuedamonitorearelestadofisio-lgicodelindividuo,incluyendoinformacinnociceptiva(17). Las conexiones descendentes de lascortezasprefrontalesmedialesdefinensucarc-terdecortezasvisceromotorasy,segnestudiosFigura 1. Esquema de las divisiones dorsolateral, medialyorbi tal del acortezaprefrontal enpri mates,ysusfuncionesprincipales.Unavistamedial(arriba)yunavi st al at eral ( abaj o) .Lasfl echasbl ancasi ndi caninterconectividad anatmica entre esas regiones. AMS,rea motora suplementaria; M1, corteza motora primaria.REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2006; 44(3): 195-204J OSLUISVALDSG.,etal.198 www.sonepsyn.clLA CORTEZA PREFRONTAL MEDIAL CONTROLA EL ALERTA CONDUCTUAL Y VEGETATIVO. IMPLICANCIAS EN DESRDENES DE LA CONDUCTAmsrecientes,lasidentificancomocortezasquecontrolanlosncleosdelalerta.Lascortezasdelaredmedial,yparticularmenteelrea25,en-vanfuertesconexionesalosdistintosncleoshipotalmicos,alncleoparabraquialdelpuen-te, y a los ncleos premotores autonmicos loca-lizados en el bulbo y mdula espinal(18), y por me-diodeestasconexioneslaredmedialorquestalas respuestas vegetativas y endocrinas necesariasparaelnormaldespliegueconductual,ycontri-buye importantemente a la expresin de emocio-nes(19).Enformaparalela,lascortezascinguladaanteri or,prel mbi caysobretodol acortezainfralmbica son la nica fuente de proyeccionescorticales a los ncleos subcorticales que generanelalertaconductual(20),llamadoscolectivamenteel Sistema Ascendente Activante (SAA)(21), y quesedi scutenabaj o.As,lacortezaprefrontalmedial no slo controla las respuestas vegetativascorporales,sinoquetambincontrolaglobal-mentelapropiafuncincorticalatravsdesuaccin sobre el SAA.Deestamanera,ydadoelpatrndeinter-conectividad entre las 3 redes prefrontales, la in-formacinsensorialexternaeinternaconvergeenellbulofrontalymarcaunainclinacinosesgoenlaactividadneuraldelacortezapre-frontal que aumenta la probabilidad de que unaconducta se realice en preferencia de otras.La corteza prefrontal est recprocamente co-nectadaconestructuraslmbicascomolaamg-dalayelhipocampo,loquepermiteunainter-accin fluida de estas estructuras en procesos re-lacionadosaemocionesymemoria.Comopro-poneDamasio(22),lasemocionessonuncompo-nenteimportantedentrodelosprocesoscogni-tivos, donde las respuestas autonmicas y de aler-ta que han sido condicionadas por estmulos ex-ternos pueden servir como un marcador (marca-dorsomtico)quegualosprocesoscognitivoscomo el aprendizaje y la toma de decisiones. Enapoyoaestaidea,Damasiohademostradoquelalesindelacortezaprefrontalventralmedial(incluida el rea 25) impide que los pacientes usenestosmarcadoressomticosparaguiarlatomadedecisionesventajosas.As,aunqueestospa-cientesrespondanconcambiosenlaconduc-tanciadelapielalrecibirrecompensasocasti-gos,nomostrabanestarespuestaautonmicacuandoestabanconsiderandodecisionesduran-te una tarea que involucraba recompensas y cas-tigosmonetarios.Encambioindividuosnorma-lesmanifiestanlarespuestaautonmicaantici-patoriaydesarrollanunaestrategiaadecuadaparaestatarea.La corteza prefrontal en la rataLamayorpartedelosestudioselectrofisio-lgicos sobre la corteza prefrontal se han realiza-doenprimatesydicenrelacinconhabilidadescognitivas complejas. En cambio, estudios en su-jetoshumanosnormalesyconpatologasquemostraremosmsadelanteserelacionanmejorcon estudios recientes en ratas. Por ello creemosqueesabsolutamentenecesarioestipularcmola corteza prefrontal de la rata podra contribuira entender mecanismos de respuestas emociona-les en humanos.Antes de 1960 era ampliamente aceptado quela rata no tena una corteza comparable a la cor-tezaprefrontaldelosprimates(23).Sinembargo,estudiosrealizadosenlos70s(24)demostraronlaexistencia de proyecciones desde el ncleo dorsalmedial del tlamo hacia regiones corticales en larata,cumpliendoasconelrequisitoneuroana-tmicoquedefinialacortezaprefrontalenprimates(23).Actualmenteyanosediscutesilasratas tienen corteza prefrontal o no, sino ms biencual es la equivalencia de las cortezas prefrontalesde la rata con las del primate. Basados en anlisishodolgicosyfuncionales,sehapropuestoqueregiones de la red medial de la rata como las cor-tezas infralmbica y prelmbica son equivalentes alas reas 25 y 32 de Brodman, respectivamente(25).El estado de alerta y la motivacinElalertaesdefinidocomounincrementoenelestadogeneraldeactividadenelsistemaner-viosocentral,caracterizadoporaumentosenlaactividadlocomotora,enlasensibilidadsenso-REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2006; 44(3): 195-204199 www.sonepsyn.clrial y en la emocionalidad(26). La motivacin pue-de ser definida(9) como la magnitud del esfuerzoque un animal est dispuesto a realizar para ob-tenerunarecompensaoevitaruncastigo.Estosdoselementos(alertaymotivacin)estnestre-chamente relacionados(11), puesto que es muy di-fci l dei magi narunaumentoenel estadomotivacionalsinunaumentodeactividadloco-motora, o de respuestas sensoriales o emociona-les.Lamotivacinseralafuentedepoderqueenergiza -a travs del aumento de alerta- y le dadireccinaldecidirqurecompensabuscar-alas conductas. El alerta es entendido como un im-pulsoodrive decarctergeneraleinespecfico,pero indispensable para que las asociaciones est-mulo-respuesta ocurran y por supuesto el apren-dizaje(11).Estealertaresultadelaactivacindeun conjunto de ncleos de proyeccin amplia enelcerebro,cuyasneuronasestnactivasdurantevigilia(27,28) y que conocemos como el sistema as-cendenteactivante(SAA)(21).Losgruposneuro-nalesdelSAA(ysusneurotransmisores)inclu-yenellocuscoeruleus(noradrenalina),ncleosdel rafe (serotonina), los ncleos colinrgicos delcerebrobasalanteriorypontomesenceflicos,elreahipotalmicalateral(orexina),elncleotuberomamilar(histamina)yelreategmentalventral(dopamina).La corteza prefrontal medial y el alertaLacortezainfralmbicaenvafuertesproyec-ciones hacia todos los componentes del SAA y alhipotlamo(18).Porellodecidimosprobarlahi-ptesis que la corteza infralmbica es esencial eninducir el alerta conductual y vegetativo que ini-cia una conducta motivada.Durantelafaseapetitivadeunaconductacomo la alimentacin, hemos observado(29) un in-crementodelalertaconductual(locomoci n,EEG) y vegetativo (temperatura corporal), comotambin una activacin secuencial de los ncleoscomponentesdelSAA,enquelasneuronashistaminrgicassonlasprimerasqueseactivan.EstaactivacindelSAA,ascomoelalertafue-ron abolidos por lesiones excitotxicas de la cor-tezainfralmbica(Valdsetal,enviado).Dichacorteza se activ importantemente durante la faseapeti ti va.Tambin hemos demostrado(30) que lesiones delacortezainfralmbicaprevienenlosincremen-tosdetemperaturaanticipatorioypostprandialen ratas, adems de producir una cada de la tem-peraturacorporalpromediode0,3Cycausarunaaltavariabilidaddelatemperaturacorporaldiaria.Estasevidenciasapoyanlaideadequelacortezaprefrontalatravsdelacortezainfra-lmbicaescapazdecontrolarvariablesauton-micascomolatemperaturayqueenunasitua-cin en que se precisa un incremento de estas va-riables la presencia de la corteza es absolutamen-terequerida.Estonosindicaquelaspropuestasde Goldman-Rakic(12) y de Hebb eran correctas yefectivamente la corteza prefrontal es un potentereguladordelestadodealerta,tantovegetativocomo conductual del individuo.Estudios en ratas(31) han mostrado que las cor-tezasprelmbicaeinfralmbicadetectansiunestresor es controlable por el organismo. Si lo es,la activacin de las neuronas serotoninrgicas delrafe,uncomponenteimportantedelSAA,soninhibidasporestascortezas,bloqueandolalibe-racinexcesivadeserotonina,ascomolasres-puestasconductualesinapropiadas(comparablesa la reaccin de pnico), y las secuelas del estrs.Alteraciones del alerta en patologas delas funciones superioresEstrs post-traumtico.Estos pacientes mues-tran,entreotrossntomas,unaumentoderes-puestas de miedo y reactividad fisiolgica a est-mulosquelesrecuerdansuexperienciatraum-tica.UnreveladorestudiodePETenestospa-cientes(32)mostrqueellosrespondanconau-mentosexcesivosdepresinarterialdiastlicafrente a imgenes de violencia, e importantementemostrabanunadisminucinconcomitanteenelflujo sanguneo del rea 25 (corteza infralmbica),y aumentos en el flujo sanguneo en la amgdalayenreascorticalesrelacionadasconprocesa-mientomnemnicoyvisuo-espacial,encompa-racin con veteranos que no presentaban el Sn-REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2006; 44(3): 195-204J OSLUISVALDSG.,etal.200 www.sonepsyn.clLA CORTEZA PREFRONTAL MEDIAL CONTROLA EL ALERTA CONDUCTUAL Y VEGETATIVO. IMPLICANCIAS EN DESRDENES DE LA CONDUCTAdromedeEstrsPostraumtico.Larelacindeactivacininversaentrecortezainfralmbicayamgdalanohasidoconfirmadaenotrosestu-diossobreestospacientes(33).Nauta(1971)pro-pusoqueellbulofrontalpodraestarejercien-do un control inhibitorio sobre la conducta dadoelaltogradodedesinhibicinconductualquepresentan los pacientes frontales.El defecto en la extincin de respuestas de mie-doquecaracterizaalestrspost-traumticohapodido ser modelado en el laboratorio. Ratas conlesinenlacortezainfralmbicamanifiestanunfenotipodeperseveracinconductualalmiedo,porque estos animales son incapaces de manifes-tar la extincin al miedo en protocolos de condi-cionamiento al miedo(34). Estas evidencias junto aaquellassobrelasconexionesexcitatoriasdelacorteza infralmbica hacia la amgdala han lleva-do a la idea de que la corteza infralmbica estaraactivandounapoblacinneuronalgabargicaquerodeaalncleocentraldelaamgdalaydeesa manera inhiben las respuestas de miedo. Unalesininfralmbicaproducirarespuestascomolas de los pacientes de estrs postraumtico. Milady Quirk(35) han demostrado que durante la etapade extincin al miedo las neuronas de la cortezainfralmbica incrementan su frecuencia de descar-ga 300 ms despus del estmulo condicionado quepredice un foot shock. Cuando el estmulo condi-cionadodejadeestarpareadoconelfootshocklas ratas intactas van disminuyendo su respuestade miedo (freezing), lo que conocemos como ex-tincin.Cuandolosanimalessonsometidosalparadigmadeextincin,yjusto300msdespusdelestmulocondicionadoseestimulaelctrica-mentelacortezainfralmbica,estosanimalesnomanifiestan freezing, tal como si ya hubiesen rea-lizadolaextincinalmiedo,indicandoquelacorteza infralmbica es clave en el proceso de de-sarrollar nuevas memorias emocionales, y en in-hibir el miedo cuando el animal se encuentra nue-vamente con estmulos que anteriormente tuvie-ron una connotacin de amenaza para l.Esquizofrenia.Individuosconesquizofreniaparanoidemanifiestanmayoralertaautonmi-co(evaluadoporeltestdeconductanciadelapiel) en respuesta a imgenes de caras que mues-tranmiedo,respectoalosindividuoscontroloesquizofrnicosnoparanoides(36).Importante-mente, estas respuestas autonmicas aumentadasse correlacionaban significativamente con una re-ducidaactividaddelacortezaprefrontalmedialydelaamgdala.Estoshallazgossugierenunadisfuncin especfica del alerta vegetativo y de cir-cuitos prefrontales mediales-amgdala en este tipodeesquizofrenia,enquefallaelcontrolcrtico-amigdalarsobrelasrespuestasdealertaauton-mico.Estasrespuestasautonmicasexageradaspuedenexplicarsumayortendenciaapercibircomo amenazantes situaciones que no lo son.Sndromededficitatencionalehiperac-tividad.Lamsprominentecondicinpsiqui-trica infantil es el sndrome de dficit atencionalehiperactividad(DAH);estedesordensecarac-teriza por una disminucin en el grado de alerta(hipovigilia), aumento de la sensibilidad al estrsfisiolgicoyunadisminucindelaautorregu-lacinemocionaljuntoaunhipoalertaauton-mico y reducido control neuroendocrino(37). Evi-denciarecientehademostradoquedaodelacortezaprefrontalderechaydaoenlasaferen-cias dopaminrgicas de la corteza prefrontal con-tribuyendirectamentealDAH.PorejemplolospacientesconDAHsecaracterizanporfallarentareas de inhibicin conductual, lo que se corre-lacionaconunmetabolismoprefrontalderechodisminuidodurantedichastareas.Lospacientescon DAH presentan una reduccin del volumenprefrontal derecho y del ncleo caudado en am-bos lados(38). La corteza infralmbica regula la ac-tividadautonmica,neuroendocrina,laexpre-sinemocionalyelalerta,sugiriendoqueestacortezapodraserfundamentaleneldesarrollodeDAH.Ratasconlesionesdelacortezapre-frontalderechamanifiestanunfenotipohiper-acti vo.Las evidencias arriba mencionadas, junto conel hecho de que el tratamiento ms comn paraesta patologa sean lo inhibidores de la recapturadedopamina,hanllevadoaproponerqueunaREV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2006; 44(3): 195-204201 www.sonepsyn.clalteracin de la transmisin dopaminrgica serauna causa importante de la enfermedad. La exis-tencia de un modelo animal de ADH ha permiti-do apoyar ms esta idea. Ratas SHR (spontaneushypertensiverats)ascomoratasconlesinpre-frontalderechamanifiestanhiperactividad,im-pulsividad,pobreestabilidadenlaejecucindetareas y pobre atencin sostenida. Las ratas SHRtienenunatransmisindopaminrgicareduciday al ser tratadas con metilfenidato se reducen lasrespuestasprematurasoimpulsivasymejoralacertezaenrespuestasatareasdemltipleelec-cin y tiempo de reaccin que evalan la capaci-dad de sostener la atencin.Sullivan and Brake(37) discuten distintos meca-nismos fisiopatolgicos principalmente asociadosa falta de oxgeno en distintas etapas del desarro-llo,paraproducirlasalteracionesenloscircui-tosdopaminrgicosfronto-estratialesquecarac-terizan al DAH. Durante el embarazo las hemo-rragias, el consumo de alcohol y drogas de abusoafectanlacirculacinsanguneaplacentaria,locualsecorrelacionaconunaaltaincidenciadeDAH. Complicaciones del parto que llevan a as-fixia perinatal se correlacionan con dao fronto-estriatal,ascomolasexperienciastraumticasde la infancia -como el mal cuidado paterno, ines-tabilidadfamiliar,abusosydeprivacinmater-na- son factores de riesgo importantes en el desa-rrol l odeDAH.Asporej empl o,ni osdeorfanatoscondeprivacinmaternatemprana,tienen una alta incidencia de DAH y manifiestanunareducidaactividadprefrontal(37).Estos factores de riesgo han sido evaluados enratas y se ha demostrado que el estrs materno secorrelacionaconunaumentodelaansiedadyconalteracionesenlafuncindopaminrgicaprefrontal de las cras. La anoxia perinatal se aso-cia a hiperactividad conductual y aumento de lamuertecelularpostnatalenlacortezafrontal,striatumycerebelo.Laseparacinmaternapro-longada(3-4,5horasalda)secorrelacionaconhipersensibilidad al estrs, hiperactividad, un re-ducidorecambiodopaminrgicoenlacortezainfralmbica,yengeneralunmayortamaoymayor densidad sinptica de la regin prefrontalmedial. La mayor sensibilidad al estrs se podraexplicarasporunmayorpesodelasentradassinpticas a esta corteza.Conductas antisociales y agresivas. Interesante-mente, en sujetos normales, los ndices de afectonegativo,comodisforia,ansiedad,rabiaeirrita-bilidad,quetuvieronduranteelmesqueprece-di los PET scans, se correlacionan positivamen-teconl aacti vi daddel acortezaprefrontalmedial(39).Estoindicaquediferenciasindividua-lesenestadosdeafectonegativopersistentesenindividuospordemsnormalessereflejanenlaactividad de esta corteza.Alteracionesdelalertavegetativosecorrela-cionan con alteraciones de la actividad prefrontalydelaconductacomomayoragresividadyde-sarrollo antisocial en nios y adolescentes. El aler-ta vegetativo es entendido como un aumento envariables autonmicas como la frecuencia carda-ca, presin sangunea, niveles de cortisol, tempe-raturacorporal.Raine(40)indicaqueelmejorcorrelato biolgico que existe de conductas agre-sivayantisocialenniosyadolescentesesconuna baja frecuencia cardaca en reposo. Esta bajafrecuencia cardaca es un indicador de alerta au-tonmico disminuido, y este bajo estado de aler-ta fisiolgico en general sera un factor de predis-posicinaconductasantisociales.Rainepropo-ne que un bajo estado de alerta representara unestado fisiolgico no placentero, y los individuosantisocialesbuscaranestimulacinparaincre-mentarsuniveldealerta(Stimulationseekingtheory).AlternativamenteRainepiensaqueunalertadisminuidoseraunindicadordefaltademiedoensituacionesestresantesoamenazantes(Fearlessnes theory), y la ausencia de miedo al cas-tigo social facilita la ejecucin de actos violentos.Estebajoestadodealertavegetativopodraserexplicadoporeltonosimpticodisminuido,yunnivelreducidodenoradrenalinaenelfluidocerebroespinalquepresentanindividuosanti-sociales.SoderstromHycolaboradoresdemostraronque existe un reducido flujo sanguneo en el l-bulo frontal de convictos violentos e impulsivos(41),REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2006; 44(3): 195-204J OSLUISVALDSG.,etal.202 www.sonepsyn.clLA CORTEZA PREFRONTAL MEDIAL CONTROLA EL ALERTA CONDUCTUAL Y VEGETATIVO. IMPLICANCIAS EN DESRDENES DE LA CONDUCTAy esto se apoya en otros estudios que indican queelcomportamientoantisocialmanifestadoporalgunos veteranos de guerra, se correlaciona conlesioneslocalizadasenlasregionesventromedialyorbitofrontal,dellbulofrontal(42).ConclusionesLa corteza prefrontal medial ocupa una posi-cinanatmicaprivilegiadaparaorquestarres-puestas autonmicas, emocionales y de alerta quesonrequeridasparaelcorrectodesplieguedelaconducta.Especficamentelacortezaprefrontalmedial controla (i) las respuestas vegetativas aso-ciadas a emociones y a la informacin exterocep-tivaconcontenidomotivacionalrelevanteparaeli ndi vi duo;undesbalanceenestesi stemaprefrontal-autonmicollevaaquelasrespuestasfrente a emociones o situaciones de amenaza seanincontroladas, como es el caso de los individuosconestrspostraumtico;(ii)lacortezapre-frontalesindispensableparalaactivacindelSAA y por consecuencia del despliegue del alerta;lesiones o alteraciones del sistema prefrontal-SAAllevanaestadosdehi povi gi li aohi pervi gi li aconductualyvegetativaquepodranexplicarlasconductasantisociales,agresivasyasociadasaesquizofrenia paranoide; (iii) la corteza prefrontalmedial,juntoalsistemadopaminrgicoparecensermuysensiblesainsultosambientalestem-pranos en el desarrollo neural. Condiciones des-favorablesasociadasalembarazo,partooinfan-ciatemprana,tienenprofundosefectossobreeldesarrollofrontal-dopaminrgico,loquesetra-duce en alteraciones conductuales como el dficitatencionalenlavidaadultadelosindividuos,indicandounapersistenteirreversibilidaddees-tos daos.Creemosqueentenderlosmecanismosneuro-qumicos, anatmicos y celulares a travs de los cua-les la corteza prefrontal medial maneja los sistemasde las emociones, autonmicos y de alerta puedenser de fundamental ayuda para el desarrollo de nue-vasestrategiasparaelmanejodeaquellaspatolo-gas en que la causa ms prominente es una altera-cin en la funcin de la corteza prefrontal.ResumenEl lbulo frontal, la partems humana del cerebro, como lo proponeE. Goldberg, ha llamadointensamentela atencin delos investigadores en las ltimas dcadas. Esta regin es claveen elcontrol de la conducta, la personalidad, la memoria de trabajo, y en funciones cognitivassuperiores. Sin embargo, tanto la conducta como las habilidades cognitivas superiores dependende manera importante del estado de alerta, y de las respuestas autonmicas y emocionalesasociadas. En esta revisin discutiremos acerca del papel quela corteza prefrontal medial juegaen el control del alerta, y cmo alteraciones en la actividad dela corteza prefrontal medial, alafectar dicho control cortical, pueden explicar las alteraciones conductuales observadas enpacientes con estrs postraumtico, esquizofrenia, dficit atencional y conductas antisociales yagresivas. Adicionalmentediscutiremos cmo los estudios en la rata pueden darnos valiosainformacin sobrelos mecanismos por los cuales la corteza prefrontal medial es capaz demanejarel alerta, el control autonmico y el control emocional.Palabras clave: alerta, corteza infralmbica, corteza prefrontal, respuestas autonmicas, estrspostraumtico.REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2006; 44(3): 195-204203 www.sonepsyn.clReferencias1. Illing R B. Humbled by history. 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